專利名稱：：具有組胺h3受體親和性的稠合噻唑衍生物的制作方法具有組胺H3受體親和性的稠合噢哇衍生物本發(fā)明涉及新的具有藥理學活性的p塞唑衍生物，它們的制備方法，含有它們的組合物以及它們在治療神經(jīng)和精神疾病中的用途。組胺H3受體主要在哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中表達，除在一些交感神經(jīng)上外，其在外周組織中的表達極少(Leurs等，(1998)，TrendsPharmacol.Sci.19,177-183)。通過選4奪激動劑或組胺對H3受體的激活導至丈抑制神經(jīng)遞質(zhì)從各種不同神經(jīng)群包括組胺能神經(jīng)元和膽堿能神經(jīng)元中釋放(Schlicker等，(1994)，F(xiàn)undam.Clin.Pharmacol.8,128-137)。此外，體外和體內(nèi)研究已經(jīng)表明，H3拮抗劑可以促進大腦區(qū)域如大腦皮層和海馬中神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，這些區(qū)域與認知有關(guān)(Onodera等，(1998),In:TheHistamineH3receptor,edLeurs詳口Timmerman，pp255-267,ElsevierScienceB.V.)。jt匕夕卜,文獻中有許多報道證實了H3拮抗劑(例如謹普酰胺、clobenpropit、ciproxifan和GT-2331)在包括五種選擇任務(wù)、目標識別、高架十字型迷宮(elevatedplusmaze)、獲取新任務(wù)和被動躲避在內(nèi)的嚙齒動物模型中具有改善認知的特性(Giovanni等人，(1999),Behav.BrainRes.104,147-155)。這些數(shù)據(jù)表明,新的H3拮抗劑和/或反激動劑例如本發(fā)明系列的化合物可以在神經(jīng)疾病如阿爾茨海默氏病以及相關(guān)的神經(jīng)變性疾病中用于治療認知缺損。WO2005/009387(X-ceptorTherapeuticsInc.)公開了一系列的氮雜革衍生物，其被公開為famesoidX受體的調(diào)節(jié)劑，并據(jù)稱用于治療包括高血脂癥的很多病癥。US5607944(授權(quán)于KarlThomaeGmbH)描述了二環(huán)雜環(huán)化合物以及它們在抑制凝聚中的用途。JP10017569(YamanouchiPharmaceuticalCo.Ltd.)描述了一系列的2-苯基-取代的噻唑衍生物，其為5HT3激動劑。這些化合物一皮7>開用于治療GI道運動障礙(GItractmovementdisorders)。WO96/04271(KarlThomaeGmbH)描述了一系列稠合氮雜革衍生物以及它們在治療包括靜脈和動脈血栓形成的許多疾病。第一方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物其巾R'代表-C2-6烷基、-d.3烷基-C3.8環(huán)烷基或-Cw環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基可以任選被3烷基取代；X代表芳基、雜芳基或雜環(huán)基；R2代表氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、=0、-NR8R9、-Y-H、-Y-C,—6烷基、-Y-C3.8環(huán)烷基、-Y-C,.6烷基C3.8環(huán)烷基、-Y-芳基、-Y-雜環(huán)基、-Y-雜芳基、-Y-d-6烷基-芳基、-Cw烷基-Y-H、-<:1.6烷基-丫-<:1.6烷基、-CL6烷基-Y-C3.8環(huán)烷基、-(^1_6烷基^1.6烷基C3—8環(huán)烷基、-d—6烷基-Y-芳基、-(^.6烷基-￥-雜環(huán)基和-CL6烷基-Y-雜芳基，其中118和119獨立地選自氫和曱基；Y代表化學4建、d—6烷基、CO、C02、CONR3、NR3CO、O、S、SO、S02、-SOrO-、S02NR3、NR3S02、OCONR3、NR3C02或服3(20服4(其中113和114獨立地代表氫、-C,—6烷基、-C3—8環(huán)烷基、-(^_6烷基(33.8環(huán)烷基、-芳基、-雜環(huán)基或-雜芳基)；其中X中的所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以任選被一個或多個(例如1、2或3個)可以相同或不同的取代基所取代，并且該取代基選自卣素、羥基、氰基、氨基、硝基、=0、C,—6烷基、CL6烷氧基或卣代CL6烷基；其中W中的所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以任選被一個或多個(例如l、2或3個)可以相同或不同的取代基所取代，并且該取代基選自卣素、氰基、硝基、=0,或基團-R5、-OR5、-Od-6烷基-R6、-C,-6烷基-OR6、-C02R5、-COR5、COR5R6、-(^.6烷基-(:0115、-SHR5、-S02R5、-SOR5、-OS02R5、-C,.6烷基-S02R6、-d.6烷基-NR5S02R6、-C卜6烷基-802服5116、-NR5R6、-(31.6烷基^115116、-(23.8環(huán)烷基-艦5116、-CONR5R6、-NR5COR6、烷基-NR5C0R6、-d.6烷基-CONR5R6、-NR5S02R6、-OCONR5R6、-NR5C02R6、-NR7CONR5r6或-S02NR5r6(其中r5、r6和R7獨立地代表氫、C,-6烷基、-C3-8環(huán)烷基、-CN6烷基-C3.8環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，或者其中-NRSR6可以代表含氮雜環(huán)基團)，條件是當R'代表-C2-6烷基或-Ci.3烷基-C3.8環(huán)烷基時，W中的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基不能被-(302115取代；其中R3、R4、R5、116和117可以任選#皮一個或多個(例如1、2或3個)可以相同或不同的取代基所取代，并且該取代基選自卣素、羥基、氰基、氨基、硝基、=0、d—6烷基、Cns烷氧基或卣代C,-6烷基，條件是如果取代基團為芳香族時，x、R2、R3、R4、R5、R"和R7中的芳基和雜芳基只能被k)取代。在另一方面，x中的芳基、雜芳基或雜環(huán)基包含5元或6元環(huán)，特別是6元環(huán)。在另一方面，W代表氫、囟素、羥基、氰基、硝基、=0、-Y-H、-Y-d.6烷基、-Y-C^環(huán)烷基、-Y-d-6烷基C3—8環(huán)烷基、-Y-芳基、-Y-雜環(huán)基、-Y-雜芳基、-Y-d.6烷基-芳基、-Q.6烷基-Y-H、-d.6烷基-Y-d.6烷基、-d.6烷基-Y-C3.s環(huán)烷基、-Cw烷基-Y-CL6烷基C3—8環(huán)烷基、-Q-(S烷基-Y-芳基、-CL6烷基-Y-雜環(huán)基和-C,-6烷基-Y-雜芳基。在另一方面，112中的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以任選被一個或多個(例如l、2或3個)可以相同或不同的取代基所取代、并且該取代基選自鹵素、氰基、硝基、=0，或基團-R5、-OR5、-Od.6烷基-R6、-Cw烷基-OR6、-COR5、COR5r6、-C,-6烷基-COR5、-SHR5、-S02R5、-SOR5、-OS02R5、-(^-6烷基-S02R6、-(^.6烷基^115802116、-(:1.6烷基-80^115116、-NR5R6、-C卜6烷基-NR5116、-C3.8環(huán)烷基-NR5116、-CONR5R6、-NR5COR6、-(^.6烷基^115(:0116、-C,-6烷基-conr5r6、-NR5S02R6、-OCONR5R6、-NR5C02R6、-NR7CONR5R6或-S02NR5r6(其中R5、W和R7獨立地代表氫、CL6烷基、-Q-8環(huán)烷基、-C,-6烷基-C3，8環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，或者其中-nrs^可以代表含氮雜環(huán)基團)。在另一方面，其中W代表-C2-6烷基以及x代表苯基，r"不是由素、-y-h或-Y-d—6烷基，其中Y代表化學鍵、O或S。在一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中R1代表-C,-3烷基-(23.8環(huán)烷基或-Cw環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基可以任選被Cu3烷基取代；x代表芳基、雜芳基或雜環(huán)基；R2代表氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、=0、-y-h、-y-c"烷基、-y-c3-8環(huán)烷基、-Y-Cw烷基C3-s環(huán)烷基、-Y-芳基、-Y-雜環(huán)基、-Y-雜芳基、-Y-d-6烷基-芳基、-<:1.6烷基-丫-化《1.6烷基^1-6烷基、-(^-6烷基-丫-(:3-8環(huán)烷基、-C,-6烷基-Y-d—6烷基C3—8環(huán)烷基、6垸基-Y-芳基、-Cw烷基-Y-雜環(huán)基、-Cw烷基-Y-雜芳基；y代表化學鍵、c^烷基、co、C02、conr3、nr3co、o、sh、so、S02、-S02-o-、S02nr3、nr3S02、oconr3、nr3C02或nr3conr4(其中113和114獨立地代表氫、-CL6烷基、-C3-8環(huán)烷基、-(^-6烷基(:3_8環(huán)烷基、-芳基、-雜環(huán)基或-雜芳基)；其中X中的所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以任選被一個或多個(例如1、2或3個)可以相同或不同的取代基所取代，并且該取代基選自卣素、羥基、氰基、氨基、硝基、=0、Cw烷基、C^烷氧基或卣代CL6烷基；其中W中的所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以任選被一個或多個(例如1、2或3個)可以相同或不同的取代基所取代，并且該取代基選自卣素、羥基、氰基、硝基、=0,或基團-R5、-OR5、-Od-6烷基-R6、烷基-or6、-C02r5、-cor5、cor5r6、-d.6烷基畫cor5、-shr5、-S02r5、-sor5、-OS02r5、-d.6烷基-S02R6、-d.6烷基-nr5S02r6、-d.6烷基-S02NR5116、-nr5r6、《1.6烷基^5116、-(:3-8環(huán)烷基-服5116、-conr5r6、-nr5cor6、-q.6烷基-NR5C0R6、-<:1.6烷基-0:0服5116、-nr5so2r6、-oconr5r6、-nr5co2r6、-NR7C0NR5r6或-S02NR5r6(其中R5、R6和R7獨立地代表氬、d.6烷基、-C3-8環(huán)烷基、烷基《3-8環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，或者其中-nr5116可以代表含氮雜環(huán)基團)；和其中r3、r4、r5、W和R7可以任選^C一個或多個(例如1、2或3個)可以相同或不同的取代基所取代，并且該取代基選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、=0、C^烷基、C,—6烷氧基或卣代(^.6烷基。在此方面的更特別實施方案中，r'代表-C3.7環(huán)烷基，其中該環(huán)烷基可以任選被d—3烷基取代。最特別地，r'代表未被取代的-C3.7環(huán)烷基。在此使用的作為基團或基團的一部分的術(shù)語"Cx-y烷基"是指含有x至y個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基。Cw烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基或己基等。在此使用的術(shù)語"Cx.y烷氧基"是指-o-Cx.y烷基，其中Cx.y烷基如在此所定義。c^烷氧基的實例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基等。在此使用的術(shù)語"Cx.y環(huán)烷基"是指x至y個碳原子的飽和單環(huán)烴環(huán)。C3-8環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基等。在此使用的術(shù)語"卣素"是指氟、氯、溴或碘原子。在此使用的術(shù)語"囟代Cx.y烷基"是指如在此所定義的Cx-y烷基，其中至少一個氫原子被鹵素所代替。鹵代d、6烷基的實例包括氟代乙基、三氟曱基或三氟乙基等。在此使用的術(shù)語"芳基，，是指C6-,2單環(huán)或二環(huán)的烴環(huán)，其中至少一個環(huán)是芳香族的。這種基團的實例包括苯基、萘基或四氫萘基等。在此使用的術(shù)語"雜芳基"是指5-6元單環(huán)芳香族環(huán)或稠合的8-IO元二環(huán)芳香族環(huán)，該單環(huán)或二環(huán)含有1至4個選自氧、氮和;克的雜原子。這種單環(huán)芳族環(huán)的實例包括p塞吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、^惡唑基、*唑基、"惡二唑基、異漆哇基、異嗜、唑基、p塞二唑基、吡喃基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基、吡溱基、吡啶基、三嗪基、四噪基等。這種稠合芳香族環(huán)的實例包括喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基(phthalazinyl)、1,5-二氮雜萘基、。引。呆基、異吲哚基、氮雜吲哚基、口引。秦基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并嚅唑基、苯并異嚅唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并-惡二唑基、苯并噻二唑基等。術(shù)語"雜環(huán)基"是指可為飽和或部分不飽和的4-7元單環(huán)或橋連的或稠合的8-12元二環(huán)，并且該單環(huán)或二環(huán)含有1至4個選自氧、氮或石克的雜原子。這種單環(huán)的實例包括吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡唑烷基、喝唑烷基、哌啶基、哌。秦基、嗎p林基、碌u代嗎啉基(thiomorpholinyl)、。塞唑烷基、乙內(nèi)酰脲基(hydantoinyl)、戊內(nèi)酰胺基(valerolactamyl)、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、二氧戊環(huán)基、二哺烷基、氧硫雜環(huán)戊基(oxathiolanyl)、氧石克雜環(huán)己基(oxathianyl)、二噻烷基(dithianyl)、二氫呔喃基、四氬呔喃基、二氬他喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫嘧。定基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、二氮雜環(huán)庚烷基(diazepanyl)、氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)等。這種二環(huán)的實例包括二氫吲哚基、異二氬吲哚基、苯并p惡嗪基、苯并吡喃基、奎寧環(huán)基、2，3，4,5-四氳-1//-3-苯并氮雜輩、四氫異喹啉基等。術(shù)語"含氮雜環(huán)基，，表示如上定義的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)含有至少一個氮原子。在一個實施方案中，W代表《3.7環(huán)烷基(例如，環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)，其任選被Cw烷基取代；-Cw烷基-(33_8環(huán)烷基(例如，-CH2-環(huán)丙基或-CH2-環(huán)己基)，其中環(huán)烷基任選被C,.3烷基取代；或者-0:2-6烷基(例如，乙基、曱基丙基或曱基乙基)。在更特別的實施方案中，R'代表-C3-7環(huán)烷基(例如，環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)，其任選被C,.3烷基取代；或者-(^-3烷基-(:3.8環(huán)烷基(例如，-012-環(huán)丙基或-0^2-環(huán)己基)，其中環(huán)烷基任選被Cw烷基取代。在甚至更特別的方面中，R'代表任選被一個或多個Cw烷基取代的《3-7環(huán)烷基(例如，環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)，特別地未被取代的-Cw環(huán)烷基(例如，環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)。最特別地，R'代表未被取代的環(huán)丁基。在另一個實施方案中，X代表芳基(例如，苯基)；雜芳基(例如，吡啶基、嘧啶基或吡。秦基)；或者雜環(huán)基(例如，哌啶基、吡咯烷基、(lH)-嘧啶基或苯并嚅嗪基)。更特別地，X代表芳基(例如，苯基)；雜芳基(例如，吡啶-3-基、吡啶-2-基、嘧啶-5-基或吡嗪-2-基)；或者雜環(huán)基(例如，哌啶-4-基、吡咯烷-3-基或1，4-苯并^惡嗪-7-基)。甚至更特別地，X代表芳基(例如，苯基)或雜環(huán)基(例如，哌啶-4-基或吡咯烷-3-基)。最特別地，X代表雜環(huán)基(例如，哌啶-4-基或吡咯烷-3-基)，特別地，哌啶-4-基。在一個實施方案中，X可以任選^皮一個或多個(例如1、2或3個)可以相同或不同的取代基所取代，并且該取代基選自卣素、C^烷基、C^烷氧基或囟代d—6烷基。更特別地，X未^皮取代。在某些實施方案中，X代表哌啶-4-基或吡咯烷-3-基，其通過氮原子連接到W上。在另一實施方案中，W代表氬、鹵素、氰基、=o、-y-h、-丫-<:1.6烷基、Y-芳基、-Y-雜環(huán)基、-Y-雜芳基或-NRSR9，其中118和R"蟲立地選自氫和曱基。在此實施方案的一個實施方案中，Y為化學鍵、O、CO、C02或CONR3,其中W代表氫。更特別地，Y為化學鍵或CO。在一方面，W中的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以任選被一個或多個(例如l、2或3個)可以相同或不同的取代基所取代，并且該取代基選自卣素、氰基、=0、R5、COR5、C02R5和-CONR5r6(其中115和116獨立地代表氫、-d—6烷基或雜環(huán)基(例如，咪唑烷(imidazolidin)-l-基)，并且其中R5和W可以任選進一步地被一個或多個(例如1、2或3個)選自卣素或-d—6烷基的取代基所取代)。更特別地，R5和R6獨立地代表氫或-Cw烷基，其中R5和R6可以任選進一步地被一個或多個卣素原子所取代。甚至更特別地，W中的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以任選被一個或多個(例如l、2或3個)可以相同或不同的取代基所取代，并且該取代基選自鹵素(例如，溴或氯)；氰基；=0;-R5如d-6烷基(例如，Me)或囟代d-6烷基(例如，-CF3);-c02r5(例如，-co2h)。-CONR5r6(例如，-CONH2、-CON(H)(Me)、-CON(Me)(Me))。最特別地，W中的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以任選被一個或多個(例如l、2或3個)可以相同或不同的取代基所取代，并且該取代基選自氰基；=0;-R5如C,-6烷基(例如，Me)或囟代d—6烷基(例如，-CF3);或者-CONR5R6(^如，-CONH2或-CON(Me)(Me))。在更特別的實施方案中，W代表-氫；-鹵素(例如，Br);氰基；=0;-Y-H(例如，-C02H或-CONH2)-Y-d-6烷基(例如，曱基、-O-甲基、-032-曱基、-CCV叔丁基、-CONH-曱基、-CONH-乙基或-CONH-(1-曱基乙基))，其任選被一個或多個卣素(例如，氟)原子取代(即-CF3);-Y-芳基(例如，苯基、-CO-苯基或-CONH-苯基)，其任選被一個或多個C^烷基(例如，曱基)、氰基或卣素(例如，氯)的取代基所取代；-Y-雜環(huán)基(例如，吡咯烷基、咪唑烷基、^惡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、-CO-吡咯烷基、-co-異p塞唑烷基或-co-嗎啉基)，其任選被一個或多個選自C,—6烷基(例如，曱基)和K)的取代基所取代；-Y-雜芳基(例如，-噻二唑基、-吡啶基、嗜、二唑基、-CO-噻二唑基、-CO-吡咬基、-CO-吡a秦基、-CO-異"惡唑基、-CO-吡唑基、-CO-嘧啶基、-CO-噠。秦基、-CO-咪唑基或-CO-吡咯基)，其任選被一個或多個取代基取代，并且該取代基選自氰基、CL6烷基(例如，Me)、卣代Cu6烷基(例如，-CF3)、-COR5(例如，-CO-咪唑烷基)、-C02R5(例如，-C02H)或-CONR5r6(例如，-CONH2和-CON(Me)(Me));或者-NRS^其中118和119獨立地選自氫和曱基。甚至更特別地，R"代表-Y-雜環(huán)基(例如，吡咯烷-l-基、咪唑烷-l-基、嚅唑烷-3-基、哌啶-l-基、嗎啉_4-基、-CO-吡咯烷-l-基、-(20-異。塞唑烷-2-基或《0-嗎啉-4-基)，其任選被一個或多個選自d，6烷基(例如，曱基)和=0的取代基所取代(l-吡咯烷-2-酮或l-咪唑烷-2-酮)；或者-Y-雜芳基(例如，1,2,3-噻二唑-4-基、-吡啶-3-基、-吡啶-2-基、1，2,4-喁二口坐-5-基、-(]0-1，2，3-遙二唑-4-基、-CO-p比啶畫3-基、-CO-吡咬誦2-基、-CCM比p定_4—基、《0-吡溱-2-基、《0-異^唑-3-基、七0-異^唑-5-基、-CO-吡唑-3-基、-CO-嘧啶-4-基、-00嘧啶-5-基、《0-噠嗪-3-基、-CO-咪唑-5-基、-CO-咪唑-4-基或-CO-吡咯-2-基)，其任選被一個或多個取代基所取代，并且該取代基選自氰基、CL6烷基(例如，Me)、卣代Cw烷基(例如，-CF3)、-(30115(例如，-CO-咪唑烷基)、-002115(例如，-C02H)或-CONRSrS(例如，-CONH2和-CON(Me)(Me))。在某些實施方案中，當112代表1，2，3-噻二唑-4-基或-CO-l,2,3-噻二唑-4-基時，該雜芳基是未被取代的。在一個實施方案中，當112代表-吡啶-3-基時，其在雜芳基上可以任選被一個或多個取代基所取代，并且該取代基選自卣代Cw烷基(例如，-CF3)、-C,-6烷基(例如，曱基)、-(^0!15(例如，-CO-咪唑烷基)、-(302115(例如，-C02H)、-CONR5r6(例如，-CONH2、-CONH(Me)和-CON(Me)(Me》或氰基。在一個實施方案中，當112代表-"比啶-2-基時，其在雜芳基上可以任選4皮一個或多個C,-6烷基(例如，曱基)取代。在一個實施方案中，當W代表1,2，4-。惡二唑-5-基時，其在雜芳基上可以任選被一個或多個C,—6烷基(例如，曱基)取代。在一個實施方案中，當W代表-CO-吡啶-3-基時，其在雜芳基上可以任選被一個或多個選自鹵代d-6烷基(例如，-CF3)、d-6烷基(例如，曱基)或氰基的取代基所取代。在一個實施方案中，當W代表-CO-吡啶-2-基時，其在雜芳基上可以任選被一個或多個C,-6烷基(例如，曱基)取代。在一個實施方案中，當W代表-CO-吡啶-4-基時，該雜芳基未被取代。在一個實施方案中，當R2代表-CO-吡嗪-2-基時，其在雜芳基上可以任選被一個或多個C,-6烷基(例如，曱基)取代。在一個實施方案中，當112代表-CO-異5惡唑-3-基時，其在雜芳基上可以任選被一個或多個d—6烷基(例如，甲基)取代。在一個實施方案中，當！^代表-CO-異嚅唑-5-基時，其在雜芳基上可以任選被一個或多個d—6烷基(例如，曱基)取代。在一個實施方案中，當W代表-CO-吡唑-3-基時，其在雜芳基上可以任選被一個或多個C^烷基(例如，甲基)取代。在一個實施方案中，當W代表-CO-嘧啶-4-基時，其在雜芳基上可以任選被一個或多個d-6烷基(例如，曱基)取代。在一個實施方案中，當Pe代表-CO-嘧啶-5-基時，其在雜芳基上可以任選被一個或多個CL6烷基(例如，曱基)取代。在一個實施方案中，當R"代表-CO-p達嗪-3-基時，其在雜芳基上可以任選被一個或多個C,—6烷基(例如，曱基)取代。在一個實施方案中，當W代表-CO-咪唑-5-基時，其在雜芳基上可以任選被一個或多個d，6烷基(例如，甲基)取代。在一個實施方案中，當W代表-CO-咪唑-4-基時，其在雜芳基上可以任選被一個或多個C"6烷基(例如，曱基)取代。在一個實施方案中，當W代表-CO-吡咯-2-基時，其在雜芳基上可以任選被一個或多個d—6烷基(例如，曱基)取代。在一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中R"代表-C2—6烷基、-d.3烷基-c3-8環(huán)烷基或-c3.7環(huán)烷基，其中該環(huán)烷基可以任選被d.3烷基取代，X代表芳基、雜芳基或雜環(huán)基；R2代表氫、鹵素、氰基、=0、-Y-H、-丫-<^.6烷基、Y-芳基、-Y-雜環(huán)基、-Y-雜芳基或-NR8119,其中118和W獨立地選自氫和曱基；Y代表化學鍵、O、CO、c02或CONR3，其中113代表氫；其中X中的所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以任選被一個或多個(例如1、2或3個)可以相同或不同的取代基所取代，并且該取代基選自卣素、C,—6烷基、CL6烷氧基和卣代CL6烷基；其中R2中的所述烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以任選被一個或多個(例如l、2或3個)可以相同或不同的取代基所取代，并且該取代基選自氰基、卣素、=0、R5、COR5、C02R5、和-CONR5r6(其中R5和R6獨立地代表氫、-CL6烷基或雜環(huán)基，并且其中115和116可以任選進一步^1一個或多個(例如1、2或3個)選自卣素或-Cw烷基的取代基所取代)；條件是當R'代表-C2.6烷基或-d-3烷基-c3-8環(huán)烷基時，W中的烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基不能被-c02rs取代，以及條件是如果取代基團為芳香族時，x和W中的芳基和雜芳基只能被o取代。在一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中W代表-C2，6烷基、-d.3烷基-c3-8環(huán)烷基或-c3-7環(huán)烷基，其中環(huán)烷基可以任選被d.3烷基所取代，X代表芳基、雜芳基或雜環(huán)基；R2代表氫、鹵素、-Y-Cw烷基、Y-芳基、-Y-雜環(huán)基、-Y-雜芳基。