[(芳氧基)(雜芳基)]甲基哌啶衍生物在制備治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及[(芳氧基）（雜芳基）]甲基哌啶衍生物在制備治療抑郁癥的藥物中 的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 本發(fā)明公開的通式化合物已在專利EP2390248公開，用于治療淀粉樣蛋白。淀粉 樣蛋白是阿爾茲海默氏癥發(fā)病機制的一種假說，淀粉樣蛋白沉積可導(dǎo)致阿爾茲海默氏癥的 發(fā)病，降低淀粉樣蛋白在大腦內(nèi)的蓄積量可延緩或者減輕阿爾茲海默氏癥的癥狀。而淀粉 樣蛋白與抑郁的發(fā)病機制以及治療沒有相關(guān)性。
[0003] 抑郁癥是當今危害人類身心健康最常見的精神疾病。目前全世界抑郁癥患者已占 世界人口的3 - 5%。預(yù)計到2020年，抑郁癥可能將成為僅次于心臟病的第2大疾病。
[0004] 藥物治療是抑郁癥治療的主要手段。主要治療藥物包括：三環(huán)類抗抑郁藥，如丙咪 嗪等；單胺氧化酶抑制劑，如嗎氯貝胺等；選擇性5 -HT再攝取抑制劑，如氟西汀等；選擇性 NE再攝取抑制劑，如波瑞西汀等；5 -HT及NE雙重再攝取抑制劑，如度洛西汀等。
[0005] 盡管已有不少的抗抑郁藥物用于臨床，但因某些藥物反應(yīng)率低，起效時間長，并有 潛在的副作用，仍有相當?shù)牟∪私?jīng)各種治療無效有的仍需求助于電驚厥治療。因此，抗抑郁 藥的開發(fā)仍是新藥研究的熱點，許多制藥業(yè)投入大量的資金用于開發(fā)更好的治療藥物。
[0006]已有多方研究[Carlier P R, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett.，1998, 8 (5):487; Tamiz A P,et al, J.Med. Chem.,2000, 43 (6) : 1215; Skolnick P,et al,Eur. J. Pharmaco.，2003, 461 (2 - 3):99]表示，在雙重再攝取抑制劑中加入對多巴胺再攝取的作用 后，對治療抑郁癥可取得起效快，副作用小，作用強的積極效果。
[0007] 目前，在抗抑郁癥新藥研究方面，選擇性三重再攝取抑制劑的研究越來越受到重 視，有望解決現(xiàn)有抗抑郁藥的效應(yīng)滯后問題，及提高有效性，增加安全性等問題。選擇性三 重再攝取抑制劑，是指能夠同時選擇性抑制與抑郁癥密切相關(guān)的三種單胺遞質(zhì)5 -HT，NE和 DA的再攝取的化合物。
[0008] 三重再攝取抗抑郁藥目前還處于臨床研究階段。如DOVPharmaceutical公司開發(fā) 的D0V216303處于III期臨床。葛蘭素史克公司與NeuroSearch公司共同開發(fā)的NS-2359 目前處于二期臨床。這些三重再攝取抑制劑具備效率高，起效快等優(yōu)勢，正成為抗抑郁領(lǐng)域 關(guān)注的重點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，提供[(芳氧基）（雜芳基）]甲基哌啶衍生 物作為神經(jīng)遞質(zhì)重攝取抑制劑在制備抗抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。
[0010] 一方面，本發(fā)明公開的式I所示的化合物（[(芳氧基）（雜芳基）]甲基哌啶類衍 生物）或其藥學(xué)上可接受的鹽作為神經(jīng)遞質(zhì)重攝取抑制劑在制備治療抑郁癥的藥物中的應(yīng) 用：
[0012] 其中：X代表S或0;
[0013] n為0或1;
[0014] Ar為取代或未取代的芳基，所述取代的芳基的取代基選自取代或未取代的Cl -C5 烷基，硝基，鹵素，Cl-C5的烷氧基中的一種或幾種。
[0015] 其中，所述鹵素為氟，氯，溴，碘。所述Cl -C5烷基為甲基、乙基、丙基、丁基、正戊 基、異戊基或新戊基。所述的取代的C1 _ 5烷基的取代基為鹵素、氣基和羥基，所述的取代的 Cp5烷基優(yōu)選三氟甲基。
[0016] 所述的Cl-C5的烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。所述芳基為苯基，蔡 基。
[0017] 本發(fā)明所述的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽最優(yōu)選自以下任意一種化合 物或藥學(xué)上可接受的鹽：
[0018] 化合物1 :4 - [ (4 -三氟甲基苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0019]化合物2:4- [(1-萘氧甲基）（噻吩-2-基）甲基]哌啶；
[0020] 化合物3 :4 -[芐氧（噻吩-2 -基）甲基]哌啶；
[0021] 化合物4 :4 - [ (3 -硝基苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基]哌啶；
[0022] 化合物5 :4 - [ (4 -硝基苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基]哌啶；
[0023]化合物6 :4 - [ (1 -萘氧甲基）（呋喃-2 -基）甲基]哌啶；
[0024]化合物7 :4 -[芐氧（呋喃-2 -基）甲基]哌啶；
[0025] 化合物8 :4 - [ (4 -氟芐氧）（噻吩-2 -基）甲基]哌啶；
[0026] 化合物9 :3 - [ (2 -甲氧基苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0027] 化合物10 :3 - [(3 -氟苯氧基）（噻吩-2-基）甲基）]哌啶；
