專利名稱：：對痕量胺相關受體(taar)具有良好親和性的2-咪唑啉化合物的制作方法對痕量胺相關受體(taar)具有良好親和性的2-咪唑啉化合物本發(fā)明涉及式I化合物x-y是-翠2)-ch(r3)-、ch(r3)-翠2)-、-nh-nh-、-o-chr3-、-chr3-o-、-s-chr3、chr3-s-或畫chr3-chr3-；R1是氫、卣素、低級烷基、低級烷氧基、-(CH2)。-任選被低級烷氧基取代的苯基、-(CH2)。-C(0)-任選被低級烷氧基取代的苯基、-(CH2)。-0-任選被低級烷氧基取代的苯基，-(CH2)。-0-苯基、CF3、環(huán)烷基、N02、氨基或羥基；R2是氫、低級烷基、任選被羥基取代的苯基，或千基；R3/R3'彼此獨立地是氫、低級烷基或卡基；Ar是苯基、萘基、苯并呋喃基或苯并[1，3二氧雜環(huán)戊烯基；n是l、2、3或4;o是l、2、3;及它們的藥學活性鹽，以下化合物除外Kl=(4-氯-苯基)-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基甲基)-胺(CAS67083-84-5)K2^(3-氯-苯基)-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基)-胺(CAS745732-75-6)K3-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基曱基)-乙基-苯基-胺(CAS37411-36-2)K4二3-[(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基甲基)-對甲苯基-氨基]-苯酚(CAS50-60-2)K5-千基-(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺(CAS91-75-8)其中K6-2-(4-千基-苯氧基甲基)-4，5-二氬-lH-咪唑(CAS213400-55-6)K7-2-(4-苯乙基-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑(CAS109814-01-9)K8-2-(2，3，6-三甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑(CAS68959-93-3)K9-2-(2,6-二氯-苯氧基甲基)-4，5畫二氫-lH國咪唑(CAS21244-83-7)K10-2-(2-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑(65248-69-3)Kll=2-(聯(lián)苯基-2-基氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑(CAS193070-40-5)K12二2-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑(CAS68959-95-5)K13-2-(聯(lián)苯基-4-基氧基曱基)-4，5-二氫-lH-咪唑(CAS858222-61-4)K14=2-(2-甲氧基-苯氧基曱基)-4，5-二氬-lH-咪唑(CAS762188-54-5)K15-2-(萘-2-基氧基曱基)-4，5-二氫-lH-咪唑(CAS107774-80-1)K16二2-(4畫氯畫苯氧基甲基)-4，5-二氫畫lH-咪唑(CAS103038-98-8)K17二2-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑(CAS72422-05-0)K18二2-(2，4-二氯-苯氧基曱基)-4，5-二氫-lH-咪唑(CAS68959-96-6)K19=2-1-(2-千氧基-苯氧基)-2-苯基—乙基-4，5-二氬-1H-咪唑(CAS150016-78-7)1<20=2-(2-環(huán)丙基-苯氧基曱基)-4，5-二氫-lH-咪唑(CAS40600-13-3)K21二2-[l-(2，6-二氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氫-lH-咪唑(CAS31036-80-3)K22二2-(3-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氫畫lH國咪唑(CAS103040-25-1)1<23=2-苯氧基甲基-4，5-二氫-1H-咪哇(CAS65248-68-2)K24-2-苯乙基-4，5-二氫-lH-咪唑(CAS26038-62-0)K25=N-(3-氯-2-曱基-苯基)-N'-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-肼(CAS46425-56-3)K26^千基-(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)-胺(CAS6182-02-1)K27二2-(3，4-二氯-苯基疏基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑(CAS113698-37-6)K28=2-(2，4-二氯-節(jié)^i^充基)-4，5-二氬-lH-咪唑(CAS938156-72-0)K29-2-(3-氯-4-丙氧基-節(jié)基硫基)-4，5-二氫-lH-咪唑(CAS63549-90-6)K30-2-(3-硝基-4-丙氧基畫千基硫基)-4，5-二氫-lH-咪唑(CAS325983-20-8)K31^2畫千J^克基-4,5-二氬-lH-咪唑(CAS5455-64-1)K32-2-(2-氯-6-氟-千l^lL基)陽4，5-二氫-lH-咪唑(CAS913689-07-3)K33-2-(3-氯-4-乙氧基-節(jié)基硫基)-4，5-二氫-lH-咪唑(CAS325983-19-5)K34-2-(2，6-二氯-節(jié)J^克基)-4，5-二氫-lH-咪唑(CAS64204-41-7)和K35-2-(3，4-二氯-千J^克基)-4，5-二氫-lH-咪唑(CAS86366-97-4)。從新式I化合物范圍排除的具體化合物例如在以下提及的參考文獻中述及或包含在公開的化學圖書館中。本發(fā)明包括所有外消旋混合物、所有它們的相應的對映體和/或旋光異構體。此外，式I化合物的所有互變異構形式也為本發(fā)明所涵蓋。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式I化合物具有對痕量胺相關受體(TAAR)、尤其TAAR1的良好親和性。所述化合物可用于治療抑郁、焦慮癥、雙向性精神障礙、注意力缺陷多動癥(ADHD)、應激相關障礙、精神障礙如精神分裂癥、神經(jīng)學疾病如帕金森病、神經(jīng)變性障礙如阿爾茨海默病、癲癇、偏頭疼、高血壓、精神物質(zhì)濫用和代謝障礙如進食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、血脂異常、能量消耗和同化障礙、體溫穩(wěn)態(tài)(homeostasis)障礙和功能異常、睡眠和晝夜節(jié)律障礙和心血管障礙。經(jīng)典的生物源性胺(5-羥色胺、去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、組胺)在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中作為神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮重要的作用1]。它們的合成和儲存以及它們在釋放后的降解和重攝取均被密切調(diào)節(jié)。已知，生物源性胺水平的不平衡是許多病理條件下腦功能改變的原因[2-5]。第二類內(nèi)源性胺化合物即所謂的痕量胺(TA)在結構、代謝和亞細胞定位方面顯著地與經(jīng)典的生物源性胺相重疊。TA包括p-酪胺、P-苯基乙基胺、色胺和對羥苯-p-羥乙胺，且它們以通常低于經(jīng)典生物源性胺的水平存在于哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)中[6]。它們的調(diào)節(jié)異常已經(jīng)與各種精神疾病相關，如精神分裂癥和抑郁[7],以及其他病癥如注意力缺陷多動癥、偏頭疼、帕金森病、精神物質(zhì)濫用和進食障礙[8，9]。長期以來，TA-特異性受體僅僅基于解剖學上人和其他哺乳動物CNS中離散的高親和性TA結合位點來假設[lO，ll]。相應地，認為TA的藥理學作用是通過熟知的經(jīng)典生物源性胺的機理而介導，或者通過引發(fā)它們的釋放、抑制它們的再才聶取或通過與它們的受體系統(tǒng)"交叉反應"[9，12，13。該觀點隨著近來一族新的GPCR若干成員即痕量胺相關受體(TAAR)的鑒定而得以顯著改變[7，14。在人體中存在9種TAAR基因(包括3個擬基因)，在小鼠中存在16個基因(包括1個擬基因)。TAAR^因不含有內(nèi)含子(有一個例外即TAAR2含有1個內(nèi)含子)，且彼此相鄰位于相同的染色體片段。受體基因的種系發(fā)育關系，與深入的GPCR藥效團相似性比較和藥理學數(shù)據(jù)相一致，提示了這些受體形成三種不同的亞族[7，14]。TAAR1是四個基因的第一亞類(TAARl-4)，其在人和嚙齒動物之間高度保守。TA經(jīng)由Gas激活TAARl。TA調(diào)節(jié)異常顯示有助于各種疾病的病因?qū)W，如抑郁、精神病、注意力缺陷多動癥、精神物質(zhì)濫用、帕金森病、偏頭疼、進食障礙、代謝障礙，因此TAAR1配體具有高度潛力用于治療這些疾病。因此，存在廣泛的興趣以增加有關痕量胺相關受體的知識。所用參考文獻1Deutch,A.Y.和Roth，R.H.(1999)Neurotransmitters.InF"w^/a附ewto/7V醇騰/置e(第2版)(Zigmond，M.J.，Bloom,F.E.,Landis，S.C.,Roberts,J丄，和Squire,L.R.編輯)，pp.193-234，AcademicPress;2Wong,M丄.和Licinio，丄(2001)"抑郁的研究和治療"，胞Zev.yVew/Ywt7\2,343-351j3Carlsson,A.等人(2001)"精神分裂癥中單胺、谷氨酸和GABA的相互作用新的證據(jù)"，Wev.尸/i"r附flc'"/.7bx/co/.41，237-260;4Tuite,P.和Riss，J.