專利名稱：一種2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種2-取代-4-(哌啶基甲基)卩比啶的制備方法。
背景技術(shù)：
拉呋替丁，化學(xué)名為2-[(2_呋喃甲基)亞磺?；鵠N-[(2Z)-4-[4-(I-哌啶基甲基)氧基]-2-丁烯基]乙酰胺，是日本富 士(Fujirebio)和大鵬(Taiho)公司聯(lián)合開發(fā)的一種強(qiáng)效、長(zhǎng)效的第二代組胺H2受體拮抗劑，2000年4月在日本上市，商品名為Storga和PiOtecadin，主要用于治療胃潰瘍和十二指腸潰瘍，能促使?jié)儾啃纬杀Ｗo(hù)膜，降低潰瘍的復(fù)發(fā)率。與其他同類藥物(如西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁)相比，拉呋替丁對(duì)H2受體的阻斷作用更有效、持久，抗胃酸分泌作用更加持續(xù)，主要用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎、消化性潰瘍、胃炎及其他相關(guān)癥的治療。2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶是拉呋替丁合成中的重要中間體，但現(xiàn)有合成該中間體的步驟較長(zhǎng)，操作繁瑣，且收率較低，導(dǎo)致拉呋替丁的成本增加。專利號(hào)為EP0282077A2的歐洲專利與專利號(hào)為US4912101A的美國(guó)專利中均公開了 2-取代-4-(哌啶基甲基)卩比啶的合成方法，該方法以2-取代異煙酸為原料，經(jīng)過(guò)甲醇酯化、硼氫化鈉還原得到2-取代-4-羥甲基吡啶，再與氯化亞砜反應(yīng)氯代后得到2-取代-4-氯甲基吡唆，氯代產(chǎn)物與吡啶縮合得到2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶，該方法需經(jīng)四步反應(yīng)后才能得到相應(yīng)的目的產(chǎn)物，產(chǎn)率較低，反應(yīng)路線如下
權(quán)利要求
1.2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 A)將式(I)結(jié)構(gòu)的2-取代異煙酸、鹵代試劑、哌啶與溶劑混合，加熱反應(yīng)，得到式(II)結(jié)構(gòu)的酰胺化合物； B)將所述式(II)結(jié)構(gòu)的酰胺化合物與堿金屬硼氫化物混合，在催化劑存在的條件下進(jìn)行還原反應(yīng)，得到式(III)結(jié)構(gòu)的2-取代-4-(哌啶基甲基)卩比啶；
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述步驟A)具體為 Al)將式(I)結(jié)構(gòu)的2-取代異煙酸、鹵代試劑與溶劑混合，加熱反應(yīng)得到式(IV)結(jié)構(gòu)的酰鹵化合物； A2)將所述式(IV)結(jié)構(gòu)的酰鹵化合物與哌啶混合反應(yīng)，得到式(II)結(jié)構(gòu)的酰胺化合物；
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟Al)中的反應(yīng)為回流反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟A2)中的反應(yīng)的溫度為50C 30°C，反應(yīng)的時(shí)間為I 7h。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟A2)還加入縛酸劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述R選自氟原子、氯原子、溴原子、乙基、苯基或吡啶基。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述鹵代試劑選自氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷、光氣、固體三光氣、三溴化磷和五溴化磷中的一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述堿金屬硼氫化物、催化劑與式(II)結(jié)構(gòu)的酰胺化合物的摩爾比為(1~5) :(1~6)1。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑為路易斯酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述路易斯酸選自四氯化鈦、氯化鋅、氯化鋁、氯化鎳、碘和碘甲烷中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶的制備方法，先將2-取代異煙酸、鹵代試劑、哌啶與溶劑混合，加熱反應(yīng)，得到式(II)結(jié)構(gòu)的酰胺化合物；再在催化劑存在的條件下與堿金屬硼氫化物進(jìn)行還原反應(yīng)，得到2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶。與現(xiàn)有技術(shù)以2-取代異煙酸為原料經(jīng)酯化、還原反應(yīng)、與苯磺酰氯酯化、哌啶取代反應(yīng)得到2-取代-4-(哌啶基甲基)吡啶相比，本發(fā)明經(jīng)酰胺化與催化還原兩步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。首先，本發(fā)明只需兩步可得到目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)步驟較短，操作簡(jiǎn)單；其次，反應(yīng)步驟縮短，使反應(yīng)副產(chǎn)物減少，提高了目標(biāo)產(chǎn)物的收率；再次，催化加氫還原反應(yīng)的條件溫和，使用原料減少，降低了目標(biāo)產(chǎn)物的成本。
文檔編號(hào)C07D213/61GK102964295SQ20121055021
公開日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2012年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月17日
發(fā)明者董良軍, 宋偉國(guó), 高東圣, 孫繼國(guó), 夏艷, 田梅, 王偉 申請(qǐng)人:壽光富康制藥有限公司