專(zhuān)利名稱(chēng)：：組胺h3受體藥物、其制備和治療用途的制作方法組胺H3受體藥物、其制備和治療用途本專(zhuān)利申請(qǐng)要求2005年7月1曰提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)No.60/696,257的權(quán)益。本發(fā)明涉及新的芳基-曱酮-吡咯烷基-甲基-吡咯烷基化合物、包含所述化合物的藥物組合物、使用這些化合物和組合物的治療方法以及制備這些化合物的中間體和方法。組胺H3受體相對(duì)而言是神經(jīng)元特異性的，其抑制多種單胺、包括組胺的釋放。組胺H3受體是同時(shí)位于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中的突觸前自身受體和異身受體(heteroreceptor)。組胺H3受體調(diào)節(jié)組胺和其它神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺和乙酰膽堿的釋放。這些是組胺H3受體介導(dǎo)反應(yīng)的實(shí)例。最新證據(jù)表明，H3受體在體內(nèi)和體外都顯示固有的組成型活性(即在沒(méi)有激動(dòng)劑存在下也具有活性)。用作反向激動(dòng)劑的化合物可以抑制這種活性。因此，預(yù)計(jì)組胺H3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑將增加腦中H3受體調(diào)節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。相反，組胺H3受體激動(dòng)劑將抑制組胺及其它神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺和乙酰膽堿的生物合成和/或釋放。這些發(fā)現(xiàn)表明，組胺H3受體激動(dòng)劑、反向激動(dòng)劑和拮抗劑可能是神經(jīng)元活性以及其它可表達(dá)該受體的細(xì)胞活性的重要介質(zhì)。組胺H3受體的反向激動(dòng)或選擇性拮抗可提高腦中組胺和其它單胺的水平，并抑制活動(dòng)例如食物消耗，同時(shí)使非特異性外周結(jié)果最小化。它們通過(guò)這種機(jī)制，引起持續(xù)覺(jué)醒、改善認(rèn)知功能、減少食物攝取以及使前庭反射恢復(fù)正常。因此，組胺H3受體是阿爾茨海默病、情緒和注意力調(diào)節(jié)、認(rèn)知缺陷、肥胖癥、頭暈、精神分裂癥、癲癇、睡眠障礙、發(fā)作性睡病和暈動(dòng)病新療法的重要乾標(biāo)。組胺通過(guò)四種受體亞型介導(dǎo)其活性H1R、H2R、H3R和最近鑒別的稱(chēng)為GPRv53的受體[(OdaT.等人，J.Biol.Chem.^Zf(47):36781-6(2000)]。GPRv53的其它名稱(chēng)是PORT3或H4R。盡管已開(kāi)發(fā)出H1R、H2R和H3R的相對(duì)選擇性的配體，但是幾乎沒(méi)有開(kāi)發(fā)出能夠區(qū)別H3R和H4R的特異性配體。H4R是一種廣泛分布的受體，在人白細(xì)胞中有很高濃度。在靶向拮抗H3R受體時(shí)，激活或抑制該受體可能導(dǎo)致不期望的副作用。H4R受體的鑒別已根本改變了組胺生物學(xué)，在開(kāi)發(fā)組胺H3受體拮抗劑時(shí)必須加以考慮。已開(kāi)發(fā)出一些組胺H3受體拮抗劑，其類(lèi)似組胺，具有通常在4(5)位被取代的咪唑環(huán)(Ganellin等人，ArsPharmaceutica，1995，36:3，455-468)。這些含咪唑的化合物的缺點(diǎn)在于血腦屏障穿透性差、與細(xì)胞色素P-450蛋白相互作用以及肝臟和眼毒性。近來(lái)已經(jīng)描述了組胺H3受體的其它咪哇和非咪哇配體，如WO2002076925所述的那些。仍然需要采用作為組胺H3受體激動(dòng)劑、反向激動(dòng)劑或拮抗劑的替代或改良藥物的改良療法，以調(diào)節(jié)H3受體活性以及治療能夠受益于H3受體調(diào)節(jié)的疾病。基于新類(lèi)型芳基-甲酮-吡咯烷基-曱基-吡咯烷基化合物對(duì)組胺H3受體具有高親和性、選擇性和有效活性的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明對(duì)本領(lǐng)域做出了該項(xiàng)貢獻(xiàn)。本發(fā)明在具體的結(jié)構(gòu)和其活性方面是獨(dú)特的。本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)由式I代表的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，-N(R2)(R3)、-N(R2)S02-苯基(其中苯基任選被R4取代)、-N(R2)S02-CH2-苯基(其中苯基任選被R4取代)、-N-吡咯烷基(其中吡咯烷任選被R4取代)、-^派^4(其中哌淀任選被114取代)、-N-嗎啉基、-N(R2)C(0)NH(R3)、曙C(0)翠2)(R3)、-S02N(R2)(R3)、-S02-N-吡咯烷基(其中吡咯烷任選被R4取代)、-S02-N-哌^(guò)^(其中哌咬任選其中Rl獨(dú)立地是被R4取代)、-802-1^-嗎啉基或-義-(<:112)11-115(其中X--S-或-CHr且n是0、1、2、3或4);其中當(dāng)n是0時(shí)，則(CH2)n是鍵；R2獨(dú)立地是-H或-(d-Ci)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)；R3獨(dú)立地是-(d-C6)烷基(任選被i至3個(gè)離素取代)、-((:2-<:4)亞烷基-^吡咯烷基、-(C2-C4)亞烷基-N-哌^(guò)、-(C2-C4)亞烷基-N-嗎啉基、-(d-CO亞烷基國(guó)2誦p比-狄、國(guó)(C廣C4)亞烷基曙3畫(huà)吡狄或-(C廣C4)亞烷基畫(huà)4-吡絲；R4獨(dú)立地是-CH3、-CF3、-CN或-S02CH3;R5獨(dú)立地是畫(huà)N(R2)(d-C6)烷基(任選被1至3個(gè)囟素取代)、-]\(^2)(((:3-(:7)環(huán)烷基)、國(guó)N(R2)(-CH2-苯基)、-N-吡咯烷基、-N-哌咬基、-N-嗎啉基、-N-派嚷畫(huà)N畫(huà)甲基、_2-吡咬基、國(guó)3國(guó)吡梵基、-4-^^^、國(guó)2-嘧啶基或誦4誦嘧咬基，但條件是其中X是-S-且n是0或1，則R5不是-N(R2)(d-C6)烷基(任選被1至3個(gè)鹵素取代)、-N(R2)((C3-C7)環(huán)烷基)、-]\(1^2)(-(:112-苯基)、-N-吡咯烷基、-N-哌錄、-N-嗎啉基或-N-旅"秦-N-曱基；R6獨(dú)立地是-H或-(d-C3)烷基(任選被1至3個(gè)面素取代)；和R7獨(dú)立地是-H或-(d-C3)烷基(任選被1至3個(gè)囟素取代)。本發(fā)明提供對(duì)組胺H3受體具有選擇性和高結(jié)合親和性的化合物，因此這些化合物可用作組胺H3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑。另一方面，本發(fā)明提供可用作組胺H3受體的選擇性拮抗劑或反向激動(dòng)劑，但對(duì)GPRv53具有很少或沒(méi)有結(jié)合親和性。另外，本發(fā)明提供治療神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，該方法包括對(duì)有需要的患者施用有效量的式I化合物。本發(fā)明還提供治療肥胖癥或認(rèn)知障礙的方法，該方法包括對(duì)有需要的患者施用有效量的式I化合物。再一方面，本發(fā)明提供包含組胺H3受體的拮抗劑或反向激動(dòng)劑的藥物組合物。本文所述化合物、組合物和方法描述中所用常規(guī)術(shù)語(yǔ)具有它們的通常含義。在本申請(qǐng)通篇中，以下術(shù)語(yǔ)具有所指明的含義術(shù)語(yǔ)"GPRv53"是指Oda等人(同上)描述的最近鑒別的新組胺受體。這種受體的其它名稱(chēng)是PORT3或H4R,術(shù)語(yǔ)"H3R"是指抑制多種單胺、包括組胺釋放的組胺H3受體。術(shù)語(yǔ)"H1R，，是指組胺H1受體亞型。術(shù)語(yǔ)"H2R"是指組胺H2受體亞型。術(shù)語(yǔ)"H3R拮抗劑"定義為一種本發(fā)明化合物，其具有響應(yīng)激動(dòng)劑R(-)a甲基組胺而阻斷毛喉素(forskolin)-刺激cAMP產(chǎn)生的能力。術(shù)語(yǔ)"H3R反向激動(dòng)劑"定義為一種本發(fā)明化合物，其具有抑制H3R組成型活性的能力。"選擇性H3R拮抗劑或反向激動(dòng)劑"是指一種本發(fā)明化合物，其對(duì)H3組胺受體比對(duì)GPRv53組胺受體具有更高的親和力。在本文通式中，常規(guī)化學(xué)術(shù)語(yǔ)具有它們的通常含義。"(d-C4)亞烷基"是1至4個(gè)碳原子組成的直鏈或支鏈構(gòu)型的飽和烴二基基團(tuán)。包括在該術(shù)語(yǔ)范圍內(nèi)的有亞曱基、1,2-乙烷-二基、l，l-乙烷-二基、1，3-丙烷-二基、1，2-丙烷-二基、1，3-丁烷-二基、1，4-丁烷-二基等。"(C2-C4)亞烷基"是2至4個(gè)碳原子組成的直鏈或支鏈構(gòu)型的飽和烴二基基團(tuán)。包括在該術(shù)語(yǔ)范圍內(nèi)的有l(wèi)，2-乙烷-二基、1，3-丙烷-二基、1，2-丙烷-二基、1，3-丁烷-二基、1，4-丁烷-二基等。"(d-C3)烷基"是l至3個(gè)碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基等，任選被1至3個(gè)卣素取代；"(d-C4)烷基"是1至4個(gè)碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基等，以及它們的支鏈或異構(gòu)體形式，任選被l至3個(gè)囟素取代；"(d-C6)烷基"是1至6個(gè)碳原子的烷基，如曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等，以及它們的支鏈或異構(gòu)體形式，任選被l至3個(gè)囟素取代。"(C3-C7)環(huán)烷基"是指具有3至7個(gè)碳原子的環(huán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>-N-吡咯烷基"是'-N-嗎啉基"是'^;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>"-N-哌嚷-N-甲基"是'U:其中虛線(xiàn)表示連接點(diǎn)。"囟素"或"卣代"是指氟、氯、溴和碘。本文使用的術(shù)語(yǔ)"任選取代"是指論及的基團(tuán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)制定取代基取代。當(dāng)該論及的基團(tuán)被一個(gè)以上取代基取代時(shí)，這些取代基可以相同或不同。此外，當(dāng)使用術(shù)語(yǔ)"獨(dú)立地"、"獨(dú)立地是，，和"獨(dú)立地選自"時(shí)，其應(yīng)理解為所論及的基團(tuán)可以相同或不同。以上定義的某些術(shù)語(yǔ)可以在結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)一次以上，在此情況下各術(shù)語(yǔ)應(yīng)彼此獨(dú)立地定義。術(shù)語(yǔ)"患者，，包括人類(lèi)和非人類(lèi)動(dòng)物，如陪伴動(dòng)物(狗和貓等)和家畜動(dòng)物。家畜動(dòng)物是為食物生產(chǎn)所喂養(yǎng)的動(dòng)物。反芻類(lèi)或"反芻-咀嚼，，動(dòng)物如奶牛、公牛、小母牛、閹公牛(steers)、綿羊、水牛、野牛、山羊和羚羊是家畜的實(shí)例。家言的其它實(shí)例包括豬和鳥(niǎo)類(lèi)(家禽)，如小雞、鴨、火雞和鵪。家畜的其它實(shí)例包括水產(chǎn)養(yǎng)殖喂養(yǎng)的魚(yú)、貝類(lèi)和曱殼類(lèi)動(dòng)物。還包括用于食物生產(chǎn)的引種動(dòng)物，如鱘魚(yú)、水牛和平胸鳥(niǎo)(例如鴯鹋(emu)、美洲鴕或鴕鳥(niǎo))。所治療的患者優(yōu)選是哺乳動(dòng)物，尤其是人。本文使用的術(shù)語(yǔ)"治療"包括它們通用所接受的含義，即管理和護(hù)理患者，旨在預(yù)防、阻止、抑制、緩和、改善、減緩、終止、延遲或逆轉(zhuǎn)本文描述的疾病、障礙或病理學(xué)病癥的進(jìn)程或嚴(yán)重度，包括癥狀或并發(fā)癥的緩和或減輕，或疾病、障礙或病癥的治愈或消除。本文使用的術(shù)語(yǔ)"治療有效量"是指本發(fā)明化合物的量，該量能夠緩和本文描述的各種病理學(xué)病癥的癥狀。當(dāng)然，根據(jù)本發(fā)明施用的化合物的具體劑量可通過(guò)圍繞病例的具體情況確定，包括例如施用的化合物、施用途徑、患者當(dāng)時(shí)的狀態(tài)和所治療的病理學(xué)病癥。通常，術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)"用作形容詞時(shí)是指對(duì)活生物體基本上無(wú)毒性。