(2003)"帕金森病藥理學治療的進展"，ExpeW/"ms^.Drw^s112，1335-1352,5Castellanos，F(xiàn).X.和Tannock，R.(2002)"注意力缺陷多動癥的神經(jīng)科學內(nèi)在表型的研究"，Zev.iVefmw"'.3,617-628;6Usdin，Earl;Sandler,Merton;Editors."精神藥理學系列，第一巻痕量胺和腦"[第14屆美國神經(jīng)精神藥理學學會年會研究組的會議錄，SanJuan,PuertoRico](1976);7Lindemann,L.和Hoener，M.(2005)"—種新型GPCR家族激活的痕量胺的再生"，/Vifl簡腳/.M26,274-281;8Branchek，T，A.和Blackburn,T.P.(2003)"作為新治療靶點的痕量胺受乂4r-JitjfL-rS，，r______r>,_________，n"n"-，'隊yu、'，隊隊，，齊，Lwrr.i/pw.rrt"r附"t;w.j，7v-7/;9Premont，R.T.等人，(2001)"跟蹤隱蔽胺類的行蹤"，尸rac.AW/.￡/&A98，9474-9475;10Mousseau，D.D.和Butterworth，R.F.(1995)"人腦中高親和性[3H色胺結合位點"，/Vog.5nw"/仏106，285-291;11McCormack，J.K,等人(1986)"大鼠和狗中樞神經(jīng)系統(tǒng)中色胺結合位點的放射自顯影定位"，丄7Ve"rayd6，94-101;12Dyck，L.E.(1989)"單胺氧化酶抑制劑存在和不存在時一些內(nèi)源性痕量胺自大鼠紋狀體的釋放"，44，1149-1156;13Parker,E.M.和Cubeddu，L.X.(1988)"安非他明、苯乙胺和相關藥物對多巴胺外流、多巴胺攝取和馬吲咮結合的作用比較"，乂i^r/cw/.77^.245，199-210;14Lindemann,L.等人(2005)"痕量胺相關受體形成結合和功能獨特的新G蛋白偶聯(lián)受體亞族，，，(7e助附/cs85，372-385。本發(fā)明的目的是新式I化合物、它們的制備、基于本發(fā)明化合物的藥物和它們的制備以及式I化合物在控制或預防以下疾病中的用途抑郁、焦慮癥、雙向性精神障礙、注意力缺陷多動癥、應激相關障礙、精神障礙如精神分裂癥、神經(jīng)學疾病如帕金森病、神經(jīng)變性障礙如阿爾茨海默病、癲癇、偏頭疼、高血壓、精神物質(zhì)濫用和代謝型障礙如進食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、血脂異常、能量消耗和同化障礙、體溫穩(wěn)態(tài)障礙和功能異常、睡眠和晝夜節(jié)律障礙和心血管障礙。使用本發(fā)明化合物的優(yōu)選適應癥是抑郁、精神病、帕金森病、焦慮和注意力缺陷多動癥(ADHD)。本文所用的術語"低級烷基"表示含有1至7個碳原子的飽和直鏈或支鏈基團，如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的烷基基團為具有1至4個碳原子的基團。本文所用的術語"低級烷氧基"表示其中烷基殘基如上所定義且經(jīng)由氧原子連接的基團。術語"鹵素"表示氯、碘、氟和溴。術語"環(huán)烷基，，表示含有3至6個碳原子的飽和環(huán)。術語"藥學可接受的酸加成鹽，，包括與有機和無機酸的鹽，如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。優(yōu)選的式I化合物是那些化合物，其中Ar是苯基。尤其優(yōu)選該組化合物，其中X-Y是-N(R,-CH(R3)-，例如以下化合物(4-氯-苯基)-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基曱基)-胺，(3-氯-苯基)-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基甲基)-胺，(4-溴-3-氯-苯基)-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基曱基)-胺，(4一氯-3-氟-苯基)-(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基甲基)-胺，(3-氯-苯基)-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基甲基)-甲基-胺，(3，4-二氯-苯基)-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基)-甲基-胺，(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基曱基)-[4-(4-甲氧基-千基)-苯基卜胺或(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基曱基)-(2-甲氧基-苯基)-甲基-胺。進一步優(yōu)選化合物，其中X-Y是-0-CHR3-，如2-(2-氯-苯氧基曱基)-4,5-二氫-lH-咪唑，2-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑，2-(3-三氟甲基-苯氧基曱基)-4，5-二氫-lH-咪唑，2-[l-(2，6-二氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氫-lH-咪唑，3—{4-[1-(4，5-二氬-111-咪唑-2-基)-乙氧基卜苯基}-1-(4-異丙氧基-苯基)-丙-1-酮，2-4-(4-異丙氧基-苯氧基甲基)-苯氧基甲基H,5-二氫-m-咪唑，2—(3—節(jié)基-苯氧基甲基)-4,5-二氫-lH—咪唑，2-[4-(3-苯基-丙基)-苯氧基甲基-4，5-二氫-lH-咪唑，2-(2-氯-3-三氟甲基-苯氧基曱基)-4，5-二氫-lH-咪唑，2-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑，4-(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基甲氧基)-2，3-二甲基-苯酚或2-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑。優(yōu)選其他化合物，其中X-Y是-NH-NH-，例如N-(3-氯-2-甲基-笨基)-N'-(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)-肼或N-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)-N'-(3，4-二甲基-苯基)-肼。另一組優(yōu)選的其中Ar是苯基的化合物，其中X-Y是-S-CHR、例如2-(2,3-二氯-苯基硫基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑。優(yōu)選的式I化合物還有那些化合物，其中Ar是苯并呋喃基，X-Y是-N(R2)-CHR3-或-0-CHR3，例如(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基)-(4-曱基-苯并呋喃-5-基)-胺和2-(苯并呋喃-6-基氧基曱基)-4，5-二氫-lH-咪唑。本發(fā)明的式I化合物和它們藥學可接受的鹽可通過本領域已知的方法制備，例如以下描述的方法，該方法包括a)使下式的酯與由乙二胺和三甲基鋁原位制備的產(chǎn)物反應，得到下式化合物其中取代基如上所定義b)4吏下式的腈t汴生物18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>與乙二胺在硫代乙酰胺存在下發(fā)應，得到下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中取代基如上所定義，或c)使下式的酯衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>與由乙二胺和三甲基鋁原位制備的產(chǎn)物反應,得到下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中取代基如上所定義，或d)使下式的酯衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>與由乙二胺和三甲基鋁原位制備的產(chǎn)物反應，得到下式化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中取代基如上所定義，或e》使下式的酯f;r生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>與由乙二胺和三甲基鋁原位制備的產(chǎn)物反應，得到下式化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中取代基如上所定義，或f)使下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>-NH—與下式化合物反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>得到下式化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中取代基如上所定義，或g)使下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>與下式化合物反應，得到下式化合物，其中取代基如上所定義，h)使下式化合物與下式化合物反應，得到下式化合物，或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中取代基如上所定義，且如果需要，將所得式l化合物轉(zhuǎn)化為藥學可接受的酸加成鹽。式I化合物可以按照上述方法變體a)至h)和以下方案1-7制備。起始物質(zhì)市售可得且是化學文獻中已知的，或可按照本領域熟知的方法制備。方案1(方法1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中—X-Y-是-N(R、-CH(R,-的式I化合物可通過方案1中所示路線制備。在第一步中，使式(4)的苯胺衍生物與式(5)的a-溴-酯化合物在堿如碳酸鈉存在下反應。反應在醇性溶劑如乙醇中、在升高的溫度、優(yōu)選在100。