Y代表化學鍵、CO或C02;其中X中的所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以任選被一個或多個(例如1、2或3個)可以相同或不同的取代基所取代，并且該取代基選自卣素、d-6烷基、C,—6烷氧基和卣代CL6烷基；其中R2中的所述烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以任選被一個或多個(例如1、2或3個)可以相同或不同的取代基所取代，并且該取代基選自氰基、=0、R5、COR5、C02R5和-CONR5r6(其中115和116獨立地代表氫、-C,.6烷基或雜環(huán)基，并且其中115和W可以任選進一步被一個或多個(例如1、2或3)選自卣素或-d—6烷基的取代基所取代)；條件是當R'代表-C2.6烷基或-d—3烷基-C3.8環(huán)烷基時，R"中的烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基不能被《02115取代，以及條件是如果取代基團為芳香族時，R2中的芳基和雜芳基只能被=0取代。在更特別的方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中R1代表-Cw烷基-C3.8環(huán)烷基或-Cw環(huán)烷基；X代表芳基、雜芳基或雜環(huán)基；R2代表氫、鹵素、-Y-C,-6烷基、Y-芳基、-Y-雜環(huán)基、-Y-雜芳基。Y代表化學鍵或CO;其中R2中的所述烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以任選被一個或多個(例如l、2或3個)可以相同或不同的取代基所取代，并且該取代基選自氰基、=0、R5、-COR5、-C02R5、和-CONR5r6(其中R5和R6獨立地代表氮或-d-6烷基，以及其中115和116可以任選進一步被一個或多個(例如1、2或3個)鹵素原子所取代)；條件是當Ri代表-C,-3烷基-C3—8環(huán)烷基時，W中的烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基不能被-C02R5取代，以及條件是如果取代基團為芳香族時，R2中的芳基和雜芳基只能被=0取代。在最特別的方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中R1代表-Cw烷基-C^環(huán)烷基或-(33-7環(huán)烷基；X代表芳基、雜芳基或雜環(huán)基；R2代表氫、鹵素、-Y-C,-6烷基、Y-芳基、-Y-雜環(huán)基、-Y-雜芳基。Y代表化學44或CO;其中R2中的所述烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以任選被一個或多個(例如1、2或3個)可以相同或不同的取代基所取代，并且該取代基選自氰基、=0、R5、-COR^和-CONRSr、其中W和R"蟲立地代表氫或-Cw烷基，并且其中115和尺6可以任選進一步地#皮一個或多個(例如1、2或3個)卣素原子所取代)，條件是如果取代基團為芳香族時，W中的芳基和雜芳基只能被o取代。根據(jù)本發(fā)明的化合物包括如下所示的實施例E1-E116的化合物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。在更特別的方面，本發(fā)明的化合物包括1_[4-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氬-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜革-2-基)苯基]-2-口比略烷酮；6-環(huán)丁基-2-{1-[(6-曱基-2-。比啶基)羰基]-4-哌啶基}-5,6，7，8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈；6-環(huán)丁基-2-{1-[(5-曱基-3-吡啶基)羰基]-4-哌啶基}-5，6,7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜革；5-[4-(6-環(huán)丁基-5,6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜革-2-基)-l-哌啶基]-2-吡啶曱腈；5一[4-(6-環(huán)丁基-5,6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜蕈-2-基)-1-哌啶基]-A^V-二曱基-2-吡啶曱酰胺；1_[4-(6-環(huán)丁基-5,6,7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜革-2-基)苯基]-3-曱基-2-。米哇烷酮(imidazondinone);1-[4-(6-環(huán)丁基-5，6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜革-2-基)苯基]-2-咪哇烷酮；(+)-5-[3-(6-環(huán)丁基-5,6,7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜革-2-基)-1-吡咯烷基]-2-p比啶曱腈；(±)—6-環(huán)丁基-2-[1-(6-曱基-3-吡啶基)-3-吡咯烷基]-5,6，7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈；或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。由于它們在藥物中的潛在用途，因此式(i)化合物的鹽優(yōu)選是藥學上可4妄受的。藥學上可接受的酸加成鹽可通過下面方法形成使式(I)化合物與合適的無機酸或有機酸(如氫溴酸、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、馬來酸、曱酸、乙酸、丙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯曱酸、水楊酸、谷氨酸、天冬氨酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、曱磺酸、乙磺酸、萘磺酸如2-萘石黃酸、或己酸)，任選在合適的溶劑如有機溶劑中反應(yīng)，得到該鹽，其通常通過例如結(jié)晶和過濾或通過蒸發(fā)分離出來。式(I)化合物的藥學上可接受的酸加成鹽可包括或可為例如氫溴酸鹽、鹽酸鹽、好u酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、曱酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯曱酸鹽、水楊酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽、對曱苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、曱磺酸鹽、乙磺酸鹽、萘磺酸鹽(如2-萘磺酸鹽)或己酸鹽。通過在曱醇中用氯化氫的乙醚溶液處理，隨后蒸發(fā)溶劑，可將游離石咸化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽。本發(fā)明包括在其范圍內(nèi)所有可能的化學計量和非化學計量形式的式(I)化合物的鹽包括水合物和溶劑合物。式(I)化合物能夠以立體異構(gòu)形式存在。可以理解，本發(fā)明包括這些化合物的所有幾何和光學異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋體。互變異構(gòu)體同樣構(gòu)成本發(fā)明的一個方面。本發(fā)明還提供制備式(I)化合物或其藥學上可接受鹽或溶劑合物的方法，所述方法包括(a)使式(II)化合物與式R1^0化合物反應(yīng)，(II)在式(II)中，X和R2如上所定義，在式R'，二O中，R"為K:2-6烷基、K:，-3烷基-(23.8環(huán)烷基或<:3_7環(huán)烷基，其中環(huán)烷基可以任選被C,.3烷基所取代；或者(b)使式(III)化合物與式R2X-C(=S)NH2的化合物反應(yīng)，(III)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>在式(in)中，Ri如上所定義，在式I^X-C(=S)NH2t,W和X如上所定義;或者(C)使保護的式(I)化合物脫保護基；(d)使一種式(I)化合物互變(interconversion)為另外一種式(I)化合物；(e)使式(X)化合物與式(XI),R2-X-L2的有機金屬化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(X)在式(X)中，R'如上所定義并且L'代表離去基團例如卣素(例如，碘)，在式(XI)中，RS和X如上所定義，以及其中1^為離去基團(例如，三曱基甲錫烷基(trimethylstannayl));或者(f)使式(n)化合物與式R'-L3化合物反應(yīng)，在式(II)中，X和R"如上所定義，在式R"-I^中，Ri如上所定義，并且其中L3為離去基團如鹵素(例如碘)。方法(a)通常包括任選在酸例如乙酸的存在下，在適宜的溶劑例如二氯曱烷中于適宜溫度例如室溫下使用還原條件(例如使用硼氫化物如三乙酰氧基硼氫化鈉進行處理)。方法(b)通?？梢栽谶m宜的溶劑如乙醇或丙醇中，合適的溫度如在回流溫度下進行。在方法(c)中，保護基團的實例及其除去方法可以參見T.W.Greene'ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis'(J.WileyandSons,1991)。適宜的胺^f呆護基團包括磺?；?如曱苯磺?；?、?；?如乙酰基、2',2',2'-三氯乙氧羰基、芐氧羰基或叔丁氧羰基)和芳烷基(如芐基)，它們可以按照適當方式通過水解(例如使用酸如鹽酸的二嚅烷溶液或者三氟乙酸的二氯曱烷溶液)或者還原(例如使用鋅在乙酸中氫解千基或還原除去2'，2',2'-三氯乙氧羰基)除去。其它適宜的胺保護基團包括三氟乙酰基(-COCF3)，它可以通過堿催化水解或固相樹脂鍵合千基例如Merrifield樹脂鍵合2，6-二曱氧基千基(Ellmanlinker)除去，所述樹脂可以通過酸例如用三氟乙酸催化水解除去。方法(d)可以使用常規(guī)的相互轉(zhuǎn)化方法進行，例如差向異構(gòu)、氧化、還原、烷基化、脫羧、親核或親電芳族取代、通過親核取代活化胺、酯水解、氰基水解、酰胺44形成或過渡金屬催化(mediated)的偶聯(lián)反應(yīng)。用作相互轉(zhuǎn)化方法的過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)的實例包括下列有機親電試劑如芳基卣化物和有機金屬試劑例如硼酸之間的鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)(Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng))；有機親電試劑如芳基卣化物與親核試劑如胺和酰胺之間的鈀催化的胺化和酰胺化反應(yīng)；有機親電試劑(如芳基卣化物)與親核試劑如酰胺之間的銅催化的酰胺化反應(yīng)；以及酚和硼酸之間的銅催化的偶聯(lián)反應(yīng)。方法(e)通常需要釔催化劑(例如，氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)),任選在堿(例如，碳酸鈉)存在下，在適宜的溶劑如二"惡烷中于適宜溫度如回流溫度下進行。方法(f)通常在堿(如碳酸鉀)的存在下，在適宜的溶劑(如乙醇)中于適宜溫度(如回流)下進行。式(II)和(X)的化合物可以按照下面的圖解來制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中R1、R2、X和lJ如上所定義，并且P'代表適宜的保護基團如三氟乙?；?trifluoroacetate)。步驟(i)通常包括適宜的胺保護反應(yīng)。適宜的保護基團在上面方法(c)中已描述。其中P'代表三氟乙?；?，步驟(i)通常包含在堿如三乙胺的存在下，在適宜溶劑如二氯曱烷中在適宜溫度如-5。C到室溫之間，與三氟乙酸酐的反應(yīng)。步驟(ii)為溴化反應(yīng)，其可在適宜溶劑如乙酸中于適宜溫度例如室溫或在60°C下加熱使用溴來進行。步驟(iii)為環(huán)化反應(yīng)，其可在適宜溶劑如乙醇或丙醇中，在適宜溫度如在回流下進行。步驟(iv)包括脫保護基反應(yīng)，其可根據(jù)方法(c)來進行。在P!代表三氟乙?；鶗r，步驟(iv)通常包括在適宜的溶劑如曱醇中，在適宜的溫度如室溫下用^威如碳酸鉀處理。步驟(v)為與硫脲的環(huán)化反應(yīng)，其可在適宜的溶劑如乙醇或丙醇中，于適宜的溫度如在回流下進行。當L'代表碘時，步驟(vi)通常包括與亞硝酸鈉和碘化鉀在酸(例如，硫酸)存在下，在適宜溶劑如水中，于適宜溫度如10。C下的反應(yīng)。步驟(vii)包括脫保護基反應(yīng)，其可根據(jù)方法(c)來進行。當PM戈表三氟乙?；鶗r，步驟(vii)通常包括在適宜溶劑如曱醇中，在適宜溫度如室溫下，用石成如-友酸《f處理。步驟(viii)可按照與上面方法(a)描述的類似方法在還原條件下進行。如上所示(參看步驟ix),式(VIII)化合物可按照方法(e)中描述的偶聯(lián)反應(yīng)由式(XIII)化合物來制備。式(III)化合物可按照下面圖解來制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中Ri如上所定義。步驟(i)可用類似于上面方法(a)描述的類似方法在還原條件下進行。步驟(ii)為溴化反應(yīng)，可按與上面步驟(ii)的類似方法進行。式(IV)化合物可根據(jù)J.Heterocyd.Chem，1992，29,4,779-786來制備。式(VII)化合物既可以商業(yè)購得也可利用已知文獻的方法，如在Synthesis,1992,1219中描述的條件下方便的制備。式(XI)化合物可通過使式R2-X-L3的化合物，其中L3為離去基團如卣素(例如，溴或碘)，與合適的錫化合物在鈀催化劑(例如，四(三苯基膦)合鈀(O))存在下，在適宜的溶劑如曱苯中于適宜的溫度如回流下反應(yīng)來制備。式(I)化合物和它們藥學上可接受的鹽對組胺H3受體具有親合性并且是組胺H3受體的拮抗劑和/或反激動劑，以及在治療神經(jīng)疾病包括阿爾茨海默氏病、癡呆(包括盧伊體癡呆(Lewybodydementia)和血管性癡呆)、與年齡有關(guān)的記憶功能障礙、輕度認知缺損、認知缺陷、癲癇、神經(jīng)病源性疼痛(painofneuropathicorigin)包括神經(jīng)痛、神經(jīng)炎和背痛、以及炎性疼痛包括骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、急性炎性疼痛和背痛、偏頭痛、帕金森氏病、多發(fā)性硬化、中風和睡眠障礙(包括發(fā)作性睡眠和與帕金森氏病有關(guān)的睡眠缺乏(sleepdeficits));精神病包括精神分裂癥(特別是精神分裂癥的認知缺陷)、注意缺陷多動障礙(attentiondeficithypereactivitydisorder)、抑郁癥、焦慮和成癮；以及其它疾病包括肥胖癥和胃腸疾病中凈皮認為具有潛在的用途。還可以理解的是預期式(I)化合物對組胺H3受體的選4奪性超過對其它組胺受體亞型，如組胺H1受體。通常，本發(fā)明的化合物對H3的選擇性至少超過H1的10倍，如至少100倍的選4奪性。因此，本發(fā)明還提供在治療或預防上述疾病特別是例如阿爾茨海默氏病以及相關(guān)的神經(jīng)變性疾病中的認知缺損中用作治療物質(zhì)的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。本發(fā)明進一步提供在哺乳動物包括人中上述疾病的治療或預防方法，所述方法包括給予該患者治療有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。另一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療上述疾病的藥物中的用途。當在治療中被使用時，通常將式(I)化合物配制成標準的藥物組合物。這些組合物可以使用標準方法配制。因此，本發(fā)明進一步提供用于治療上述疾病的藥物組合物，其包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及藥學上可接受的載體。本發(fā)明進一步提供藥物組合物，其包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及藥學上可接受的載體。式(I)化合物可以與其它治療劑，例如聲稱用作阿爾茨海默氏病的疾病減輕或癥狀治療的藥物組合(combination)使用。這些其它治療劑的合適實例可以是已知改變膽石咸能傳遞的藥劑例如5-HT6拮抗劑、Ml毒蕈》成激動劑、M2毒蕈堿拮抗劑或乙酰膽堿酯酶抑制劑。當該化合物與其它治療劑組合使用時，這些化合物可以通過任何方便的途徑依次給藥或同時給藥。因此另一方面，本發(fā)明提供一種組合(combination)，其包含式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物以及一種或多種其它治療劑。上面所指的組合可以方便地以藥物制劑的形式使用，因此包含如上所定義的組合以及藥學上可接受的載體或賦形劑的藥物制劑構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。這些組合的各個組分可以在分開(separate)的或混合(combined)的藥物制劑中依次給予或同時給予。當式(I)化合物或其藥學上可接受的衍生物與有效對抗相同疾病狀態(tài)的第二種治療劑組合使用時，每一化合物的劑量可以不同于當所述化合物單獨使用時的劑量。本領(lǐng)域的技術(shù)人員很容易確定(appreciate)合適的劑量。本發(fā)明的藥物組合物可以合適地通過在環(huán)境溫度下以及大氣壓力下混合制備，通常適合于口服、腸胃外或直腸給藥，因而，本發(fā)明的藥物組合物可以以片劑、膠嚢、口服液體制劑、粉劑、粒劑、錠劑、可重構(gòu)粉劑(reconstitutablepowders)、可注射或可輸注的溶液或懸浮液或纟全劑的形式存在。通常優(yōu)選口服給藥的組合物。用于口服給藥的片劑和膠嚢可以是單位劑量形式，并且可以含有常規(guī)的賦形劑，例如粘合劑、填充劑、壓片潤滑劑、崩解劑以及可接受的潤濕劑。所述片劑可以根據(jù)普通藥物實踐中公知的方法進行包衣?？诜后w制劑可以以例如含水或含油懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑的形式存在，或者可以以干產(chǎn)品的形式存在，這種干產(chǎn)品在使用前用水或其它合適的媒介(vehicle)重構(gòu)(reconstitution)。這些液體制劑可以含有常規(guī)添加劑例如助懸劑、乳化劑、非水媒介(vehicle)(其可以包括食用油)、防腐劑，以及如果需要的話，常規(guī)調(diào)味劑或著色劑。對于腸胃外給藥，使用本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽以及無菌^;某介配制成液體單位劑量形式。取決于所用的媒介及濃度，可將所述化合物懸浮或溶解在所述媒介中。在配制溶液的過程中，可將所述化合物溶解用于注射和過濾滅菌，隨后填充到合適的小瓶(vial)或安瓿中，然后密封。有利地，將助劑例如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶于媒介中。為了提高穩(wěn)定性，可將組合物填充到小瓶中后，將其冷凍并在真空下除去水。除了將所述化合物懸浮在媒介中而不是溶于媒介中，并且不能通過過濾滅菌外，以基本上相同的方式配制腸胃外懸浮液。在將化合物懸浮于無菌媒介中之前，可通過暴露于環(huán)氧乙烷中來對所述化合物進行滅菌。有利地，將表面活性劑或潤濕劑加入到所述組合物中，以便促進化合物的均勻分布。取決于給藥方法，所述組合物可以含有0.1%-99重量％，優(yōu)選含有10-60重量％的活性物質(zhì)。在治療上述疾病中使用的化合物的劑量通常隨疾病的嚴重程度、患者的體重以及其它類似因素而改變。然而，作為一般性的指導，合適的單位劑量可以是0.05-1000mg,更合適是0.1-200mg以及甚至更加合適的是1.0-200mg，并且這些單位劑量可以一天多于一次的給藥，例如一天兩次或三次給藥。這種治療可以持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。下列說明和實施例用于說明本發(fā)明化合物的制備。在此表示的質(zhì)量控制自動純化(MassDirectedAuto-Purification)或MDAP4吏用SupelcoLCABZ++柱(20mmxl00mm)進行。固定相粒徑是5pm。所用的溶劑系統(tǒng)包括溶劑A(水+0.1%曱酸)和溶劑B(乙腈:水95:5+0.05%曱酸)。將化合物用溶劑B在溶劑A中的梯度溶劑洗脫。說明1l-環(huán)丁基-六氫-4H-氮雜蕈-4-酮(Dl)方法A向六氫-4//-氮雜輩-4-酮鹽酸鹽(3g,20.1mmo1)(可以按照在J.Heterocycl.Chem,1992，29,4，779-786中的描述制備)的二氯曱烷(75ml)懸浮液中加入環(huán)丁酮(15ml，201mmo1)，接著加入三乙胺(2.80ml，20.1mmo1)。將得到的混合物在室溫下攪拌18小時，此后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(6.38g,30.2mmo1)，繼續(xù)攪拌另外3小時。然后用1NNaOH溶液(200ml)淬滅反應(yīng)，并用二氯曱烷(3x150ml)萃取混合物。合并的萃取液用硫酸鎂干燥、濃縮、在硅膠上純化，用2M氨/曱醇溶液和二氯曱烷的混合物梯度洗脫(0-4。/。2M氨/甲醇)，得到標題化合物，(3.06g);'HNMR(CDC13)2.94-2.86(1H，m),2.63-2.51(8H,m),2.09-2.02(2H,m),1.88-1.78(4H,m)，1.72-1.56(2H,m)。方法B將六氫-4/Z-氮雜革-4-酮鹽酸鹽(3g,20.1mmo1)(可以按照在丄Heterocycl.Chem,1992，29,4,779-786中的描述制備)懸浮在二氯曱烷(40ml)中，用三乙胺(2.80ml，20.1mmol)和環(huán)丁酮(15ml，201mmol)處理。得到的混合物在室溫、氬氣下攪拌18小時。水浴冷卻混合物，并分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(6.39g,30.2mmo1)，然后將混合物攪拌5分鐘。將混合物溫熱至室溫并攪拌2小時，在冰浴中冷卻混合物，并通過分批加入2NNaOH溶液(50ml)淬滅反應(yīng)。將混合物溫熱至室溫并用二氯曱烷(x3)萃取，合并的萃取液用硫酸鎂干燥、蒸發(fā)，在硅膠上純化，先用二氯曱烷，接著用2M氨/曱醇和二氯曱烷(2:98)的混合物洗脫，得到標題化合物(D1);'HNMR(CDC13)2.94-2.86(1H,m)，2.63-2.51(8H,m),2.09-2.02(2H，m),1.88-1.78(4H,m),1.72-1.56(2H，m)。說明25-溴-l-環(huán)丁基-六氫-4iZ-氮雜革-4-酮(D2)將l-環(huán)丁基-六氫-4//-氮雜蕈-4-S同(可按照說明1中的描述制備)(0.2g，1.2mmol)和溴(0.061ml，1.2mmol)在乙酸中的混合物在室溫下攪拌8小時，混和物在真空下濃縮，粗產(chǎn)物(D2)不需要進一步純化，可以直接使用。說明3l-(三氟乙?；?-六氫-4好-氮雜革-4-酮(D3)將三氟乙酸酐以保持內(nèi)部溫度為-5。C以下的速度，滴加到在冰/曱醇中冷卻的六氬-4//-氮雜革-4-酮鹽酸鹽(20g,0.134mol)(可按照在J.Heterocycl.Chem,1992，29，4,779-786中的描述制備)和三乙胺(l8.6ml,0.268mol)在二氯曱烷(75ml)中的懸浮液中，滴加完畢后，將所述混合物溫熱至室溫并攪拌18小時?；旌衔镉盟?2xl00ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(2xl00ml)、鹽水(2xl00ml)和檸檬酸(100ml)洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)得到標題化合物(D3);'HNMR(CDC13)53.86-3.74(4H,m),2.76-2.69(4H,m),1.96-1.88(2H，m)。說明46-(三氟乙?；?-5，6，7，8-四氫-4好-[l，3]噻唑并[4，5-《氮雜革-2-胺(D4)將溴(5.2ml，0.102mol)的乙酸(120ml)溶液緩慢地加到l-(三氟乙?；?-六氫-4ff-氮雜蕈4-酮(可按照說明3中的描述制備)pi."g,0.1(^mol)的乙酸(120ml)溶液中，以在下一次滴加前溶液保持無色的速度滴加。滴加完成后，將混合物蒸發(fā)得到黃色流動的油狀物，將其溶解在乙醇(200ml)中，用硫脲(7.76g,0.102mol)處理，并加熱回流18小時。蒸發(fā)除去i^劑，將殘余物)容于水(250ml)中。用飽和碳酸氳鈉溶液4^化該混合物，并用二氯曱烷(6xl00ml)萃取。合并的萃取液用疏酸鈉干燥，蒸發(fā)得到米黃色固體，其用乙醚研制并過濾，得到標題化合物(D4);MS(ES+)m/e266[M+H]+。說明52-碘-6-(三氟乙?；?-5，6，7，8-四氫-4^-[1，3蓬哇并[4,5-^1氮雜革(D5)將6-(三氟乙?；?-5,6,7，8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜革-2-胺(可按照說明4中的描述制備)(4.79g，18.1mmol)懸浮于水(50ml)中，用冰浴冷卻，滴加濃石克酸(25ml)處理。得到的混合物在冰/甲醇浴中冷卻，滴加亞硝酸鈉(1.25g，18.1mmol)水溶液，將得到的混合物在-10。C下攪拌25分鐘，滴加石典化鉀(4.5g,27.2mmol)的水溶液(25ml),溫熱得到的椋色漿至室溫，并攪拌30分鐘，將反應(yīng)混合物小心的倒入飽和碳酸氫鈉溶液(800ml)中，用二氯曱烷(x4)萃取此溶液，合并二氯曱烷萃取物，用硫酸鎂干燥，在真空下蒸發(fā)。殘余物用柱色譜法純化，先用二氯甲烷，接著用乙酸乙S旨/二氯甲烷(5:95)洗脫，得到標題產(chǎn)物(D5);MS(AP+)m/e377[M+H]+.說明62-(4-溴苯基)-6-(三氟乙?；?-5，6，7，8-四氫-4^T-[1，3噻唑并[4，5-《氮雜蕈(D6)將2-碘-6-(三氟乙酰基)-5,6,7，8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4，5-《氮雜蕈(可按照說明5中的描述制備)(1OOmg,0.27mmo1)、(4-溴苯基)硼酸(59mg，0.3Ommo1)、氯化雙(三苯基膦)合釔(II)(19mg,0.03mmol)和碳酸鈉(63mg,0.59mmol)—起加至曱苯(4ml)和水(lml)中，得到的混合物在氬氣下加熱回流18小時，再加入另一份(4-溴苯基)硼酸(59mg，0.30mmol)和氯化雙(三苯基膦)合4巴(H)(19mg,0.03mmo1),得到的混合物加熱回流2小時，冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用水和乙酸乙酯稀釋，并用乙酸乙酯(x2)萃取，合并乙酸乙酯層，用硫酸鎂干燥，在真空下蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化，使用乙酸乙酯/戊烷(1:9)洗脫，得到標題產(chǎn)物(D6);MS(AP+)m/e407[M+2H]+。