例如，本文使用的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)可接受的鹽"是指式I化合物的鹽，其對(duì)活生物體基本上無(wú)毒性。例如參見(jiàn)Berge，S.M，Bighley，L.D.和Monkhouse，D.C."PharmaceuticalSalts,"J.Pharm.Sci"66:1，1977。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受的鹽。"組合物"是指藥物組合物，旨在涵蓋包含一種或多種活性成分、包括一種或多種式I化合物和組成載體的一種或多種惰性成分的藥物產(chǎn)品。相應(yīng)地，本發(fā)明的藥物組合物涵蓋通過(guò)將本發(fā)明化合物和藥學(xué)可接受的載體混合制成的任何組合物。術(shù)語(yǔ)"合適的溶劑"是指任何溶劑或溶劑混合物，其對(duì)于所進(jìn)行的反應(yīng)是惰性的，可充分溶解反應(yīng)物以提供一種介質(zhì)，在介質(zhì)內(nèi)可實(shí)現(xiàn)所需反應(yīng)。術(shù)語(yǔ)"單位劑型"是指對(duì)于人類(lèi)受治療者及其它非人類(lèi)動(dòng)物適合作為單一劑量的物理離散單位，每單位含有預(yù)定量的、計(jì)算用以產(chǎn)生所需治療效果的活性物質(zhì)以及合適的藥學(xué)載體。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供以上詳細(xì)所述的式I化合物。雖然全部本發(fā)明化合物均是有用的，但某些化合物是特別感興趣的并且是優(yōu)選的。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)由式I代表的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Rl獨(dú)立地是-N(R2)(R3)、-N(R2)S02-苯基(其中苯基任選被R4取代)、-N(R2)S02-CH:r苯基(其中苯基任選被R4取代)、-N-吡咯烷基(其中吡咯烷任選被R4取代)、-1\-哌咬基(其中哌咬任選被114取代)、-N-嗎啉基、-N(R2)C(0)NH(R3);R2獨(dú)立地是-H或-(d-CO烷基(任選被1至3個(gè)閨素取代)；R3獨(dú)立地是-(d-Q)烷基(任選被i至3個(gè)卣素取代)、-(<:2-<:4)亞烷基-]\-吡咯烷基、-(C2-C4)亞烷基-N-哌M(jìn)、-(<:2-(:4)亞烷基-^嗎啉基、-(c廣co亞烷基誦2誦p比p錄、-(0:1-<:4)亞烷基-3畫(huà)吡1^或畫(huà)((:1-<:4)亞烷基-4-吡1^;R4獨(dú)立地是-CH3、-CF3、《1^或-802<:113;R6獨(dú)立地是-H或-CH3;和R7獨(dú)立地是-H或-CEb。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)由式I代表的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Rl獨(dú)立地是-C(0)N(R2)(R3);R2獨(dú)立地是-H或-(CrCt)烷基(任選被1至3個(gè)囟素取代)；R3獨(dú)立地是-(d-C6)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)、-(<:2-(:4)亞烷基-^吡咯烷基、國(guó)(C2-co亞烷基-N-哌t基、-(<:2-(:4)亞烷基-^嗎啉基、-(0(:4)亞烷基-2-p比咬基、-(CrC4)亞烷基-3-吡咬基或-(d-C4)亞烷基-4-吡咬基；R6獨(dú)立地是-H或-CH3;和R7獨(dú)立地是-H或-CH3。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)由式I代表的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Rl獨(dú)立地是-S02N(R2)(R3)、-S02-N-吡咯烷基(其中吡咯烷任選被R4取代)、-802->[-旅1^(其中哌吱任選被R4取代)或-SO;j-N-嗎啉基；R2獨(dú)立地是-H或-(d-Cj)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)；R3獨(dú)立地是-(d-C6)烷基(任選被1至3個(gè)面素取代)、-((:2-<:4)亞烷基-]>[-吡咯烷基、-(C2-C4)亞烷基-N-哌^(guò)、-(<:2-(:4)亞烷基-]\-嗎啉基、-(d-C4)亞烷基國(guó)2畫(huà)p比1^、畫(huà)(d畫(huà)C4)亞烷基畫(huà)3誦吡絲或-(d-C0亞烷基-4-吡錄；R4獨(dú)立地是國(guó)CH3、-CF3、-CN或-S02CH3;R6獨(dú)立地是-H或-CH3;和R7獨(dú)立地是-H或-CH3。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)由式I代表的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Rl獨(dú)立地是-X-(CH2)n-R5,其中X--CH:r，且n是0、1、2、3或4;其中當(dāng)n是0時(shí)，則(CH2)n是鍵；R2獨(dú)立地是-H或-(d-CO烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)；R5獨(dú)立地是-N(R2)(CrC6)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)、-N(R2)((C3-C7)環(huán)烷基)、-N(R2)(-CH2-苯基)、-N-吡咯烷基、-N-嗎啉基、-N-哌"秦-N-甲基、-2國(guó)吡咬基、畫(huà)3畫(huà)吡咬基、-4畫(huà)p比咬基、畫(huà)2曙嘧吱基或畫(huà)4-嘧咬基，但條件是其中X是-S-且n是0或1,則R5不是-N(R2)(C廣C6)烷基(任選被i至3個(gè)離素取代)、-]^(1^2)((<:3-<:7)環(huán)烷基)、-]^(112)(-(:112-苯基)、-N-吡咯烷基、-N-哌咬基、-N-嗎啉基或-N-旅噪-N-甲基；R6獨(dú)立地是-H或-CH3;和R7獨(dú)立地是-H或-CH3。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)由式I代表的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Rl獨(dú)立地是-X-(CH2)n-R5，其中X=-S-，且n是0、1、2、3或4;其中當(dāng)n是0時(shí)，則(CH2)n是鍵；R2獨(dú)立地是-H或-(d-CO烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)；R5獨(dú)立地是-(112)((:1-(:6)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)、-N(R2)((C3-C7)環(huán)烷基)、-]^(112)(畫(huà)<:112國(guó)苯基)、畫(huà)N畫(huà)吡咯烷基、畫(huà)N畫(huà)派p錄、-N-嗎啉基、-N畫(huà)艱噪畫(huà)N國(guó)甲基、畫(huà)2-吡梵基、-3曙處^^、4畫(huà)p比p絲、誦2國(guó)嘧咬基或-4畫(huà)嘧^^，但條件是其中X是-S-且n是0或1，則R5不是-N(R2)(d-C6)烷基(任選被i至3個(gè)齒素取代)、-]\(議2)((<:3-(:7)環(huán)烷基)、-(112)(-<:112-苯基)、-N-吡咯烷基、-N-哌咬基、-N-嗎啉基或-N-旅噢-N-甲基；R6獨(dú)立地是-H或-CH3;和R7獨(dú)立地是-H或-CH3。另一實(shí)施方案中，本發(fā)明是結(jié)構(gòu)由式I代表的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Rl獨(dú)立地是-N(R2)(R3)、-N(R2)S02-苯基(其中苯基任選被R4取代)、-N(R2)S02(CH2)苯基(其中苯基任選被R4取代)、-N-吡咯烷基(其中吡咯烷任選被R4取代)、-N-哌^(guò)(其中哌咬任選被R4取代)、-N-嗎啉基、-N(R2)C(0)NH(R3)、-C(0)N(R2)(R3)、-S02N(R2)(R3)、-S02N-吡咯烷基(其中吡咯烷任選被R4取代)、-S02N-哌"^^(其中旅咬任選被R4取代)、-8021\-嗎啉基或-乂(012)11(115)(其中X;S-或-CHr且n是0、1、2、3或4);R2獨(dú)立地是-H或-(d-CO烷基；R3獨(dú)立地是-(d-C6)烷基、-(C2-C4)亞烷基-N-吡咯烷基、-((:2-<:4)亞烷基-]\-哌t基、-((:2-<:4)亞烷基-]\-嗎啉基、《CrC4)亞烷基-2-吡免基、-(d-c4)亞烷基-3-吡p定基或-(d-C4)亞烷基-4-吡咬基；R4獨(dú)立地是-CH3、-CF3、-0^或-802]\16;R5獨(dú)立地是-N(R2)(C廣C6)烷基、-]^(112)(環(huán)烷基)、-]\(議2)((:112-苯基)、-N國(guó)吡咯烷基、-N-嗎啉基、曙N畫(huà)哌溱-N-甲基、-2畫(huà)處^&、-3-吡妙、畫(huà)4畫(huà)他錄、-2-嗜錄或-4曙嘧口組，但條件是其中X是-S畫(huà)且n是0或1,貝'JR5不是-N(R2)(d-C6)烷基、-N(Rl)(環(huán)烷基)、-N(R2)(CH2)苯基、-N-他咯烷基、-N國(guó)嗎啉基或-N誦派噪畫(huà)N曙甲基；R6獨(dú)立地是-H或-(d-C3)烷基；R7獨(dú)立地是-H或-(d-C3)烷基。提供了本發(fā)明另外實(shí)施方案，其中本文上述每一實(shí)施方案進(jìn)一步如以下優(yōu)選項(xiàng)所述被限窄。特別地，以下每一優(yōu)選項(xiàng)獨(dú)立地與以上每一實(shí)施方案組合，并且特定組合提供了另一實(shí)施方案，在該實(shí)施方案中，優(yōu)選項(xiàng)中指出的變量4艮據(jù)該優(yōu)選項(xiàng)限窄。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Rl是-N(R2)(R3)、-]\(1^2)802-苯基(其中苯基任選被R4取代)、-]\(112)802(《112-苯基)(其中苯基任選被114取代)、-N-他咯烷基(其中吡咯烷任選被R4取代)、-^哌^(guò)(其中哌咬任選被R4取代)、-N-嗎啉基或-N(R2)C(0)NH(R3)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Rl是-C(0)N(R2)(R3)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Rl是-S02N(R2)(R3)、-S02-N-吡咯烷基(其中吡咯烷任選被R4取代)、-S02-N-哌咬基(其中哌吱任選被R4取代)或-S(VN-嗎啉基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Rl是-X-(CH2)n-R5(其中X--S-且n是O、1、2、3或4)，其中當(dāng)n是0時(shí)，則(CH2)n是鍵；但條件是其中X是-S-且n是0或1,則R5不是-N(R2)(d-C6)烷基、匿N(xiāo)(R2)(QrC7環(huán)烷基)、-N(R2)(CH2)苯基、-N-吡咯烷基、-N-嗎啉基或-N-旅溱-N-曱基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Rl是-X-(CH2)n-R5(其中X--CH;r且n是O、1、2、3或4)，其中當(dāng)n是0時(shí)，則(CH2)n是鍵；但條件是其中X是-S-且n是0或1,則R5不是-N(R2)(d-C6)烷基、^(112)(((:3-<:7)環(huán)烷基)、-]\(1^2)(€112)苯基、-N-吡咯烷基、-N-哌淀基、-N-嗎啉基或-N-旅噪-N-甲基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Rl獨(dú)立地是-N(H)-CH2-CH;rN-吡咯烷基；■N(H)CH2-CH2-CH2-N-哌啶基；-N(H)-CH2-CH2-CH2-CH3;-N(-CH2CH3)(-CH2-CH3);-N-哌啶基；-N(H)-C(O)-N(H)-CH2-CH2-CH2CH3;-S02-N(-CH2CH3)(-CH2CH3);-N(-CH3)(-CH3);-<:112(:112陽(yáng)]\(11)(-環(huán)戊基)；CH2-CH2畫(huà)CH2國(guó)N(H)(國(guó)環(huán)戊基)；CH2畫(huà)CH2-N(H)(畫(huà)CH2國(guó)苯基)；-CH2CH2-N-哌啶基；-CH2-CH2-N-吡咯烷基；-CH2-CH2-CH2-N-吡咯烷基；-CH2-CH2(-N-哌嗪基-N-曱基)；CH2-CH2醒N(國(guó)CH2誦CH3)(-CH2-CH3);畫(huà)C(0)N(H)(畫(huà)CH2畫(huà)CH2畫(huà)CH2(-N誦吡咯烷基)；-S02-N-吡咯烷基；-S02-N-嗎啉基；-S02-N-吡咯烷基-3-S02CH3;-N(H)(S02CH2-苯基)；N(H)(-S02-苯基4S02CH3);N(CH3)(-S02-苯基4S02CH3);SCH2CH2CH24-吡啶基；-S-CH2誦CH2曙CH2-3畫(huà)吡口^&;國(guó)S腸4國(guó)他口錄；-C(0)N(H)-CH2-CHr3^&>^;畫(huà)S國(guó)4-嘧P^和-S畫(huà)3醫(yī)吡^^。