C左右、在密封容器中、在^:波照射下進行。完成該轉(zhuǎn)化的備選試劑已經(jīng)在文獻中報道[lj。然后使所得產(chǎn)物即式(2)的酯衍生物與一種試劑反應，該試劑按照文獻[1和[2]報道的方法、通過用三甲基鋁在0。C至室溫、在惰性有機溶劑如甲苯中處理乙二胺而首先原位制備。酯(2)和鋁-二烷基胺試劑的反應在惰性溶劑如曱苯中、在升高的溫度如溶劑回流溫度進行。[1Moormann，A.E.等人，/AT^/.C7^附.1990，3J，614-626。[2]Hlasta，D.丄等人，/.C/ie附.1987,30，1555-1562。或者，其中—X-Y-是-N(R"-CH(R"-的式I化合物可通過使用文獻[3所述的方法制備，其中使式(4)的苯胺衍生物先與相應的氯乙腈反應，生成式(3)的腈衍生物，隨后使其與乙二胺在硫代乙酰胺存在下反應，得到式Ia化合物。所述方法、通過用三甲基鋁在0。C至室溫的溫度、在惰性有機溶劑如甲苯中處理乙二胺而原位制備。酯(7)和鋁-二烷基胺試劑之間的反應在惰性溶劑如曱苯中、在升高的溫度如溶劑回流溫度進行。所述的方法制備。Dias，N.等人，/Af^/.C&附.2005，40，1206-1213。方案3(方法3)CH2CI20°C-室溫i.Me3AI,H2NCH2CH2NH2甲苯，o'c-2ot;ii.加入酯(9)，，.0'C-100匸其中—X-Y-是-S-CH(R"-的式I化合物可以通過方案3所示路線制備。在第一步中，使式(8)的苯疏酚衍生物與式(5)的a-溴-酯化合物在堿如三乙胺存在下反應。反應在惰性有機溶劑如二氯曱烷中、優(yōu)選在0。C至室溫的溫度進行。完成該轉(zhuǎn)化的備選試劑已經(jīng)在文獻1]中報道。然后使所得產(chǎn)物即式(9)的酯f斤生物與一種試劑反應，所述試劑先按照文獻[1]和[2]所述方法、通過用三甲基鋁在0。C至室溫的溫度、在惰性有機溶劑如甲苯中處理乙二胺而原位制備。酯(9)和鋁-二烷基胺試劑之間的反應在惰性溶劑如甲苯中、在升高的溫度如溶劑回流溫度進行。1]Moormann，A.E.等人，丄CTie附.1990,33,614-626。[2]Hlasta，D.J.等人，/.M^f.C7^附.1987，M，1555-1562?；蛘撸渲幸籜-Y-是-S-CH(R3)-的式I化合物可以通過以下文獻[6]所述的方法制備?！?Pigini，M.等人，/.Oie附.1987，22，273-276。方案4(方法4)halAr、(R)n(10)RJ、R3'催化劑Pd(OAc)2催化劑Ph3P,C02EtEt3N(")100'cAr、、R3(12)hal=I,BrM、、)H(R)nAr\i.Me3AI,H2NCH2CH2NH2曱苯，o'c-2ox:ii.加入酯(13),O'C-100'CH2催化劑C02Et、R3Ar(13)其中-X-Y-是-CH(W)-CH(R"-的式I化合物可以通過方案4所示路線制備。在第一步中，按照文獻[1所述方法，使式(IO)的芳基卣化物衍生物、優(yōu)選芳基溴或芳基哄在Heck-type反應中與式(ll)的a，P-不飽和酯化合物在把催化劑如Pd(OAc)2、配體如三苯基膦和堿如三乙胺存在下反應。反應在升高的溫度、優(yōu)選在100。C進行。然后，按照文獻[7的方法，將所得產(chǎn)物即式(12)的鏈烯用催化量的披鈀碳、在催化量的溴化鋅存在下氫化。然后，使所得產(chǎn)物即式(13)的酯衍生物與一種試劑反應，所述試劑先按照文獻[l、[2和8所報道的方法、通過用三甲基鋁在0。C至室溫的溫度、在惰性有機溶劑如甲苯中處理乙二胺而原位制備。酯(13)和鋁-二烷基胺試劑之間的反應在惰性溶劑如曱苯中、在升高的溫度如溶劑回流溫度進行。[1Moormann，A.E.等人，/Aferf.C7^附.1990，W，614-626。[2JHlasta，D.丄等人，丄AfedOie附.1987，30，1555-1562。7jWu,G,等人，2003,1657-1660。[8Gentili，F(xiàn),等人，丄Merf.C7^附.2003,",2169-2176?；蛘撸渲小猉-Y-是-CH(y)-CH(R,-的式I化合物可以通過以下文獻29-[11]中所述的方法制備。9Fujioka，H.等人，r"ni/^rffwi2005，46，2197-2199。[10]Ishihara,M.;Togo,H.2006，227-230。所述方法，使式(16)的芳基胺與2-甲基硫基-4，5-二氬-lH-咪唑鹽酸鹽反應。反應在醇性溶劑如曱醇中、在升高的溫度、優(yōu)選在溶劑回流溫度、任選在催化量的堿如曱醇鈉存在下進行。J14jPi隨，M.;LiBassi，G.;Broccali，G.;Pifferi，G.//"，Q;c/es1976，《方案6(方法6)(R)nIf1699-1706。其他式I化合物可通過以下文獻[15H16所述的方法制備。[15]Kornicka,A.;Saczewski，F(xiàn).;Gdaniec，M.好eteracyc/es2006，6S,687-699。Kosasayama，A.等人，C7^附.尸/^r附.5w//.1979，27，831-840。其中-X-Y-是-CHRLS-的式I化合物可以通過方案7所示路線制備。按照文獻[17和[18I所述方法，使式(17)的芳基溴與咪唑烷-2-硫酮反應。反應在醇性溶劑如乙醇中、在升高的溫度、優(yōu)選在溶劑回流溫度進行。得到式Ig的產(chǎn)物，為氫溴酸鹽。-外消旋-2-(l，2,3，4-四氬-l-萘基)-2-咪唑啉的量。在寬濃度范圍內(nèi)測定竟爭性配體(10pM-30|iiM)。測定液中最終的二甲基亞砜濃度為2%，其不影響放射性配體結合。每一試驗一式兩份進行。所有孵育通過快速過濾經(jīng)過在聚乙烯亞胺0.3%中預浸泡至少2小時的UniFilter-96板(PackardInstrumentCompany)和玻璃濾器GF/C并4吏用Filtermate96細胞收集器(PackardInstrumentCompany)而終止。然后將試管和濾器用緩沖液B的lml冰冷等分試樣洗滌3次。濾器未經(jīng)干燥，浸泡至Ultimagold(45|^1/孔，29PackardInstrumentCompany)中，通過TopCount微量培養(yǎng)板閃爍計數(shù)儀(PackardInstrumentCompany)計數(shù)所結合的放射活性。優(yōu)選的化合物顯示在小鼠中對TAAR1的Ki值OiM)O.l，如下表所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>式(I)化合物以及式I化合物的藥學可接受的鹽可用作藥物，例如以藥物制劑形式。藥物制劑可經(jīng)口、例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠嚢、溶液、乳劑或混懸劑形式施用。但是，施用也可以經(jīng)直腸進行，例如以栓劑形式，或經(jīng)胃腸外進行，例如以注射溶液形式。式I化合物可用藥學惰性的無機或有機載體加工以制備藥物制劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可用作例如片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠嚢的這類載體。適合于軟明膠膠嚢的載體有例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。但是，取決于活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠嚢的情況下通常不需要載體。適合于制備溶液和糖漿的載體有例如水、多元醇、甘油、植物油等。適合于栓劑的載體有例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。此外，藥物制劑可含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可含有其他有治療價值的物質(zhì)。含有式I化合物或其藥學可接受鹽和治療惰性栽體的藥物也是本發(fā)明的目的，還有它們的制備方法，包括將一種或多種式I化合物和/或藥學可接受的酸加成鹽和需要時的一種或多種治療惰性物質(zhì)以及一種或多種治療惰性載體制成蓋侖施用形式。根據(jù)本發(fā)明最優(yōu)選的適應癥是那些，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，例如用于治療或預防精神分裂癥、抑郁、認知損傷和阿爾茨海默病。劑量可在寬范圍內(nèi)變化，當然必須適應于各個具體病例的個體需求。在口服施用的情況下，成人劑量可在每天約O.Olmg至約1000mg通式I化合物或相應量的其藥學可接受鹽的范圍內(nèi)變化。日劑量可以作為單一劑量或分劑量施用，此外，當發(fā)現(xiàn)必要時也可以超過上限。片劑(濕法制粒)成分mg/片25mg100mg500mg1.式I化合物251005002.無水乳糖DTG125105301503.Sta-Rx1500666304.-微晶纖維素3030301505.硬脂酸鎂1111共計167167167831制備方法1.混和第l、2、3和4項，用純化水制粒。2.在50°C干燥顆粒。3.使顆粒通過適合的研磨裝置。4.加入第5項，混和3分鐘；在適合的壓片機上壓制膠嚢劑1成分mg/膠嚢5mg25mg100mg500mg1,式I化合物5251005002.含水乳糖159123148—3.玉米淀粉253540704.滑石101510255.硬脂酸鎂1225共計200200300600制備方法1.在適合的混合器中混和第1、2和3項達30分鐘。2.加入第4和第5項，混和3分鐘。3.填充至適合的膠嚢中。