說明7l國曱基-3-{4_[6-(三氟乙?；?-5，6，7，8-四氫4H-[1，3噻唑并[4，5-r/]氮雜蕈-2-基]苯基L2-咪唑烷酮(D7)將2-(4-溴苯基)-6-(三氟乙酰基)-5，6，7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜革(可按照說明6中的描述制備)(50mg,0.Ummo1)、l-曱基J-咪唑烷酮p4mg,0.24mmo1)、三(二亞千基丙酮)合二把(O)(6mg,0.006mmo1)、9，9-二曱基-4，5-雙(二苯基膦基)口占噸(xanthene)(10mg,0.018mmol)和碳酸銫(59mg,0.18mmo1)一起加至二嗝烷(2ml)中，得到的混合物在氬氣下加熱回流4小時，冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用水稀釋，并用乙酸乙酯(x2)萃取，合并乙酸乙酯層，用硫酸鎂干燥，在真空下蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化，使用乙酸乙酯/戊烷(4:l)洗脫，得到標題產(chǎn)物(D7);MS(AP+)m/e425[M+H]+。說明81_曱基_3-[4-(5，6，7，8-四氫-47/-[1，3噻唑并[4，5-司氮雜蕈-2-基)苯基1-2-咪唑烷酮(D8)將l-曱基-3-{4-[6-(三氟乙?；?-5，6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈_2_基]苯基}-2-咪唑烷酮(可按照說明7中的描述制備)(32mg，0.08mmol)懸浮在曱醇(lml)中，用碳酸鉀(55mg)和水(lml)處理，并在室溫下攪拌2小時，用曱醇稀釋反應(yīng)混合物，并通過SCX柱，用曱醇和2M氨/曱醇溶液洗脫，合并堿性級分并在真空下蒸發(fā)，得到標題產(chǎn)物(D8);MS(AP+)m/e329[M+H]+。說明93陽(^J^克代曱酰基(aminocarbonothioyl))-l-吡咯烷羧酸l，l-二曱基乙基酯(D9)向3-氰基-l-吡咯烷羧酸U-二曱基乙基酯(5.00g,25.5mmol)的1，3-二曱基—2-咪峻烷酮(50ml)溶液中加入六曱基二石圭石克烷(hexamethyldisilathiane)(12.7g,71.4mmol)并同時滴加30%的曱醇鈉的曱醇溶液(9.70ml),得到的藍/綠色混合物在室溫下攪拌過夜，倒入水(100ml)中，并用乙酸乙酯(3xl00ml)萃取，合并的萃取液用水洗，經(jīng)硫酸鎂干燥、蒸發(fā)，粗混合物用硅膠色語法純化，得到產(chǎn)物(D9);'H畫R(CDC13)S1.46(H,s),2.12-2.25(2H,m),3.21-3.42(2H,m),3.55-3.74(3H,m)，7.04(1H，brs)，7.48(1H,brs)。說明104-(5，6，7，8-四氫-4/-[1，3噻唑并[4，5-^1氮雜革-2-基)苯甲腈(DIO)將2-碘-6-(三氟乙酰基)-5,6，7，8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈(可按照說明5中的描述制備)(0.065g，0.17mmo1)、(4-氰基苯基)硼酸(0.03g，0.21mmo1)、氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(12mg,0.017mmol)和碳酸鈉(0.043g,0.41mmol)—起加至曱苯(2ml)和水(0.5ml)中，得到的混合物加熱回流18小時，冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用水和曱醇稀釋混合物，并施加到離子交換柱(SCX)上并用曱醇洗脫(wash),然后用2M氨的曱醇溶液洗脫，濃縮堿性級分并用柱色語法純化，使用2M氨/曱醇溶液和二氯甲烷(5:95)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(D10);MS(ES+)m/e256[M+H]+。說明112-石典-5，6，7，8-四氫-4好-[1，31噻唑并[4，5-《氮雜蕈(011)方法A將2-碘-6-(三氟乙?；?-5,6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜革(可按照說明5中的描述制備)(350mg，0.93mmol)和碳酸鐘(642mg,4.65mmol)—起加至曱醇(3ml)和水(3ml)中，得到的混合物在室溫下攪拌2小時，用甲醇稀釋混合物，并施加到離子交換柱(SCX)上并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫，合并^5咸性級分并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(D11);MS(ES+)m/e281[M+H]+。方法B向2-硪-6-(三氟乙?；?-5，6,7,8-四氫-4H-[l,3]蓬唑并[4,5-d]氮雜蕈(可按照說明5中的描述制備)(300mg,0.8mmol)在甲醇-水(20mL-10mL)中的懸浮液中加入碳酸鉀(55mg,4.0mmo1),得到的混合物在室溫下攪拌3小時，此后用2M鹽酸酸化反應(yīng)混合物，并施加到離子交換柱(scx)上，并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。然后在真空下蒸發(fā)堿性級分，得到產(chǎn)物(D11);MS(ES+)m/e281[M+H]+。說明126-環(huán)丁基-2-珙-5，6，7，8-四氫-4好-[l，3I噻唑并4，5-^氮雜革(D12)方法A將2-碘-5,6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜革(可按照說明11中的描述制備)(245mg，0.88mmol)溶于二氯曱烷(5ml)中，用乙酸(2滴)和環(huán)丁酮(0.13ml，1.76mmol)處理，混合物撹拌15分鐘，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(373mg，1.76mmo1)，將混合物在室溫、氬氣下攪拌l小時，用曱醇稀釋混合物，并施加到離子交換柱(SCX)上并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫，合并堿性級分并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(D12);MS(ES+)m/e335[M+H]+。方法B向2-碘-5,6,7，8-四氫-4//-[1，3塞唑并[4，5-《氮雜蕈(可按照說明11,方法B中的描述制備)(180mg,0.64mmol)的二氯曱烷(7mL)懸浮加入3滴乙酸、環(huán)丁酮(72uL，0.96mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(203mg，0.96mmo1),將得到的混合物在室溫下攪拌0.5小時，用2M鹽酸酸化反應(yīng)混合物，并施加到離子交換柱(SCX)上，用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫，在真空下蒸發(fā);威性級分，得到產(chǎn)物(D12);MS(ES+)m/e334[M+H〗+。說明135-(三甲基曱錫烷基)-:2-吡啶甲腈(D13)將5-溴-2-p比啶曱腈(500mg，2.73mmo1)、四(三苯基膦)合4巴(0)(158mg,0.14mmol)和四丁基碘化銨(l.llg,3.00mmol)—起加至曱苯(10ml)中，用六曱基二錫(985mg，3.00mmol)的曱苯溶液處理，得到的混合物在氬氣下加熱回流30分鐘，冷卻混合物至室溫，在減壓下除去溶劑，殘余物用柱色譜法純化，使用乙酸乙酯/戊烷(l:9)的混合物洗脫，產(chǎn)物用柱色譜法進一步純化，使用二氯曱烷(100%)洗脫，得到產(chǎn)物(D13);MS(ES+)m/e268[M+H]+。說明142-氯-5-(三曱基甲錫烷基)吡啶(Dl4)將2-氯-5-碘吡啶(1.00g,4.18mmo1)、六曱基二錫(1.94g,5.92mmol)和四(三苯基膦)合鈀(O)(0.49g,0."mmol)在甲苯(10ml)中的混合物在氬氣下加熱回流3小時，冷卻混合物至室溫并過濾，蒸發(fā)濾液，并用硅膠色譜法純化，使用戊烷洗脫，得到產(chǎn)物(D14);MS(ES+)m/e277[M+H]+。說明152-氯-5-(三丁基曱錫烷基)吡咬(D15)在0。C下，向六丁基二錫(5.20ml，10.4mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液中加入正丁基鋰(1.6M的己烷溶液)(6.5ml,10.4mmol)，得到的黃色溶液在室溫下攪拌15分鐘，此后加入2-氯-5-溴吡啶(1.00g，5.20mmol)的四氬呋喃(10ml)溶液，在4小時內(nèi)將得到的黃/棕色溶液溫熱至室溫，蒸發(fā)混合物，用柱色語法純化，使用戊烷洗脫，得到產(chǎn)物(D15);MS(ES+)m/e402和404[M+H]+。說明162-(6-氯-3-吡咬基)-6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氫-4^/-[1，3]噻唑并[4，5-</]氮雜蕈(D16)方法A將2-碘-6-(三氟乙?；?-5，6,7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈(可按照說明5中的描述制備)(100mg，0.27mmo1)、2-氯-5-(三曱基曱錫烷基)。比啶(可按照說明14中的描述制備)(97mg,0.35mmol)和四(三苯基膦)合把(0)(19mg,0.016mmol)—起加至曱苯(2ml)中，得到的混合物在氬氣下加熱回流6小時，加入四(三苯基膦)合釔(0)(19mg，0.016mmo1),混合物在氬氣下加熱回流18小時，冷卻混合物至室溫，在減壓下除去溶劑，殘余物用柱色譜法純化，使用乙酸乙酯/戊烷(1:4-l:l)混合物洗脫，得到產(chǎn)物(D16);MS(ES+)m/e362[M+H]+。方法B將2-碘-6_(三氟乙?；?-5，6，7，8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5_《氮雜革(可按照說明5中的描述制備)(200mg，0.53mmo1)、2-氯-5-(三曱基曱錫烷基)"比啶(可按照說明14中的描述制備)(190mg,0.69mmol)和四(三苯基膦)合釔(0)(73mg,0.06mmol)—起加至曱苯(5ml)中，得到的混合物在氬氣下加熱回流18小時，冷卻混合物至室溫，在減壓下除去溶劑，殘余物用柱色譜法純化，使用乙酸乙酉旨/戊烷(l:4)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(DI6);MS(ES+)m/e362+。方法c將2-碘-6-(三氟乙?；?-5，6，7，8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜輩(可按照說明5中的描述制備)(200mg，0.53mmo1)、2-氯-5_(三曱基曱錫烷基)p比口定(可按照說明14中的描述制備)(191mg，0.69mmol)和四(三苯基膦)合釔(0)(74.0mg,0.064mmol)在曱苯(4ml)中在氬氣下加熱回流過夜，再加入另一份四(三苯基膦)合4巴(0)(37.0mg,0.032mmo1)，混合物加熱回流2.5小時，冷卻反應(yīng)混合物至室溫，蒸發(fā)，并使用硅膠色語法純化，使用乙酸乙酯和戊烷(25-50%)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(D16);MS(ES+)m/e362[M+H]+。方法D將2-碘-6-(三氟乙?；?-5,6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜革(可按照說明5中的描述制備)(150mg,0.40mmo1)、2-氯-5-(三丁基甲錫烷基)他啶(可按照說明15中的描述制備)(357mg，0.89mmol)和氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(28.0mg,0.04mmol)在曱苯(10ml)中加熱回流2.5小時，然后過周末，冷卻反應(yīng)混合物至室溫，蒸發(fā)，并使用硅膠色譜法純化，使用乙酸乙酯和戊烷(0-100%)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(D16);MS(ES+)m/e362[M+H]+。方法E將2-碘-6-(三氟乙酰基)-5，6,7，8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈(可按照說明5中的描述制備)(250mg0.66511111101)、2-氯-5-(三曱基曱錫烷基)吡啶(可按照說明14中的描述制備)(239mg,0.865mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(46mg,0.04mmol)的曱苯(2ml)溶液在氬氣下加熱回流3小時，再加入另一份四(三苯基膦)合4巴(0)(46mg，0.04mmo1)，得到的混合物在氬氣下加熱回流過夜，將反應(yīng)混合物冷卻下來，并^f吏用硅膠色譜法純化，得到產(chǎn)物(D16);MS(ES+)m/e362[M+H]+。方法F將2-碘-6-(三氟乙?；?-5，6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜革(可按照說明5中描述的方法制備)(120mg0.319mmo1)、2-氯-5-(三丁基曱錫烷基)吡啶(可按照說明15中描述的方法制備)(160mg，0.415mmol)和四(三苯基膦)合釔(0)(22mg,6mol。/。)的2ml曱苯溶液在氬氣下加熱回流3小時，再加入另一份四(三苯基膦)合把(O)(22mg,6mol%),生成的混合物在氬氣下加熱回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻下來，并使用石圭膠色譜法純化，得到產(chǎn)物(D16);MS(ES+)m/e362[M+H]+。方法G將2-碘-6-(三氟乙?；?-5,6，7，8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜革(可按照說明5中的描述制備)(200mg,0.53mmo1)、2-氯-5-(三甲基曱錫烷基)p比啶(可按照說明14中的描述制備)(191mg，0.69mmol)和四(三苯基膦)合釔(0)(74.0mg，0.064mmol)在甲苯(4ml)中在氬氣下加熱回流過夜，再加入另一份四(三苯基膦)合把(O)(3T0mg,0.032mmol),混合物加熱回流2.5小時，冷卻反應(yīng)混合物至室溫，蒸發(fā)并用硅膠色鐠法純化，使用乙酸乙酯和戊烷(25-50%)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(D16);MS(ES+)m/e362[M+H]+。方法H將2-碘-6-(三氟乙酰基)-5,6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜革(可按照說明5中的描述制備)(150mg,0.40mmo1)、2-氯-5-(三丁基曱錫烷基>比啶(可按照說明15中的描述制備)(357mg，0.89mmol)和氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(28.0mg，0.04mmol)在曱苯(10ml)中加熱回流2.5小時，然后過周末，冷卻反應(yīng)混合物至室溫，蒸發(fā)并用硅膠色語法純化，使用乙酸乙酯和戊烷(0-100%)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(D16);MS(ES+)m/e362[M+H]+。說明171畫{5-16-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氫-477-[1，31噻唑并[4，5-^氮雜革-2-基卜2-吡咬基)-2-吡咯烷酮(D17)將2-(6-氯-3-吡啶基)-6-(三氟乙?；?-5,6，7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈(可按照說明16,方法A中的描述制備)(51mg,0.14mmo1)、2-吡咯烷酮(0.02ml，0.28mmo1)、三(二亞千基丙酮)合二釔(O)(6mg，0.007mmo1)、9，9-二曱基—4，5-雙(二苯基膦)口占噸(12mg，0.021mmol)和碳酸銫(68mg,0.21mmo1)一起加至二嚅烷(2ml)中，得到的混合物在氬氣下加熱回流1.5小時，冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用乙酸乙酯稀釋，加入水，分離出乙酸乙酯層，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化，使用乙酸乙S旨/戊烷(1:1-4:1)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(D17);MS(ES+)m/e411[M+H]+。說明181-[5-(5，6，7，8-四氫-4#-[1，31噻唑并[4，5-《氮雜蕈-2-基)-2-吡咬基-2-吡咯烷酮(D18)1-[5-(5，6，7，8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4，5-《氮雜簞-2-基)-2-吡啶基]-2-吡咯烷酮是使用與說明11中描述的類似方法，從1-{5-[6-(三氟乙酰基)-5,6,7,8-四氫-4//-[1，3]瘞唑并[4,5-《氮雜革-2-基]-2-吡啶基}-2-吡咯烷酮(可按照說明17中的描述制備)和碳酸鉀制備的；MS(ES+)m/e315[M+H]+。說明191_甲基-3-{5-[6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氫-4好-[1，3噻唑并[4，5-司氮雜蕈-2-基-2-吡咬基}-2-咪唑烷酮(D19)1_曱基—3—{5-[6-(三氟乙?；?-5,6，7，8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈-2-基]-2-吡咬基}-2-咪唑烷酮是使用與說明17中描述的類似方法，從2-(6-氯-3-吡啶基)-6-(三氟乙酰基)-5,6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-d氮雜革(可按照說明16,方法B中的描述制備)和l-曱基-2-咪唑烷酮制備的；MS(ES+)m/e426[M+H]+。說明20l一曱基-3-5-(5，6，7，8-四氫-4W-l，3j噻唑并4，5-《氮雜革-2-基)-2-吡啶基-2-咪唑烷酮(D20)1_曱基_3-[5-(5,6,7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4，5-《氮雜革-2-基)-2-吡啶基]-2-咪唑烷酮是使用與說明11中描述的類似方法，從1-曱基-3-{5-[6-(三氟乙?；?-5，6,7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4，5-《氮雜革J-基]J-吡啶基}-2_咪唑烷酮(可按照說明19中的描述制備)和碳酸鉀制備的；MS(ES+)m/e330[M+H]+。說明212-(6-氯-3-吡^^)-5，6，7，8-四氫-4if-[l，3]噻唑并[4，5-f/l氮雜蕈(D21)方法A2-(6-氯-3-吡啶基)-5，6，7，8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4，5-《氮雜革是使用與說明11,方法A中描述的類似方法，從2-(6-氯-3-。比咬基)-6-(三氟乙?；?-5,6,7，8-四氫-4/7-[l，3]噻唑并[4，5-《氮雜革(可按照說明16,方法D中的描述制備)和碳酸鉀制備的；MS(ES+)m/e266[M+H]+。方法B將2-(6-氯-3-吡啶基)-6-(三氟乙酰基)-5,6，7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5畫《氮雜革(可按照說明16中的描述制備)(110mg,0.31mmol)溶于曱醇(3ml)和水(3ml)中，并用碳酸鉀(210mg,1.52mmol)處理，混合物在室溫下攪拌3小時，用曱醇稀釋混合物，并通過離子交換柱(SCX)并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。然后濃縮石威性級分，得到產(chǎn)物(D21》MS(ES+)m/e[M+H]+。方法C向2-(6-氯-3-。比啶基)-6-(三氟乙?；?-5，6，7,8-四氫-4H-[l,3]噻唑并[4,5-d]氮雜革(可按照說明16，方法E或F中的描述制備)(l乃mg，0.48511111101)在曱醇-水(8ml-4ml)中的懸浮液中加入碳酸鉀(335mg，2.425mmo1)，得到的混合物在室溫下攪拌2小時，此后用2M鹽酸酸化反應(yīng)混合物，并施加到離子交換柱(SCX)上，用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。然后在真空下蒸發(fā)堿性級分，得到產(chǎn)物(D21);MS(ES+)m/e266[M+H]+。說明226-(三丁基曱錫烷基)-3-吡啶甲腈(D22)在0。C下，向六丁基二錫(3.98ml，7.94mmol)的四氫呋喃(40ml)溶液中加入正丁基鋰(2.7M的戊烷溶液)(2.94ml，7.94mmo1)。將得到的混合物在0°C下攪拌15分鐘，此后，加入6-氯-3-吡啶曱腈(1.OOg,7.22mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液。得到的棕色溶液緩慢溫熱至室溫過夜，蒸發(fā)并用柱色譜法純化，使用乙酸乙酯和戊烷(0-10%)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(D22);}HNMR(CDC13)S0.89(9H，m),1.14(6H,m),1.35(6H，m),1.53(6H,m)，7.55(1H，d),7.71(1H，dd)，8.95(1H,d)。說明236-[6-(三氟乙?；?-5，6，7，8-四氫-4〃-[l，3噻唑并[4，5-^氮雜蕈-2-基]-3-吡吱曱腈(D23)將2-碘-6-(三氟乙?；?-5,6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈(可按照說明5中的描述制備)(120mg,0.32mmol)、6-(三丁基曱錫烷基)-3-吡啶曱腈(可按照說明22中的描述制備)(188mg,0.48mmol)和氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(ll.Omg，0.016mmol)在曱苯(5ml)中的混合物加熱回流3.5小時，加入另一份氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(11.0mg，0.016mmo1)，并繼續(xù)回流3小時，然后過夜。蒸發(fā)混合物，并用柱色譜法純化，使用乙酸乙酯和戊烷(0-50%)混合物洗脫，得到產(chǎn)物(D23);MS(ES+)m/e353[M+H]+。說明246-(5，6，7，8-四氫-4^-[1，3噻唑并[4，5-司氮雜革-2-基)-3-吡啶曱腈(024)向6-[6-(三氟乙酰基)-5，6,7,8-四氬-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜革-2-基]-3-吡啶曱腈(可按照說明23中的描述制備)(70.0mg,0.20mmol)的二喝烷(2ml)和水(0.5ml)的溶液中加入碳酸鈉(42.0mg,0.40mmo1)，并將得到的混合物加熱回流3.5小時，冷卻至室溫，用2MHC1酸化，然后將混合物通過離子交換柱(SCX)，并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。然后合并堿性級分并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(D24);MS(ES+)m/e257[M+H]+。說明256-曱基-2-吡噢羧酸(D25)將2,6-二甲基吡。秦(500mg,4.60mmol)溶于水(10ml)中，在70。C下加熱，滴加KMn04的水溶液(25ml),攪拌混合物并加熱過夜，當冷卻至室溫后，過濾掉Mn02餅，并用水沖洗幾次，濾液用5MHCl溶液S臾化(pH1.5),用乙酸乙酯(3x50ml)萃取，殘余物用硫酸鎂千燥，過濾并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(D25);MS(ES+)m/e139[M+H]+。說明262-甲基-4-吡咬羧酸(D26)將充入氫氣的氣球連接到含2-氯-6-曱基-4-吡啶羧酸(350mg,2.10mmo1)、100/o的4巴/活性碳(88.0mg,0.08mmo1)、三乙胺(lml)和乙醇(15ml)的燒瓶上，混合物在室溫下攪拌一下午并過夜，用塞力特硅藻土(celite)過濾反應(yīng)混合物，并用乙醇洗滌，蒸發(fā)溶劑，殘余物用二氯曱烷研制并過濾，得到產(chǎn)物(D26);MS(ES+)m/e138[M+H]+。說明272-(4-哌啶基)-6-(三氟乙酰基)-5，6，7，8-四氫-4好-[1，3噻唑并[4，5-力氮雜革(D27)將1-(三氟乙?；?-六氫-4//-氮雜革-4-酮(可按照說明3中的描述制備)(1.00g，4.78mmo1)溶于乙酸(10ml)中，混合物在60°C下加熱，然后滴加溴(0.25ml，4.78mmol)的乙酸(10ml)溶液，以使得在每滴之間溶液無色的速度滴加，然后將混合物在60。C下攪拌30分鐘，蒸發(fā)掉乙酸并用曱苯共沸，將混合物重新溶于乙醇中，用4-(氨基硫代曱?；?-l-哌啶羧酸1,1-二曱基乙基酯(2.34g，9.57mmol)處理，加熱回流4小時，然后過夜?；旌衔镉脮醮枷♂專⑼ㄟ^離子交換柱(SCX),用曱醇洗脫，然后用2M氨的甲醇溶液洗脫。然后合并堿性級分，蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，用柱色譜法純化，使用2M氨在曱醇和二氯曱烷中的混合物(10%)洗脫，得到產(chǎn)物(D27);MS(ES+)m/e334[M+H〗+。說明282-[l-(4-吡啶基羰基)-4-哌咬基卜5，6，7，8-四氫-4好-[l，3I噻唑并[4，5-^]氮雜蕈(D28)將4-吡啶羧酸(74.0mg，0.60mmo1)、1//-1,2,3-苯并三唑-1-醇(81.011^,0.60mmol)和N-環(huán)己基碳二亞胺、N,-曱基聚苯乙烯(2.1mmol/g)(286mg,0.60mmol)在二曱基甲酰胺(5ml)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘，此后加入2—(4-哌啶基)-6-(三氟乙?；?