優(yōu)選R2是-H。優(yōu)選R2是-(d-C3)烷基。優(yōu)選R2是甲基或乙基。優(yōu)選R3是-(Ci-C6)烷基(任選被1至3個(gè)卣素取代)。優(yōu)選R4是-SO:sCH3。優(yōu)選X是-S-。優(yōu)選n是2或3。優(yōu)選R6是-H。優(yōu)選R7是-H。優(yōu)選R6是-H且R7是-H。優(yōu)選R6和R7獨(dú)立地是-H或-CH3。優(yōu)選R6是-CBb且R7是-H。本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案包括式XI至X28的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案是本文描述的任何新的中間體制品，它們可用于制備式I或XI至X28的組胺H3受體拮抗劑或反激動(dòng)劑。表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>本發(fā)明進(jìn)一步提供式I的拮抗劑或反向激動(dòng)劑，其特征是對(duì)組胺受體GPRv53具有#小的或沒(méi)有結(jié)合親和力。由于它們與組胺H3受體的相互作用，本發(fā)明的化合物和組合物可用于治療其中與組胺H3受體的相互作用是有益的許多病癥和障礙。由此，本發(fā)明的方法包括預(yù)防性或治療性施用式I化合物或藥物組合物。本發(fā)明還提供包含式I化合物和藥學(xué)可接受載體的藥物組合物。式I的藥物配方通過(guò)使細(xì)胞與組胺H3受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑一一該拮抗劑或反向激動(dòng)劑是式I化合物-相接觸，可以提供選擇性增加細(xì)胞組胺水平或者增加細(xì)胞組胺釋放的方法。因此，發(fā)現(xiàn)式I化合物或藥物組合物可用于例如預(yù)防、治療和/或緩和中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、肺系、胃腸系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的疾病或病癥，同時(shí)降低和/或消除一種或多種與當(dāng)前治療有關(guān)的不可取的副作用。此外，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，或者包含式I化合物或其藥用鹽以及藥學(xué)可接受載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物；用于抑制組胺H3受體；用于抑制哺乳動(dòng)物中組胺H3受體介導(dǎo)的細(xì)胞響應(yīng)；用于增加哺乳動(dòng)物中H3受體調(diào)節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；用于治療由過(guò)量組胺H3受體活性引起的疾??；以及用于治療哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)障礙，包括但不限于肥胖癥、認(rèn)知障礙、注意力缺陷障礙、記憶過(guò)程(memoryprocesses)、癡呆和認(rèn)知障礙如阿爾茨海默氏病和注意缺陷多動(dòng)癥；雙向障礙、精神障礙中的認(rèn)識(shí)缺陷、記憶缺陷、學(xué)習(xí)缺陷、癡呆、輕度認(rèn)知缺損、偏頭痛、情緒和注意力變化、暈動(dòng)病、神經(jīng)源性炎癥、強(qiáng)迫癥、帕金森氏病、精神分裂癥、抑郁癥、癲癇發(fā)作或驚厥；睡眠障礙如發(fā)作性睡??；前庭機(jī)能障礙如梅尼埃病、疼痛、藥物濫用、抑郁癥、癲癇、時(shí)差綜合癥(jetlag)、失眠、圖雷特綜合征和眩暈。本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，或者包含式I化合物或其藥用鹽以及藥學(xué)可接受載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物的用途，用于制備抑制組胺H3受體的藥物；用于制備抑制哺乳動(dòng)物中組胺H3受體介導(dǎo)的細(xì)胞響應(yīng)的藥物；用于制備增加哺乳動(dòng)物腦中H3受體調(diào)節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放的藥物；用于制備治療由過(guò)量組胺H3受體活性引起的疾病的藥物；用于制備治療哺乳動(dòng)物認(rèn)知障礙的藥物，以及用于制備治療哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)障礙的藥物，包括但不限于肥胖癥、認(rèn)知障礙、注意力缺陷障礙、記憶過(guò)程、癡呆和認(rèn)知障礙如阿爾茨海默氏病和注意缺陷多動(dòng)癥；雙向陣礙、精神障礙中的認(rèn)識(shí)缺陷、記憶缺陷、學(xué)習(xí)缺陷、癡呆、輕度i人知缺損、偏頭痛、情緒和注意力變化、暈動(dòng)病、神經(jīng)源性炎癥、強(qiáng)迫癥、帕金森氏病、精神分裂癥、抑郁癥、癲癇和癲癇發(fā)作或驚厥；睡眠障礙如發(fā)作性睡??；前庭機(jī)能障礙如梅尼埃病、疼痛、藥物濫用、抑郁癥、時(shí)差綜合癥、失眠、圖雷特綜合征和眩暈。在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于制備用來(lái)治療任何組胺H3受體-介導(dǎo)的病癥和疾病的藥物。本發(fā)明進(jìn)一步提供治療哺乳動(dòng)物中由過(guò)量組胺H3受體活性引起的病癥的方法；抑制哺乳動(dòng)物組胺H3受體活性的方法；抑制哺乳動(dòng)物中組胺H3受體介導(dǎo)的細(xì)胞響應(yīng)的方法；增加哺乳動(dòng)物腦中H3受體調(diào)節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)釋》文的方法；治療哺乳動(dòng)物認(rèn)知障礙的方法；治療哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，包括但不限于肥胖癥、認(rèn)知障礙、注意力和注意力缺陷障礙、記憶過(guò)程、學(xué)習(xí)能力缺失、癡呆、阿爾茨海默氏病、注意缺陷多動(dòng)癥、帕金森氏病、精神分裂癥、抑郁癥、癲癇和癲癇發(fā)作或驚厥；所述方法包括向需要該治療的哺乳動(dòng)物施用組胺H3受體抑制量的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，或者包含式I化合物或其藥用鹽和藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供治療哺乳動(dòng)物中由過(guò)量組胺H3受體活性引起的病癥的方法，其包括向需要該治療的哺乳動(dòng)物施用組胺H3受體抑制量的藥物組合物，該藥物組合物包含式I化合物或其藥用鹽和藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。此外，式I的藥物組合物可用于治療或預(yù)防其中組胺H3受體活性的調(diào)節(jié)具有有益作用的障礙或疾病。本發(fā)明進(jìn)一步提供式I的拮抗劑或反激動(dòng)劑，其特征是與對(duì)組胺H1R、H2R或H4R受體的親和力相比，其對(duì)組胺H3受體具有更高的親和力。在本發(fā)明的再另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于制備治療食欲調(diào)節(jié)或能量消耗障礙的藥物組合物。在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，用本發(fā)明化合物治療患者是與膳食和/或運(yùn)動(dòng)結(jié)合。在另一實(shí)施方案中，中間體化合物可用于制備本發(fā)明的最終化合物。此外，本發(fā)明的實(shí)施方案包括本文命名的實(shí)施例的合成，其通過(guò)本文所包括的方法、補(bǔ)充以本領(lǐng)域已知的方法，得到正電子發(fā)射斷層顯像(PET)配體，其可結(jié)合組胺H3受體并可用于PET顯像。本發(fā)明還包括所述化合物的互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和其它立體異構(gòu)體。因此，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，某些芳基可以以互變異構(gòu)體形式存在。這類(lèi)變體包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。應(yīng)當(dāng)理解的是，本文所使用的對(duì)式I化合物的稱(chēng)謂意味著還包括它們的藥用鹽、對(duì)映異構(gòu)體和外消旋混合物。本發(fā)明的化合物可以是手性的，并且任意對(duì)映異構(gòu)體如分離的、純化的或部分純化的對(duì)映異構(gòu)體或其外消旋混合物均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。符號(hào)"一"是指向前伸出頁(yè)面外的鍵。符號(hào)""是指向后伸出頁(yè)面外的鍵。符號(hào)""^"是指立體化學(xué)沒(méi)有定義的鍵。式I的化合物，當(dāng)以非對(duì)映體混合物的形式存在時(shí)，可以分離成對(duì)映體的非對(duì)映體對(duì)，例如從合適的溶劑如曱醇或乙酸乙酯或其混合物中分級(jí)結(jié)晶。由此獲得的對(duì)映體對(duì)可以通過(guò)常規(guī)方法、例如利用旋光酸作為拆分試劑而分離成單個(gè)的立體異構(gòu)體。作為替代選擇，式I化合物的任何對(duì)映體可以通過(guò)立體特異性合成、使用已知構(gòu)型的旋光純的原料或試劑來(lái)獲得，或者通過(guò)對(duì)映體選擇性合成來(lái)獲得。式I化合物的立體異構(gòu)體和對(duì)映體可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員使用公知技術(shù)和方法制備，例如在J.Jacques等人，"Enantiomers,Racemates,andResolutions"JohnWiley和Sons,Inc.,1981以及E.L.Eliel和S.H.Wilen，"StereochemistryofOrganicCompounds"(Wiley-Interscience1994)以及公開(kāi)于1998年4月29日的歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP-A-838448中公開(kāi)的那些。本發(fā)明化合物可以與標(biāo)準(zhǔn)低分子量溶劑、使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法形成溶劑合物。這些溶劑合物也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前體藥物，其在施用時(shí)通過(guò)代謝過(guò)程進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化，然后成為藥理學(xué)活性物質(zhì)。通常，這類(lèi)前體藥物是本發(fā)明化合物的功能性衍生物，其在體內(nèi)可容易地轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物。選擇和制備合適前體藥物衍生物的常規(guī)方法描述在例如"DesignofProdrugs"，ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中。在以下列出的方法和方案中進(jìn)行了說(shuō)明。制備式I化合物所需步驟的具體順序取決于所合成的具體化合物、起始化合物和取代部分的相對(duì)容易性。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員，試劑或起始原料容易得到，并且對(duì)于不可商購(gòu)的，的各種方法和方案來(lái)合成。提供以下方案、方法、制備和實(shí)施例以更好地解釋本發(fā)明的實(shí)際應(yīng)用，而不應(yīng)以任何方式解釋為限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到在沒(méi)有脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以進(jìn)行各種修飾。在說(shuō)明書(shū)中提到的所有出版物代表與本發(fā)明有關(guān)的本領(lǐng)域技術(shù)人員的水平。用于本制備和實(shí)施例中的術(shù)語(yǔ)和縮寫(xiě)具有它們的常規(guī)含義，除非另有說(shuō)明。