試驗部分已知化合物實施例Kl(4-氯-苯基)-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基甲基)_胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>實施例K2(3-氯-苯基)-(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基曱基)-胺實施例K3(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基甲基)-乙基-苯基-胺實施例K43-[(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基甲基)-對甲苯基-氨基]-苯酚實施例K5千基-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺、If實施例K62-(4-千基-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑T^、N、實施例K72-(4-苯乙基-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑〉v、實施例K82-(2，3,6-三甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氬-1H-咪唑33實施例K92-(2，6-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑?qū)嵤├齂102-(2-氯-苯氧基曱基)-4，5-二氫-lH-咪唑Cl實施例Kll2-(聯(lián)苯基-2-基氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑?qū)嵤├齂122-(2,3-二氯-苯氧基甲基)-4,5-二氫-lH-咪唑Cl實施例K13-(聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑?qū)嵤├齂14-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑?qū)嵤├齂152—(萘-2-基氧基甲基)-4，5-二氫-1H-咪唑34實施例K162-(4-氯-苯氧基曱基)-4，5-二氫-lH-咪唑-(3-三實施例K17甲基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-lH-咪唑?qū)嵤├齂182-(2，4-二氯-苯氧基曱基)-4，5-二氫-lH-咪唑?qū)嵤├齂192-1-(2-節(jié)氧基-苯氧基)-2-苯基-乙基-4，5-二氫-1H-咪唑?qū)嵤├齂202-(2-環(huán)丙基-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑,N，H實施例K21-1-(2，6-二氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氫-111-咪唑ClClNH實施例K22-(3-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氫-111-咪唑35實施例K232-苯氧基甲基-4,5-二氫-lH-咪唑〇、實施例K242-苯乙基-4，5-二氫-lH-咪唑?qū)嵤├齂25N-(3-氯-2-甲基-苯基)-N'-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)-肼ciHN、NH人NH實施例K26千基-(4，5-二氬-lH-咪唑-2-基)-胺-w實施例K27-(3，4-二氯-苯基硫基甲基)-4，5-二氫-111-咪唑?qū)嵤├齂282-(2，4-二氯-千基碌u基)-4，5-二氫-lH-咪唑36YY、KCI,、Cl實施例K292-(3-氯-4-丙氧基-千^^i基)-4，5畫二氬-iH-咪峻實施例K302-(3-硝基-4-丙氧基-節(jié)基硫基)-4，5-二氫-lH-咪唑\N、w〕H實施例K310-N、N'2-節(jié)基硫基-4,5-二氫-lH-咪唑?qū)嵤├齂322-(2-氯-6-氟-千基硫基)-4，5-二氫-lH-咪唑ci實施例K332-(3-氯-4-乙氧基-千基硫基)-4，5-二氫-lH-咪唑Cl『實施例K342-(2，6-二氯-節(jié)基硫基)-4，5-二氫-lH-咪唑ClCi實施例K352-(3，4-二氯-千基硫基)-4,5-二氫-lH-咪唑37CI新化合物實施例1(4-溴-3-氯-苯基)-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基甲基)-胺a)(4-溴-3-氯-苯基氨基)-乙酸乙酯向4-溴-3-氯-苯胺(0.64g，3.10mmol)在乙醇(7ml)中的溶液加入碳酸鈉(0.49g,4.65mmol)和溴乙酸乙酯(0.38ml，3.41mmo1)。將所得懸液在室溫攪拌10分鐘，然后在微波照射下于100。C加熱30分鐘。然后將混合物冷卻至室溫，用乙醚稀釋，過濾。將濾液用1M鹽酸水溶液洗滌，分離各相，水相用乙醚萃取。將合并的有機萃取液經(jīng)疏酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。殘余物經(jīng)快速色鐠純化(Si02:庚烷/乙酸乙酯=梯度100:0-70:30)，得到褐色油(0.56g,62%);MS(ISP):296.1,294.1,292.1([M+H]+)。b)(4-溴-3-氯-苯基)-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基曱基)-胺向0。C、惰性氣氛下的干燥甲苯(4ml)加入三甲基鋁的甲苯溶液(1.90ml，3.79mmo1，2M溶液)。然后滴加乙二胺(0.25ml，3.79mmol)在曱苯(1.5ml)中的溶液，然后使反應混合物溫至室溫，在該溫度攪拌100分鐘，然后重新冷卻至0°C。向該混合物滴加(4-溴-3-氯-苯基氨基)-乙酸乙酯(0.56g,1.90mmol)在甲苯(3ml)中的溶液。然后將反應混合物在95。C加熱45分鐘，然后先冷卻至室溫，最后冷卻至0。C。滴加甲醇(lml)淬滅混合物，當所有氣體逸出停止時，將混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜純化(Si02:二氯甲烷/甲醇=梯度100:0-98:2)，得到黃色膠狀物；MS(ISP):292.1,290.0，288.1([M+H+)。實施例2(4-氯-3-氟-苯基)-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基甲基)-胺類似于實施例1所述方法，使用4-氯-3-氟-苯胺代替4-溴-3-氯-苯胺，以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):230.4，228.1([M+H+')。a)(3-氯-苯基)-甲基-氨基卜乙酸乙酯向3-氯-N-甲基苯胺(0.50g，3.35mmol)在乙醇(7ml)中的溶液加入碳酸鈉(0.53g，5.03mmol)和溴乙酸乙酯(0.42ml，3.69mmo1)。將所得懸液在室溫攪拌1小時，然后在100。C、微波照射下加熱15分鐘。然后將混合物冷卻至室溫，用乙醚稀釋，過濾。濾液用1M鹽酸水溶液洗滌，分離各相，水相用乙醚萃取。合并的有機萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜法純化(Si02:庚烷/乙酸乙酯=梯度100:0-70:30)，得到褐色油(0.49g，64%);MS(ISP):230.3，228.1([M+H+)。b)(3-氯-苯基)-(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基曱基)-曱基-胺向0。C、惰性氣氛下的干燥甲苯(4m，)中加入三曱基鋁的甲苯溶液(2.13ml,4.26mmol,2M溶液)。然后滴加乙二胺(0.29ml，4.26mmol)在甲苯(1.5ml)中的溶液，然后使反應混合物溫至室溫，在該溫度攪拌100分鐘，然后重新冷卻至0。C。向該混合物滴加[(3-氯-苯基)-曱基-氨基]-乙酸乙酯(0.49g，2.13mmoI)在甲苯(3ml)中的溶液。然后將反應混合物加熱回流2.5實施例3(3-氯-苯基)-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基曱基)-甲基-胺39小時，然后先冷卻至室溫，最后冷卻至0。C。滴加甲醇(lml)淬滅混合物，當所有氣體逸出停止時，將混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機萃取液經(jīng)石危酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。將殘余物在乙醚中研磨，得到白色固體(0.14g，29%),過濾收集；MS(ISP):226.2，224.1([M+H]+')。實施例4(3，4-二氯-苯基)-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基甲基)-甲基-胺類似于實施例3所述方法，使用3，4-二氯-N-甲基苯胺代替3-氯-N-甲基苯胺，以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):262.0，260.0，258.0(M+H]+)。類似于實施例3所述方法，使用N-異丙基苯胺代替3-氯-N-甲基苯胺，以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):218.0([M+H]+')。實施例6(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基曱基)-異丙基-(3-甲氧基-苯基)-胺類似于實施例3所述方法，使用異丙基-(3-甲氧基-苯基)-胺代替3-氯實施例55-二氫-lH-咪唑-2-基甲基)-異丙基-苯基-胺-N-甲基苯胺，以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):247.9([M+H+)。實施例7(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基曱基)-(4-曱基-苯并呋喃-5-基)-胺類似于實施例1所述方法，使用4-甲基-苯并呋喃-5-基胺代替4-溴-3-氯-苯胺，以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):230.4([M+H廣')。實施例8(4，5-二氫-m-咪唑-2-基甲基H4-(4-曱氧基-千基)-苯基-胺類似于實施例1所述方法，使用4-(4-甲氧基-卡基)-苯基胺代替4-溴-3-氯-苯胺，以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):296.4([M+H]+')。實施例9(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基)-(2-曱氧基-苯基)-甲基-胺I剛、^\_/N、人,o類似于實施例3所述方法，使用(2-甲氧基-苯基)-曱基-胺代替3-氯-N-曱基苯胺，以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):220.1(M+H廣)。