-5,6，7，8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-^]氮雜蕈(可按照說明27中的描述制備)(100mg，0.30mmol)的二甲基曱酰胺(5ml)溶液，得到的混合物在室溫下攪拌3小時，然后在70。C下攪拌1.5小時，過濾混合物，并蒸發(fā)溶劑。加入碳酸鉀(249mg，1.8mmo1)、曱醇(3ml)和水(0.5ml)，將此混合物在60。C下攪拌過夜。然后用乙酸酸化混合物至pH4，并通過離子交換柱(SCX)，用甲醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫，然后濃縮石成性級分，并使用硅膠色語法純化，使用2M氨在甲醇和二氯曱烷中的混合物(7%)洗脫，得到產(chǎn)物(D28);MS(ES+)m/e343[M+H]+。說明292-曱基嘧咬l-氧化物(oxide)(D29)將2-曱基嘧啶(可按照在/MdC/2em.,2005，4S，1367中描述的方法制備)P50mg，2.6Gmmol)溶于乙S交(Sml)中，用過氧化氬水溶液(27.5°/。的水溶液)處理，并在70。C、氬氣下加熱5.5小時，冷卻混合物至室溫，蒸發(fā)溶劑，在水中重新溶解，重新蒸發(fā)。加入lM碳酸鈉溶液(5ml^威化，用氯仿萃取(5x30ml),合并氯仿層，用石克酸4美干燥，過濾并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(D29);'HNMR(CDC13)52.75(3H,s),7.21(1H，dd),8.17(1H,dd)，8.40(1H,dd)。說明30L曱基4-嘧啶甲腈(D30)將2-曱基嘧啶l-氧化物(可按照說明29中的描述制備)(100mg，0.91mmo1)溶于乙腈(4ml)中，并用氰化三曱基甲硅烷(363|11，2.73mmol)和三乙胺(252(al，1.82mmol)處理，將混合物在氬氣下加熱回流5小時，冷卻混合物至室溫，并蒸發(fā)溶劑，將殘余物在碳酸鈉溶液(1M)(10ml)和二氯曱烷(3x50ml)之間分酉己，合并二氯甲烷層，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(DSO);MS(ES+)m/e120[M+H]+。說明312-甲基-4-嘧咬羧酸(D31)將2-曱基-4-嘧啶曱腈(可按照說明30中的描述制備)(62.0mg，0.52mmo1)溶于乙醇(3ml)中，用10%氫氧化鈉水溶液(3ml)處理，并加熱回流5小時，蒸發(fā)掉乙醇，將混合物溶于水中，并用5MHCl溶液酸化(pH1),用乙酸乙酯(3xSOml)萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(D31》MS(ES+)m/e139[M+H]+。說明322-曱?；?3-IU戈丙酸乙酯(D32)向干燥的250ml3-頸燒弁瓦中，加入在乙醚(35ml)中的氫化鈉(60。/。的油分散體)(778mg，32.4mmo1)。連接冷凝器，將燒瓶置于氬氣下。將混合物攪拌并冷卻至0。C,滴加曱酸乙酯(22ml，270mmo1)，接著在10分鐘內(nèi)滴加3,3-雙(曱氧基)丙酸曱酯(3.83ml，27.0mmol)的乙醚(25ml)溶液，混合物在0°C下攪拌1.5小時，然后溫熱至室溫過夜。倒入100ml的水-水中，并用乙醚(3x50ml)萃取，丟棄醚層，用濃HC1(3ml)酸化水層(pH3)，并用二氯曱烷(5x50ml)萃取，干燥，過濾并蒸發(fā)，殘余物用硅膠色譜法純化，使用甲醇和二氯曱烷(0-25%)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(D32);MS(ES+)m/e143[M-H]-。說明332-曱基-5-嘧咬羧酸乙酯(D33)將2-曱酖基-3-氧代丙酸乙酯(可按照說明32中的描述制備)(745mg,5.17mmol)溶于乙醇(15ml)中，加入乙脒鹽酸鹽(489mg,5.17mmol)和乙醇鈉的乙醇溶液(0.41ml，5.17mmo1),混合物在氬氣下加熱回流6小時，然后過夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物用水(50ml)處理，用乙醚(4x30ml)萃取，合并乙醚層，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，粗產(chǎn)物用硅膠色i普法純化，使用乙酸乙酯和戊烷(20-50%)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(D33);MS(ES+)m/e167[M+H]+。說明342-曱基-5-嘧咬羧酸(D34)將2-甲基-5-嘧口定羧酸乙酯(可按照說明33中的描述制備)(60.0mg,0.36mmol)溶于乙醇(3ml)中，用2M氫氧化鈉水溶液(0.54ml，1.08mmol)處理，并將得到的混合物在室溫下攪拌3小時，蒸發(fā)掉乙醇，加水(50ml)，并用2MHC1溶液酸化該溶液，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(D34);MS(ES+)m/e139[M+H]+。說明35(lZ)畫7V-羥基乙脒(hydroxyethanimidamide)(D35)將乙腈(1.7ml，32.9mmol)和50。/o羥氨水溶液(2.5ml，37.9mmol)在乙醇(5ml)中的混合物加熱回流4.5小時，蒸發(fā)溶劑，得到白色結(jié)晶固體，其用乙醚研制并過濾，在真空中干燥，得到產(chǎn)物(D35);'HNMR(d6-DMSO)S1.62(3H，s),5.34(2H，brs)，8.65(1H,s)。說明365-(三曱基曱錫烷基)吡嗪教酸曱酯(D36)將5-氯-2-。比噪羧酸曱酯(1.0g5.81mmol)和四丁基碘化銨(2.36g6.4mmo1)在20ml干燥曱苯中除氣10分鐘，同時將六曱基二錫(2.1g6.4mmol)加到10ml干燥的已除氣的曱苯中，將四(三苯基膦)合釔(O)(340mg,5。/。mol)和六曱基二錫的干燥曱苯溶液一起加到反應(yīng)混合物中，得到的混合物在氬氣下加熱回流2小時，冷卻該反應(yīng)，在減壓下除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘余物用硅膠色譜法純化，得到產(chǎn)物(D36);MS(ES+)m/e302[M+H]+。說明373-(5，6,7，8-四氫-4#-[1，31噻唑并4，5-^氮雜革-2-基)苯曱腈(037)將2-碘-6-(三氟乙酰基)-5,6,7,8-四氫-47/-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈(150mg，04mmol)(可按照說明5中的描述制備)、(3-氰基苯基)硼酸(S7mg，0.6mmol)和四(三苯基膦)合4巴(0)(5mg,0.04mmol)在1，4-二嚅烷(5ml)和1M碳酸鈉溶液(lml)中的混合物加熱回流18小時，冷卻混合物，并在5gSCX離子交換柱上純化，用甲醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。合并44性級分并蒸發(fā)，得到標題化合物(D37);MS(ES+)m/e256[M+H]+。說明38AyV-二曱基-4-(5，6，7，8-四氫-4好-[1，3噻唑并[4，5-《氮雜蕈-2-基)苯胺(D38)將2-碘-6-(三氟乙?；?-5,6，7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈(可按照說明5中的描述制備)(100mg，0.266腿o1)、[4-(二曱基Jl^)苯基]硼酸(53mg,0.32mmo1)、氯化雙(三苯基膦)合釔(II)(19mg，10。/omol)和碳酸鈉(106mg,1.0mmol)—起加到二"惡烷(2ml)和水(0.5ml)中，得到的混合物在氬氣下加熱回流2小時，此后，加入另一份碳酸鈉(106mg,l.Ommol)的水(0.5mL)溶液，得到的混合物在氬氣下再加熱回流1小時。此后，冷卻反應(yīng)混合物，用2N鹽酸酸化至pH4，并施加到離子交換柱(SCX)上，用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。然后在真空下蒸發(fā)堿性級分，得到產(chǎn)物(D38);MS(ES+)m/e274[M+H〗+。實施例16-環(huán)丁基-2-4-(三氟甲基)苯基卜5，6，7，8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4，5-^氮雜蕈(E1)將5-溴-1-環(huán)丁基-六氫-4//-氮雜革-4-酮(可按照說明2中的描述制備)(1.2mmol)和4-(三氟曱基)苯疏代曱酰胺(benzenecarbothioamide)(0.38g,1.85mmol)在乙醇中的粗混合物加熱回流18小時，然后冷卻該反應(yīng)，施加到離子交換柱(SCX)上，并用甲醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。然后濃縮堿性級分，殘余物用反相色語法純化，得到產(chǎn)物(E1);MS(ES+)m/e353[M+H]+。實施例22-(4-溴苯基)-6-環(huán)丁基-5，6,7，8-四氫-4#-[1，3噻唑并[4，5-^]氮雜革(E2)方法A2-(4-溴苯基)-6-環(huán)丁基-5,6,7,8-四氫-4/Z-[1,3]噻唑并[4，5-^氮雜革(E2)是使用與實施例l描述的類似方法，從5-溴-1-環(huán)丁基-六氫-4//-氮雜革-4-酮(可按照說明2中的描述制備)和4-溴笨硫代曱酰胺制備的；MS(ES+)m/e363和365[M+H]+。方法B將1-丁基-六氫-4//-氮雜蕈-4-酮(可按照說明1，方法B中的描述制備)(500mg,2.99mmol)溶于乙酸(3ml)中，用溴(0.15ml，2.99mmol)處理，并在室溫、氬氣下攪拌6小時。蒸發(fā)混合物并用曱苯共沸，將粗產(chǎn)物溶于乙醇(5ml)中，用4-溴苯^6克代曱酰胺(969mg,4.49mmol)處理，并加熱回流18小時，冷卻混合物至室溫，過濾收集所得到的固體，并在二氯甲烷/曱醇/二曱基曱酰胺的混合物中重新溶解。將此溶液施加于離子交換柱(SCX)上并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫，合并堿性級分并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(E2);MS(ES+)m/e364[M+H]+。實施例31-[4_(6-環(huán)丁基-5,6，7，8-四氫-47/-[1,31噻唑并[4,5-^]氮雜革-2-基)苯基1-2-吡咯烷酮(E3)將2-(4-溴苯基)-6-環(huán)丁基-5,6,7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜革(可4妄實施例2描述的方法制備)(0.05g,0.14mmo1)、吡咯烷酮(0.014g,0.17mmo1)、碳酸銫(0.064g,0.2mmo1)、三(二亞千基丙酮)合二鈀(0)Ois(dibenzylideneacetone)dipalladium(O))(0.0065g,0.007mmol)和4，5-只又(二苯基膦基)-9，9-二曱基-卩占噸(Xantphos)(0.012g,0.021mmol)在1，4-二"惡烷(3ml)中的混合物在100°C、氬氣下加熱。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用二氯曱烷稀釋，并用水洗，用Na2S04干燥、濃縮，粗反應(yīng)混合物用反相色i普法純化，得到標題產(chǎn)物(E3);MS(ES+)m/e368[M+H]+。實施例46-環(huán)丁基-2-[6-(三氟曱基)-3-吡咬基卜5，6，7，8-四氫-4^-l,3I噻唑并4，5-^]氮雜蕈(E4)6-環(huán)丁基-2-[6-(三氟曱基)-3-吡啶基]-5,6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜革(E4)是使用與實施例l描述的類似方法，從5-溴-1-環(huán)丁基-六氫-4//-氮雜革_4-酮(可按照說明2中的描述制備)和6-(三氟曱基)-3-吡咬硫代曱酰胺制備的；MS(ES+)m/e354[M+H]+。實施例56-環(huán)丁基-2-14-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]-5，6，7，8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4，5-W氮雜蕈(E5)6-環(huán)丁基-2-[4-(1,2,3-噻二唑-4-基)苯基]-5，6,7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4，5-《氮雜蕈(E5)是使用與實施例l描述的類似方法，從5-溴-l-環(huán)丁基-六氫-4//-氮雜革-4-酮(可按照說明2中的描述制備)和4-(l,2，3-噻二唑-4-基)笨硫代曱酰胺制備的；MS(ES+)m/e369[M+H]+。實施例64-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4H-[l，3]噻唑并[4，5-《氮雜革-2-基)-l-哌咬羧酸1，l-二甲基乙基酯(E6)4-(6-環(huán)丁基-5,6，7，8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4，5-《氮雜簞-2-基)-1-哌啶羧酸U-二曱基乙基酯(E6)是使用與實施例1中描述的類似方法，從5-溴-l-環(huán)丁基-六氫-4//-氮雜蕈-4-酮(可按照說明2中的描述制備)和4-(氨基硫代曱?；?-l-哌啶羧酸1,1-二曱基乙基酯制備的。MS(ES+)m/e392[M+H]+。實施例76-環(huán)丁基-2-(4-哌^&)-5，6，7，8-四氫-4^r-[l，3噻唑并4，5-《氮雜革(E7)在0。C下，將4-(6-環(huán)丁基-5,6，7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜革-2-基)-l-哌啶羧酸l，l-二曱基乙基S旨(可按實施例6中的描述制備)(0.30g，0.77mmol)的二氯曱烷(4ml)溶液用三氟乙酸(2ml)處理，得到的混合物在室溫下攪拌1小時，將反應(yīng)混合物施加到離子交換柱(scx)上并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫，然后濃縮堿性級分，得到產(chǎn)物(E7);MS(ES+)m/e292[M+H]+。實施例86-環(huán)丁基-2-{1-[(6-甲基-3-吡^^)羰基-4-哌咬基}-5，6，7，8-四氫-4^/-[1，3]噻唑并[4，5-^]氮雜蕈(E8)將6-曱基-3-吡啶羧酸(0.019g,0.14mmo1)、1//-1，2,3-笨并三唑-l-醇(19mg,0.14mmol)和N-環(huán)己基碳二亞胺,N，-曱基聚苯乙烯(2.1mmol/g)(0.067g，0.14mmol)在二曱基曱酰胺(2ml)中的懸浮液在室溫下攪拌1小時，此后加入6-環(huán)丁基-2-(4-哌啶基)-5,6,7,8-四氫-47/-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜革(可按實施例7中的描述制備)(0.02g,0.07mmol)的二氯曱烷(2ml)溶液，將得到的混合物在室溫下攪拌18小時，然后將反應(yīng)混合物施加到離子交換柱(SCX)上并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。然后濃縮堿性級分并使用硅膠色譜法純化，得到產(chǎn)物(E8);MS(ES+)m/e411[M+H]+。5-{[4-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4^-[1，3]噻唑并[4，5-《氮雜革-2-基)-1-哌啶基羰基)-2-吡啶曱腈(E9)5-{[4-(6-環(huán)丁基-5，6,7,8-四氬-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜輩-2-基)-1-哌啶基]羰基》-2-吡啶甲腈(E9)是使用與實施例8中描述的類似方法，從6-環(huán)丁基-2-(4-哌啶基)-5，6,7,8-四氫-47/-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈(可按實施例7中的描述制備)和6-氰基-3-吡啶羧酸制備的；MS(ES+)m/e422[M+H]+。實施例106-環(huán)丁基-2-(1-{[6-(三氟曱基)-3-吡啶基]羰基}-4-哌啶基)-5，6，7，8-四氫-47/-[1，3噻唑并[4，5-《氮雜革(￡10)6-環(huán)丁基-2-(1-{[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]羰基}-4-哌啶基)-5,6，7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4，5-《氮雜革(￡10)是使用與實施例8中描述的類似方法，從6-環(huán)丁基-2-(4-哌啶基)-5，6，7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈(可按實施例7中的描述制備)和6-(三氟曱基)-3-吡啶羧酸制備的；MS(ES+)m/e465[M+H]+。6-環(huán)丁基-2-{1-[(6-甲基-2-吡^)羰基-4-哌^^}-5，6，7，8-四氫-4^-[1，31噻唑并[^S-flfl氮雜革(E11)實施例9實施例11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>6-環(huán)丁基-2-{1-[(6-曱基-2』比啶基)羰基]-4-哌啶基}-5，6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈(Ell)是使用與實施例8中描述的類似方法，從6-環(huán)丁基—2—(4-哌啶基)-5,6,7，8-四氫-4//-[1,3]瘞唑并[4,5-《氮雜革(可按實施例7中的描述制備)和6-曱基-2-他啶羧酸制備的；MS(ES+)m/e411[M+H]+。'H-NMR(CDC13)51.60-1.78(2H，m),1.80-1.92(4H,m)，2.01-2.20(4H,m)，2.58(3H，s),2.61，(4H，m)，2.87-2.89(2H,m),2.93-3.05(4H，m),3.13-3.22(2H,m),3.98(1H:m),4.79(1H,m),7.19(1H,d),7.37(1H,d)，7.66(1H,dd)。實施例126-環(huán)丁基-2-{1-[(5-甲基-2-吡溱基)羰基卜4-哌《基}-5，6，7，8-四氫-4^-[1，3噻唑并P，S-^)氮雜蕈(E12)6-環(huán)丁基-2-{1-[(5-曱基-2-。比嗪基)羰基]-4-哌啶基}-5，6,7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜革(E12)是使用與實施例8中描述的類似方法，從6-環(huán)丁基-2-(4-哌啶基)-5，6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈(可按實施例7中的描述制備)和5-曱基-2-。比嗪羧酸制備的；MS(ES+)m/e412[M+H]+。實施例136-環(huán)丁基-2-{1-[(5-曱基-3-吡1^)羰基-4-哌1^}-5，6，7，8-四氫-4^-[1，3噻唑并[4，5-rf]氮雜蕈(E13)6-環(huán)丁基-2-{1-[(5-曱基-3-吡啶基)羰基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈(E13)是使用與實施例8中描述的類似方法，從6-環(huán)丁基-2-(4-哌啶基)-5,6,7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜革(可按實施例7中的描述制備)和5-曱基-3-吡啶羧酸制備的；MS(ES+)m/e411[M+H]+。NMR(CDC13)51.54-2.09(6H,m),2.11-2.16(4H，m),2.38(3H,s)，2.64(4H，m),2.89(2H，m),2.97-3.07(4H,m)，3.10-3.23(2H,m)，3.85(1H，brs),4.73(1H,brs),7.57(1H,dd),8.46(1H，d),8.49(1H,d)。實施例146-環(huán)丁基-2-{1-(4-曱基苯基)羰基1-4-哌咬基}-5，6，7，8-四氫-4〃-[1，3噻唑并[4，5-《氮雜輩(E14)6-環(huán)丁基-2-{1-[(4-曱基苯基)羰基]-4-哌啶基}-5，6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜蕈(E14)是使用與實施例8中描述的類似方法，從6-環(huán)丁基-2-(4-哌啶基)-5，6,7,8-四氫-4/7-[l，3]噻唑并[4,5-c/]氮雜革(可按實施例7中的描述制備)和4-甲基苯曱酸制備的；MS(ES+)m/e410[M+H]+。實施例156-環(huán)丁基-2-{1-[(5-甲基-3-異^惡唑基)羰基卜4-哌啶基}-5，6，7，8-四氫-4〃-[1，3噻唑并[4，5-《氮雜革(￡15)6-環(huán)丁基-2-{1-[(5-曱基-3-異。惡唑基)羰基]-4-哌啶基}-5，6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜革(￡15)是使用與實施例8中描述的類似方法，從6-環(huán)丁基-2-(4-哌啶基)-5,6,7，8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜革(可按實施例7中的描述制備)和5-甲基-3-異嚅唑羧酸制備的；MS(ES+)m/e401[M+H]+。實施例166-環(huán)丁基-2-[1-(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)-4-哌咬基-5，6，7，8-四氫-4好-1，3噻唑并[+S-^氮雜蕈(E16)6-環(huán)丁基-2-[1-(1,2,3-噻二唑-4-基羰基)-4-哌啶基]-5,6,7，8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜蕈(E16)是使用與實施例8中描述的類似方法，從6-環(huán)丁基_2-(4-哌啶基)-5,6,7，8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜革(可按實施例7中的描述制備)和1,2，3-噻二唑-4-羧酸制備的；MS(ES+)m/e404[M+H]+。實施例176-環(huán)丁基-2-{1-[(1-甲基-1〃-吡唑-3-基)羰基卜4-哌啶基}-5，6，7，8-四氫-4好-[l，3噻唑并4，5-^]氮雜蕈(E17)6-環(huán)丁基-2-{1-[(1-曱基-1//-吡唑-3-基)羰基]-4-哌啶基}-5,6，7，8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-￡/]氮雜革(￡17)是使用與實施例8中描述的類似方法，從6—環(huán)丁基-2-(4-哌啶基)-5，6,7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-^]氮雜革(可按實施例7中的描述制備)和1-曱基-1//-吡唑-3-羧酸制備的;MS(ES+)m/e400[M+H]+。實施例186-環(huán)丁基-2-{1-[(3-甲基-5-異惡唑基)羰基1-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氫-47/-[1，3噻唑并[4，5-</]氮雜革(￡18)6-環(huán)丁基-2-{1-[(3-曱基-5-異"惡唑基)羰基]-4-哌啶基}-5，6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜革(￡18)是使用與實施例8中描述的類似方法，從6-環(huán)丁基-2-(4-哌啶基)-5,6，7，8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜革(可按實施例7中的描述制備)和3-曱基-5-異"惡唑羧酸制備的；MS(ES+)m/e401[M+H]+。實施例196-環(huán)丁基-2-[1-(6-甲基-3-吡^&)-4-哌<^-5，6，7，8-四氫-4^-[1，3漆唑并[4，5-司氮雜蕈(E19)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>將6-環(huán)丁基-2-(4-哌啶基)-5,6，7，8-四氬-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜革(可按實施例7中的描述制備)(0.07g,0.24mmo1)、5-溴-2-曱基吡咬(0.124g,0.72mmo1)、叔丁醇鈉(0.092g，0.96mmo1)、醋酸4巴(0.010g，0.04mmol)和聯(lián)萘-2，2'-二基雙(二苯基膦)(BINAP)(0'062g,0.10mmol)在1，4-二"惡烷(3ml)中的混合物在氬氣下加熱回流18小時。然后將反應(yīng)混合物施加到離子交換柱(SCX)上并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。然后濃縮堿性級分并使用硅膠色譜法純化，得到產(chǎn)物(E19);MS(ES+)m/e383[M+H]+。實施例205-[4-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4〃-l，3噻唑并4，5-^]氮雜革-2-基)-l-哌啶基l-2-吡啶甲腈(E20)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>5-[4-(6-環(huán)丁基-5,6,7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈-2-基)-1-哌啶基]-2-吡啶曱腈(E20)是使用與實施例19描述的類似方法，從6-環(huán)丁基-2-(4-哌啶基)-5,6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜革(可按實施例7中的描述制備)和5-溴-2-口比啶曱腈制備的；MS(ES+)m/e394[M+H]+。'H-NMR(CDC13)51.55-2.24C10H,m),2.71(4H,m),2.95-3.21(8H，m)，3.94(2H,m)，7.10(1H，dd),7.50(1H，d)，8.25(lH,d)。5-[4-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4iy-[l，3噻唑并[4，5-f/)氮雜蕈-2-基)-l-哌啶基卜2-吡咬羧酸(E21)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>將5-[4-(6-環(huán)丁基-5,6，7，8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4，5-《氮雜輩-2-基)-1-哌啶基]-2-吡啶甲腈(141mg,0.36mmol;可按實施例20中的描述制備)溶于曱酸(2ml)中，并用濃鹽酸(2ml)處理。