專利名稱：制備包括至少一個季銨基的酞菁衍生物的氯化物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，尤其涉及制備具有下文所給式I的、包括至少一個 季銨基的酞菁衍生物的氯化物的方法。
背景技術(shù)：
已知含有酞菁熒光生色團(tuán)大環(huán)的分子能與可見光反應(yīng)產(chǎn)生活性氧類，特別是自 由基和單線態(tài)氧。
因?yàn)檫@些性質(zhì)，為了治療處理和診斷目的，酞菁化合物長期被用于光促性治療 (在下文中是指縮寫"PDT")。
所述化合物的實(shí)例由Ben-Hur E.等人在/W. S/o/.， Vol. 47, pp. 145-147，
1985中有所描述。其它對PDT有效的光敏劑是在以本申請人名義提出的US專利 No. 5，965，598中描述的鋅酞菁配合物和它們的共軛物。這些化合物已經(jīng)證明是在肺 瘤和微生物感染的PDT治療中有效的光敏劑，因?yàn)?，在給藥后，它們在肺瘤細(xì)胞或 微生物中累積，并且在用可見光輻射后產(chǎn)生足量的活性氧類來破壞它們所定位的細(xì) 胞。
就申請人所知的范圍而言，迄今為止，文獻(xiàn)中描述的用于制備取代的金屬酞著 的方法，例如均以本申請人名義提出的US 5，965，598或歐洲專利No. 1 164 135中 描述的方法，并不適合于制備陽離子酞菁氯化物，例如式(I)的本發(fā)明化合物。
例如，在EPNo. 1 164 135中描述了一種通過相應(yīng)的中性化合物和烷基化試劑 起反應(yīng)制備陽離子金屬酞菁的方法。然而，這類方法被證實(shí)僅僅適合于制備陽離子 酞菁碘化物，而如果目的產(chǎn)物是氯化物，則該合成途徑并不適于制備具有可接受的 收率和純度的氯化物。
已知，陽離子酞菁衍生物的氯化物由于它們有限的毒性而似乎特別適合作為光 敏劑，以及其在水和用來配制制劑的賦形劑中具有高溶解度，感到十分需要適合于 制備所述高純度衍生物的有效方法。

發(fā)明內(nèi)容
申請人現(xiàn)在已經(jīng)確立了 一種新的制備酞菁衍生物的氯化物的方法，該氯化物至 少包括一個季銨基和具有在下文中所給出的式(I)結(jié)構(gòu)，該方法能夠有效地獲得 高純度的最終產(chǎn)物。
因此，本發(fā)明提供了一種制備式(I)酞菁衍生物的氯化物的方法
<formula>formula see original document page 11</formula> (I)
其中
R選自H、含有至少一個季銨取代基的基團(tuán)、和適于與特定載體共軛的基 團(tuán)，R和R相同或不同，選自H和含有至少一個季銨取代基的基團(tuán)，
R2和R3相同或不同，選自H、選自具有1 - 10個碳原子的烷氧基或石克代烷氧 基的基團(tuán)、和含有至少一個季銨取代基的基團(tuán)，
其限制條件在于
a) R、 R2和R3之中至少一個是含有至少一個季銨取代基的基團(tuán)，并且，當(dāng) R、 Rt、 R2和R3是含有至少一個季銨取代基的基團(tuán)時，或當(dāng)R和R2是含有至少一 個季銨取代基的基團(tuán)并且R,和113是H時，所述的含有至少一個季銨取代基的基團(tuán) 是相同的；
b) 當(dāng)R和R!均不是H時，則它們在位置1, 4或2， 3,而當(dāng)R和&中僅有一 個不是H時，則它在位置1或2;
c) 當(dāng)112和Rg均不是H時，則它們在位置8, 11， 15, 18， 22， 25或9， 10, 16, 17， 23, 24,而當(dāng)112和R3中僅有一個不是H時，它在位置8(11), 15(18),
22(25)或在位置9(10), 16(17), 23(24); 所述方法包括下列步驟
i)式(II)的酞菁和合適的烷基化試劑進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的式(I)的酞菁<formula>formula see original document page 12</formula>
(II) <formula>formula see original document page 12</formula>(I)
其中R、 Rp R2和R3如上定義，當(dāng)R、 R" R2和R3是含有至少一個季銨取 代基的基團(tuán)時，R，、 R、、 R'2、 R，3是分別與該R、 R,、 R2和R3對應(yīng)的、含至少 一個相應(yīng)氨基取代基的相應(yīng)基團(tuán)，而R，、 R、、 R'2、 R，3和R、Rl ， R2、 113所 有其它情況相同，限制條件在于，R，、 RV R，2和R，3中至少一個是至少含有一個 氨基取代基的基團(tuán)，以及R，、 R、、 R，2、 R，3所占據(jù)的位置和上述R、 R,、 R2和 R3所確定的位置相同；
ii)用合適的離子交換樹脂處理來自步驟i)的式(I )酞菁的銨鹽，獲得相應(yīng)的 氯化物形式的式(I)的酞菁。