實施例102-(4-氯-3-氟-苯氧基甲基)-4,5-二氫-lH-咪唑a)(4-氯-3-氟-苯氧基)-乙酸乙酯向4-氯-3-氟-苯酚(0.5(^，3.34mmol)在乙腈(8ml)中的溶液加入碳酸銫(1.31g，4.01mmoi)和溴乙酸乙酯(0.40ml，3.51mmoi)。將所得懸液在室溫攪拌1小時，然后傾至水/氯化銨水溶液(50ml)，將所得混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜法純化(SK)2:庚烷/乙酸乙酯=梯度100:0-70:30)，得到無色油(0.81g,100%);NMR(300MHz,CDC13):7.30(1H，d),6.73(1H,dd)，6.66(1H，dd)，4.59(2H，s)，4.28(2H，q)，1.30(3H，t)。b)2"4-氯-3-氟-苯氧基甲基)-4,5-二氫-1H-咪唑向0。C、惰性氣氛下的干燥甲苯(4ml)加入三甲基鋁的甲苯溶液(3.44ml，6.88mmol,2M溶液)。然后滴加乙二胺(0.46ml，6.88mmol)在甲苯(1.5ml)中的溶液，然后使反應混合物溫至室溫，在該溫度攪拌l小時，然后重新冷卻至0。C。向該混合物滴加(4-氯-3-氟-苯氧基)-乙酸乙酯(0.80g,3.44mmol)在甲苯(3ml)中的溶液。然后將反應混合物在95。C加熱45分鐘，然后先冷卻至室溫，最后冷卻至0。C。滴加曱醇(lml)淬滅反應，當所有氣體逸出停止時，將混合物用7jc稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。將殘余物在乙醚中研磨，得到白色固體(0.73g，92%),過濾收集；MS(ISP):231.2,229.3(M+H廣)。實施例112-(4-溴-3-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氬-lH-咪唑類似于實施例IO所述方法，使用3-氯-4-溴-苯酚代替4-氯-3-氟-苯酚,以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):293.1，Ml.O,289.0(M+H]+)。實施例12423-(4-[l-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)-乙氧基-苯基}-1-(4-異丙氧基-苯基)-丙-1-酮類似于實施例IO所述方法,使用3-(4-羥基-苯基)-1-(4-異丙氧基-苯基)-丙-l-酮代替4-氯-3-氟-苯酚，用2-溴-丙酸乙酯代替溴乙酸乙酯，以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):381.4([M+H+〕。實施例132-[4-(4-異丙氧基-苯氧基甲基)-苯氧基甲基卜4，5-二氫-lH-咪唑類似于實施例IO所述方法，使用4-(4-異丙氧基-苯氧基甲基)-苯酚代替4-氯-3-氟-苯酚，以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):341.3([M+H+')。實施例142—(3-千基-苯氧基曱基)-4，5-二氫-1H-咪唑類似于實施例IO所述方法，使用3-千基-苯酚代替4-氯-3-氟-苯酚，以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):267.4([M+H]+)。實施例152-[4-(3-苯基-丙基)-苯氧基甲基-4，5-二氫-lH-咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>類似于實施例10所述方法，使用4-(3-苯基-丙基)-苯酚代替4-氯-3-氟-苯酚，以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):295.3([M+H廣)。實施例166-溴—3-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基甲氧基)-2-甲基-苯基胺類似于實施例IO所述方法，使用3-氨基-4-溴-2-甲基-苯酚代替4-氯-3-氟-苯酚，以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):286.1,284.3([M+H廣)。實施例172-(苯并呋喃-6-基氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑〈Y。v、。類似于實施例IO所述方法，使用苯并呋喃-6-醇代替4-氯-3-氟-苯酚，以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):217.3([M+H]+')。實施例182—(4-溴-2，6-二甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑Br類似于實施例IO所述方法，使用4-溴-2，6-二曱基-苯酚代替4-氯-3-;-苯酚，以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):285.1,283.2([M+H+')。實施例192-(2，3-二甲氧基-苯氧基甲基)-4，5-二氫-1H-咪唑N、類似于實施例10所述方法，使用2,3-二甲氧基-苯酚代替4-氯-3-苯酚，以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):237.1([M+H]+')。實施例202-(2-氯-3-三氟甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑N，NH0類似于實施例10所述方法，使用2-氯-3-三氟甲基-苯酚代替4-氯-3-氟-苯酚，以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):280.1，278，1([M+H+')。實施例212-(2,3-二氟-苯氧基曱基)-4，5-二氫-lH-咪唑類似于實施例IO所述方法，使用2，3-二氟-苯酚代替4-氯-3-氟-苯酚，以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):213.3(M+H]+〕。實施例222-(2,3，5-三曱基-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑N了NH0類似于實施例IO所述方法，使用2，3，5-三甲基-苯酚代替4-氯-3-氟-苯酚，以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):219.3([M+H]+〕。實施例232-(2，6-二乙基-苯氧基曱基)-4,5-二氫-lH-咪唑，3H類似于實施例IO所述方法，使用2，6-二乙基-苯酚代替4-氯-3-氟-苯酚，45以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):233.3([M+H+')。實施例244-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基甲氧基)-2，3-二曱基-苯酚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>類似于實施例IO所述方法，使用2，3-二甲基-苯-1，4-二酚代替4-氯-3-氟-苯酚，以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):221.2([M+H]+')。實施例252-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯氧基甲基卜4，5-二氫-lH-咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>類似于實施例10所述方法，使用2-(2,2，2-三氟-乙氧基)-苯酚代替4-氯—3-氟-苯酚，以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):275.3([M+H]+')。實施例262-[[2-(苯氧基曱基)苯氧基甲基l-2-咪唑啉類似于實施例10所述方法，使用2-苯氧基甲基-苯酚代替4-氯-3-氟-苯酚，以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):283.3([M+H+')。實施例272-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-4,5-二氫-lH-咪唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>類似于實施例IO所述方法，使用3，4-二氯-苯酚代替4-氯-3-氟-苯酚,([M+H+')。類似于實施例IO所述方法，使用tl，4-二酚代替4-氯-3-氟-苯酚，以相當產(chǎn)率獲4f標題化合物MS(ISP):193.2([M+H廣)。a)(3,5-二氯-苯1^?；?-乙酸乙酯向3，5-二氯-硫代苯酚(0.50g，2.71mmol)在二氯曱烷(8ml)中的0。C溶液加入三乙胺(0.49ml，3.55mmol)和溴乙酸乙酉旨(0J3ml，2.93mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液。將所得溶液在0°C攪拌20分鐘，然后在室溫攪拌1小時。然后將反應混合物相繼用水和1N鹽酸水溶液洗滌。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，得到淡黃色油(0.72g,100%);，HNMR(300MHz，CDC13):7.26(2H，d)，7.20(1H,t)，4.21(2H，q)，3.65(2H,s)，1.26(3H，t)。b)2-(3,5-二氯-苯基硫基甲基)-4,5-二氫-lH-咪唑向0°C、惰性氣氛下的干燥甲苯(4ml)加入三甲基鋁的曱苯溶液(2.70ml,5.39mmol，2M溶液)。然后滴加乙二胺(0.36ml，5.39mmol)在甲苯(1.5ml)中的溶液，然后使反應混合物溫至室溫，在該溫度攪拌l小時，然后重新冷卻至0°C。向該混合物滴加(3，5-二氯-苯基疏基)-乙酸乙酯(0.72g，2.70mmol)在甲苯(3ml)中的溶液。然后將反應混合物在95。C加熱45分鐘，然后先冷卻至室溫，最后冷卻至0。