混合物加熱回流過夜，蒸發(fā)溶劑，殘余物實施例21用曱苯共沸，得到標題產(chǎn)物(E21)。MS(ES+)m/e413[M+H]+。實施例225-[4-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4i7-[l，3噻唑并[4，5-^J氮雜革-2-基)-l-哌啶基-2-吡咬曱酰胺(E22)將5-[4-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜革-2-基)-1-哌啶基]-2-吡啶羧酸(60mg,0.15mmol;可按實施例21中的描述制備)、1-羥基苯并三唑(61mg,0.45mmol)和N-環(huán)己基碳二亞胺，N'-曱基聚苯乙烯(2.1mmol/g,214mg,0.45mmol)在N，N-二曱基曱酰胺(4ml)中的混合物在室溫下攪拌1小時。加入氨(0.88溶液)(9jul),并將混合物在室溫下攪拌過周末，將混合物用曱醇稀釋，通過離子交換柱(SCX)，用曱醇洗脫，然后用2M氨的甲醇溶液洗脫。合并堿性級分并蒸發(fā)，殘余物(50mg)溶于二氯曱烷(3ml)中，用N,N，-羰基二咪唑(40mg，0.24mmol)處理，并在室溫下攪拌過夜。加入氨(0.88溶液)，并將混合物室溫下攪拌5小時。蒸發(fā)掉溶劑后，產(chǎn)物用柱色鐠法(Biotage)純化，使用2M氨的曱醇溶液和二氯曱烷(5:95)的混合物洗脫。合并含有產(chǎn)物的級分并蒸發(fā)，得到標題產(chǎn)物(E22);MS(ES+)m/e412[M+H]+。實施例236-環(huán)丁基-2-{1-[6-(1好-咪唑-1-基羰基)-3-吡咬基-4-哌咬基}-5，6，7，8-四氫-4iZ-[l，3噻唑并4，5^/]氮雜蕈(E23)將5-[4-(6-環(huán)丁基-5，6，7,8-四氫-4/7-[l,3]噻唑并[4,5-J]氮雜革-2-基)-l-哌啶基]-2-吡啶羧酸(可按實施例21中的描述制備)(140mg,0.34mmol)的二氯曱烷(5ml)溶液用l,l，-羰基二咪唑(llOmg,0.68mmol)處理，并在40。C加熱2小時。蒸發(fā)混合物至干，得到產(chǎn)物(E23),其不用進一步純化即可使用。實施例245-[4-(6-環(huán)丁基-5，6,7,8-四氫-4好-[l，3噻唑并[4，5-rf]氮雜蕈-2-基)-l-哌啶基l-Ayv-二曱基-2-吡啶曱酰胺(E24)將6-環(huán)丁基-2-{1-[6-(1//-咪唑-1-基羰基)-3-吡。定基]-4-哌啶基}-5，6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜革(可按實施例23中的描述制備)(lWmg，0.25mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液用二曱胺(0.50ml，l.OOmmol)處理，并在室溫下攪拌4小時，然后在室溫下靜置過夜。然后粗混合物用硅膠色語法純化，并^吏用反相色譜法重新純化，得到標題產(chǎn)物(E24)！MS(ES+)m/e4斗0[M+H]+。實施例256-環(huán)丁基-2-(l-[(2-曱基-3-吡^^)羰基卜4-哌^^卜5，6，7，8-四氫-477-[1，31噻唑并[+S-rf氮雜革(E25)將2-甲基-3-吡啶羧酸(47.0mg，0.34mmo1)、1//-1,2,3-苯并三唑-l-醇(46mg，0.34mmol)和N-環(huán)己基碳二亞胺、N，-甲基聚苯乙烯(2.1mmol/g)(162mg，0.34mmol)在二曱基甲酰胺(3ml)中的懸浮液在室溫下攪拌1.5小時，此后加入6-環(huán)丁基_2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈(可按實施例7中的描述制備)(50.0mg,0.17mmol)的二曱基曱酰胺溶液，得到的混合物在室溫下攪拌l小時。然后用曱醇稀釋反應(yīng)混合物，并施加到離子交換柱(SCX)上，用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫，然后濃縮^4性級分并使用硅膠色語法純化，得到產(chǎn)物(E25);MS(ES+)m/e411[M+H]+。實施例26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>將2-(4-溴苯基)-6-環(huán)丁基-5，6，7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-<1氮雜蕈(可按實施例2中的描述制備)(45mg,0.12mmol)、1-曱基-2-咪唑烷酮(24mg，0.24mmol)、三(二亞千基丙酮)合二釔(O)(6mg,0.006mmol)、9,9-二曱基-4,5-雙(二苯基膦基)卩占p屯(10mg,0.018mmol)和碳酸銫(59mg,0.18mmol)—起加入到二^惡烷(2ml)中，得到的混合物在氬氣下加熱回流6小時。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用甲醇稀釋，并將反應(yīng)混合物通過SCX柱，用曱醇洗脫，然后用2M氨/甲醇洗脫，合并4^性級分并在真空下蒸發(fā)，得到標題化合物(E26);MS(AP+)m/e383[M+H]+。實施例271_4-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4好-[1，3噻唑并[4，5-^氮雜革-2-基)苯基卜2-咪唑烷酮(E27)將2-(4-溴苯基)-6-環(huán)丁基-5,6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜蕈(可按實施例2中的描述制備)(130mg，0.36mmo1)、2醫(yī)咪唑烷酮(185mg，2.15mmol)、三(二亞卡基丙S同)合二鈀(0)(16.5mg，0.018mmo1)、9,9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦基)卩占噸(3lmg,0.054mmol)和碳酸銫(176mg,0.54mmol)—起加入到二-惡烷(5ml)中，得到的混合物在氬氣下加熱回流18小時。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用曱醇稀釋，并通過SCX柱，用曱醇洗脫，然后用2M氨/曱醇洗脫，合并堿性級分并在真空下蒸發(fā)，殘余物用質(zhì)量控制自動制備色譜法(massdirectedautoprep)純化，得到標題化合物(E27);MS(AP+)m/e369[M+H]十。實施例281-4-(6-環(huán)戊基-5，6，7，8-四氫-4好-[1，3噻唑并[4，5-(/]氮雜革-2-基)苯基卜3-甲基-:z-咪唑烷酮(E28)將1-甲基-3-[4-(5,6，7，8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜輩-2-基)苯基]-2-咪唑烷酮(可按照說明8中的描述制備)(21mg，0.06mmol)溶于二氯曱烷(lml)中，用環(huán)戊酮(O.Olml)和乙酸(l滴)處理。將得到的混合物在室溫、氬氣下攪拌20分鐘，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(25mg，0.12mmo1)，反應(yīng)混合物攪拌18小時。反應(yīng)混合物用曱醇稀釋，并通過SCX柱，用曱醇洗脫，然后用2M氨/曱醇洗脫，合并堿性級分并在真空下蒸發(fā)，得到標題化合物(E28)。MS(AP+)m/e397[M+H]+。實施例29-32(E29-E32)實施例29-32(E29-E32)可按照與實施例28描述的類似方法，從1-曱基-3-[4-(5,6，7，8-四氫-4/7-[l,3]噻唑并[4，5-《氮雜蕈-2-基)苯基]-2-咪唑烷S同(可按照說明8中的描述制備)和合適的羰基化合物制備。實施例羰基化合物MS(AP+)1_曱基_3-{4-[6-(1-曱基乙基)-5，6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈-2-基]苯基}-2-咪唑烷酮(E29)丙酮m/e371[M+H]+。1-[4-(6-環(huán)己基-5,6,7，8-四氫-4//-[1，3]瘞唑并[4，5-《氮雜革-2-基)苯基]-3-曱基-2-咪唑烷酮(E30)環(huán)己酮m/e411[M+H]+。1-{4-[6-(環(huán)丙基曱基)-5,6，7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜革-2-基]苯基}-3-曱基-2-咪唑烷酉同(E31)環(huán)丙基曱醛m/e383[M+H]+。1_曱基-3-{4-[6-(2-曱基丙基)-5，6，7，8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜革-2-基]苯基}-2-咪唑烷酮(E32)2-曱基丙醛m/e385[M+H]+。實施例333-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4/r-[l，3噻唑并[4，5-flf]氮雜革-2-基)-l-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙基酯(E33)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>方法A將5-溴-1-環(huán)丁基-六氬-4//-氮雜革-4-酮(可按照說明2中的描述制備)(7.0mmol)和3-(氨基硫代曱?；?-l-吡咯烷羧酸l，l-二曱基乙基酯(可按照說明9中的描述制備)(1.93g，8.40mmol)在乙醇中的粗混合物加熱回流18小時，在真空下除去溶劑，粗產(chǎn)物用硅膠色語法和離子交換柱(SCX)純化，得到產(chǎn)物(E33);MS(ES+)m/e378[M+H]+。方法B在0。C下，將溴(0.36ml，7.00mmol)滴加到1-環(huán)丁基-六氫-4//-氮雜革-4-酮(可按照說明1中的描述制備)(U7g，7.00mmol)的二氯曱烷(17.5ml)溶液中，滴加完畢后，將混合物溫熱至室溫，攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑并重新溶于乙醇(17.5ml)中，用3-(氨基硫代曱?；?-1-吡咯烷羧酸l，l-二曱基乙基酉旨(可按照說明9中的描述制備)(1.93g,8.40mmol)處理并加熱回流18小時。在真空下除去溶劑，粗物料用硅膠色譜法和離子交換柱(SCX)純化，得到產(chǎn)物；MS(ES+)m/e378[M+H]+。實施例346-環(huán)丁基-2-(3-吡咯烷基)-5，6，7，8-四氫-47/-[1，3噻唑并[4，5-rf]氮雜蕈(E34)將3-(6-環(huán)丁基-5,6,7，8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜革-2-基)-l-吡咯烷羧酸l,l-二曱基乙基酯(可按實施例33中的描述制備)(930mg，2.47mmol)的二氯曱烷(20ml)溶液用三氟乙酸(10ml)處理，得到的混合物在室溫下攪拌45分鐘，反應(yīng)混合物用甲醇稀釋，并施加到離子交換柱(SCX)上，用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。濃縮堿性級分并使用硅膠色譜法純化，得到產(chǎn)物(E34);'H麗R(CDC13)51.55-1.75(2H,m),1.83-1.93(2H,m),1.96-2.03(1H，m),2.05-2.14(2H，m),2.22-2.31(lH,m),2.55-2.70(5H,m),2.82-2.87(2H，m)，2.95-3.00(3H，m)，3.02-3.11(1H，m)，3.13-3.20(1H,m)，3.26-3.32(lH，m),3.50-3.58(1H，m)。實施例35(士)-5-[3-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4H-[l，3噻唑并4，5-^/]氮雜蕈-2-基)-l-吡咯烷基國2國p比咬甲腈(E35)將6-環(huán)丁基-2-(3-吡咯烷基)-5，6,7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈(可按實施例34中的描述制備)(70.0mg，0.25mmo1)、5-溴-2-氰基吡啶(54.0mg,0.30mmo1)、碳酸銫(118mg,0.35mmo1)、三(二亞千基丙S同)合二4巴(0)(12.0mg,O.Olmmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基咕噸(24.0mg，0.04mmo1)在1,4-二嚅烷(4ml)中的混合物在100。C、氬氣下加熱16小時，將反應(yīng)混合物酸化，施加到離子交換柱(SCX)上并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。濃縮堿性級分并用反相色語法純化，得到產(chǎn)物(E35);MS(ES+)m/e380[M+H]+。實施例36(_)-5-[3-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4i/-[1，3]漆哇并[4，5-rf)氮雜革-2-基)-l-吡咯烷基卜2-吡啶曱腈(E36)(-)-5-[3-(6-環(huán)丁基-5，6,7，8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-^]氮雜革-2-基)-1-吡咯烷基]-2-吡啶甲腈(E36)通過使用手性HPLC,分離(±)-5-[3-(6-環(huán)丁基-5,6,7,8-四氫-4界[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜輩-2-基)-1-吡咯烷基]-2-吡啶曱腈(可按實施例35中的描述制備)的對映異構(gòu)體來制備的；MS(ES+)m/e380[M+H]+。實施例37(+)_5-[3-(6-環(huán)丁基-5，6，7,8-四氫-4好-[1，3噻唑并[4，5-^1氮雜革-2-基)-1-吡咯烷基1-2-吡啶曱腈(E37)(+)_5-[3-(6-環(huán)丁基-5,6，7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈-2-基)-l-吡咯烷基]-2-吡啶曱腈(E37)通過使用手性HPLC,分離(±)-5-[3-(6-環(huán)丁基-5,6，7，8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜蕈-2-基)-1-吡咯烷基]-2-吡啶曱腈(可按實施例35中的描述制備)來制備的；MS(ES+)m/e380[M+H]+。實施例38(±)-6-環(huán)丁基-2-[1-(6-曱基-3-吡啶基)-3-吡咯烷基-5，6，7，8-四氫-4^-[1，3噻唑并W，S-司氮雜革(E38)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>6-環(huán)丁基-2-(3-吡咯烷基)-5,6，7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-￡/]氮雜革(可按實施例34中的描述制備)(48.0mg,0.17mmo1)、5-溴-2-曱基吡啶(44.0mg,0.26mmo1)、叔丁醇鈉(33.0g,0.34mmo1)、醋酸鈀(4.00mg,0.02mmol)和l，l'匿聯(lián)萘-2，2'-雙(二苯基膦)(BINAP)(22.0mg，0.03mmol)在1，4-二噁烷(3ml)中的混合物在氬氣下加熱回流16小時，將反應(yīng)混合物酸化，施加到離子交換柱(SCX)上并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。濃縮石威性級分并用反相色譜法純化，得到產(chǎn)物(E38);MS(ES+)m/e369[M+H]+。實施例395-3-(6-環(huán)丁基-5，6,7，8-四氫-4//-1，31噻唑并[4，5-</]氮雜蕈-2-基)-1-吡咯烷基l-;3-吡啶甲腈(E39)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>5-[3-(6-環(huán)丁基-5,6,7，8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-J]氮雜革-2-基)-1-吡咯烷基]-3-吡啶曱腈(E39)是使用與實施例38描述的類似方法，從6-環(huán)丁基-2-(3-吡咯烷基)-5，6,7，8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-^]氮雜蕈(可按照實施例34中的描述制備)和5-溴-3-吡啶曱腈制備的；MS(ES+)m/e380[M+H]+。實施例404-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4iZ-l，3噻唑并4，5-r/]氮雜革-2-基)苯甲酸曱酯(E40)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>方法A將1-環(huán)丁基-六氫-4//-氮雜蕈-4-@同(可按照說明1,方法B中的描述制備)(300mg,1.80mmol)溶于乙酸(3ml)中，用溴(0.09ml，1.80mmol)處理并在60。C、氬氣下加熱1.5小時?；旌衔锢鋮s至室溫，在減壓下蒸發(fā)，并用曱笨共沸。將粗產(chǎn)物溶于乙醇(3ml)中，用4-(氨基硫代曱?；?苯曱酸曱酉旨(可按照WO2005011685中的描述制備)(280mg，1，44mmol)處理，并在氬氣下加熱回流3小時?；旌衔锢鋮s至室溫，并靜置過夜。過濾收集得到的固體并丟棄掉，將濾液用曱醇稀釋，施加到離子交換柱(SCX)上并用曱醇洗脫，然后用2M氨的甲醇溶液洗脫。合并堿性級分并蒸發(fā)，將殘余物用柱色鐠法純化，使用2M氨/曱醇和二氯曱烷(2:98)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(E40);MS(ES+)m/e343[M+H]+。方法B將1-環(huán)丁基-六氫-4//-氮雜蕈-4-酮(可按照說明1,方法B中的描述制備)(400mg,2.40mmol)溶于乙酸(3ml)中，用溴(0.12ml，2.40mmol)處理并在60。C、氬氣下加熱l小時，混合物冷卻至室溫，在減壓下蒸發(fā)，并用曱苯(x2)共沸。將粗產(chǎn)物溶于乙醇(3ml)中，用4-(氨基硫代曱酰基)苯曱酸曱酯(可按照WO2005011685中的描述制備)(561mg，2.90mmol)處理，并在氬氣下加熱回流18小時，混合物冷卻至室溫，并用曱醇稀釋，施加到離子交換柱(scx)上并用甲醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。合并堿性級分并蒸發(fā)，殘余物用柱色語法純化，使用2M氨/甲醇和二氯甲烷(2:98)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(E40);MS(ES+)m/e343[M+H]+。方法C將1-環(huán)丁基-六氫-4//-氮雜蕈-4-酮(可按照說明1,方法B中的描述制備)(346mg,2.07mmol)溶于二氯曱烷(3ml)中，用溴(O.llml,2.07mmol)處理，并在室溫、氬氣下攪拌2.5小時。在減壓下蒸發(fā)除去溶劑得到淺棕色固體。將粗產(chǎn)物懸浮在乙醇(3ml)中，用4-(氨基硫代甲?；?苯曱酸曱酉旨(可按照WO2005011685中的描述制備)(485mg,2.49mmol)處理，并加熱回流18小時，混合物冷卻至室溫，過濾收集得到的固體并丟棄，濾液用曱醇稀釋，施加到離子交換柱(SCX)上并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。合并堿性級分并蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化，使用2M氨/曱醇和二氯曱烷(2:98)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(E40);MS(ES+)m/e343[M+H]+。實施例414-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4#-1，3噻唑并4，5-《氮雜革-2-基)苯甲酸(E41)將4-(6-環(huán)丁基-5,6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜革-2-基)苯曱酸曱酯(可按實施例40中的描述制備)(67mg，0.20mmol)溶于乙醇(lml)中，用2M氫氧化鈉水溶液(0.3ml，0.60mmol)處理并在室溫下攪拌3小時?；旌衔镉脮醮枷♂?，施加到離子交換柱(SCX)上并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。合并堿性級分并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(E41);MS(ES+)m/e329[M+H]+。實施例426-環(huán)丁基-2-苯基-5，6，7，8-四氫-4#-1，31噻唑并[4，5-^氮雜蕈(￡42)將2-(4-溴笨基)-6-環(huán)丁基-5，6，7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜革(可按實施例2中的描述制備)(43mg,0.12mmo1)、(3，5-二曱基-4-異嚅唑基)硼酸(20mg,0.14mmo1)、四(三苯基膦)合4巴(0)(7mg，0.006mmol)和0.5M碳酸鈉水溶液(lml)—起加到乙醇(lml)中，得到的混合物在氬氣下加熱回流18小時，將混合物冷卻至室溫，用2M鹽酸溶液酸化，施加到離子交換柱(SCX)上并用曱醇洗脫，然后用2M氨的甲醇溶液洗脫。合并堿性級分并蒸發(fā)，殘余物用反相色譜法純化，得到產(chǎn)物(E42);MS(ES+)m/e285[M+H]+。實施例434-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氬-4H-[1，3]噻唑并[4，5-《氮雜革-2-基)-A^甲基苯曱酰胺(E43)將1-環(huán)丁基-六氫-4//-氮雜革-4-酮(可按照說明1,方法B中的描述制備)(220mg,1.32mmol)溶于乙酸(2ml)中，用溴(0.07ml，1.32mmol)處理并在室溫、氬氣下攪拌6小時，蒸發(fā)混合物并用曱苯共沸，將粗產(chǎn)物溶于乙醇(2ml)中，用4-(氨基硫代曱酰基)-7V-曱基苯曱酰胺(可按照WO2002046186中的描述制備)(384mg,1.98mmol)處理，加熱回流18小時，混合物冷卻至室溫，過濾除去得到的固體，濾液施加到離子交換柱(SCX)上并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。合并堿性級分并蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化，使用2M氨/曱醇和二氯曱烷(4:96)的混合物洗脫，產(chǎn)物進一步用反相色語法純化，得到產(chǎn)物(E43);MS(ES+)m/e342[M+H]+。實施例443-[4-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫4i7-[1，3噻唑并[4，5-f/]氮雜蕈-:2-基)苯基-l，3-嚅唑烷-2-酮(E44)3-[4-(6-環(huán)丁基-5,6,7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4，5-《氮雜革-2-基)苯基]-1,3-嚅唑烷-2-酮(E44)是使用與實施例26描述的類似方法，從2-(4-溴苯基)—6-環(huán)丁基-5，6,7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜革(可按實施例2,方法B中的描述制備)和1，3-"惡唑烷-2-酮制備的；MS(ES+)m/e370[M+H]+。實施例456-環(huán)丁基-2-[4-(l-吡咯烷基羰基)苯基-5，6，7，8-四氫-4〃-[l，3噻唑并[4，5-^氮雜革(E45)將4-(6-環(huán)丁基-5,6,7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜革-2-基)苯曱酸(可按實施例41中的描述制備)(52mg，0.16mmol)溶于二氯曱烷(2ml)中，用N，N，-羰基二咪唑(78mg，0.48mmol)處理并在40。C、氬氣下加熱2小日t，將混合物冷卻至室溫，加入吡咯烷(0.08ml，0.96mmo1)，混合物在室溫、氬氣下攪拌1.5小時?；旌衔镏苯邮┘拥焦枘z柱上，用柱色i普法純化，使用2M氨/曱醇和二氯曱烷(3:97)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(E45);MS(ES+)m/e382[M+H]+。實施例464-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4iy-[l，3噻唑并[4，5-《氮雜革-:2-基)苯曱酰胺(E46)將4-(6-環(huán)丁基-5,6,7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜革-2-基)苯曱酸(可按實施例41中的描述制備)(74mg，0.23mmol)溶于二氯曱烷(3ml)中，用N,N，-羰基二咪唑(118mg,0.69mmol)處理并在40°C、氬氣下加熱2小時，將混合物冷卻至室溫，加入0.88氨水溶液(0.1ml),混合物在室溫、氬氣下攪拌18小時，過濾出固體，并溶于二氯曱烷/曱醇的混合物中，混合物用柱色讒法純化，使用2M氨/曱醇和二氯曱烷(7:93)的混合物洗脫，產(chǎn)物溶于曱醇中，施加到離子交換柱(SCX)上并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。合并石威性級分并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(E46);MS(ES+)m/e328[M+H]+。實施例474-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4/7-[1，3噻唑并[4，5-</]氮雜革-2-基)-^-乙基苯曱酰胺(E47)將4-(6-環(huán)丁基-5,6,7，8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-^]氮雜蕈-2-基)苯曱酸(可按實施例41中的描述制備)(146mg,0.45mmol)溶于二氯曱烷(3ml)中，用N,N，-羰基二咪唑(219mg,1.35mmol)處理并加熱回流2小時，將混合物冷卻至室溫，加入乙胺鹽酸鹽(220mg,2.70mmol)和三乙胺(0.38ml，2.70mmo1)，混合物在室溫、氬氣下攪拌18小時，將混合物直接施加到硅膠柱上，使用柱色語法純化，使用2M氨/曱醇和二氯曱烷(2:98)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(E47);MS(ES+)m/e356[M+H]+。