例如，本文使用的以下術(shù)語(yǔ)具有指明的含義"min"是指分鐘；"h"或"hr"是指小時(shí)；"TLC"是指薄層色鐠法；"HPLC"是指高效液相色譜法；"Rf"是指保留因子；"Rt"是指保留時(shí)間；"S，，是指距離四甲基硅烷低場(chǎng)的百萬(wàn)分率；"MS"是指質(zhì)鐠；"MS(ES)"是指電子噴霧質(zhì)譜；"APCr是指大氣壓力化學(xué)電離；"UV"是指紫外光譜測(cè)定法；'"HNMR"是指質(zhì)子核磁共振波鐠法；"RT"是指室溫；"PS-三胺"是三-(2-氨乙基)胺聚苯乙烯；"PS-碳二亞胺"或"PS-CDI"是指N-環(huán)己基碳二亞胺-N，-丙氧基曱基聚苯乙烯；"PS-DIEA"是指N,N-(二異丙基)氨基甲基聚苯乙烯(1%無(wú)機(jī)抗靜電劑)；"PS-DMAP"是指N-(甲基聚苯乙烯)_4-(曱氨基)吡啶；"Boc"或"BOC"是指絲曱酸叔丁酯；"HOBt，，是l-羥基苯并三唑；"MeOH"是指曱醇；"DMF"是指二曱基甲酰胺；"EtOAc"是指乙酸乙酯。一般方案:方案A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在方案A中，Ra是H或相應(yīng)的酸式鹽。在方案l步驟l中，使用文獻(xiàn)已知的多種不同偶聯(lián)方法，將其中Ra可為H、Li、Na或K的羧酸或該酸的鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺。這些方法中的一些描述于Klausner&Bodansky，Synthesis,1972，9，453-463。例如，將4-(哌咬-l-磺?；?-苯甲酸(其中Rl-4-(哌啶-l-磺?；?或相應(yīng)的鋰鹽或鈉鹽混懸于適合的有機(jī)溶劑如二氯甲烷、DMF或其混合物中。在室溫加入適合的酰胺偶聯(lián)劑即TBTU或HATU，或者加入EDC、DCC等，繼而加入HOBt等。將胺堿如二異丙基乙胺和適合的胺——該情況下為(S)(+)-l-(2-吡咯烷基曱基)吡咯烷一一加至混合物中。將混合物在室溫?cái)嚢?-48小時(shí)。添加水猝滅反應(yīng)。根據(jù)本領(lǐng)域公知技術(shù)可將所得混合物萃取、濃縮和純化。作為替代選擇，使用亞硫酰氯或草酰氮和幾滴DMF可由相應(yīng)的酸或其鹽形成相應(yīng)的酰氯，用合適的胺處理，得到所需酰胺。例如，將1.00g4-(2-氯乙基)苯甲酸(其中Rl-4-(2-氯乙基))溶解于10ml亞硫酰氯，在回流下攪拌1-12小時(shí)，在真空下除去過(guò)量的亞硫酰氯。將殘余物溶解于適合的溶劑一一該情況下為CH2Cl2——中，得到酰氯溶液，將其加至適合的胺——該情況下為(S)(+)-l-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷一一和質(zhì)子清除劑即三乙胺在CH2C12中的溶液中。將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘至12小時(shí)。根據(jù)本領(lǐng)域公知技術(shù)可將所得混合物濃縮、萃取和純化。步驟l步驟2在方案B中，Y是含有官能團(tuán)的任何基團(tuán)，所述官能團(tuán)可以經(jīng)由烷基化、?；?、氧化、還原、磺?；⒅脫Q等進(jìn)一步被修飾成Rl。在方案B步驟1中，通過(guò)方案A(步驟l)所述方法將羧酸轉(zhuǎn)化為吡咯烷基甲基吡咯烷例如，將(4-氟-苯基)-(2-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基)-甲酮(其中Y=F)用適合的親核試劑—一該情況下為2-吡咯烷-l-基-乙胺一一在適合的溶劑如DMSO中并用33%KF/A1203處理，將反應(yīng)物加熱1-3天，得到[4-(2-吡咯烷-l-基-乙基絲)-苯基-(2-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基)-曱酮。例如，將4-(2-氯-乙基)-苯基H2-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基)-甲酮(其中Y-2-氯乙基)用適合的親核試劑一一該情況下為環(huán)戊胺一一在適合的溶劑如DMF中并用Nal處理，將反應(yīng)物加熱1-3天，得到[4-(2-環(huán)戊基氨基-乙基)-苯基-(2-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基)-甲酮。例如，將(4-溴-苯基)-(2-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-基)曱酮(其中Y=Br)用適合的親核試劑一一該情況下為4-巰基吡咬——在適合的溶劑如DMF中并用碳酸鉀處理，將反應(yīng)物加熱至回流達(dá)l-3天，得到[4-(吡啶-4-^琉烷基)-苯基-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-曱酮。漆鵬，方案c步驟2在方案C中，^NH2或SH，Rb可以是但不限于相應(yīng)的甲酯、乙酯或爺基酯。在方案C步驟1中(其中Z-NH2)，氨基可通過(guò)酰化、磺?；?、烷基化或置換而被轉(zhuǎn)化為Rl。例如，將4-氨基-苯甲酸甲酯用磺酰卣一一該情況下為4-曱磺酰基M酰氯一一在適合的溶劑如二氯甲烷和吡啶的1:1混合物中在環(huán)境溫度處理2-24小時(shí)，得到4-(4-甲磺?；?^t?；鵐)-苯曱酸曱酯。作為替代選擇，其中Z=SH，巰基可以通過(guò)用烷基卣或者曱磺酰烷基酯經(jīng)烷基化而轉(zhuǎn)化為Rl。例如，將4-巰基-苯甲酸甲酯用烷基化劑一一該情況下為甲磺酸3-吡啶-4-基-丙酯(由醇磺酰化制備)一一在適合的溶劑如DMF中、在碳酸鉀存在下處理，加熱2-24小時(shí)，得到4-(3-p比哽-4-基-丙基硫烷基)-苯甲酸甲酯。在方案C步驟2中，所得酯(其中Rb=Me、Et、Bz等)可使用標(biāo)準(zhǔn)條件皂化，得到其中Ra可為H、Li、Na或K的相應(yīng)的羧酸或該酸的鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽。例如，將3-(l-曱磺?；?p底，定-4-基甲基)-苯甲酸甲酯溶解于適合的溶劑如MeOH或二R惡烷中，加入lMLiOH。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，或者可以加熱至50°C達(dá)30分鐘至18小時(shí)。在真空下除去溶劑，根據(jù)本領(lǐng)域公知的技術(shù)分離該酸或鹽。在方案C步驟3中，通過(guò)方案A步驟1所述方法將羧酸或相應(yīng)的鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽(其中Ra=H、Li、Na、K)轉(zhuǎn)化為吡咯烷基甲基吡咯烷酰胺。方案D<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>在方案D中，Rc是烷基，從而C(0)NHRC=R1。在方案D步驟1中，將酰氯用烷其?；?，得到酰胺。例如，將對(duì)甲酰氯苯甲酸單甲基酯氯化物用烷基胺一一該情況下為3-哌啶子基丙基胺和三乙胺一一在適合的溶劑如二氯甲烷中、在環(huán)境溫度處理1-12小時(shí)，得到所需酰胺N-(3-哌咬-l-基-丙基)-對(duì)氨甲酰苯曱酸曱酯。在方案D步驟2中，通過(guò)用l-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷和三甲基鋁在適合的溶劑如四氫呋喃中處理，將曱酯直接轉(zhuǎn)化為吡咯烷酰胺。將混合物在環(huán)境溫度攪拌2-24小時(shí)，得到N-(3-哌咬-l-基-丙基)-4-(2-(S)-吡咯烷-l-基曱基-吡咯烷-l-絲)-苯甲酰胺。作為替代選擇，在方案D步驟3中，如方案C(步驟2)所述，可以將甲酯皂化成相應(yīng)的羧酸或者該酸的鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽(其中Rb=H、Li、Na或K)。在方案D步驟3中，將羧酸或者相應(yīng)的鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽(其中Rb=H、Li、Na或K)通過(guò)方案A步驟1所述方法轉(zhuǎn)化為吡咯烷基甲基吡咯烷酰胺。制備和實(shí)施例中間體l(4-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基)隱甲酮將(S)(+)-l-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(1.07g，6.93mmol)和三乙胺(763mg，7.56mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)，冷卻至0°C。在0oC將二氯甲烷(2mL)中的4-氟苯曱酰氯(1.00g,6.3mmoI)加至混合物中，在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠柱色語(yǔ)法(CH2Cl2:2MNH3/MeOEN40:l)純化，得到1.45g(83。/o)標(biāo)題化合物。MS(APCI+)277(M+l)+。實(shí)施例1[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基^J^)-苯基H2-(S)-吡咯烷-l-基曱基-吡咯烷-l-基)-甲酮方法A:將(4-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基)-甲酮(352mg,1.27mmol)和2-吡咯烷-l-基-乙基胺(913mg,8力mmol)在4.0ml小瓶中與DMSO(2mL)合并，繼而添加33%KF/Al2O3(320mg)。將該小瓶在160。C加熱3天。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，濾液用CH2Cl2稀釋?zhuān)名}水洗滌，用Na2S04干燥，蒸發(fā)。將粗物質(zhì)通過(guò)硅膠色鐠法(CH2Cl2:2MNH3/MeOH-20:l)純化，得到69mg(15。/。)標(biāo)題化合物。MS(APCI+)371(M+l)+。實(shí)施例2[4畫(huà)(3畫(huà)派咬-l-基-丙基絲)-苯基H2-(S)-吡咯烷-l-基甲基國(guó)吡咯烷隱l曙基)國(guó)甲酮以基本類(lèi)似于方法A的方式，由(4-氟-苯基)-(2-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基)-甲S同和3-哌啶子基丙基胺制備(SH4-(3-二乙基氨基-丙基M)-苯基H2-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基)-曱酮。MS(APCI+)399(M+H)+。實(shí)施例3(4-丁基氨基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基)-曱酮以基本類(lèi)似于方法A的方式，由(4-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基)-甲酮和正丁基胺制備(4-丁基氨基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基)-甲酮。MS(APCI+)330(M+H)+。實(shí)施例4(參二乙基城-苯基)-P-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基)-曱酮以基本類(lèi)似于方法A的方式，由(4-氟-苯基)-(2-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基)-甲酮和二乙基胺制備(4-二乙基氨基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-l-基甲基畫(huà)吡咯烷-l-基)-甲酮。MS(APCI+)330(M+H)+。實(shí)施例5(l旅咬-l-基-笨基)-P-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯垸-l-基)-曱酮方法B:將4-哌啶-l-基苯甲酸(96mg，0.47mmol)、(S)(+)-l-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(86mg，0.56mmol)和PS-碳二亞胺(424mg，0.56mmol)置于含5%DMF/二氯甲烷(5mL)的反應(yīng)瓶中，充分混合。用Teflon帽密封反應(yīng)瓶，在室溫振蕩3天。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，用二氯甲烷洗滌。濃縮濾液，將所得殘余物通過(guò)硅膠柱色鐠法(CH2Cl2:2MNH3/MeOH-45:l)純化，得到50mg(3P/。)標(biāo)題化合物。MS(APCI+)342(M+H)+。實(shí)施例6l-丁基-3-[4-(2-(S)-吡咯烷-l-基曱基-吡咯烷-l-羰基)-苯基I-脲以基本類(lèi)似于方法B的方式，由4-(3-丁基脲基)苯曱酸(CAS51739-79-8)制備標(biāo)題化合物。MS(APCI+)373(M+H)+。實(shí)施例7N，N-二丙基-4-(2-(S)-吡咯烷-l-基曱基-吡咯烷-l-羰基)-糾酰胺以基本類(lèi)似于方法B的方式，由4-二丙基硫烷基苯甲酸制備標(biāo)題化合物。MS(APCI+)422(M+H)+。