C。滴加曱醇(lml)淬滅混合物，當所有氣體逸出停止時，將混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機實施例284—(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基曱氧基)-苯酚實施例295-二氯-苯基硫基甲基)-4,5-二氬-lH-咪唑萃取液經(jīng)^l酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。將殘余物在乙醚中研磨，得到白色固體(0.21g，30。/。)，過濾收集；MS(ISP):265.0，263.1,261.1([M+H廣)。實施例302-(3-氯-4-氟-苯基硫基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑NH、sa一類似于實施例29所述方法，使用3-氯-4-氟-硫代苯酚代替3,5-二氯-tA/Ai"^rfr，、iJ>ci，k蟲dfr丄二SS人J>Z-noynrdn、/"『"IV/T丄tJ，+.人^vut'iAi個柳，*^a^tw3乂卞^7ltt個J、WI^u'口-^v.丄Yio(且ox"j;a，/,a，Z45,Z(l丄Vl十HJJ。實施例312-(2,3-二氯-苯基石克基曱基)-4,5-二氫-lH-咪唑H類似于實施例29所述方法，使用2，3-二氯-硫代苯酚代替3，5-二氯-硫代苯酚，以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):265.1，263.1,261.1(IM+H廣)。實施例322-(2-甲氧基-苯基石?；谆?-4，5-二氫-lH-咪唑丄H類似于實施例29所述方法，使用2-曱氧基-硫代苯酚代替3，5-二氯-硫代苯酚，以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):222.0(M+H]+')。實施例33482-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4,5-二氬-lH-咪唑Cla)(E)-3-(4-氯-苯基)-丙烯酸乙西旨向l-氯-4-碟苯(0.50g，2.08mmol)在三乙胺(0.93ml，6.64mmol)中的溶液加入丙烯酸乙酯(0.36ml，3.32mmo1)、醋酸鉈(II)(5mg，0.02mmol)和三苯基膦(llmg，0.04mmo1)。將混合物在密閉試管中、在100。C加熱1小時，然后冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，相繼用1N鹽酸水溶液和水洗滌。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。殘余物經(jīng)快速色語法純化(Si02:庚烷/乙酸乙酯=梯度100:0—70:30),得到無色油(0.37g，85%);!H匪R(300MHz,CDC13):7.63(1H,d)，7.45(1H，d)，7.36(1H，d)，6.41(1H,s)，4.27(2H,q)，1.34(3H，t)。b)3-(4-氯-苯基)-丙酸乙酯向(E)-3-(4-氯-苯基)-丙烯酸乙酯(0.37g，1.73mmol)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液加入披鈀活性碳(18mg)和溴化鋅(80mg，0.35mmo1)。然后將反應容器用氫氣加壓至1大氣壓的壓力，將混合物攪拌18小時。然后過濾除去催化劑，用乙酸乙酯洗滌，在真空中濃縮濾液，得到無色油，其未經(jīng)進一步純化用于下一步驟；MS(ISP):214.2，212.1([M+H]+')。c)2-2-(4-氯-苯基)-乙基l-4，5-二氫-lH-咪唑向0。C、惰性氣氛下的干燥甲苯(4ml)加入三甲基鋁的曱苯溶液(2.45ml，4.89mmol，2M溶液)。然后滴加乙二胺(0.30ml，4.89mmol)在曱苯(1.5ml)中的溶液，然后使反應混合物溫至室溫，在該溫度攪拌l小時，然后重新冷卻至0。C。向該混合物滴加3-(4-氯-苯基)-丙酸乙酯(0.52g，2.45mmol)在甲苯(3ml)中的溶液。然后將反應混合物在95。C加熱45分鐘，然后先冷卻至室溫，最后冷卻至0。C。滴加曱醇(lml)淬滅混合物，當所有氣體逸出停止時，將混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機萃取液經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮。將殘余物在乙醚中研磨，得到白色固體(0.26g，4950%)，過濾收集；MS(ISP):211.0，209.2([M+H]+).實施例34N-(3-氯-4-曱基-苯基)-N'-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)-肼NH將2-甲硫基-2-咪唑啉氬碘酸鹽(1.83g,12mmol)和3-氯-4-甲基-苯基肼(1.87g，12mmol)在二曱苯(10ml)中的混合物加熱至120。C過夜。冷卻至室溫后，濾出沉淀，從乙醇中重結晶，得到白色固體0.41g，MS(ISP):227.3，225.3([M+H+)。實施例35N-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)-N'-(3，4-二甲基-苯基)-肼類似于實施例34所述方法，使用3，4-二甲基苯基肼代替3-氯-4-甲基-苯基肼，以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):205.3([M+H]+')。實施例36(3,4-二氯-千基)-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)-胺氫碘酸鹽C'^^)^\力N、向3，4-二氯節(jié)基胺(0.352g，2.0mmol)在甲醇(5ml)中的溶液加入2-甲硫基-2-咪唑啉氬不典酸鹽(0.488g，2.0mmo1),將混合物加熱至回流達4小時。通過蒸發(fā)除去部分溶劑(至約lml)，加入乙醚(5ml)。攪拌15分鐘后，將沉淀的白色固體過濾除去，用乙醚洗滌。得到130rag(18%)白色固體；MS(ISP):244.1;246.0([M+H]+)。實施例37(4_氯_3_氟_節(jié)基)-(4，5-二氫-111-咪唑-2-基)-胺氫硪C卜、'N-H類似于實施例36所述方法，使用4-氯-3-氟-千基胺代替3，4-二氯-芐基胺，以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):228.1，230.1([M+H]+')。實施例38(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)-(4-氟-萘-l-基甲基)-胺氬碘一KH一N類似于實施例36所述方法，使用C-(4-氟-萘-l-基)-甲基胺代替3,4-二氯-千基胺，以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):244.1(M+H]+')。實施例39苯并[l，3二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)-胺氫碘酸鹽。C^^k乂?！愁愃朴趯嵤├?6所述方法，使用C-苯并[l，3二氧雜環(huán)戊烯-5-基-曱基胺代替3，4-二氯-千基胺，以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):220.1([M+H]+')。實施例402-(4-氯-2-氟-千基琉基)-4，5-二氫-lH-咪唑氫溴酸鹽將4-氯-2-氟千基溴(0.223g,l.Ommol)和N，N，-亞乙基硫脲(0.102g，1.0mmol)在乙腈(4.5ml)中的混合物通過微波照射加熱10分鐘至110。C。冷卻至室溫后，固體沉淀，將其過濾除去，用乙醚洗滌。獲得260mg(80。/0)白色固體；MS(ISP):245.0;247.0([M+H+')。實施例412-(3-氯-4-氟-節(jié)^i^琉基)-4，5-二氫-lH-咪唑氫溴酸鹽Cl類似于實施例40所述方法，使用3-氯-4-氟-節(jié)基溴代替4-氯-2-氟-節(jié)基溴，以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):245.0，24*7.1([M+H+)。實施例422-(2-甲基-芐基硫基)-4，5-二氫-lH-咪唑氬溴酸類似于實施例40所述方法，使用2-甲基-千基溴代替4-氯-2-氟-千基溴,以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):2(K7.1([M+H]+)。實施例436-叔丁基-3-(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基硫基甲基)-2，4-二甲基-苯酚類似于實施例40所述方法，使用3-溴曱基-6-叔丁基-2，4-二甲基-苯酚代替4-氯-2-氟-爺基溴，以相當產(chǎn)率獲得標題化合物MS(ISP):293.4([M+H廣)。權利要求1.