實施例484-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4^-[1，3噻唑并[4，5-</]氮雜蕈-2-基)苯甲腈(E48)將4-(5，6，7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜革-2-基)苯曱腈(可按照說明10中的描述制備)(29mg,0.11mmol)溶于二氯曱烷(2ml)中，用環(huán)丁酮(0.02ml，0.22mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(47mg,0.22mmol)和乙酸(l滴)處理，將得到的混合物在室溫、氬氣下攪拌2小時，混合物用曱醇稀釋，施加到離子交換柱(SCX)上并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。合并石成性級分并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(E48);MS(ES+)m/e310[M+H]+。實施例495-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4H-[l，3噻唑并[4，5-rf]氮雜革-2-基)-2-吡啶曱腈(E49)方法A將6-環(huán)丁基-2-碘-5，6,7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈(可按照說明l2中的描述制備)(117mg,0.3Smmo1)、5-(三曱基曱錫烷基)-厶吡啶曱腈(可按照說明13中的描述制備)(lUmg,0A2mmol)和氯化雙(三苯基膦)合鈀(n)(37mg,0.05mmol)—起加到二P惡烷(3ml)中，得到的混合物在氬氣下加熱回流54小時，將混合物冷卻至室溫，用曱醇稀釋，施加到離子交換柱(SCX)上并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。合并堿性級分并蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化，使用2M氨/曱醇和二氯甲烷(3:97)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(E49);MS(ES+)m/e311[M+H]+。方法B將6-環(huán)丁基-2-碘-5,6,7，8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜革(可按照說明12中的描述制備)(100mg,0.30mmo1)、5-(三曱基曱錫烷基)-2-吡啶曱腈(可按照說明13中的描述制備)(96mg，0.36mmol)和氯化雙(三苯基膦)合釔(n)(21mg,0.03mmol)—起加到二嚅烷(2ml)中，得到的混合物在氬氣下加熱回流18小時，混合物冷卻至室溫，加入氯化雙(三苯基膦)合把(II)(21mg,0.03mmo1)，得到的混合物在氬氣下加熱回流18小時，將混合物冷卻至室溫，用曱醇稀釋，施加到離子交換柱(SCX)上并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。合并堿性級分并蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化，使用2M氨/曱醇和二氯曱烷(3:97)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(E49);MS(ES+)m/e311[M+H]+。實施例505-(6-環(huán)丁基-5，6,7，8-四氫-4^-[1，3噻唑并[4,5-</]氮雜革-2-基)-2-吡咬羧酸(E50)將5-(6-環(huán)丁基-5，6，7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜蕈-2-基)-2-吡啶曱腈(可按實施例49,方法B中的描述制備)(39mg,0.13mmol)溶于乙醇(lml)中，用10。/。的氫氧化鈉水溶液(lml)處理并加熱回流1小時，將混合物冷卻至室溫，用曱醇稀釋，并施加到離子交換柱(SCX)上，并用曱醇洗脫，然后用2M氨的甲醇溶液洗脫。合并堿性級分并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(E50);MS(ES+)m/e330[M+H]+。5-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4〃-[1，3噻唑并[4，5-司氮雜革-2-基)-^-曱基-2-p比咬曱酰胺(E51)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>將5-(6-環(huán)丁基-5,6，7，8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜革-2-基)-2-吡啶羧酸(可按實施例50中的描述制備)(40mg,0.12mmol)溶于二氯曱烷(lml)中，用N，N，-羰基二咪唑(39mg,0.24mmol)處理并在氬氣下加熱回流2小時，將混合物冷卻至室溫，攪拌54小時，加入2M曱胺的四氫呋喃溶液(0.24ml，0.48mmo1),并將混合物在室溫、氬氣下攪拌1小時。將混合物直4妻施加到硅膠柱上，通過柱色譜法純化，使用2M氨/曱醇和二氯曱烷(2:98)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(E51);MS(ES+)m/e343[M+H]+。l-5-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4W-[l，3噻唑并4，5-《氮雜革-2-基)-2-吡啶基-2-吡咯烷酮(E52)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>1_[5-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈-2-基)-2-吡啶基]-2-吡咯烷酮(E52)是使用與說明12描述的類似方法，從l-[5-(5，6，7,8-四氫實施例51實施例52-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜蕈-2-基)-2-吡。定基]-2-吡咯烷酮(可按照說明18中的描述制備)和環(huán)丁酮制備的；MS(ES+)m/e369[M+H]+。實施例53l-5-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4好-[l，3噻唑并[4，5-d氮雜革-2-基)-2-吡啶基-:3-曱基-:2-咪唑烷酮(E53)1—[5-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-^]氮雜蕈-2-基)-2-吡啶基]-3-曱基-2-咪唑烷酮(E53)是使用與說明12描述的類似方法，從1-曱基-3-[5-(5,6,7,8-四氫-4//-[1,3]。塞唑并[4,5-^]氮雜革-2-基)-2-吡啶基]-2-咪唑烷酮(可按照說明20中的描述制備)和環(huán)丁酮制備的；MS(ES+)m/e384[M+H]+。實施例542國(6-氯-3-吡咬基)-6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氬-4H-[1，3噻唑并[4，5-</]氮雜革(E54)方法A2-(6-氯-3-"比啶基)-6-環(huán)丁基-5,6,7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-J]氮雜蕈(E54)是使用與說明12描述的類似方法，從2-(6-氯-3-。比卩定基)-5,6,7，8-四氬-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜革(可按照說明21，方法A中的描述制備)和環(huán)丁酮制備的;MS(ES+)m/e320[M+H]+。方法B將2-(6-氯-3-吡啶基)-5,6,7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4，5-《氮雜蕈(可按照說明21，方法B中的描述制備)(60.0mg,0.23mmol)溶于二氯曱烷(3ml)中，并用乙酸(l滴)和環(huán)丁酮(0.034ml，0.46mmol)處理，將混合物在室溫、氬氣下攪拌IO分鐘，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(98.0mg，0.46mmo1)。在室溫攪拌1小時后，混合物用曱醇稀釋，并通過離子交換柱(SCX),并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。濃縮堿性級分，得到產(chǎn)物(E54);MS(ES+)m/e320[M+H]+。方法C向2-(6-氯-3-吡啶基)-5,6,7，8-四氫-4H-[l,3]噻唑并[4,5-d]氮雜革(可按照說明21,方法C的描述制備)(125mg,0.472mmol)的二氯曱烷(5mL)懸浮液中加入3滴乙酸、環(huán)丁酮(53uL,0.71mmol)和三乙酰氧基硼氬化鈉(150mg，0.71mmo1)，將得到的混合物在室溫下攪拌1小時，用2M鹽酸酸化反應(yīng)混合物，并施加到離子交換柱(SCX)上并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇;容液洗脫。然后在真空下蒸發(fā);咸性級分，得到產(chǎn)物(EM);MS(ES+)m/e320[M+H]+。實施例556-環(huán)丁基-2-[6-(1-哌啶基)-3-吡啶基卜5，6，7，8-四氫-4好-[1，3噻唑并[4，5-</1氮雜革(E55)將2-(6-氯-3-吡啶基)-6-環(huán)丁基-5,6，7，8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4，5-《氮雜蕈(可按實施例54中的描述制備)(26mg，0.08mmol)溶于曱苯(2ml)中，用哌啶(0.02ml,0.16mmol)處理并在氬氣下加熱回流18小時，加入哌啶(0.02ml，0.16mmo1)，將混合物在氬氣下加熱回流18小時，冷卻混合物至室溫，在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于曱苯中，用哌啶(0.02ml，0.16mmol)處理并在微波反應(yīng)器中于150。C下加熱20分鐘，混合物在^:波反應(yīng)器中于120°C下再加熱20分鐘，在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于哌啶(2ml)中，加熱回流18小時，混合物冷卻至室溫并在減壓下除去溶劑。殘余物用柱色譜法純化，使用2M氨/甲醇和二氯曱烷(2:98)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(E55);MS(ES+)m/e369[M+H]+。實施例56和575-(6-環(huán)丁基-5，6，7,8-四氫-4if-[l，3噻唑并[4，5-fln氮雜革-2-基)-2-嘧啶曱腈(E56)和6-環(huán)丁基-2-[2-(曱^0-5-嘧咬基-5，6，7，8-四氫-47/-[1，3]噻唑并[4，5國</]氮雜革(E57)將6-環(huán)丁基-2-碘-5,6,7，8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈(可按照說明12中的描述制備)(167mg,0.50mmo1)、5-(三曱基曱錫烷基)-"密啶曱腈(可按照WO20040434358中的描述制備)(174mg,0.65mmol)和氯化雙(三苯基膦)合釔(n)(53mg，0.075mmol)—起加到二嚅烷(5ml)中，得到的混合物在氬氣下加熱回流7小時，加入氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(18mg，0.026mmo1),將混合物在氬氣下加熱回流18小時，冷卻混合物至室溫，用曱醇稀釋，并施加到離子交換柱(SCX)上，并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。合并堿性級分并蒸發(fā)，殘余物用柱色譜法純化，使用2M氨/曱醇和二氯曱烷的混合物(3:97)洗脫，產(chǎn)物用柱色語法進一步純化，使用2M氨/曱醇和二氯曱烷(2:98)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物E56;MS(ES+)m/e312[M+H]+和E57;MS(ES+)m/e317[M+H]+。實施例586-環(huán)丁基-2-(5-嘧咬基)-5，6，7，8-四氫-4^/-[1，31噻唑并[4，5-《氮雜蕈(￡58)將5-(6-環(huán)丁基-5,6,7，8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4，5-《氮雜革-2-基)-2-嘧啶曱腈(可按實施例56中的描述制備)(35mg,0.11mmol)溶于曱酸(0.7ml)中，用滴加濃硫酸(0.7ml)處理并在室溫下攪拌30分鐘，將混合物加熱回流1小時，冷卻至室溫。用曱醇稀釋該混合物，并施加到離子交換柱(SCX)上，并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。合并石成性級分并蒸發(fā)，殘余物用柱色語法純化，使用2M氨/曱醇和二氯曱烷(3:97)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(E58);MS(ES+)m/e287[M+H]+。實施例595-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-47/-[1，3]噻唑并14，5-《氮雜革-2-基)-2(1^)-嘧啶酮(E59)將6-環(huán)丁基-2-[2-(甲氧基)-5-嘧咬基]-5,6，7，8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈(可按實施例57中的描述制備)溶于二氯曱烷(lml)中，在冰浴下冷卻，用滴加1M三溴化硼的二氯曱烷(0.40ml，0.40mmol)溶液處理。將混合物攪拌20分鐘，溫熱至室溫，并攪拌l小時，混合物加熱回流2小時，冷卻至室溫，加入1M三溴化硼的二氯曱烷溶液(0.40ml，0.40mmo1),混合物加熱回流2小時，將混合物在室溫下靜置過夜?；旌衔镉脮醮枷♂?，并施加到離子交換柱(SCX)上，并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。合并堿性級分并蒸發(fā)，殘余物溶于5M鹽酸溶液(2ml)中，在室溫下攪拌2小時，混合物在50。C下加熱l小時，冷卻至室溫，用曱醇稀釋，并施加到離子交換柱(SCX)上，并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。合并4^性級分并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(E59);MS(ES+)m/e303[M+H]+。實施例602-(2-氯-5-嘧咬基)-6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4H-[1，3噻唑并[4，5-r/J氮雜革(E60)將5-(6-環(huán)丁基-5,6,7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜革-2-基)-2(1//>嘧啶酮(可按實施例59中的描述制備)。Omg,O.lmmol)懸浮在三氯氧磷(phosphorusoxychloride)(0.5ml)中，并在氬氣下加熱回流7小時，將混合物冷卻至室溫并靜置過夜，蒸發(fā)混合物，得到產(chǎn)物(E60);MS(ES+)m/e321[M+H]+。實施例616-環(huán)丁基-2-[2-(1-哌啶基)-5-嘧啶基-5，6，7，8-四氫-4/-[1，3噻唑并[4，5-^氮雜革(E61)將2-(2-氯-5-嘧啶基)-6-環(huán)丁基-5，6，7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜革(可按實施例60中的描述制備)(31mg,0.1mmol)溶于哌啶Pml)中，并加熱回流18小時，冷卻混合物至室溫，并在減壓下除去溶劑，殘余物用柱色語法純化，使用2M氨/曱醇和二氯曱烷(2:98)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(E61);MS(ES+)m/e370[M+H]+。實施例62l-(4-[6-(環(huán)己基曱基)-5，6，7，8-四氫-4好-[l，3]噻唑并[4，5-rf]氮雜蕈-2-基]苯基)-3-曱基-2-咪唑烷酮(E62)1-{4-[6-(環(huán)己基曱基)-5，6，7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜革-2-基]苯基)-3-甲基-2-咪唑烷酮(E62)可按照與實施例28描述的類似方法，從1-曱基-3-[4-(5,6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈-2-基)苯基]-2-咪唑烷酮(可按照說明8中的描述制備)和環(huán)己烷曱醛制備；MS(ES+)m/e425[M+H]+。實施例631一[4-(6-乙基-5，6，7，8-四氫-47/-1，3噻唑并[4，5-^]氮雜蕈-2-基)苯基-3-曱基-2-咪唑烷酮(E63)將1-曱基-3-[4-(5,6,7，8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜革-2-基)苯基]-2-咪唑烷酮(可按照說明8中的描述制備)(20mg，0.06mmol)溶于乙醇(2ml)中，用碳酸鉀(12mg，0.09mmol)和碘乙烷(0.005ml，0.06mmol)處理，并在氬氣下加熱回流6小時，加入碘乙烷(O.OOlml,0,012mmol)和碳酸鉀(12mg,0.09mmo1),將混合物加熱回流18小時，加入碘乙烷(0.005ml，0.06mmol)和碳酸鉀(12mg，0.09mmo1),混合物加熱回流5小時，冷卻混合物至室溫并靜置過夜?；旌衔镉脮醮枷♂?，并施加到離子交換柱(SCX)上，并用甲醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。合并堿性級分并蒸發(fā)，得到產(chǎn)物(E63);MS(ES+)m/e357[M+H]+。實施例646-環(huán)丁基-2-{1-[(6-甲基-3-噠嗪基)羰基-4-哌咬基}-5，6，7，8-四氫-4^-[1，3噻唑并[4，5-《氮雜革(E64)將6-曱基-3-噠嗪羧酸(可按照在J.HeterocyclicChem,1992,29,1，93-5中的描述制備)(47mg，0.34mmo1)、N-環(huán)己基碳二亞胺，N，-曱基聚苯乙烯(2.1mmol/g)(162mg，0.34mmol)和l-羥基苯并三唑(46mg，0.34mmol)懸浮在二曱基曱酰胺(5ml)中，并在室溫、氬氣下攪拌30分鐘，加入6-環(huán)丁基-2-(4-哌啶基)-5,6,7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4，5-《氮雜革(可按實施例7中的描述制備)(50mg,0.17mmo1),得到的混合物在室溫、氬氣下攪拌1.5小時。然后用甲醇稀釋反應(yīng)混合物，并施加到離子交換柱(SCX)上，并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。濃縮堿性級分并用柱色語法純化，使用2M氨/曱醇和二氯曱烷(3:97-5:95)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(E64);MS(ES+)m/e412[M+H]+。實施例656-環(huán)丁基-2-{1-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基-3-吡咯烷基}-5，6，7，8-四氫-4/^[1，3噻唑并[4，5-《氮雜革(￡65)將6-曱基-3-吡啶羧酸(33.0mg，0.24mmo1)、1//-1，2,3-苯并三唑-1-醇(33.0mg,0.24mmol)和N-環(huán)己基碳二亞胺，N,-曱基聚苯乙烯(2.1mmol/g)(114mg,0.24mmol)在二曱基曱酰胺(3ml)中的懸浮液在室溫下攪拌大約30分鐘，此后加入6-環(huán)丁基-2-(3-吡咯烷基)-5，6，7，8-四氬-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜革(可按實施例34中的描述制備)(33.0mg,0.12mmol)的二曱基曱酰胺(lml)溶液，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，并通過離子交換柱(SCX)，用曱醇洗脫，然后用2M氨的甲醇溶液洗脫。濃縮堿性級分并用硅膠色譜法純化，使用2M氨/曱醇的二氯曱烷(0-4%)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(E65);MS(ES+)m/e397[M+H]+。實施例665-[4-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4W-[l，3]噻唑并[4，5-《氮雜蕈-2-基)-l-哌啶基-3-吡啶曱腈(E66)NC將6-環(huán)丁基-2-(4-哌啶基)-5,6，7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜革(可按實施例7中的描述制備)(50.0mg，0.17mmo1)、5-溴-3-吡啶曱腈(37.0mg，0.20mmo1)、碳酸銫(78.0mg，0.24mmo1)、三(二亞芐基丙酮)合二把(O)(8.00mg，0.009mmol)和9,9-二曱基-4,5-雙(二苯基膦基)卩占噸(17.0mg,0.03mmol)在二巴惡烷(2ml)中的混合物在100。C下加熱過夜。將混合物通過離子交換柱(SCX)，并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。濃縮i成性級分并用硅膠色譜法純化，使用2M氨/曱醇的二氯曱烷(0-5%)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(E66);MS(ES+)m/e394[M+H]+。實施例674-[4-(6-環(huán)丁基-5，6，7,8-四氫-4^-[1，3噻唑并[4，5-《氮雜革-2-基)-1-哌啶基苯曱腈(E67)4-[4-(6-環(huán)丁基-5,6,7,8-四氯-4//-[1,3]，塞唑并[4,5-《氮雜革-2-基)-1-哌啶基]苯曱腈(E67)是使用與實施例66描述的類似方法，從6-環(huán)丁基-2-(4-哌啶基)-5,6，7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈(可按實施例7中的描述制備)(50.0mg,0.17mmol)和4-溴苯曱腈(38.0mg,0.20mmol)制備的；MS(ES+)m/e393[M+H]+。實施例684-(6-環(huán)丁基-5，6，7,8-四氫-4好-[1，3噻唑并[4，5-司氮雜蕈-2-基)-^-曱基-1-旅咬曱酰胺(E68)將6-環(huán)丁基-2-(4-哌啶基)-5,6，7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜蕈(可按實施例7中的描述制備)(50.0mg,0.17mmol)的二氯甲烷(lml)溶液滴加到光氣(20%的曱苯溶液)(0.27ml，0.51mmol)中，將得到的懸浮液在室溫下攪拌90分鐘，此后蒸發(fā)混合物，重新溶于二氯曱烷(lml)中，用三乙胺(24.0(40.17mmol)處理，然后加到曱胺(40。/。的水溶液)(29^1，0.34mmol)中，將混合物在室溫下攪拌過周末，然后通過離子交換柱(scx),并用甲醇洗脫，然后用2M氨的甲醇溶液洗脫。濃縮堿性級分并用硅膠色譜法純化，使用2M氨/曱醇和二氯曱烷(0-6%)的混合物洗脫，并使用MDAP純化，得到產(chǎn)物(E68);MS(ES+)m/e349[M+H]+。實施例694-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氬-47/-[1，3噻唑并[4，5-《氮雜革-2-基)-^-(1-曱基乙基)-l-哌啶曱酰胺(E69)4-(6-環(huán)丁基-5,6，7，8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜革-2-基)-,(1-曱基乙基)-l-哌啶曱酰胺(E69)是使用與實施例68中描述的類似方法，從6-環(huán)丁基_2—(4-哌啶基)-5，6，7,8-四氬-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜革(可按實施例7中的描述制備)(50.0mg，0.17mmol)和異丙胺(29(11,0.34mmol)制備的；MS(ES+)m/e377[M+H]+。實施例704-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4好-[l，3噻唑并[4，5-rf]氮雜革-2-基HV-(2-甲基苯基)-l-哌咬曱酰胺(E70)4-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈-2-基)-,(2-曱基苯基)-l-哌啶曱酰胺(E70)是使用與實施例68中描述的類似方法，從6-環(huán)丁基-2-(4-哌啶基)-5,6，7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈(可按實施例7中的描述制備)(50.0mg，0.17mmol)和2-甲基苯胺(36(al，0.34mmol)制備的；MS(ES+)m/e425[M+H]+。4-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4好-[l，3噻唑并[4，5-《氮雜蕈-2-基)-2V-(3-曱基苯基)-l-哌啶曱酰胺(E71)4-(6-環(huán)丁基-5，6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜革-2-基)-iV-(3-曱基苯基)-l-哌啶曱酰胺(E71)是使用與實施例68中描述的類似方法，從6-環(huán)丁基-2-(4-哌啶基)-5,6，7,8-四氳-4//-[1,3]噻唑并[4,5-^氮雜革(可按實施例7中的描述制備)(50.0mg，0.17mmol)和3-甲基苯胺(36(al，0.34mmol)制備的；MS實施例71(ES+)m/e425[M+H]+。實施例724畫(6畫環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4好-[1,3噻唑并[4，5畫《氮雜革-2畫基)-7V國(4陽曱基^^基)-l,底咬曱酰胺(E72)4-(6-環(huán)丁基-5，6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜簞-2-基)-單(4-曱基苯基)-l-哌咬曱酰胺(E72)是使用與實施例68中描述的類似方法，從6-環(huán)丁基—2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜革(可按實施例7中的描述制備)(50.0mg,0.17mmol)和4-曱基苯胺(36pl，0.34mmol)制備的；MS(ES+)m/e425[M+H]+。