實(shí)施例8(4-二甲基M-苯基H2-(S)-吡咯烷-l-基曱基-吡咯烷-l-基)-曱酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>以基本類(lèi)似于方法B的方式，由4-曱基氨基苯甲酸制備標(biāo)題化合物,MS(APCI+)302(M+H)+。中間體2[4-(2-氯-乙基)-苯基-(2-(S)-吡咯烷-l-基曱基-吡咯烷-l-基)-甲酮方法C:將4-(2-氯乙基)苯甲酸(1.00g,5.4mmol)溶解于亞硫酰氯(6.0mL),在50。C攪拌30min。在真空下除去過(guò)量的亞硫酰氯，將殘余物溶解于二氯甲烷(2mL),制成酰氯溶液。將三乙胺(656mg,6.5mmol)和(S)(+)-l-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(1.00g，6.5mmol)溶解于二氯甲烷(30mL),冷卻至0。C。在0。C將酰氯溶液加至該混合物中，在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物用CH2Ch稀釋?zhuān)名}水洗滌，用Na2S04干燥，蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色語(yǔ)法(CH2Cl2:2MNH3/MeOH-40:l)純化，得到1.35g(80。/。)標(biāo)題化合物。MS(APCI+)321(M+H)+。實(shí)施例94-(2-環(huán)戊基氨基-乙基)-苯基1-(2-(8)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-曱酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>方法D:將[4-(2-氯-乙基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基)-甲酮(l卯mg,0.59mmol)和環(huán)戊胺(151mg，1.77mmol)在4.0ml小瓶中與5%DMF/四氫呋喃(2mL)合并，繼而添加碘化鈉(10mg)。用Teflon帽密封該瓶，在100。C加熱3天，然后使其冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物在氮?dú)庀聺饪s，通過(guò)珪膠柱色谞法(CH2Cl2:2MNH3/MeOBN20:l)純化，得到46mg(22%)標(biāo)題化合物。MS(APCI+)370(M+H)+。實(shí)施例10[4-(2-環(huán)戊基絲-乙基)-苯基H2-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基)-甲酮二鹽酸鹽將[4-(2-環(huán)戊基M-乙基)-苯基H2-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基)-曱酮(100mg)溶解于醚中，滴加l當(dāng)量的lMHCl/醚。將所得沉淀過(guò)濾，在真空下干燥，得到二鹽酸鹽(95mg，79%)。MS(ES+)370.2(M+H)+。實(shí)施例11[4-(2-千基氨基-乙基)-苯基H2-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基)-甲酮以基本類(lèi)似于方法D的方式，由中間體2和千基胺制備實(shí)施例12。MS(APCI+)392(M+H)+。實(shí)施例12[4-(2^底咬-1-基-乙基)-苯基-(2-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基)-曱酮以基本類(lèi)似于方法D的方式，由中間體2和哌啶制備實(shí)施例12。MS(APCI+)370(M+H)+。[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基卜(2-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基)-甲酮以基本類(lèi)似于方法D的方式，由中間體2和吡咯烷制備實(shí)施例13。MS(APCI+)356(M+H)+。(S)-(2-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基H4-(3-吡咯烷-l-基-丙基)-苯基]-甲酮以基本類(lèi)似于方法B和D的方式，由4-(3-溴-丙基)-苯曱酸(CAS6309-79;Schmid，C.R.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.9(1999)S23)制備實(shí)施例14。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>實(shí)施例15(4-[2畫(huà)(4-甲基-哌噪誦l隱基)畫(huà)乙基-苯基H2國(guó)(S)-吡咯烷-l-基甲基誦吡咯烷小基)-曱酮實(shí)施例13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>實(shí)施例14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>以基本類(lèi)似于方法D的方式，由中間體2和l-甲基哌溱制備實(shí)施例15。MS(APCI+)385(M+H)+。實(shí)施例14-(2-二乙基氨基-乙基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基)-曱酮以基本類(lèi)似于方法D的方式，由中間體2和二乙基胺制備實(shí)施例16。MS(APCI+)358(M+H)+。將三乙胺(250mg，2.5mmol)和3-哌啶子基丙基胺(284mg，2.0mmo1)溶解于CH2Cl2(5mL)。將2.0mlCH2C12中的對(duì)曱酰氯苯甲酸單甲基酯(197mg，2.0mmol)加至該混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)物用CH2Cl2稀釋?zhuān)名}水洗滌。分離有機(jī)層，用Na2S04干燥，蒸發(fā)。將粗物質(zhì)通過(guò)硅膠柱色語(yǔ)法(CH2Cl2:2MNH3/MeOH)純化，得到473mg(78%)標(biāo)題化合物。MS(APCI+)305(M+H)+。實(shí)施例17]\-(3-哌啶-1-基-丙基)-4-(2-(S)-吡咯烷-l-基曱基-吡咯烷-l-羰基)-苯甲酰胺中間體3N-(3-哌啶-l-基-丙基)-對(duì)氨甲酰苯曱酸甲酉！<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>0方法E:將(S)(+)-l-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(287mg,1.86mmol)溶解于無(wú)水四氫呋喃(2mL)，加入三甲基鋁(0.92mL，2.0M曱苯溶液)。將混合物在室溫?cái)嚢鑜h。將N-(3-哌啶-l-基-丙基)-對(duì)氨甲酰苯曱酸曱酯(470mg，1.54mmo1)溶解于四氫呋喃(2mL)，將該溶液加至反應(yīng)混合物中，在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋?zhuān)名}水洗滌。分離有機(jī)層，用Na2S04干燥，蒸發(fā)。將粗物質(zhì)通過(guò)硅膠柱色鐠法(CH2Cl2:2MNH3/MeOIW0:l)純化，得到490mg(74。/o)標(biāo)題化合物。MS(APCI+)427(M+H)+。中間體44-(哌咬-l-磺?；?-苯曱酸方法F:將4-(氯磺?；?苯曱酸(CAS10130-89-9)(441mg，2.0mmol)和三乙胺(202mg，2.0mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)，在氮?dú)庀聰嚢?，同時(shí)在室溫將二氯甲烷(5mL)中的腺啶(340mg，4.0mmol)加至該混合物中。18h后，將反應(yīng)混合物濃縮。將粗物質(zhì)在NaHC03水溶液中漿化，用乙醚洗滌，分離。將乙酸乙酯加至水層，用INHC1調(diào)節(jié)pH至2。分離各層，水層用EtOAc(2x)萃取。合并EtOAc萃取物，用鹽水洗滌，用Na2S04干燥，蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)硅膠柱色謙法(0-8。/。MeOH/CH2Ch梯度)純化，得到350mg(65%)標(biāo)題化合物。MS(ES+)270.1(M+H)+。實(shí)施例18[4-(哌咬-l-磺?；?-苯基-(2-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基)-曱酮方法G:將4-(哌咬畫(huà)l國(guó)磺?；?畫(huà)苯曱酸(323mg，1.2mmol)在10%DMF/CH2C12中攪拌，同時(shí)分批加入l-(3-二曱基氨基丙基)-3-碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)(287mg,1.5mmo1)。加入羥基苯并三唑(203mg，1.5mmo1)，將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?0-40min。加入N，N-二異丙基乙胺(0.47ml，2.7mmol))和(S)(+)-l-(2-吡咯烷基曱基)吡咯烷(CAS51207-66-0)(154mg，l.Ommol)，將反應(yīng)物攪拌18h。將反應(yīng)物用CH2C12稀釋?zhuān)肗aHC03水溶液和鹽水洗滌，千燥(Na2S04)，在真空下濃縮。將粗混合物通過(guò)SCX色鐠法(用MeOH洗脫，然后用2MNH3/MeOH洗脫)和硅膠柱色鐠法(梯度100%CH2C12至10%2MNH3/MeOH/CH;rCl2)純化，得到250mg(61。/o)標(biāo)題化合物。(MS(ES+)406.2(M+H)+。中間體54-(嗎啉-4-磺?；?-苯甲酸以基本類(lèi)似于方法F的方式，由4-(氯磺?；?苯甲酸(CAS10130-89-9)(662mg,3.0mmol)和嗎啉(522mg,6.0mmol)制備標(biāo)題中間體，得到450mg(55。/o)標(biāo)題化合物。MS(ES+)272.3(M+H)+。實(shí)施例19[4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基-(2-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基)-曱酮以基本類(lèi)似于方法G的方式，由4-(嗎啉-4-磺跣基)-苯曱酸(407mg，1.5mmol)和(S)(+)-l-(2-吡咯烷基曱基)吡咯烷(CAS51207-66-0)(193mg，1.2mmol)制備標(biāo)題化合物，得到175mg(34。/。)標(biāo)題化合物。MS(ES+)408.3(M+H)+。中間體64-(3-甲磺酰基-吡p各烷-l-磺?；?-苯甲酸以基本類(lèi)似于方法F的方式，由4-(氯磺?；?苯甲酸(CAS10130-89-9)(375mg，1.7mmol)和3-(甲磺?；?吡咯烷(CAS433980-62-2)(343mg，2.3mmol)制備標(biāo)題中間體，得到250mg(44。/。)標(biāo)題化合物。MS(ES-)332.0.(M-H)。實(shí)施例20[4-(3-甲磺?；?吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-(2-(8)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮以基本類(lèi)似于方法G的方式，由4-(3-甲磺?；?吡咯烷-l-磺?；?-苯曱酸(230mg,0.69mmo1)和(S)(+)-l-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(CAS51207-66-0)(88mg,0.57mmol)制備標(biāo)題化合物，得到133mg(50。/。)標(biāo)題化合物。MS(ES+)470.2(M+H)+。向4-氨基-苯甲酸曱酯(0.5948,3.93mmol)在二氯曱烷(15mL)/吡咬(15mL)的混合物中的攪拌的溶液中加入4-甲磺酰基苯磺酰氯(1.0g,3.93mmo1)，使混合物在環(huán)境溫度反應(yīng)6h。將反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)?NHC1洗滌。分離有4幾層，用石克酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得到1.26g(87%)標(biāo)題化合物。MS(ES畫(huà))(m/e)368.0(M國(guó)1)-。中間體74-(4-曱磺酰基-M?；鵐)-苯曱酸曱酉！中間體84-(4-曱磺?；?苯磺酖基氨基)-苯甲酸向4-(4-曱磺?；?苯磺酰基氨基)-苯曱酸甲酯(0.456g,1.26mmol)在四氫呋喃(10mL)/甲醇(10mL)的混合物中的攪拌的溶液中加入2N氫氧化鈉(2ml，4.Ommo1),將反應(yīng)物加熱至回流達(dá)1小時(shí)。然后將反應(yīng)物濃縮至干燥，將殘余物溶解于95%二氯甲烷/5%異丙醇，用O.INHCI洗滌。分離有機(jī)層，用無(wú)7JC疏酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得到0.403g(卯。/。)純標(biāo)題化合物。