[0028] 化合物11 :3 - [ (4 -氯苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0029] 化合物12 :3 - [ (4 -甲基苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0030] 化合物13 :3 - [ (2 -氯苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0031] 化合物14 :3 - [ (2 -甲基苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0032] 化合物15 :3 -[苯氧基（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0033] 化合物16 :3 - [ (4 -甲氧基苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0034] 化合物17 :3 - [ (2 -萘氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0035] 化合物18 :3 - [ (1 -萘氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0036] 化合物19 :3 - [ (2 -硝基苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0037] 化合物20 :3 - [ (3 -硝基苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0038] 化合物21 :3 - [ (4 -硝基苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0039] 化合物22 :3 - [ (1 -三氟甲基苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0040] 化合物23 :3 - [ (2 -乙基苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0041] 化合物24 :3 - [ (4 -氟苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0042] 化合物25 :3 -[芐氧基（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0043] 化合物26 :3 - [ (4 -氟芐氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0044] 化合物27 :3 - [ (2, 4 -二氯苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0045] 化合物28 :3 - [ (3, 4 -二氯苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0046] 化合物29 :3 - [ (2, 3 -二氯苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0047] 化合物30 :3 - [ (2, 4 -二氯苯氧基）（呋喃-2 -基）甲基）]哌啶；
[0048] 化合物31 :3 - [ (3, 4 -二氯苯氧基）（呋喃-2 -基）甲基）]哌啶；
[0049] 化合物32 :3 - [ (2, 3 -二氯苯氧基）（呋喃-2 -基）甲基）]哌啶；
[0050] 化合物33 :3 - [ (3 -氟苯氧基）（呋喃-2 -基）甲基）]哌啶；
[0051] 化合物34 :3- [(4-氟苯氧基）（呋喃-2-基）甲基）]哌啶。
[0052] 本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、 硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、馬來 酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)妆交?酸鹽。
[0053] 另一方面，本發(fā)明提供具有神經(jīng)遞質(zhì)重攝取抑制活性的化合物，包括以下任意一 種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0054] 化合物1 :4 - [ (4 -三氟甲基苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0055] 化合物2 :4 - [ (1 -萘氧甲基）（噻吩-2 -基）甲基]哌啶；
[0056] 化合物3 :4 -[芐氧（噻吩-2 -基）甲基]哌啶；
[0057] 化合物4 :4 - [ (3 -硝基苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基]哌啶；
[0058] 化合物5 :4 - [ (4 -硝基苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基]哌啶；
[0059]化合物6 :4 - [ (1 -萘氧甲基）（呋喃-2 -基）甲基]哌啶；
[0060] 化合物7 :4 -[芐氧（呋喃-2 -基）甲基]哌啶；
[0061] 化合物8 :4- [(4-氟芐氧）（噻吩-2-基）甲基]哌啶；
[0062] 化合物9 :3 - [ (2 -甲氧基苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0063] 化合物10 :3 - [ (3 -氟苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0064] 化合物11 :3 - [ (4 -氯苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0065] 化合物12 :3 - [ (4 -甲基苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0066] 化合物13 :3 - [ (2 -氯苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0067] 化合物14 :3 - [ (2 -甲基苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0068] 化合物15 :3 -[苯氧基（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0069] 化合物16 :3 - [ (4 -甲氧基苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0070] 化合物17 :3 - [ (2 -萘氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0071] 化合物18 :3 - [ (1 -萘氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0072]化合物19 :3 - [ (2 -硝基苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0073]化合物20 :3 - [ (3 -硝基苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0074]化合物21 :3 - [ (4 -硝基苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0075] 化合物22 :3 - [ (1 -三氟甲基苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0076] 化合物23 :3 - [ (2 -乙基苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0077] 化合物24 :3 - [ (4 -氟苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0078] 化合物25 :3 -[芐氧基（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0079] 化合物26 :3 - [ (4 -氟芐氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0080] 化合物27 :3 - [ (2, 4 -二氯苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0081] 化合物28 :3 - [ (3, 4 -二氯苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0082] 化合物29 :3 - [ (2, 3 -二氯苯氧基）（噻吩-2 -基）甲基）]哌啶；
[0083] 化合物30 :3 - [ (2, 4 -二氯苯氧基）（呋喃-2 -基）甲基）]哌啶；
[0084] 化合物31 :3 - [ (3, 4 -二氯苯氧基）（呋喃-2 -基）甲基）]哌啶；
[0085] 化合物32 :3 - [ (2, 3 -二氯苯氧基）（呋喃-2 -基）甲基）]哌啶；
[0086] 化合物33 :3- [(3-氟苯氧基）（呋喃-2-基）甲基）]哌啶；
[0087]化合物34 :3 - [ (4 -氟苯氧基）（呋喃-2 -基）甲基）]哌啶。
[0088] 本發(fā)明還涉及所述的化合物的藥學(xué)上可接受的光學(xué)異構(gòu)體。
[0089] 又一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包括治療有效量的本發(fā)明的化合物和/ 或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥物學(xué)可接受的載體和/或賦形劑。
[0090] 除非另有指明，否則在整個此說明書中以下術(shù)語將具有以下含義。
[0091] 本文使用的術(shù)語"Cl-C5烷基"是指具有1、2、3、4或5個碳原子的直鏈或支鏈的、 飽和的一價煙基。Cl-C5烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異丙基、異丁基、仲 丁基、叔丁基、異戊基、2 -甲基丁基、1 -甲基丁基、1 -乙基丙基、1，2 -二甲基丙基、新戊基 或1，1 _ -甲基丙基。優(yōu)選地，Cl_C5烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或異戊基。
[0092] 進一步地，本發(fā)明式I化合物中的Cl -C5烷基可選地被一個或多個選自鹵素或羥 基的基團相同或不同地取代，例如Cl-C5鹵代烷基和Cl-C5羥烷基。優(yōu)選地，Cl-C5鹵 代烷基是三氟甲基，且Cl -C5羥烷基是羥甲基。
[0093] 本發(fā)明式I化合物中的Cl-C5的烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。所 述芳基為苯基或萘基。
[0094]本文使用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"指本發(fā)明化合物的相對無毒的、無機 酸或有機酸加成鹽。例如，參見S.M.Berge等人，"？1^1'1]^〇6111:;[031331丨8，"]\?1^；?!. Sci. 1977, 66, 1 - 19。
[0095] 本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可在全身和/或局部起作用。根據(jù)需要， 本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可通過適合的方法施用，其包括但不限于口服、注 射、胃腸外施用、局部施用、直腸施用、經(jīng)皮施用等。
[0096] 根據(jù)不用施用途徑，可將本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽配制為所需的施 用形式，包括但不限于片齊IJ、散齊IJ、膠囊齊IJ、溶液、混懸液、栓齊IJ、貼齊IJ、顆粒劑、膏齊IJ、洗液等。 這可以通過現(xiàn)有技術(shù)的方法完成。例如，可以通過將本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽與藥學(xué)上適合的輔料混合來完成?？捎糜诒景l(fā)明的藥學(xué)上適合的輔料的實例包括但不限 于溶劑、乳化劑、分散劑、潤濕劑、粘結(jié)劑、穩(wěn)定劑、著色劑和氣味和/或味道掩蔽劑。
[0097]本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽還可與其