實施例736-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4^-[l，3噻唑并[4，5-《氮雜革-2-基)-3-吡啶曱腈(E73)向6-(5，6，7，8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜革-2-基)-3-吡啶曱腈(可按照說明24中的描述制備)(33.0mg，0.13mml)在二氯曱烷(2ml)和乙酸(2滴)中的懸浮液中加入環(huán)丁酮(14.0pl，0.19mmo1),將得到的混合物在室溫下攪拌約IO分鐘，此后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(40.0mg，0.19mmo1),將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.5小時，混合物用曱醇稀釋，并通過離子交換柱(SCX)，用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。濃縮堿性級分并用硅膠色譜法純化，使用2M氨/曱醇的二氯曱烷(0-5%)的混合物洗脫，并用MDAP重新純化,得到產(chǎn)物(E73);MS(ES+)m/e311[M+H]+。實施例746-(6-環(huán)戊基-5，6,7，8-四氫-4好-[1，3]噻唑并[4，5-</]氮雜革-2-基)-3-吡啶甲腈(E74)向6-(5,6,7,8-四氳-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈-2-基)-3-吡啶曱腈(可按照說明24中的描述制備)(33.0mg,0.13mml)在二氯曱烷(2ml)和乙酸(2滴)中的懸浮液中加入環(huán)戊酮(17.0pl，0.19mmo1)，將得到的混合物在室溫下攪拌約IO分鐘，此后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(40.0mg，0.19mmo1)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.5小時，加入另一份環(huán)戊酮(17.0(al，0.19mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(40.0mg,0.19mmo1),將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。混合物用曱醇稀釋，通過離子交換柱(SCX),并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。濃縮堿性級分并用硅膠色語法純化，使用2M氨/曱醇的二氯曱烷(0_5%)的混合物洗脫，并用MDAP重新純化，得到產(chǎn)物(E74》MS(ES+)m/e325[M+H]+。實施例756-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4H-[l，31噻唑并[4，5-《氮雜輩-2-基)-3-吡咬羧酸(E75)向6-[6-(三氟乙?；?-5,6,7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-^]氮雜蕈-2-基]-3-吡啶曱腈(可按照說明23中的描述制備)(27.0mg,0.08mmol)的曱醇(2ml)和水(lml)的溶液中加入碳酸鉀(52.0mg，0.38mmo1)，將得到的混合物在室溫下攪拌1小時，用2MHC1酸化反應(yīng)混合物，并通過離子交換柱(SCX),用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。合并堿性級分并蒸發(fā)，得到6-(5,6,7,8-四氫_4//-[1，3]噻唑并[4，5-《氮雜革-2-基)-3-吡啶羧酸曱酯和6-(5，6，7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜革-2-基)-3-吡啶曱腈的2:1的混合物。將混合物懸浮于二氯甲烷(2ml)和乙酸(l滴)中，向此懸浮液中加入環(huán)丁酮(16|11,0.22mmo1),接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(46.0mg,0.22mmo1)。得到的混合物在室溫下攪拌過夜，混合物用曱醇終止(quench)，并通過離子交換柱(SCX),用曱醇洗脫，然后用2M氨的甲醇溶液洗脫。合并堿性級分并蒸發(fā)，得到6-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4/Z-[l,3]噻唑并[4，5-c/]氮雜革-2-基)-3-吡啶羧酸曱酯和6-(6-環(huán)丁基-5,6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜革-2-基)-3-吡啶曱腈的2:1的混合物。將混合物溶于曱酸(lml)中，用濃鹽酸鹽酸(lml)處理，并加熱回流1小時，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并用曱苯和乙醇共沸，得到產(chǎn)物(E75);MS(ES+)m/e330[M+H]+。實施例766-(6-環(huán)丁基國5，6，7，8-四氫畫4好-[l，3噻唑并[4，5-《氮雜革-2畫基HV-甲基隱3畫吡咬曱酰胺(E76)將6-(6-環(huán)丁基-5,6,7，8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜蕈-2-基)-3-吡啶羧酸(可按實施例75描述的方法制備)(20.0mg，0.06mmo1)、1//-1,2,3-苯并三唑-l-醇(16.0mg，0.12mmo1)、和N-環(huán)己基碳二亞胺，N，-曱基聚苯乙烯(2.1mmol/g)(57.0mg,0.12mmol)在二曱基甲酰胺(2ml)中的混合物在室溫下攪拌大約30分鐘，此后加入40°/。的曱胺水溶液(10(11,0.12mmo1)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，加入另夕l、一份40%的曱胺水溶液(10^1，0.12mmo1)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，將反應(yīng)混合物通過離子交換柱(SCX)，用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。然后濃縮堿性級分并用硅膠色譜法純化，使用2M氨/曱醇的二氯甲烷(0-5。/。)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(E76);MS(ES+)m/e343[M+H]+。實施例775-[4-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4好-[l,3噻唑并[4，5-《氮雜蕈-2-基)-l-哌啶基]-V-曱基-2-吡啶曱酰胺(E77)將6-環(huán)丁基-2-{1-[6-(1//-咪唑-1-基羰基)-3-吡啶基]-4-哌啶基}-5，6，7，8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈(可按實施例23中的描述制備)(49.0mg,0.25mmol)溶于二氯曱烷(3ml)中，用2M曱胺的THF溶液(0.50ml，l.OOmmol)處理，并在室溫下攪拌2.5小時。混合物直接用硅膠色譜法純化，使用2M氨/曱醇的二氯曱烷的混合物(0-7%)洗脫，產(chǎn)物用硅膠色譜法重新純化，使用2M氨/曱醇的二氯曱烷(3。/。)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(E77);MS(ES+)m/e426[M+H]+。<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>實施例946-環(huán)丁基-2-[l-(4-吡啶基羰基)-4-哌啶基-5，6，7，8-四氫-4^-[l，3噻唑并[4，5-《氮雜蕈(E94)將2-[1-(4-吡啶基羰基)-4-哌啶基]-5,6，7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5_《氮雜蕈(可按照說明28中的描述制備)(110mg，0.(BSmmol)溶于二氯曱烷(41111)中，并用環(huán)丁酮(5.00|11,0.07mmol)和乙酸(1滴)處理，并在室溫下攪拌，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(15.0mg,0.07mmo1),將混合物攪拌2小時，混合物用甲醇稀釋，并通過離子交換柱(SCX)，并用曱醇洗脫，然后用2M氨的甲醇溶液洗脫。濃縮含產(chǎn)物的級分，得到產(chǎn)物(E94);MS(ES+)m/e397[M+H]+。實施例956-環(huán)丁基-2-{1-[(2-曱基-4-嘧《^)羰基-4-哌^&}-5，6，7，8-四氫-4^-[1，3噻唑并[4，5-《氮雜革(E95)將2-曱基-4-嘧啶羧酸(可按照說明31中的描述制備)(30.0mg，0.22mmo1)、1//-1,2，3-苯并三唑-1-醇(29.011^,0.22mmol)和N-環(huán)己基碳二亞胺、N，-曱基聚苯乙烯(2.1mmol/g)(105mg,0.22mmol)在二曱基曱酰胺(3ml)中的混合物在室溫下攪拌30分鐘，此后加入6-環(huán)丁基-2-(4-哌啶基)-5,6,7,8-四氬-4樂[1,3]。塞唑并[4,5-《氮雜蕈(可按實施例7中的描述制備)(43.0mg,0.15mmol)的二曱基甲酰胺(3ml)溶液，將得到的混合物在室溫下攪拌5小時，混合物用曱醇稀釋，通過離子交換柱(SCX),并用曱醇洗脫，然后用2M氨的甲醇溶液洗脫。濃縮堿性級分，用硅膠色語法純化，使用2M氨/曱醇和二氯曱烷(5%)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(E95);MS(ES+)m/e412[M+H]+。實施例966-環(huán)丁基-2-(l-[(2-曱基-5-嘧戰(zhàn))羰基-4-哌^^i^-5，6，7，8-四氫-4H-1，3噻唑并[4，5-rfl氮雜蕈(E96)6-環(huán)丁基-2-{1-[(2-曱基-5-嘧啶基)羰基]-4-哌啶基}-5,6,7，8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜蕈(E96)是使用與實施例95中描述的類似方法，從6-環(huán)丁基_2-(4-哌啶基)-5，6，7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜革(可按實施例7中的描述制備)(30.0mg,0.10mmol)和2-曱基-5-嘧啶羧酸(可按照說明34中的描述制備)(20.0mg,0.15mmol)制備的；MS(ES+)m/e412[M+H]+。實施例976-環(huán)丁基-2-l-(4-嗎啉基羰基)-4-哌啶基-5，6，7，8-四氫-4H-[l，3]噻唑并[4,5-《氮雜革(E97)將6-環(huán)丁基-2-(4-哌啶基)-5，6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-^]氮雜簞(可按實施例7中的描述制備)(50.0mg，0.17mmol)溶于二氯曱烷(6ml)中，加入4-嗎啉曱酰氯(40.0(xl，0.34mmol)和三乙胺(47.0(11,0.34mmo1)，將混合物在室溫下攪拌過夜，用曱醇稀釋混合物，并通過離子交換柱(scx),用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。濃縮堿性級分，用硅膠色諳法純化，使用2M氨/甲醇和二氯曱烷(0-5%)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(E97);MS(ES+)m/e405+。實施例986-環(huán)丁基-2-[1-(1-吡咯烷基羰基)-4-哌咬基1-5，6，7，8-四氬-4//-[1，3漆唑并[4，5-^]氮雜簞(E98)6-環(huán)丁基-2-[1-(1-吡咯烷基羰基)-4-哌啶基]-5，6，7，8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈(E98)是使用與實施例97中描述的類似方法，從6-環(huán)丁基-2-(4-哌啶基)-5，6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-^]氮雜革(可按實施例7中的描述制備)(50.0mg，0.17mmol)和1-口比咯烷甲酰氯(38単,0.34mmol)制備的;MS(ES+)m/e389[M+H]+。實施例996-環(huán)丁基-2-[4-(l，l-二氧代(dioxido)-2-異噻唑烷基)苯基-5，6，7，8-四氫-4/^[1，3噻唑并[4，5-《氮雜革(￡99)將2-(4-溴苯基)-6-環(huán)丁基-5,6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜革(可按實施例2中的描述制備)(57.0mg,0.16mmo1)、異噻唑烷1,1-二氧化物(dioxide)(38.0mg，0.3lmmol)、碳酸銫(78.0mg,0.24mmo1)、三(二亞千基丙酮)合二釔(O)(7.00mg,0細mmol)和4，5-雙(二苯基膦基)-9,9-二曱基-卩占噸(Xantphos)(14.0mg,0.024mmol)在1，4-二嚅烷(3ml)中的混合物在氬氣、106。C下加熱3小時。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用曱醇稀釋，并通過離子交換柱(SCX)，用甲醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。濃縮石威性級分，用硅膠色語法純化，使用2M氨/曱醇和二氯曱烷(l-2.5。/。)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(E99);MS(ES+)m/e404[M+H]+。實施例1005-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4/-[1，3噻唑并[4，5-</]氮雜革-2-基)-2-吡啶曱酰胺(EIOO)將5-(6-環(huán)丁基-5,6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜簞-2-基)-2-吡啶羧酸(可按實施例50中的描述制備)(130mg，0.40mmol)溶于二氯曱烷(3ml)中，用N，N，-羰基二咪唑(128mg,0.79mmol)處理并在室溫下攪拌5小時，然后攪拌2天。加入另一份N,N，-羰基二咪唑(64.0mg,0.40mmo1)，將混合物在40。C下加熱1小時，蒸發(fā)混合物，殘余物的三分之一溶于二氯曱烷(3ml),用0.880氨水(0.023ml，1.20mmol)處理，將混合物在室溫下攪拌2小時，混合物用石圭膠色謙法純化，使用2M氨/甲醇和二氯甲烷(3%)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(E100);MS(ES+)m/e329[M+H]+。實施例1016-環(huán)丁基-2-6-(1-吡咯烷基羰基)-3-吡咬基-5，6，7，8-四氫-47/-1，3噻唑并[4，5-《氮雜蕈(E101)6-環(huán)丁基-2-[6-(1-吡咯烷基羰基)-3-吡啶基]-5,6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜蕈(E101)是使用與實施例100描述的類似方法，從5-(6-環(huán)丁基-5，6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜蕈-2-基)-2-吡啶羧酸(可按實施例50中的描述制備)和吡咯烷制備的；MS(ES+)m/e383[M+H]+。實施例1026-環(huán)丁基-2-[6-(3-曱基-1,2,4-嗜、二唑-5-基)-3-吡啶基卜5，6，7，8-四氫-4好-[l，3]噻唑并[4，5-^氮雜蕈(E102)將5-(6-環(huán)丁基-5,6,7，8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜革-2-基)-2-吡啶羧酸(可按實施例50中的描述制備)(130mg,0.40mmol)溶于二氯曱烷(3ml)中，用N,N，-羰基二咪唑(128mg,0.79mmol)處理，并在室溫下攪拌5小時，然后攪拌2天，再加入另一份N,N，-羰基二咪唑(64.0mg,0.40mmo1),混合物在40。C下加熱l小時，蒸發(fā)混合物，殘余物的三分之一重新溶于曱苯(3ml)中，并用(1Z)-iV-羥基乙脒(可按照說明35中的描述制備)(88.0mg,1.20mmol)處理，將混合物攪拌并加熱回流4小時，冷卻至室溫，用硅膠色語法純化，使用2M氨/曱醇和二氯曱烷(4°/。)的混合物洗脫，得到產(chǎn)物(E102);MS(ES+)m/e368[M+H]+。實施例1031一[5-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4^-1，3j噢哇并[4，5-《氮雜蕈-2-基)-2-他咬基-2-咪唑烷酮(E103)2-(6-氯-3-吡。定基)-6-環(huán)丁基-5，6，7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜蕈(可按實施例54,方法B描述的方法制備)(54.0mg,0.1"7mmo1)、1咪哇烷酮(88.0mg,1.02mmo1)、碳酸銫(83.0mg,0.26mmo1)、三(二亞千基丙酮)合二4巴(0)(7.80mg,0.009mmol)和4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二曱基-卩占噸(Xantphos)(15.0mg,0.026mmol)在1,4-二哺、烷(3ml)中的混合物在氬氣下加熱回流4小時，冷卻反應(yīng)混合物至室溫，蒸發(fā)并用曱醇稀釋，通過離子交換柱(SCX)，用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。濃縮^喊性級分，用硅膠色i普法純化，使用2M氨/曱醇和二氯曱烷(3°/。)的混合物洗脫，使用MDAP重新純化，得到產(chǎn)物(E103);MS(ES+)m/e370[M+H]+。實施例1045-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4if-[1，3噻唑并[4,5-^1氮雜革-2-基)-2-吡嗪羧酸曱酯(E104)將5-(三曱基曱錫烷基)-2-吡。秦羧酸曱酉旨(可按照說明36中的描述制備)(227mg,0.753mmo1)、6-環(huán)丁基-2-碘-5,6,7,8-四氬-4//-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮雜蕈(可按照說明12，方法B的描述制備)(210mg0.628mmol)和氯化雙(三苯基膦)合釔(II)(25mg,5。/。mol)溶于10ml的二喁烷中，得到的混合物在氬氣下加熱回流過夜。再加入另一份氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(25mg,5%mol),反應(yīng)混合物在氬氣下再加熱回流8小時。此后，將反應(yīng)混合物施加到離子交換柱(SCX)上，并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。在真空下蒸發(fā)石咸性級分，粗混合物用硅膠色譜法和制備型反相HPLC純化，得到產(chǎn)物(E104);MS(ES+)m/e345[M+H]+。實施例105<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>4-([3-(6-環(huán)丁基-5,6，7，8-四氫-4/T-[l，31噻唑并[4，5-r/]氮雜革-2-基)-l-吡咯烷基]M^苯曱腈(E105)4-{[3-(6-環(huán)丁基-5,6,7，8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4，5-d]氮雜革-2-基)-1-吡咯烷基]羰基》苯曱腈(E105)是使用與實施例8描述的類似方法，從6-環(huán)丁基-2-(3-吡咯烷基)-5,6,7，8-四氫-4/-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈(可按照實施例34中的描述制備)和4-氰基苯曱酸制備的；MS(ES+)m/e407[M+H]+。實施例1066-環(huán)丁基-2-{1-[(6-曱基-2-吡啶基)羰基卜3-吡咯烷基}-5，6，7，8-四氫-4〃-[1，3噻唑并[4，5-《氮雜蕈)(E106)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>6-環(huán)丁基-2-{1-[(6-曱基-2-吡啶基)羰基]-3-吡咯烷基}-5，6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-€1]氮雜蕈)(￡106)是使用與實施例8描述的類似方法，從6-環(huán)丁基-2-(3-吡咯烷基)-5，6，7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜革(可按照實施例34中的描述制備)和6-曱基-2-吡咬羧酸制備的；MS(ES+)m/e397[M+H]+。實施例1076-環(huán)丁基-2-[6-(1-吡咯烷基)-3-吡啶基]-5，6，7，8-四氫-4/-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜蕈(E107)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>將2-(6-氯-3-。比啶基)-6-環(huán)丁基-5,6，7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜革(可按照實施例54,方法C的描述制備)(37.8mg,0.118mmo1)、吡咯烷(50uL,0.59mmol)和碳酸鉀(82mg，0.59mmol)溶于lml的二曱基曱酰胺中，得到的混合物在室溫下攪拌2小時，此后將反應(yīng)混合物溫熱至60。C過夜。冷卻反應(yīng)混合物，用2M鹽酸酸化，并施加到離子交換柱(SCX)上并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。合并曱醇級分，在真空下蒸發(fā)，并施加到另一離子交換柱(SCX)上并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。在真空下蒸發(fā)兩個柱上的堿性級分，粗產(chǎn)物用硅膠色傳法、制備型反相HPLC和離子交換柱(SCX)純化，以及用二氯曱烷蒸餾，得到產(chǎn)物(E1(T7);MS(ES+)m/e355[M+H]+。實施例1086-環(huán)丁基-2-[6-(4-嗎啉基)-3-吡啶基卜5，6，7，8-四氫-47/-[1，3噻唑并[4,5國《氮雜蕈(E108)將2-(6-氯-3-吡啶基)-6-環(huán)丁基-5，6，7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜革(可按實施例54,方法C中的描述制備)(60mg,0.189mmol)溶于純嗎啉(lmL)中，將得到的混合物在100。C下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻，用甲苯共沸，然后施加到離子交換柱(SCX)上，并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。在真空下蒸發(fā)堿性級分，粗產(chǎn)物用硅膠色語法純化，得到產(chǎn)物(E108);MS(ES+)m/e371[M+H〗+。實施例1095畫(6-環(huán)丁基-5，6，7,8-四氫-4^-[1，3]噻唑并[4，5-《氮雜革-2-基)-^甲基國2-吡噪曱酰胺(E109)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>將5-(6-環(huán)丁基-5，6,7，8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜革-2-基)-2-吡嗪羧酸曱酯(可按實施例104中的描述制備)(30mg,0.087mmol)溶于lml無水四氫呋喃中，加入氯化鎂(4.15mg,0.044mmol)和2M曱胺的四氫呋喃(131^d,0.261mmol)溶液。將得到的混合物在室溫下攪拌6小時，此后再加一份2M曱胺的四氬呋喃(131ial，0.261mmol)溶液，將混合物攪拌過夜。在減壓下除去揮發(fā)物，將反應(yīng)混合物溶于曱醇中，并施加到離子交換柱(SCX)上，用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。在真空下蒸發(fā)堿性級分，粗產(chǎn)物用硅膠色語法、制備型反相HPLC和離子交換柱(SCX)純化，得到產(chǎn)物(E109);MS(ES+)m/e344[M+H]+。實施例1106-環(huán)丁基-2-[4-(4-嗎啉基)苯基-5，6，7，8-四氫-4好-[1，3噻唑并[4，5-《氮雜革(EllO)將6-環(huán)丁基-2-碘-5,6，7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜革(可按照說明12中的描述制備)(90mg，0.27mmo1)、4-[4-(4,4,5，5-四曱基-l,3,2-二氧硼雜戊環(huán)-2-基)苯基]嗎啉(94mg,0.324mmo1)、氯化雙(三苯基膦)合釔(II)(19mg，100/omol)和碳酸鈉(106mg，1.0mmol)—起加到二p惡烷(2ml)和水(0,5ml)中，得到的混合物在氬氣下加熱回流2小時，此后將反應(yīng)混合物冷卻，并用2N鹽酸酸化至pH4，施加到離子交換柱(SCX)上，并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。然后在真空下蒸發(fā)石成性級分，粗產(chǎn)物用硅力交色語法純4b，得到產(chǎn)物(E110);MS(ES+)m/e370[M+H]+。實施例1116-環(huán)丁基-2-(4-曱基-3，4-二氫-2好-1，4-苯并喁溱-7-基)-5，6，7，8-四氫-47/-[1，3]噻唑并[4，5-^氮雜革(￡111)將6-環(huán)丁基-2-碘-5,6,7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈(可按照說明12中的描述制備)(89mg,0.266mmo1)、4-曱基-7-(4,4,5,5-四曱基-l，3,2-二氧硼雜戊環(huán)(dioxaborolan)-2-基)-3,4-二氫-2//-1,4-苯并喁嗪(89mg,0.32mmol)、氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(19mg,10。