MS(ES-)m/e354.0(M-l)隱。實(shí)施例21C-苯基-N-[4-(2-(S)-吡咯烷-l-基曱基-吡咯烷-l-羰基)-苯基-甲磺酰胺鹽酸鹽向4-苯基曱磺?；被?苯甲酸(CAS536-95-8,得自Aldrich)(0.300g，1.03mmo1)在二氯曱烷(10mL)中的攪拌的溶液中加入草酰氯(0.262g，2.06mmol)和1滴N，N-二甲基曱酰胺，使混合物在環(huán)境溫度反應(yīng)1小時(shí)。然后將反應(yīng)物濃縮至干燥。將殘佘物溶解于甲苯(10mL),再次濃縮。將殘余物溶解于二氯甲烷(6mL)，加至含有(S)(+)-l-p-吡咯烷基甲基)吡咯烷((U54g,l.Ommol)和N-甲基嗎啉(O.lllg,l.lmmol)的燒瓶中，攪拌20min。將反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋?zhuān)嗬^用碳酸氫鈉飽和溶液和水洗滌。分離有機(jī)層，用無(wú)水^it酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮成固體。將該固體溶解于二氯甲烷(lmL)，加入2:1乙醚/己烷。濾出所得固體，干燥，得到標(biāo)題化合物的純游離堿。將該游離堿(0.021g，0.049mmol)溶解于二氯甲烷(lmL),加入1M無(wú)水HCl/乙醚(0.1mL),以沉淀所需標(biāo)題化合物，為白色固體。MS(ES+)m/e428.2(M+l)+(游離堿)。實(shí)施例224-甲磺酰基-N-[4-(2-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-g)-苯基]-苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula該標(biāo)題化合物基本上根據(jù)有關(guān)C-苯基-N-[4-(2-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-羰基)-苯基]-曱氨磺酰鹽酸鹽(實(shí)施例21)的游離堿的方法，使用中間體8標(biāo)題化合物(4-(4-曱磺酰基-苯磺?；被?-苯曱酸)(0.270g，0.761mmo1)、草酰氯(0.145g，1.14mmo1)、1滴N，N-二甲基曱酰胺、N-甲基嗎啉(0.081g，0.8mmol)和(S)(+)-l-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(0.115g，0.75mmo1)，在1:1二氯甲烷/乙腈的混合物中制備。將反應(yīng)物通過(guò)徑向色鐠法純化，得到0.338g(90。/o)標(biāo)題化合物，為白色固體。MS(ES+)m/e492.1(M+l)+。實(shí)施例234-甲磺酰基-N-甲基-N-[4-(2-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-羰基)-苯基]-苯磺酰胺鹽酸鹽向4-甲磺?；?N-[4-(2-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-羰基)-苯基]-苯碌酰胺(實(shí)施例22)(0.028g，0.057mmol)在2ml二氯甲烷(2mL)中的攪拌的溶液中加入2M(三甲基曱硅烷基)重氮甲烷/己烷(0.063ml，0.126mmo1)，使之在環(huán)境溫度反應(yīng)5小時(shí)。將反應(yīng)物用二氯曱烷稀釋?zhuān)?.1NHC1洗涂。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮成油狀固體。根據(jù)實(shí)施例23標(biāo)題化合物(C-苯基-N-[4-(2-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-羰基)-苯基-甲磺酰胺；鹽酸鹽)的制備方法，將該油狀固體轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物，為固體。(M+l)十。中間體9甲磺酸3-吡咬-4-基-丙基酯方法I:向0°C冰浴中3-吡啶-4-基-丙-l-醇(0.71ml，5.47mmol)在二氯甲烷(20mL)中的攪拌的溶液中加入三乙胺(0.95ml，6.83mmol)和甲磺酰氯(0.44ml，5.74mmo1),移去冰浴。將混合物在室溫?cái)嚢?5min,此后反應(yīng)完全。產(chǎn)物留在溶液中并就此用于后續(xù)反應(yīng)。中間體IO4-(3-吡啶-4-基-丙J^克烷基)-苯曱酸甲酯方法J:向4-巰基-苯甲酸甲酯(506mg,3.0111111101)和碳酸鉀(1.2458,9.01mmo1)在二甲基甲酰胺(10mL)中的攪拌的溶液中加入甲磺酸3-吡啶-4-基-丙酯(見(jiàn)中間體14)/二氯甲烷(llml，2.73mmo1)。在真空下除去二氯甲烷，然后將反應(yīng)物加熱至100。C達(dá)4h。〗吏反應(yīng)物冷卻至室溫，用水洗滌，并用乙酸乙酯萃取。在真空下濃縮有機(jī)部分。所得殘余物使用徑向色鐠法純化，用甲醇和二氯曱烷洗脫，獲得174mg(22。/o)標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e288.1(M+l)+。中間體ll4-(3-吡咬-4-基-丙差J克烷基)-苯曱酸鈉鹽方法K:將4-(3-吡梵-4-基-丙^5危烷基)-苯甲酸曱酯(174mg，0.605mmol)(中間體IO)和2N氫氧化鈉(0.42ml，0.848mmol)在1:1四氫呋喃/甲醇(4mL)中的攪中間體12(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-l-基曱基-吡咯烷-基)曱酮方法L:向4-溴苯甲酸-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(3.58，11.7mmol)[CAS:80586-82-9]在四氫呋喃(0.15M)中的攪拌的溶液中加入(S)-(+)-l-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(1.9ml，11.7mmo1),將混合物加熱至回流達(dá)4h。使反應(yīng)物冷卻至室溫，用水洗滌，并用10%異丙醇/二氯甲坑萃取。有機(jī)部分用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在真空下濃縮。所得殘余物在硅膠柱上純化，用2M氨/甲醇和二氯甲烷洗脫，獲得2.80經(jīng)(71%)標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e337.1(M+l)+。中間體13]\-(2-吡咬-3-基-乙基)-對(duì)氨曱酰苯曱酸甲酯方法M:向?qū)Ρ蕉姿釂渭谆?500mg，2.5mmol)和草酰氯(0.44ml，5.03mmo1)在二氯甲烷(20mL)中的攪拌的溶液中加入3滴二甲基曱酰胺，將反應(yīng)物在室溫下攪拌2h。將反應(yīng)物在真空下濃縮，然后重新溶解于二氯甲烷。將溶液緩緩加至3-(2-^乙基)吡啶(308mg，2.52mmol)和N-曱基嗎啉(0.28ml，2.52mmol)在二氯曱烷(20mL)中的攪拌的溶液中。20min之后，將反應(yīng)W物用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，并用10%異丙醇/二氯甲烷萃取。有機(jī)部分用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在真空下濃縮。所得殘余物使用徑向色諳法純化，用甲醇和二氯曱烷洗脫，獲得613mg(86。/。)標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e285.1(M+l)+。中間體144-(吡咬-3-差J克烷基)-苯甲酸方法N:將3-碘代吡啶(823mg,4.01mmo1)、4-巰基苯甲酸甲基酯(500mg，2.97mmol)、碳酸鉀(677mg,4.90mmol)和銅粉(4mg，0.653mmol)在二曱基甲酰胺(10mL)中的混合物加熱至回流溫度達(dá)18h。移去熱源，將反應(yīng)物通過(guò)硅藻土用二氯甲烷過(guò)濾。在真空下濃縮濾液，將殘余物從乙醚和己烷中重結(jié)晶，獲得689mg(99。/o)標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e232.0(M+l)+。實(shí)施例24[4畫(huà)(3畫(huà)吡咬-4-基畫(huà)丙I^克烷基)-苯基H2-(S)國(guó)吡咯烷畫(huà)l畫(huà)基甲基國(guó)吡咯烷-l誦基)國(guó)曱酮二鹽酸鹽方法O:在0。C水浴中將2-氯-4，6-二曱氧基-l，3，5-三溱(106mg，0.605mmol)加至4-(3-吡咬-4-基-丙基硫烷基)-苯曱酸鈉鹽(180mg，0.605mmol)(中間體11)和N-甲基嗎啉(0.13ml，1.21mmol)在二氯甲烷(6mL)中的攪拌的溶液中。移去水浴，將反應(yīng)物攪拌30min。加入(S)-(+)-l-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(93mg，0.605mmo1)，在室溫連續(xù)攪拌18h。將反應(yīng)物用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在真空下濃縮。將所得殘余物使用硅膠色譜法純化，用2M勿甲醇和二氯曱烷洗脫。將所得游離堿溶解于最少量的二氯甲烷，加入lM鹽^/醚，直至溶液變混濁。加入醚/乙烷(1/1),將該物質(zhì)在真空下濃縮，得到100mg(34。/。)標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e410.3(M+l)+。實(shí)施例25[4-(3-吡吱-3-基-丙1^克烷基)-苯基1-(2-(8)-吡咯烷-1-基曱基-吡咯烷-1-基)-甲酮二鹽酸鹽基本上根據(jù)方法I到K以及方法O、3-吡咬-3-基-丙-l-醇開(kāi)始制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e410.3(M+l)+。實(shí)施例24-(吡咬-4-J^克烷基)-苯基H2-(S)-吡咯烷-l-基曱基-吡咯烷-l-基)-甲酮二鹽酸鹽向(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基曱基-吡咯烷-基)曱酮(95mg，0.282mmol)(見(jiàn)中間體12)、4-巰基吡咬(63mg，0.563mmol)和溴化銅(8mg,0.563mmol)在甲苯中的攪拌的溶液中加入1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.01十一碳-7-烯(0.08ml，0.563mmo1)，將反應(yīng)物加熱至回流。2h之后加入更多的溴化銅(80mg，5.63mmol)并繼續(xù)加熱。再2小時(shí)之后如此重復(fù)，并繼續(xù)回流18h。此后未見(jiàn)產(chǎn)物形成。將反應(yīng)物在真空下濃縮。加入二甲基曱酰胺(2mL)和碳酸鉀(85mg，0.620mmo1),將反應(yīng)物加熱至回流達(dá)48h。移去熱源，在室溫繼續(xù)反應(yīng)48h。反應(yīng)物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，然后用水洗涂，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)部分在真空下濃縮。將所得殘余物使用徑向色鐠法純化，用2M#/曱醇和二氯曱烷洗滌脫。將所得游離堿溶解于最小量的二氯甲烷，加入1M鹽^/醚，直至溶液變混濁。加入醚/乙烷(1/1)，將該物質(zhì)在真空下濃縮，得到34mg(27。/o)標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e368.2(M+l)+。實(shí)施例27N-(2-吡啶-3-基-乙基)-4-(2-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-羰基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽方法P:基本上根據(jù)方法K和O、從N-(2-吡啶-3-基-乙基)-對(duì)氨曱酰苯曱酸甲酉旨(中間體13)開(kāi)始制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e407.3(M+l)+。實(shí)施例28[4畫(huà)(嘧咬國(guó)4國(guó)J^m^)畫(huà)苯基H2畫(huà)(S)畫(huà)吡咯烷墜l隱基曱基畫(huà)吡咯烷畫(huà)l畫(huà)基)國(guó)曱酮鹽酸鹽基本上根據(jù)方法P、從嘧啶-4-硫醇開(kāi)始制備標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e369.2(M+l)+。實(shí)施例29[4-(吡咬-3-基硫烷基)-苯基H2-(S)-吡咯烷-l-基曱基-吡咯烷-l-基)-曱酮二鹽酸鹽基本上根據(jù)方法M、從4-(吡啶-3-基硫烷基)-苯曱酸(中間體14)開(kāi)始制備標(biāo)題化合物。將所得游離堿溶解于最小量的二氯甲烷，加入1M鹽l醚，直至溶液變混濁。加入醚/乙烷(1/1),將該物質(zhì)在真空下濃縮，得到鹽。