式I化合物其中X-Y是-N(R2)-CH(R3)-、CH(R3)-N(R2)-、-NH-NH-、-O-CHR3-、-CHR3-O-、-S-CHR3、-CHR3-S-或-CHR3-CHR3’-；R1是氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基-(CH2)o-、任選被低級烷氧基取代的苯基、-(CH2)o-C(O)-任選被低級烷氧基取代的苯基、-(CH2)o-O-任選被低級烷氧基取代的苯基，-(CH2)o-O-苯基、CF3、環(huán)烷基、NO2、氨基或羥基；R2是氫、低級烷基、任選被羥基取代的苯基，或芐基；R3/R3’彼此獨立地是氫、低級烷基或芐基；Ar是苯基、萘基、苯并呋喃基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；n是0、1、2、3或4；o是1、2、3；及它們的藥學活性鹽，以下化合物除外(4-氯-苯基)-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基)-胺(3-氯-苯基)-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基)-胺(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基)-乙基-苯基-胺3-[(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基)-對甲苯基-氨基]-苯酚芐基-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺2-(4-芐基-苯氧基甲基)-4，5-二氫-1H-咪唑2-(4-苯乙基-苯氧基甲基)-4，5-二氫-1H-咪唑2-(2，3，6-三甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氫-1H-咪唑2-(2，6-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氫-1H-咪唑2-(2-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氫-1H-咪唑2-(聯(lián)苯基-2-基氧基甲基)-4，5-二氫-1H-咪唑2-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氫-1H-咪唑2-(聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-4，5-二氫-1H-咪唑2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-4，5-二氫-1H-咪唑2-(萘-2-基氧基甲基)-4，5-二氫-1H-咪唑2-(4-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氫-1H-咪唑2-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氫-1H-咪唑2-(2，4-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氫-1H-咪唑2-[1-(2-芐氧基-苯氧基)-2-苯基-乙基]-4，5-二氫-1H-咪唑2-(2-環(huán)丙基-苯氧基甲基)-4，5-二氫-1H-咪唑2-[1-(2，6-二氯-苯氧基)-乙基]-4，5-二氫-1H-咪唑2-(3-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氫-1H-咪唑2-苯氧基甲基-4，5-二氫-1H-咪唑2-苯乙基-4，5-二氫-1H-咪唑N-(3-氯-2-甲基-苯基)-N′-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-肼芐基-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺2-(3，4-二氯-苯基硫基甲基)-4，5-二氫-1H-咪唑2-(2，4-二氯-芐基硫基)-4，5-二氫-1H-咪唑2-(3-氯-4-丙氧基-芐基硫基)-4，5-二氫-1H-咪唑2-(3-硝基-4-丙氧基-芐基硫基)-4，5-二氫-1H-咪唑2-芐基硫基-4，5-二氫-1H-咪唑2-(2-氯-6-氟-芐基硫基)-4，5-二氫-1H-咪唑2-(3-氯-4-乙氧基-芐基硫基)-4，5-二氫-1H-咪唑2-(2，6-二氯-芐基硫基)-4，5-二氫-1H-咪唑2-(3，4-二氯-芐基硫基)-4，5-二氫-1H-咪唑。2.式I化合物，其中Ar是苯基。3.根據(jù)權利要求2的式I化合物，其中X-Y是-N(R2)-CH(R3)-。4.根據(jù)權利要求3的式I化合物，選自(4-氯-苯基)-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基甲基)-胺，(3-氯-苯基)-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基甲基)-胺，(4-溴-3-氯-苯基)-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基甲基)-胺，(4-氯-3-氟-苯基)-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基甲基)-胺，(3-氯-苯基)-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基甲基)-甲基-胺，(3，4-二氯-苯基)-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基甲基)-曱基-胺，(4，5-二氬-lH-咪唑-2-基甲基)-4-(4-甲氧基-千基)-苯基卜胺或(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基甲基)-(2-甲氧基-苯基)-甲基-胺。5.根據(jù)權利要求2的式I化合物，其中X-Y是-0-CHR3-。6.根據(jù)權利要求5的式I化合物，選自2-(2-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑，2-(2,3-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑，2-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-4,5-二氫-lH-咪唑，2-[l-(2，6-二氯-苯氧基)-乙基-4，5-二氫-lH-咪唑，3-{4-[1-(4，5-二氫-111-咪唑-2-基)-乙氧基]-苯基}-1-(4-異丙氧基-苯基)-丙-1-酮，2-[4-(4-異丙氧基-苯氧基曱基)-苯氧基甲基-4，5-二氫-lH-咪唑，2-(3-芐基-苯氧基曱基)-4，5-二氫-lH-咪唑，2-[4-(3-苯基-丙基)-苯氧基甲基]-4,5-二氫-lH-咪唑，2-(2-氯-3-三氟甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑，2-(2，3-二氟-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑，4-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基甲氧基)-2,3-二曱基-苯酚或2-(3，4-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑。7.根據(jù)權利要求2的式I化合物，其中X-Y是-NH-NH-。8.根據(jù)權利要求7的式I化合物，選自N-(3-氯-2-甲基-苯基)-N'-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)-肼或N-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)-N，-(3，4-二曱基-苯基)-肼。9.根據(jù)權利要求2的式I化合物，其中X-Y是-S-CHR3-。10.根據(jù)權利要求9的式I化合物，該化合物是2-(2，3-二氯-苯基硫基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑。11.根據(jù)權利要求l的式I化合物，其中Ar是苯并呋喃基。12.根據(jù)權利要求11的式I化合物，其中X-Y是-N(R2)-CHR3-。13.根據(jù)權利要求11的式I化合物，其中X-Y是-O-CHR3。14.根據(jù)權利要求12的式I化合物，該化合物是(4，5-二氫-111-咪唑-2-基甲基)-(4-甲基-苯并呋喃-5-基)-胺。15.根據(jù)權利要求13的式I化合物，該化合物是2-(苯并呋喃-6-基氧基曱基)-4，5-二氫-1H-咪唑。16.制備式I化合物的方法，該方法包括a)使下式的酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>與由乙二胺和三甲基鋁原位制備的產(chǎn)物反應，得到下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中取代基如權利要求l所定義，或b)使下式的腈衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>與乙二胺在硫代乙酰胺存在下反應，得到下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中取代基如權利要求l所定義，或c)使下式的酯衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>與由乙二胺和三甲基鋁原位制備的產(chǎn)物反應，得到下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中取代基如權利要求l所定義，或d)使下式的酯衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>與由乙二胺和三甲基鋁原位制備的產(chǎn)物反應,得到下式化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中取代基如權利要求l所定義，或e)使下式的酯衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>與由乙二胺和三甲基鋁原位制備的產(chǎn)物反應，得到下式化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中取代基如權利要求l所定義，或f)使下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>與下式化合物反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>得到下式化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中取代基如權利要求l所定義，或g)使下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>與下式化合物反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>得到下式化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中取代基如權利要求l所定義，或h)使下式化合物與下式化合物反應，得到下式化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中取代基如權利要求l所定義，且如果需要，將所得式I化合物轉(zhuǎn)化為藥學可接受的酸加成鹽。