/。mol)和碳酸鈉(106mg，l.Ommol)—起加到二^烷(2ml)和水(0.5ml)中，得到的混合物在氬氣下加熱回流過夜，此后將反應(yīng)混合物冷卻，用2N鹽酸酸化，施加到離子交換柱(SCX)上，并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。然后在真空下蒸發(fā)堿性級分，粗產(chǎn)物用硅膠色譜法、制備型反相HPLC和離子交換柱(SCX)純化，得到產(chǎn)物(Ell1);MS(ES+)m/e356[M+H]+。實施例1123-(6-環(huán)丁基-5,6,7,8-四氫-4//-[1，31噻唑并[4，5-司氮雜蕈-2-基)苯甲腈(E112)將3-(5,6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜蕈-2-基)苯曱腈(可按照說明37中的描述制備)(50mg,0.2mmol)、環(huán)丁酮(140.4mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(86mg,0.4mmol)在二氯曱烷(2ml)中的混合物用乙酸(l滴)處理，并在室溫下攪拌2小時。將混合物在5g離子交換柱(SCX)上純化，用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。合并堿性級分并蒸發(fā)，殘余物用硅膠色語法純化，使用5-95的2M氨的曱醇溶液在二氯曱烷中的溶液洗脫，合并含產(chǎn)物的級分并蒸發(fā)，得到標題化合物(E112);MS(ES+)m/e310[M+H]+。實施例1133-(6-環(huán)戊基-5，6，7，8_四氬-4//-[1，3噻唑并[4，5-</]氮雜蕈-2-基)苯曱腈(E113)3-(6-環(huán)戊基-5,6,7,8-四氬-4//-[1，3]噻唑并[4，5-《氮雜革-2-基)苯甲腈(E113)可以按照與3-(6-環(huán)丁基-5，6,7，8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜萆-2-基)苯曱腈(E112)相同的方法，用環(huán)戊酮代替環(huán)丁酮，從3-(5，6,7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜蕈-2-基)苯曱腈(可按照說明37中的描述制備)制備。MS(ES+)m/e324[M+H〗+。實施例114(±)-6-環(huán)丁基-2-1-(6-曱基-2-吡啶基)-3-吡咯烷基-5，6，7，8-四氫-4//-1，3噻唑并[4，5-rf]氮雜蕈(E114)將6-環(huán)丁基-2-(3-吡咯烷基)-5，6，7，8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈(可按實施例34中的描述制備)(48.0mg,0.17mmo1)、2-溴-6-曱基吡咬(44.0mg，0.26mmo1)、^又丁醇鈉(33.0mg，0.34mmo1)、醋酸釔(4.00mg,0.02mmo1)和1,1'-聯(lián)萘-2,2'-二基雙(二苯基膦)(BINAP)(22.0mg,0.04mmol)在1,4-二嚅烷(3ml)中的混合物在氬氣下加熱回流16小時，然后將反應(yīng)混合物酸化，并施加到離子交換柱(SCX)上，并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。濃縮堿性級分并使用反相色譜法純化，得到產(chǎn)物(E114);MS(ES+)m/e369[M+H]+。實施例1154-{[4-(6-環(huán)丁基-5，6,7，8-四氫-47/-[1，3噻唑并4，5-</]氮雜蕈-2-基)-1-哌啶基^J^苯曱腈(E115)將4-氰基苯甲酸(0.073g,0.5mmo1)、1//-1,2，3-苯并三唑-l-醇(0.067g,0.5mmol)和N-環(huán)己基碳二亞胺，N'-曱基聚苯乙烯(2.1mmol/g)(0.47g,lmmol)在二曱基曱酰胺(2ml)中的懸浮液在室溫下攪拌20分鐘，此后加入6-環(huán)丁基—2-(4-哌啶基)-5，6，7，8-四氬-4//-[1,3]噻唑并[4，5-J]氮雜蕈(可按實施例7中的描述制備)(0.05g,0.5mmol)在二曱基曱酰胺(0.5ml)中的溶液，得到的混合物在室溫下攪拌2小時，將反應(yīng)混合物施加到離子交換柱(SCX)上并用曱醇洗脫，然后用2M氨的曱醇溶液洗脫。濃縮堿性級分并使用硅膠色譜法純化，得到產(chǎn)物(E115)(0.03g);MS(ES+)m/e421[M+H〗+。實施例1164-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4iy-[l,3]噻唑并[4，5-《氮雜革-2-基)-AVV-二曱基苯胺(E116)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>4-(6-環(huán)丁基-5，6，7，8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-<|氮雜革-2-基)-鳳^-二曱基苯胺(E116)是使用與實施例54的方法C描述的類似方法，從A^V-二曱基-4-(5,6，7,8-四氫-4H-[l，3]噻唑并[4,5-d]氮雜革-2-基)苯胺(可按照說明38中的描述制備)制備的；MS(ES+)m/e328[M+H]+。在本說明書中引用的所有出版物，包括但不限于專利和專利申請，在此將它們引入作為參考，就象每個單獨的出版物具體地和單獨地在此被充分闡述那樣引入作為參考?？s寫scx強陽離子交換Dioxane/dioxan1,4-二^烷生物學數(shù)據(jù)根據(jù)下列方法可以制備含組胺H3受體的膜制品(i)組胺H3細胞系的生成將編碼人組胺H3基因的DNA(Huvar,A.等人(1999)Mol.Pharmacol.55(6)，1101-1107)克隆到夾持載體(holdingvector),pCDNA3.1TOPO(InVitrogen)中，然后通過用酶BamHl和Not-l對質(zhì)粒DNA限制酶切消化，將它的cDNA從這種載體中分離出來，然后連接到用相同酶消化的誘導型表達載體pGene(InVitrogen)中。如美國專利號5,364,791;5,874,534和5,935,934中所述運行GeneSwitchTM體系(一種在沒有i秀導物的情況下使轉(zhuǎn)基因表達關(guān)閉以及在誘導物存在下轉(zhuǎn)基因表達開放的體系)。將連接的DNA轉(zhuǎn)化成感受態(tài)的(competent)DH5a大腸桿菌宿主細菌細月包并平鋪到含50figml"ZeocinTM(是一種允許對存在于pGene和pSwitch上的shble基因進行細胞表達選擇的抗生素)的LuriaBroth(LB)瓊脂上。含重新連接(re-ligated)質(zhì)粒的菌落通過限制性酶切分析確認。從含pGeneH3質(zhì)粒的宿主細菌的250ml培養(yǎng)物制備用于轉(zhuǎn)染至哺乳動物細胞的DNA，接著使用DNA制備試劑盒(QiagenMidi-Prep)按照廠商的指示(Qiagen)進行分離。在使用前24小時，將先前用pSwitch調(diào)節(jié)性質(zhì)粒(InVitrogen)轉(zhuǎn)染的CHOKl細胞以每T75瓶2xl0e6細胞接種到完全培養(yǎng)基中，該完全培養(yǎng)基含有補充有10%v/v透析的胎兒牛血清、L-谷氨酰胺和潮霉素(IOOfigml")的HamsF12(GIBCOBRL,LifeTechnologies)培養(yǎng)基。使用Lipofectamine并根據(jù)廠家指南(InVitrogen)將質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染到所述細胞中。轉(zhuǎn)染后48小時，將細胞置于補充有500嗎ml"Zeocin的完全培養(yǎng)基中。選擇10-14天后，將10nM米非司酮(InVitrogen)加入到培養(yǎng)基中以誘導受體表達。誘導18小時后，使用乙二胺四乙酸(EDTA;1:5000;InVitrogen)將細胞從瓶中分離，接著用pH7.4的磷酸鹽緩沖鹽水洗滌數(shù)次并重新懸浮在分選(Sorting)培養(yǎng)基中，該培養(yǎng)基含有極限必需培養(yǎng)基(MinimumEssentialMedium)(MEM)，不含酚紅，并且補充有Earles鹽和3%的FoetalCloneII(Hyclone)。通過下列方法檢測約lxl0e7細胞的受體表達用抗組胺H3受體的N-末端區(qū)域的兔多克隆抗體，4a染色，在冰上培養(yǎng)60分鐘，然后用分選培養(yǎng)基洗滌兩次。通過將細胞與山羊抗兔抗體在冰上培養(yǎng)60分鐘，來纟企測受體結(jié)合的抗體，所述抗體與Alexa488熒光標記(分子探針)綴合。用分選培養(yǎng)基再洗滌兩次后，將細胞通過50jimFilcon(BDBiosciences)過濾，然后在裝有自動細胞沉積裝置(AutomaticCellDepositionUnit)的FACSVantageSE流式細胞儀上進行分析。對照細胞是以同樣方式處理的非誘導細胞。將陽性染色細胞以單細胞形式分選到96孔板中，該96孔板中含有含500嗎ml"Zeocin的完全培養(yǎng)基，并且在通過抗體和配體結(jié)合研究對受體表達進行再次分析之前，使其擴展(expand)。選擇一個克隆3H3用于膜制備。(ii)由培養(yǎng)細胞制備膜本方案的所有步驟在4。C下并且使用預冷卻的試劑進行。將所述的細胞沉淀(pellet)重新懸浮在10體積的均一化的緩沖液中(50mMN-2-羥乙基哌嗪-N，-2-乙磺酸(HEPES)、ImM乙二胺四乙酸(EDTA)，用KOH調(diào)節(jié)至pH7.4,該緩沖液補充有10e-6M亮肽素(乙?；?亮氨?；?亮氨?；?精氨酸；SigmaL2884)、25嗎/ml桿菌肽(SigmaB0125)、ImM苯曱基磺酰氟(PMSF)和2xl0e-6M胃酶抑素(pepstain)A(Sigma)。然后，在1升玻璃韋林氏攪切器(Waringblender)中以2x15秒破裂(burst)將細胞勻漿，接著以500g離心20分鐘。然后，將上清液在48,000g下旋轉(zhuǎn)(spun)30分鐘。通過渦旋5秒將所述沉淀(pellet)再懸浮在均一化緩沖液(4體積的初始細胞沉淀)中，接著在Dounce勻漿器中(10-15沖程(stroke))進行勻漿。此時，將配制品等分至聚丙烯試管中并在-8(TC下儲存。(iii)組胺H1細胞系的生成使用在文獻中描述的已知方法克隆人Hl受體[Biochem.Biophys.Res.Commun.1994,201(2),894]。^f艮據(jù)在文獻中描述的已知方法產(chǎn)生穩(wěn)定表達人Hl受體的中國倉鼠卵巢細胞[Br.J.Pharmacol.1996，117(6),1071]。根據(jù)下列試驗可以測試本發(fā)明化合物的體外生物學活性(I)組胺H3功能性(functional)拮抗劑試驗為了測試每個化合物，向純白色的384孔板中加入(a)0.5|il在DMSO中稀釋至所需濃度的測試化合物(或0.5plDMSO作為對照)；(b)30^1珠/膜/GDP混合物，通過如下方法制備混合小麥胚芽凝集素聚苯乙烯(WheatGermAgglutininPolystyrene)LeadSeeker(WGAPSLS)閃爍親近測定法(SPA)珠和膜(根據(jù)上面的描述制備的)，并稀釋在試驗緩沖液(20mMN-2-羥乙基哌。秦-忖-2-乙磺酸(HEPES)+lOOmMNaCl+10mMMgCl2，pH7.4NaOH)中，得到30^最終體積，其每個孔含有5嗎蛋白和0.25mg珠，在室溫下在滾筒上培養(yǎng)60分鐘，并且在加入所述板之前，加入lOpM最終濃度的鳥噤呤核苷5'二磷酸(GDP)(Sigma;在試驗緩沖液中稀釋)；(c)15|il0'38nM[35S〗-GTPyS(Amersham;放射性濃度^37MBq/ml;比活度二1160Ci/mmo1)、組胺(在導致組胺的最終試驗濃度是EC8。的濃度)。2-6小時后，將所述板以1500rpm離心5分鐘并在Viewlux計數(shù)器上4吏用613/55濾膜(filter)對每個板計數(shù)5分鐘。使用4-參數(shù)邏輯方程分析數(shù)據(jù)。將基礎(chǔ)活性用作最小值，即不將組胺加入孔中。(II)組胺H1功能性拮抗劑試驗將組胺Hl細胞系接種在a極限必需培養(yǎng)基(Gibco/Invitrogen，c站no.22561-021)中的無涂覆黑色壁透明底部的384-孔組織培養(yǎng)板中，該培養(yǎng)基補充有10。/。的透析的胎牛血清(Gibco/Invitrogencatno.12480-021)和2mM的L-谷氨酰胺(Gibco/Invitrogencatno25030-024),并在5%C02、37。C下保持過夜。從每個孔中除去過量的培養(yǎng)基以剩下lOpl,向每個孔中加入30^1加載染料(250pM亮黑(BrilliantBlack),2fiM.Fluo-4稀釋在Tyrodes緩沖液+丙磺舒(145mMNaCl、2.5mMKCl、10mMHEPES、10mMD-葡萄糖、1.2mMMgCl2、1.5mMCaCl2、2.5mM丙磺舒，用1.0MNaOH調(diào)節(jié)pH至7.40)中)，并且將該板在5%C02、37°C下培養(yǎng)60分鐘。將10^1的測試化合物，在Tyrodes緩沖液+丙磺舒(或10|ilTyrodes緩沖液+丙磺舒作為對照)中稀釋至所需濃度，加入到每個孔中，并將板在37。C、5%C02下培養(yǎng)30分鐘。然后將此板置于FLIPRtm(MolecularDevices,UK)中，按照Sullivan等人描述的方法(In:LambertDG(ed.),CalciumSignalingProtocols,NewJersey:HumanaPress,1999,125-136)，在以導致組胺的最終測試濃度為EC肌的濃度加入lOpl組胺之前和之后，^^測細胞熒光(入e^488nm,XEM=540nm)。功能性拮抗作用通過如由FLIPRtm系統(tǒng)(MolecularDevices)測定，由組胺誘導熒光增加的抑制來表示。利用濃度效應(yīng)曲線，使用標準藥理學數(shù)學分析確定功能性親合性(affinity)。結(jié)果實施例E1-E5、E8-E20、E22、E24-E32、E35-E39、E42-E49、E51-E53、E55-E58、E61-E74、E76-E103、E105-E106、E108-E110和E112-E116的鹽酸鹽在組胺H3功能性拮抗劑試驗中進行測試。結(jié)果用功能性pKi(&Ki)值來表示。功能性pKi是拮抗劑平衡解離常數(shù)的負對數(shù)，所述拮抗劑平衡解離常數(shù)如在H3功能性拮抗劑試驗中使用由培養(yǎng)的H3細胞制備的膜來測定。給出的結(jié)果是一些實驗的平均值。這些化合物的fpKi值〉7.5。更特別地，E3、E5、E8、Ell-E20、E22、E24畫E32、E35-E39、E43-E44、E48、E51-E53、E55、E66-E67、E70、E77-E83、E85、E88、E90、E92-E93、E95、E99-E100、E103、E105、E108、EllO、E114和E116的鹽酸鹽的f^K,值〉8.9。最特別地，E3、Ell、E13、E20、E22、E26、E28、E32、E36、E44、E52-E53、E67、E78、E81和E114的鹽酸鹽的fpK"直29.5。實施例E107和E110的鹽酸鹽同樣在組胺H3功能性拮抗劑試驗中進行測試，它們的fpIQ值分別<8.1和<7.81。實施例E1-E5、E8-E20、E22、E24畫E32、E35-E39、E42-E49、E51畫E53、E55-E58、E61-E74、E76-E103和E105-E115的鹽酸鹽在組胺H1功能性4吉抗劑試驗中進行測試。結(jié)果用功能性pKi飾Ki)值來表示并且是一些實驗的平均值。功能性pKi可以在HI功能性拮抗劑試驗中根據(jù)Cheng-Prusoff方程由pIC50(產(chǎn)生50%抑制作用的濃度)的負對數(shù)獲得(Cheng,Y.C.和Prusoff,W.H.，1973，Biochem.Pharmacol.22，3099-3108.)。所有經(jīng)試'驗的化合物的fpKj值〈5.6。權(quán)利要求1.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物其中R1代表-C2-6烷基、-C1-3烷基-C3-8環(huán)烷基或-C3-7環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基可以任選被C1-3烷基取代；X代表芳基、雜芳基或雜環(huán)基；R2代表氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、＝O、-NR8R9、-Y-H、-Y-C1-6烷基、-Y-C3-8環(huán)烷基、-Y-C1-6烷基C3-8環(huán)烷基、-Y-芳基、-Y-雜環(huán)基、-Y-雜芳基、-Y-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-Y-H、-C1-6烷基-Y-C1-6烷基、-C1-6烷基-Y-C3-8環(huán)烷基、-C1-6烷基-Y-C1-6烷基C3-8環(huán)烷基、-C1-6烷基-Y-芳基、-C1-6烷基-Y-雜環(huán)基和-C1-6烷基-Y-雜芳基，其中R8和R9獨立地選自氫和甲基；Y代表化學鍵、C1-6烷基、CO、CO2、CONR3、NR3CO、O、S、SO、SO2、-SO2-O-、SO2NR3、NR3SO2、OCONR3、NR3CO2或NR3CONR4(其中R3和R4獨立地代表氫、-C1-6烷基、-C3-8環(huán)烷基、-C1-6烷基C3-8環(huán)烷基、-芳基、-雜環(huán)基或-雜芳基)；其中X中的所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基基團可以任選被一個或多個(例如1、2或3個)可以相同或不同的取代基所取代，并且該取代基選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、＝O，C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵代C1-6烷基；其中R2中的所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基基團可以任選被一個或多個(例如1、2或3個)可以相同或不同的取代基所取代，并且該取代基選自鹵素、氰基、硝基、＝O，或基團-R5、-OR5、-OC1-6烷基-R6、-C1-6烷基-OR6、-CO2R5、-COR5、COR5R6、-C1-6烷基-COR5、-SHR5、-SO2R5、-SOR5、-OSO2R5、-C1-6烷基-SO2R6、-C1-6烷基-NR5SO2R6、-C1-6烷基-SO2NR5R6、-NR5R6、-C1-6烷基-NR5R6、-C3-8環(huán)烷基-NR5R6、-CONR5R6、-NR5COR6、-C1-6烷基-NR5COR6、-C1-6烷基-CONR5R6、-NR5SO2R6、-OCONR5R6、-NR5CO2R6、-NR7CONR5R6或-SO2NR5R6(其中R5、R6和R7獨立地代表氫、C1-6烷基、-C3-8環(huán)烷基、-C1-6烷基-C3-8環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，或者其中-NR5R6可以代表含氮雜環(huán)基團)，條件是當R1代表-C2-6烷基或-C1-3烷基-C3-8環(huán)烷基時，R2中的所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基不能被-CO2R5取代；其中R3、R4、R5、R6和R7可以任選被一個或多個(例如1、2或3個)可以相同或不同的取代基所取代，并且該取代基選自鹵素、羥基、氰基、氨基、硝基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基或鹵代C1-6烷基；及條件是如果上述取代基團為芳香族時，X、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的芳基和雜芳基只能被＝O取代；或其溶劑合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R'代表c3.7環(huán)烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R'代表環(huán)丁基。4.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項的化合物，其中W代表-氫；-鹵素；-氰基；=〇；-Y-H;-丫-(31.6烷基；-Y-芳基；-Y-雜環(huán)基；或-Y-雜芳基。5.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項的化合物，其中Y為化學鍵、O、CO、c02或CONR3,其中R3代表氫。6.根據(jù)前述權(quán)利要求任何一項的化合物，其中R"中的所述烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以任選被一個或多個可以相同或不同的取代基所取代，并且該取代基選自氰基、鹵素、=0、R5、COR5、C02R5和-CONR5r6(其中R5和W獨立地代表氫、-(^.6烷基或雜環(huán)基，并且其中115和116可任選進一步被一個或多個選自卣素或-cl6烷基的取代基所取代)，條件是當1^代表《2.6烷基或-C^烷基-c3-8環(huán)烷基時，W中的所述烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基基團不能被-c02rs取代，以及條件是如果上述取代基團為芳香族時，W中的所述芳基和雜芳基只能被=0取代。7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是式E1-E116的化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其是1一[4_(6—環(huán)丁基_5,6，7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜革-2-基)苯基]-2-吡咯烷酮；6-環(huán)丁基-2-{1-[(6-曱基-2-口比啶基)羰基]-4-哌啶基}-5，6,7,8-四氬-4//-[1,3]，塞唑并[4,5-《氮雜革；6-環(huán)丁基-2-{1-[(5-曱基-3-。比啶基)羰基]-4-哌啶基}-5，6,7,8-四氫-4//-[1,3]。塞唑并[4,5-《氮雜蕈；5-[4-(6-環(huán)丁基-5,6,7,8-四氫-4//-[1，3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈-2-基)-1-哌啶基]-2-吡啶曱腈；5-[4-(6-環(huán)丁基-5，6,7，8-四氫-4/f-[l，3]噻唑并[4,5-《氮雜革-2-基)-l-哌啶基]-A^V-二曱基-2-吡啶曱酰胺；1_[4_(6—環(huán)丁基_5,6，7,8_四氫_4//_[1，3]噻唑并[4,5_《氮雜蕈_2-基)苯基]-3—曱基-2-咪唑烷酮；"[4-(6-環(huán)丁基-5,6,7,8-四氫-4//-[l,3]噻唑并[4，5-^]氮雜蕈-2-基)苯基]-2-咪哇烷酮；(+)-5-[3-(6-環(huán)丁基-5,6，7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4，5-《氮雜革-2-基)-1-吡咯烷基]-2-吡啶曱腈；(士)_6-環(huán)丁基-2-[1-(6-曱基-3-吡啶基)-3-吡咯烷基]-5,6，7,8-四氫-4//-[1,3]噻唑并[4,5-《氮雜蕈；或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。9.藥物組合物，其含有前述權(quán)利要求任何一項所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及藥學上可接受的載體或賦形劑。10.用于治療的如權(quán)利要求1-8中任何一項所定義的化合物。11.用于治療神經(jīng)疾病的如權(quán)利要求1-8中任何一項所定義的化合物。12.如權(quán)利要求1-8中任何一項所定義的化合物在制備用于治療神經(jīng)疾病的藥物中的用途。13.治療神經(jīng)疾病的方法，所迷方法包括給予需要該治療的主體有效量的如權(quán)利要求1-8中任何一項所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物。14.用于治療神經(jīng)疾病的藥物組合物，其含有如權(quán)利要求1-8中任何一項所定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及藥學上可接受的載體。15.制備式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物的方法，所述方法包括(a)使式(II)化合物與式R"=0化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>在式(n)中，x和W如權(quán)利要求i中所定義，在式r"o中，r"為k^6烷基、=c,—3烷基-(23-8環(huán)烷基或<:3-7環(huán)烷基，其中環(huán)烷基可以任選被c,—3烷基取代；或者(b)使式(III)化合物與式R2X-C(=S)NH2化合物反應(yīng)，(III)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>在式(m)中，R'如權(quán)利要求i中所定義,在式r2x-c(二s)nh2中，r2和x如權(quán)利要求1中所定義；或者(c)使保護的式(I)化合物脫保護基；(d)使一種式(I)化合物互變?yōu)榱硗獾氖?I)化合物；(e)使式(X)化合物與式(XI)，R、X-1的有機金屬化合物反應(yīng)，(X)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>在式(X)中，R4口權(quán)利要求1中所定義，以及U代表離去基團例如卣素，在式(XI)中，W和X如權(quán)利要求1中所定義，以及I為離去基團；或者(f)使式(n)化合物與式R'-I^化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>在式(II)中，X和W如權(quán)利要求1中所定義，在式R'丄3中，R'如權(quán)利要求l中所定義，以及l(fā)7為離去基團例如由素。全文摘要本發(fā)明涉及新的具有藥理學活性的稠合噻唑衍生物，它們的制備方法，含有它們的組合物以及它們在治療神經(jīng)和精神疾病中的用途。文檔編號C07D513/04GK101171256SQ200680015514公開日2008年4月30日申請日期2006年3月10日優(yōu)先權(quán)日2005年3月14日發(fā)明者尼古拉斯·貝利,戴維·M·威爾遜,葆拉·L·皮克林申請人:葛蘭素集團有限公司