MS(ES+)m/e368.2(M+l)+。方案、制備和方法中的反應(yīng)進(jìn)行的最佳時(shí)間可以通過(guò)常規(guī)色鐠技術(shù)監(jiān)測(cè)進(jìn)展來(lái)確定。熟練的技術(shù)人員將會(huì)理解不是所有的取代基都適合于所有的反應(yīng)條件。這些化合物可以在合成中的方便時(shí)刻、通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法保護(hù)或ll"飾。(例^口參見(jiàn)Greene和Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第三版，JohnWileyandSonsInc.,1999)。此外，優(yōu)選在惰性氣氛例如氬氣或尤其是氮?dú)庵羞M(jìn)行本發(fā)明的反應(yīng)。溶劑的選擇通常并非關(guān)鍵，只要所采用的溶劑對(duì)于進(jìn)行中的反應(yīng)是惰性的并且足以溶解反應(yīng)物以實(shí)現(xiàn)所需反應(yīng)即可。這些化合物在用于后續(xù)反應(yīng)之前優(yōu)選被分離和純化。一些化合物可以在其形成期間從反應(yīng)溶液中結(jié)晶出來(lái)，然后通過(guò)過(guò)濾收集，或可以通過(guò)萃取、蒸發(fā)或傾析除去反應(yīng)溶劑。如果需要，可以通過(guò)普通技術(shù)如重結(jié)晶或固體栽體如硅膠或氧化鋁色鐠，將中間體和式I的終產(chǎn)物進(jìn)一步純化?；衔飪?yōu)選口服施用。藥物制劑優(yōu)選是單元?jiǎng)┬托问?。以這種形式，制劑被細(xì)分成含有合適量活性組分的單元?jiǎng)┝浚邕_(dá)到所需要目的的有效量。在單元?jiǎng)┝恐苿┲械谋景l(fā)明活性組合物的量通常可以根據(jù)具體應(yīng)用改變或調(diào)整，從約0.01毫克至約1000毫克，優(yōu)選從約0.01至約950毫克，更優(yōu)選從約0.01至約500亳克，通常從約1至約250亳克。實(shí)際使用的劑量可以才艮椐患者的年齡、性別、體重和所治病癥的嚴(yán)重程度而改變。這種技術(shù)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。通常，含有活性組分的人用口服劑型每天可以施用1或2次。本發(fā)明組合物可以配制成在施用于患者后提供活性成分的快速、持續(xù)或延遲釋放。持續(xù)釋放的合適劑型包括含不同崩解速度層的分層片劑，或者浸漬活性成分的控制釋放的聚合物基質(zhì)，它被加工成含有這種浸漬或包嚢多孔聚合物基質(zhì)的片劑形式或膠嚢劑。藥學(xué)可接受的鹽以及制備它們的一般方法是本領(lǐng)域公知的。例如參見(jiàn)P.Stahl等人，HANDBOOKOFPHARMACEUTICALSALTS:PROPERTIES,SELECTIONANDUSE,(VCHA/Wiley曙VCH，2002);S.M.Berge等人，"PharmaceuticalSalts"，JournalofPharmaceuticalSciences,Vol.66,No.1，1977年1月。本發(fā)明化合物優(yōu)選配制成由不同途徑施用的藥物組合物。最優(yōu)選的，該組合物用于經(jīng)口施用。該藥物組合物以及制備它們的方法是本領(lǐng)域公知的。例如參見(jiàn)REMINGTON:THESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACY(A.Geimaro等人編輯，第19版，MackPublishingCo.，1995)。盡管本領(lǐng)域已知有多種H3R拮抗劑，還沒(méi)有哪種被證明是令人滿(mǎn)意的肥胖癥或認(rèn)知癥藥物。有越來(lái)越多的證據(jù)顯示組胺在能量動(dòng)態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用。在下丘腦充當(dāng)神經(jīng)遞質(zhì)的組胺抑制食欲。組胺是發(fā)現(xiàn)于許多細(xì)胞類(lèi)型中的最普遍的胺，其與G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)家族結(jié)合。該家族提供了一種機(jī)理，通過(guò)該機(jī)理，組胺可以才艮據(jù)受體分布而引導(dǎo)出不同的細(xì)胞響應(yīng)。H1R和H2R均廣泛分布。H3R主要在腦中表達(dá)，特別是在丘腦和尾狀核中表達(dá)。H3R的高密度表達(dá)已發(fā)現(xiàn)于腦的攝食中樞。近來(lái)已確定了一種新的組胺受體GPRv53。發(fā)現(xiàn)GPRv53在外周血白細(xì)胞中具有高水平；一些研究者已確定在腦中僅有低水平的GPRv53，而其它人未在腦中檢測(cè)到它。然而，圍繞H3R進(jìn)行的任何藥物發(fā)現(xiàn)的努力均必須考慮GPRv53以及其它亞型。本發(fā)明化合物可以容易地通過(guò)使用竟?fàn)幮砸种崎W爍親近測(cè)定法(SPA)、基于使用[3Ha曱基組胺作為配體的H3R結(jié)合測(cè)定法進(jìn)行評(píng)價(jià)。穩(wěn)定的細(xì)胞系、包括但不限于HEK可以用編碼H3R的cDNA轉(zhuǎn)染，以制備用于結(jié)合測(cè)定的膜。下文闡述了用于組胺受體亞型的技術(shù)(組胺受體亞型膜的制如(組胺受體亞型膜的制備)所述分離的膜用于[35SGTPxS功能性測(cè)定法。p5SGTPxS與膜的結(jié)合顯示激動(dòng)劑活性。測(cè)定了本發(fā)明式I化合物在激動(dòng)劑存在下抑制結(jié)合的能力。作為替代選擇，使用同樣轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系進(jìn)行cAMP測(cè)定法，其中H3R激動(dòng)劑抑制毛喉素-活化的cAMP的合成。測(cè)定了式I化合物在激動(dòng)劑存在下允許毛喉素-刺激的cAMP合成的能力。A.制備H1R膜將人組胺1受體(H1R)的cDNA克隆到含CMV啟動(dòng)子(pcDNA3.1(+)，Invitogen)的哺乳動(dòng)物表達(dá)載體，用FuGENE轉(zhuǎn)染劑(RocheDiagnosticsCorporation)轉(zhuǎn)染至HEK293細(xì)胞。用G418(500n/ml)選擇所轉(zhuǎn)染的細(xì)胞。使在選擇中存活的集落生長(zhǎng)，利用基于放射性配體結(jié)合測(cè)定法的閃爍親近測(cè)定法(SPA)測(cè)試組胺與96孔板中生長(zhǎng)的細(xì)胞的結(jié)合。簡(jiǎn)言之，通過(guò)以25,000細(xì)胞接種各孔并生長(zhǎng)48小時(shí)(37。C，5%C02),使各個(gè)所選的克隆細(xì)胞在96孔板(CostarClearBottomPlates,#3632)中生長(zhǎng)為匯合的單層。除去生長(zhǎng)培養(yǎng)基，各孔用PBS(不含Ca"或M^+)沖洗兩次。對(duì)于總結(jié)合，細(xì)胞測(cè)定在含有50mMTris-HCL(測(cè)定緩沖液)pH7.6、lmg麥胚凝集素SPA珠(AmershamPharmaciaBiotech,弁RPNQ0001)和0.8nM311畫(huà)新安替根(Net-594，NEN)的SPA反應(yīng)物中進(jìn)行(每孔總體積=200^1)。將阿司咪唑(10|uM，Sigma弁A6424)加至適當(dāng)孔中，以測(cè)定非特異性結(jié)合。將板用FasCal覆蓋，在室溫孵育120分鐘。孵育后，將板在室溫以1000rpm(800g)離心IO分鐘。將板用WallacTrilux1450Microbeta閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。選取若干克隆作為結(jié)合陽(yáng)性，一個(gè)單個(gè)克隆(H1R40)用于制備結(jié)合研究用的膜。將10g細(xì)胞片狀沉淀重新懸浮于30ml測(cè)定緩沖液，渦旋混合，離心(40000g，4。C)10分鐘。將片狀沉淀的再懸浮、渦旋和離心再重復(fù)兩次。將最終細(xì)胞片狀沉淀重懸浮于30ml測(cè)定緩沖液，用Polytron組織均漿機(jī)均漿。用CoomassiePlusProteinAssayReagent(Pierce)進(jìn)4亍蛋白質(zhì)領(lǐng)iJ定。在SPA受體結(jié)合測(cè)定法中每孔使用5微克蛋白。B.制備H2R膜如上所述將人組胺2受體的cDNA克隆、表達(dá)并轉(zhuǎn)染至HEK293細(xì)胞。組胺與細(xì)胞的結(jié)合通過(guò)上述SPA測(cè)定。對(duì)于總結(jié)合，細(xì)胞測(cè)定在含有50mMTris-HCL(測(cè)定緩沖液)pH7.6、lmg麥胚凝集素SPA珠(AmershamPharmaciaBiotech,弁RPNQ0001)和6.2nM3H畫(huà)疏替丁(Net誦688,NEN)的SPA反應(yīng)物中進(jìn)行(每孔總體積-200pl)。將西咪替丁(lOinM，Sigma#C4522)加至適當(dāng)?shù)目字?，以測(cè)定非特異性結(jié)合。選取幾個(gè)克隆作為結(jié)合陽(yáng)性，一個(gè)單個(gè)克隆(H2R10)用于制備結(jié)合研究用的膜。在SPA受體結(jié)合測(cè)定法中每孔使用5微克蛋白。C.制備H3R膜如上(A.制備H1R膜)所述將人組胺3受體的cDNA克隆和表達(dá)。將所轉(zhuǎn)染的細(xì)胞用G418(500iti/ml)選擇，生長(zhǎng)，按照上述SPA測(cè)試組胺結(jié)合。對(duì)于總結(jié)合，細(xì)胞測(cè)定在含有50mMTris-HCL(測(cè)定緩沖液)pH7.6、lmg麥胚凝集素SPA珠(AmershamPharmaciaBiotech,弁RPNQ0001)和lnM(3H)-N-(x-甲基組胺(NEN，NET1027)的SPA反應(yīng)物中進(jìn)行(每孔總體積=200^1)。加入Thioperimide以測(cè)定非特異性結(jié)合。選取幾個(gè)克隆作為結(jié)合陽(yáng)性，一個(gè)單個(gè)克隆(H3R8)用于制備上述結(jié)合研究用的膜。在SPA受體結(jié)合測(cè)定法中每孔使用5微克蛋白。如本文所公開(kāi)組胺H3受體結(jié)合測(cè)定法所確定，本發(fā)明化合物優(yōu)選具有不高于5pM的Ki值。更優(yōu)選地，本發(fā)明化合物具有低于1jiM的Ki值。實(shí)施例中列出的所有化合物對(duì)H3受體的Ki均低于lnM。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物具有低于500nM的Ki值，甚至更優(yōu)選低于100nM,如本文所公開(kāi)組胺H3受體結(jié)合測(cè)定法所確定。本發(fā)明最優(yōu)選的化合物顯示對(duì)H3受體的親和力大于20nM。此外，本發(fā)明化合物優(yōu)選對(duì)組胺H3受體比對(duì)GPRv53受體具有更高的結(jié)合親和力。D.制備GPRv53膜如上所述(A.制備H1R膜)將人GPRv53受體的cDNA克隆和表達(dá)。選擇所轉(zhuǎn)染的細(xì)胞，測(cè)試組胺的結(jié)合，并進(jìn)行選捧。使HEK293GPRv5350細(xì)胞在補(bǔ)充有5%FBS和500ug/mlG418的DMEM/F12(Gibco)中生長(zhǎng)至匯合，用Delbecco，sPBS(Gibco)洗涂，經(jīng)刮擦收集。將全細(xì)胞用PolytronTissuemizer在結(jié)合緩沖液50mMTris(pH7.5)中均漿。將細(xì)胞裂解物50ug在96孔板中與3nM(3H)組胺和化合物在結(jié)合緩沖液中于室溫孵育2小時(shí)。將裂解物通過(guò)具有Tomtec細(xì)胞收集器的玻璃纖維過(guò)濾器(PerkinElmer)過(guò)濾。將過(guò)濾器在WallacTrilux1450Microbeta閃爍計(jì)數(shù)器中用熔融閃爍片(melt-onscintillatorsheetXPerkinElmer)計(jì)數(shù)5分鐘。52藥理學(xué)結(jié)果cAMPELISA將如上所述制備的HEK293H3R8細(xì)胞以50000細(xì)胞/孔的密度接種，在補(bǔ)充有5%FBS和500ug/mlG418的DMEM/F12(Gibco)中生長(zhǎng)過(guò)夜。第二天，除去組織培養(yǎng)基，更換為含4mM3-異丁基-l-曱基黃噪呤(Sigma)的50一細(xì)胞培養(yǎng)基，在室溫孵育20分鐘。加入含拮抗劑的50pl細(xì)胞培養(yǎng)基，在室溫孵育20分鐘。然后向各孔中加入含有1x10"g至lxlO-sm劑量響應(yīng)的激動(dòng)劑R(-)tx曱基組胺(RBI)的50^1細(xì)胞培養(yǎng)基,在室溫孵育5分鐘。然后將含20|uM毛喉素(Sigma)的50^1細(xì)胞培養(yǎng)基加至各孔中，在室溫孵育20分鐘。除去組織培養(yǎng)基，將細(xì)胞在0.1MHC1中裂解，通過(guò)ELISA(AssayDesigns,Inc.)測(cè)量cAMP。[35SGTPyS]結(jié)合測(cè)定法測(cè)定了所選化合物的拮抗劑活性，即在激動(dòng)劑存在下對(duì)[35SjGTPy[S結(jié)合H3R膜的抑制作用。