17.根據(jù)權利要求1的化合物，通過權利要求16所述方法或通過等同方法制備。18.藥物，含有一種或多種根據(jù)權利要求l的式I化合物和以下化合物，以及藥學可接受的賦形劑(4-氯-苯基)-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基甲基)-胺(3-氯-苯基)-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基甲基)-胺(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基曱基)-乙基-苯基-胺3-[(4,5-二氫-lII-咪唑-2-基甲基)-對甲苯基-氨基卜苯酚節(jié)基-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺2-(4-千基-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑2-(4-苯乙基-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑2-(2，3，6-三甲基-苯氧基甲基)-4,5-二氫-lH-咪唑2-(2，6-二氯-苯氧基曱基)-4，5-二氫-lH-咪唑2-(2-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑2-(聯(lián)苯基-2-基氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑2-(2，3-二氯-苯氧基曱基)-4，5-二氫-1H-咪唑2-(聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑2-(萘-2-基氧基甲基)_4，5-二氫-111-咪唑2-(4-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑2-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑2-(2，4-二氯-苯氧基曱基)-4，5-二氫-lH-咪唑2-l-(2-節(jié)氧基-苯氧基)-2-苯基-乙基]-4，5-二氫-lH-咪唑2-(2-環(huán)丙基-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑2-[l-(2，6-二氯-苯氧基)-乙基卜4,5-二氫-lH-咪唑2-(3-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑2-苯氧基甲基-4，5-二氫-lH-咪唑2-苯乙基-4，5-二氫-lH-咪哇N-(3-氯-2-甲基-苯基)-N'-(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)-肼節(jié)基-(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基)-胺2-(3，4-二氯-苯基碌u基甲基)-4，5-二氬-lH-咪唑2-(2，4-二氯-節(jié)基石克基)-4，5-二氫-lH-咪唑2-(3-氯-4-丙氧基-千^i^克基)-4，5-二氬-lH-咪唑2-(3-硝基-4-丙氧基-節(jié)基硫基)-4，5-二氫-lH-咪唑2-爺基硫基-4,5-二氫-lH-咪唑2-(2-氯-6-氟-千^^克基)-4，5-二氫-lH-咪唑2-(3-氯-4-乙氧基-節(jié)基硫基)-4，5-二氫-lH-咪唑2-(2，6-二氯-千基石充基)-4，5-二氫-lH-咪唑2-(3，4-二氯-節(jié)^P?；?-4，5-二氬-lH-咪唑。19.權利要求18所述的藥物，用于治療抑郁、焦慮癥、雙向性精神障礙、注意力缺陷多動癥、應激相關障礙、精神障礙、精神分裂癥、神經(jīng)學疾病、帕金森病、神經(jīng)變性障礙、阿爾茨海默病、癲癇、偏頭疼、高血壓、精神物質(zhì)濫用和代謝障礙、進食障礙、糖尿病、糖尿病性并發(fā)癥、肥胖癥、血脂異常、能量消耗和同化障礙、體溫穩(wěn)態(tài)障礙和功能失常、睡眠和晝夜節(jié)律障礙和心血管障礙。20.權利要求19的藥物，含有一種或多種權利要求l-15所述的化合物，用于治療抑郁、精神病、帕金森病、焦慮和注意力缺陷多動癥(ADHD)。21.根據(jù)權利要求1的式I化合物和以下化合物在制備藥物中的用途(4-氯-苯基)-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基曱基)-胺(3-氯-苯基)-(4,5-二氫-lH-咪唑-2-基曱基)-胺(4,5-二氫-111-咪唑-2-基甲基)-乙基-苯基-胺3-[(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基甲基)-對甲苯基-氨基]-苯酚千基一(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基曱基)-苯基-胺2_(4_千基_苯氧基曱基)_4,5-二氫-111-咪唑2-(4-苯乙基-苯氧基甲基)-4，5-二氫-1H-咪唑2-(2，3，6-三曱基-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑2-(2,6-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑2-(2-氯-苯氧基曱基)-4,5-二氫-lH-咪唑2-(聯(lián)苯基-2-基氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑2-(2，3-二氯-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑2-(聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑2-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑2-(萘-2-基氧基甲基)-4,5-二氫-lH-咪唑2-(4-氯-苯氧基甲基)-4,5-二氫-lH-咪唑2-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑2-(2，4-二氯-苯氧基甲基)-4,5-二氬-lH-咪唑2-[l-(2-節(jié)氧基-苯氧基)-2-苯基-乙基H，5-二氫-lH-咪唑2-(2-環(huán)丙基-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑2-[l-(2，6-二氯-苯氧基)-乙基-4，5-二氫-lH-咪唑2-(3-氯-苯氧基甲基)-4，5-二氫-lH-咪唑2-苯氧基甲基-4，5-二氫-lH-咪唑2-苯乙基-4，5-二氫-lH-咪唑N-(3-氯-2-甲基-苯基)-N'-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)-肼節(jié)基-(4，5-二氫-lH-咪唑-2-基)-胺2-(3,4-二氯-苯基硫基甲基)-4,5-二氫-lH-咪唑2-(2，4-二氯-千基硫基)-4,5-二氫-lH-咪唑2-(3-氯-4-丙氧基-千基疏基)-4，5-二氬-lH-咪唑2-(3-硝基-4-丙氧基-千基疏基)-4，5-二氫-lH-咪唑2-節(jié)基硫基-4，5-二氫-lH-咪唑2-(2-氯-6-氟-節(jié)J^fu基)-4，5-二氬-lH-咪唑2-(3-氯-4-乙氧基-千基硫基)-4，5-二氫-1H-咪唑2-(2，6-二氯-千基疏基)-4，5-二氬-lH-咪唑2-(3，4-二氯-千基硫基)-4,5-二氫-lH-咪唑所述藥物用于治療抑郁、焦慮癥、雙向性精神障礙、注意力缺陷多動癥、應激相關障礙、精神障礙、精神分裂癥、神經(jīng)學疾病、帕金森病、神經(jīng)變性障礙、阿爾茨海默病、癲癇、偏頭疼、高血壓、精神物質(zhì)濫用和代謝障礙、進食障礙、糖尿病、糖尿病性并發(fā)癥、肥胖癥、血脂異常、能量消耗和同化障礙、體溫穩(wěn)態(tài)障礙和功能失常、睡眠和晝夜節(jié)律障礙和心血管障礙。22.以上所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中X-Y是-N(R²)-CH(R³)-、CH(R³)-N(R²)-、-NH-NH-、-O-CHR³-、-CHR³-O-、-S-CHR³、-CHR³-S-或-CHR³-CHR^3’-；R¹是氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、-(CH₂)_o-任選被低級烷氧基取代的苯基、-(CH₂)_o-C(O)-任選被低級烷氧基取代的苯基、-(CH₂)_o-O-任選被低級烷氧基取代的苯基、-(CH₂)_o-O-苯基、CF₃、環(huán)烷基、NO₂、氨基或羥基；R²是氫、低級烷基、任選被羥基取代的苯基或芐基；R³/R^3’彼此獨立地是氫、低級烷基或芐基；Ar是苯基、萘基、苯并呋喃基或苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基；n是1、2、3或4；o是1、2、3；以及它們的藥學活性鹽。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式I化合物對痕量胺相關受體(TAAR)、尤其是對TAAR1具有良好的親和性。所述化合物可用于治療抑郁、焦慮癥、雙向性精神障礙、注意力缺陷多動癥(ADHD)、應激相關障礙、精神障礙如精神分裂癥、神經(jīng)學疾病如帕金森病、神經(jīng)變性障礙如阿爾茨海默病、癲癇、偏頭疼、高血壓、精神物質(zhì)濫用和代謝障礙如進食障礙、糖尿病、糖尿病性并發(fā)癥、肥胖癥、血脂異常、能量消耗和同化障礙、體溫穩(wěn)態(tài)障礙和功能失常、睡眠和晝夜節(jié)律障礙和心血管障礙。文檔編號C07D233/20GK101687812SQ200880023076公開日2010年3月31日申請日期2008年6月24日優(yōu)先權日2007年7月2日發(fā)明者G·蓋雷,H·思塔德爾,K·格勒布克斯賓登,R·諾克羅斯申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司