測(cè)定在室溫于96孔Costar板中終體積為200ul的20mMHEPES、100mMNaCl、5mMMgCh和10uMGDP(pH7.4)中進(jìn)行。將從表達(dá)H3R8的HEK293細(xì)胞系分離的膜(20ug/孑L)和GDP以50|nl測(cè)定緩沖液的體積加入各孔中。然后向各孔中加入含拮抗劑的50一測(cè)定緩沖液，在室溫孵育15分鐘。然后向各孔中加入含有l(wèi)xlO"o至lxlO-sm劑量響應(yīng)或100nM固定濃度的激動(dòng)劑R(-)a甲基組胺(RBI)的50nl測(cè)定緩沖液，在室溫孵育5分鐘。將含GTPy[35S的50|ul測(cè)定緩沖液加至各孔中，終濃度為200pM，繼而加入50|xl20mg/mlWGA包被的SPA珠(Amersham)。將各板用WallaeTrilux1450Microbeta閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)l分鐘。將抑制放射活性配體與受體的特異性結(jié)合高于50%的化合物連續(xù)稀釋以確定K[il(nM)。以下給出所示化合物對(duì)人H3R的Ki值。表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>權(quán)利要求1、結(jié)構(gòu)由式I代表的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1獨(dú)立地是-N(R2)(R3)、-N(R2)SO2-苯基(其中苯基任選被R4取代)、-N(R2)SO2-CH2-苯基(其中苯基任選被R4取代)、-N-吡咯烷基(其中吡咯烷任選被R4取代)、-N-哌啶基(其中哌啶任選被R4取代)、-N-嗎啉基、-N(R2)C(O)NH(R3)、-C(O)N(R2)(R3)、-SO2N(R2)(R3)、-SO2-N-吡咯烷基(其中吡咯烷任選被R4取代)、-SO2-N-哌啶基(其中哌啶任選被R4取代)、-SO2-N-嗎啉基或-X-(CH2)n-R5(其中X＝-S-或-CH2-且n是0、1、2、3或4)；其中當(dāng)n是0時(shí)，則(CH2)n是鍵；R2獨(dú)立地是-H或-(C1-C4)烷基(任選被1至3個(gè)鹵素取代)；R3獨(dú)立地是-(C1-C6)烷基(任選被1至3個(gè)鹵素取代)、-(C2-C4)亞烷基-N-吡咯烷基、-(C2-C4)亞烷基-N-哌啶基、-(C2-C4)亞烷基-N-嗎啉基、-(C1-C4)亞烷基-2-吡啶基、-(C1-C4)亞烷基-3-吡啶基或-(C1-C4)亞烷基-4-吡啶基；R4獨(dú)立地是-CH3、-CF3、-CN或-SO2CH3；R5獨(dú)立地是-N(R2)(C1-C6)烷基(任選被1至3個(gè)鹵素取代)、-N(R2)((C3-C7)環(huán)烷基)、-N(R2)(-CH2-苯基)、-N-吡咯烷基、-N-哌啶基、-N-嗎啉基、-N-哌嗪-N-甲基、-2-吡啶基、-3-吡啶基、-4-吡啶基、-2-嘧啶基或-4-嘧啶基，但條件是其中X是-S-且n是0或1，則R5不是-N(R2)(C1-C6)烷基(任選被1至3個(gè)鹵素取代)、-N(R2)((C3-C7)環(huán)烷基)、-N(R2)(-CH2-苯基)、-N-吡咯烷基、-N-哌啶基、-N-嗎啉基或-N-哌嗪-N-甲基；R6獨(dú)立地是-H或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個(gè)鹵素取代)；和R7獨(dú)立地是-H或-(C1-C3)烷基(任選被1至3個(gè)鹵素取代)。2、權(quán)利要求l的化合物，其中R1是-N(R2)(R3)、-1^02)802-苯基(其中苯基任選被R4取代)、-]\(1^2)802(-€112-苯基)(其中苯基任選被R4取代)、-N-吡咯烷基(其中吡咯烷任選被R4取代)、-1^艱1^^(其中哌咬任選被R4取代)、-^嗎啉基或國(guó)]^(112)(:(0^11(113)。3、權(quán)利要求l的化合物，其中R1是-C(0)N(R2)(R3)。4、權(quán)利要求l的化合物，其中Rl是-S02N(R2)(R3)、-SCVN-吡咯烷基(其中p比咯烷任選被R4取代)、-802-1\-哌1^(其中哌咬任選被R4取代)或-S02-N-嗎啉基。5、權(quán)利要求1的化合物，其中Rl是-X-(CH力n-R5(其中X;S-或-CHr且n是0、1、2、3或4),其中當(dāng)n是0時(shí)，則(CH2)n是鍵；但條件是其中X是-S-且n是0或1,則R5不是-N(R2)(d-C6)烷基、-N(R2)((C3-C7)環(huán)烷基)、-]\(112)(€112)苯基、-N-吡咯烷基、-N-哌啶基、-N-嗎啉基或-N-腺"秦-N-甲基。6、權(quán)利要求1的化合物，其中Rl獨(dú)立地是-N(H)-CH2-CH2-N-吡咯烷基；-N(H)-CH2-CH2-CH2-N-哌啶基；-N(H)-CH2-CH2-CH2-CH3;-N(CH2-CH3)(-CH2CH3);-N-哌淀基；-N(H)-C(0)-N(H)-CH2-CH2-CH2-CH3;-S02-N(-CH2CH3)(-CH2CH3);-N(-CH3)(-CH3);畫(huà)CH;rCH2誦N(H)(畫(huà)環(huán)戊基)；畫(huà)CH2-CH2-CH2-N(H)(-環(huán)戊基)；CH2國(guó)CH2畫(huà)N(H)(-CH2國(guó)苯基)；-CH2-CH2-N-哌啶基；-CH2-CH2-N-吡咯烷基；-CH2-CH2-CH2-N-吡咯烷基；-CH2-CH2(-N-哌溱基-N-甲基)；-CH2-CH2-N(CH2CH3)(-CH2CH3);-C(O)N(H)(CH2-CH2-CH2(-N誦吡咯烷基)；-S02-N-吡咯烷基；-S02-N-嗎啉基；-S02-N-吡咯烷基-3-S02CH3;-N(H)(-S02-CH2-苯基)；-N(H)(-SOr苯基-4-S02CH3);-N(-CH3)(-SOr苯基-4-S02CH3);-S-CH2-CH2-CH2-4-吡咬基；-S-CH2-CH2-CH2-3』H:P^^;國(guó)S國(guó)4國(guó)p比!t^;-<:(0)]\(11)畫(huà)(:112-<:112-3畫(huà)吡^&;7、權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的化合物，其中R6和R7獨(dú)立地是-H或-CH3。8、權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的化合物，其中R6是-CBb且R7是-H。9、權(quán)利要求l至6任一項(xiàng)的化合物，其中R6是-H且R7是-H。10、權(quán)利要求l的化合物，其選自式X1至X28:通式編號(hào)<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>或其藥學(xué)可接受的鹽。11、權(quán)利要求l的化合物，其選自[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-苯基-(2-(8)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；[4-(3-哌啶-1-基-丙基氨基)-苯基卜(2-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基)-甲酮；(4-丁基氨基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基)-甲酮；(4-二乙基M-苯基)-p-(S)-吡咯烷-l-基曱基-吡咯烷-l-基)-甲酮；(4-哌啶-l-基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-l-基曱基-吡咯烷-l-基)-曱酮；l-丁基-3-[4-(2-(S)-吡咯烷-l-基曱基-吡咯烷-l-羰基)-苯基l-脲；N，N-二丙基-4-(2-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-羰基)-絲酰胺；(4一二曱基狄-苯基)-p-(S)-吡咯烷-l-基曱基-吡咯烷-l-基)-甲酮；[4畫(huà)(2-環(huán)戊基氨基-乙基)-苯基國(guó)(2-(S)曙吡咯烷-l-基曱基-吡咯烷-l-基)匿甲酮；[4-(2-環(huán)戊基氨基-乙基)-苯基-(2-(S)-吡咯烷-l-基曱基-吡咯烷-l-基)-曱酮二鹽酸鹽；[4-(2-芐基氨基-乙基)-苯基-(2-(S)-吡咯烷-l-基曱基-吡咯烷-l-基)-甲酮；[4-(2-哌啶-l-基-乙基)-苯基H2-(S)-吡咯烷-l-基曱基-吡咯烷-l-基)-甲酮；[4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-苯基H2-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基)-曱酮；(8)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯基]-曱酮；(4-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-乙基-苯基卜(2-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基)-曱酮；[4誦(2畫(huà)二乙基氨基-乙基)國(guó)苯基H2畫(huà)(S)-吡咯烷-l畫(huà)基曱基-吡咯烷誦l-基)畫(huà)曱酮；N-(3-哌啶-l-基-丙基)-4-(2-(S)-吡咯烷-l-基曱基-吡咯烷-l-羰基)-苯曱酰胺；[4-(哌咬-l-磺酰基)-苯基H2-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基)-曱酮；H嗎啉斗磺?；?-苯基-CHS)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基)-甲酮；[4-(3-曱磺?；?吡咯烷-l-磺?；?-苯基-(2-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基)-甲酮；C-苯基-N-[4-(2-(S)-吡咯烷-l-基曱基-吡咯烷-l-羰基)-苯基卜甲磺酰胺鹽酸鹽；4-曱磺?；?N-[4-(2-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-羰基)-苯基-輛酰胺；4-甲磺?；?N-曱基-N-[4-(2-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-羰基)-苯基l-苯磺酰胺鹽酸鹽；[4-(3-吡啶-4-基-丙基硫烷基)-苯基-(2-(S)-吡咯烷-l-基曱基-吡咯烷-l-基)-甲酮二鹽酸鹽；[4-(3-吡啶-3-基-丙基硫烷基)-苯基]-(2-(8)-吡咯烷-1-基曱基-吡咯烷-1-基)-甲酮二鹽酸鹽；[4-(吡啶-4-基硫烷基)-苯基-(2-(S)-吡咯烷-l-基曱基-吡咯烷-l-基)-甲酮二鹽酸鹽；]\-(2-吡啶-3-基-乙基)-4-(2-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-羰基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽；[4-(嘧啶-4-l^L烷基)-苯基H2-(S)-吡咯烷-l-基曱基-吡咯烷-l-基)-曱酮鹽酸鹽；和[4-(吡啶-3-基硫烷基)-苯基H2-(S)-吡咯烷-l-基甲基-吡咯烷-l-基)-甲酮二鹽酸鹽；或其藥學(xué)可接受的鹽。12、包含權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)可接受載體的藥物組合物。13、治療肥胖癥的方法，包括向需要該治療的患者施用有效量的權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的化合物。14、權(quán)利要求13的方法，其中拮抗劑或反激動(dòng)劑是權(quán)利要求12的藥物組合物。15、治療認(rèn)知缺損的方法，包括向需要該治療的患者施用有效量的權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的化合物。16、權(quán)利要求15的方法，其中拮抗劑是權(quán)利要求12的藥物組合物。17、權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)所述的式I化合物或其鹽在制備治療肥胖癥的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了具有組胺H3受體拮抗劑或反激動(dòng)劑活性的新的式I化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，以及制備這類(lèi)化合物的方法。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開(kāi)了包含式I化合物的藥物組合物，以及使用它們治療肥胖癥、認(rèn)知缺陷、發(fā)作性睡病及其它組胺H3受體-相關(guān)疾病的方法。文檔編號(hào)A61P3/04GK101263112SQ200680023986公開(kāi)日2008年9月10日申請(qǐng)日期2006年6月28日優(yōu)先權(quán)日2005年7月1日發(fā)明者C·D·杰蘇達(dá)森,D·R·分雷,G·M·沃特,L·S·畢維斯,P·A·希普斯金德,R·A·伽德斯基,R·T·皮卡德,W·J·洪巴克,高赤貴子申請(qǐng)人:伊萊利利公司