本發(fā)明另 一 目的是上述式(II)的中間體，其中R， = R2， = H和R = R3， = 4-N,N-二甲基氨基苯氧基，或R， = R2， = Rf = R3， = 4-N,N-二甲基氨基苯氧基，以及 作為加工中間體的所述式(I)酞菁衍生物的碘化物，其中11 = 112 = 11和111=113 = 4-N,N,N-三曱銨苯氧基，或R = R2 = & = R3 = 4-N,N,N-三曱銨苯氧基，或R = R2 = = R3 = 4-N，N,N-三甲銨苯氧基。
本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)將在以下說明中詳細(xì)闡述。
具體實(shí)施例方式
式(I)酞菁衍生物的缺化物，其中R = R2 = H和R4 = R3 = 4-N,N,N-三曱基銨 苯氧基，或R = R2 = = R3 = 4-N，N，N-三曱基銨苯氧基，以及式(II)的相應(yīng)化合 物，其中R， 二R2，二H和R, =R3， 二4-N,N-二曱基^J^苯氧基，或R，-R2，二IV二 R3， = 4-N,N-二曱基氨基苯氧基，其形成本發(fā)明方法的中間產(chǎn)物，是以前從未披露 過的新產(chǎn)品。
申請人提供用于制備上述式(I)酞菁衍生物的氯化物的發(fā)明方法，特別是式 (I)的衍生物和相應(yīng)的式(II)中間體，其中
-R = R， = R2 = R2， = H, = R3 =至少含有一個季銨基的基團(tuán)和= R3'=至 少含有一個與所述季銨相對應(yīng)的氨基的基團(tuán)；或者
-R = = R2 = R3 =至少含有一個季4妄基的基團(tuán)和R， = IV = R2， = R3，=至少
含有一個與所述季銨相對應(yīng)的氨基的基團(tuán)；或者
-R =至少含有一個季銨基的基團(tuán)，R，=至少含有一個與所述季銨相對應(yīng)的氨 基的基團(tuán)，Ri:IV:H或Ri:R和R,，R，， 和R2 = R2， = R3 = R3， = H;或者
-R = R，=適于和特定載體共軛的基團(tuán)，= IV = H, R2 =至少含有一個季 銨基的基團(tuán)，R2'=至少含有一個與所述季銨相對應(yīng)的氨基的基團(tuán)，R3 = R2、 H和 R3， = R2，、 H。
在四取代的酞菁衍生物情況下，本發(fā)明的方法既實(shí)用于同分異構(gòu)混合物，也實(shí) 用于單一的同分異構(gòu)體，例如它們可通過使用以本申請人名義提出的國際專利申請 No. WO 03/037902中描述的分離方法從起始的同分異構(gòu)混合物獲得。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語"至少含有一個季銨取代基的基團(tuán)"的意思例如是 (X)pR4，其中X選自O(shè)、 -CH2-、 CO、 S、 SO和-NR5，其中Rs選自H和C1-C15烷 基；以及R4是<formula>formula see original document page 13</formula>其中
Y選自CI - IO可取代的烷基和苯基，或Y與其鍵合的Z基團(tuán)形成飽和的或不 飽和的可取代的雜環(huán)，該雜環(huán)可至多含有兩個選自N、 O和S的雜原子； Z選自N、 -CH2N和-CONHCH2CH2N;
R6和R7彼此相同或不同，選自CI-15烷基和苯基，或與其鍵合的Z基團(tuán)形 成飽和的或不飽和的可取代的雜環(huán)，該雜環(huán)可至多含有兩個選自N、 O和S的雜原 子；
R8和Ro彼此相同或不同，選自H和C1-15烷基； m、 n、 p、 w、 t牙口 u^皮j):匕3蟲立i也為0或1; ,口 v是1和3之間的整凄史，
限制條件在于，n、 w、 t和u中只有一個同時為0,
而術(shù)語"含有至少一個相應(yīng)氨基取代基的基團(tuán)"的意思是，例如與上述定義相應(yīng) 的(X)pR4基團(tuán)，其中，n、 w、 t和u中的兩者同時為0。
至少含有一個季銨取代基的基團(tuán)，優(yōu)選選自下列的基團(tuán)<formula>formula see original document page 15</formula> 相應(yīng)的至少含有一個氨基取代基的基團(tuán)，優(yōu)選選自下列的基團(tuán):
<formula>formula see original document page 16</formula>特別優(yōu)選的是至少含有 一個銨取代基的下列基團(tuán):
以及相應(yīng)帶有氨基取代基的基團(tuán):
術(shù)語"飽和的或不飽和的"雜環(huán)的意思是優(yōu)選選自嗎啉、哌咬、吡咬、嘧咬、哌 喚、吡咯烷、吡咯啉、咪唑、苯胺和久洛尼定的雜環(huán)。
術(shù)語"適于與特定載體共軛的基團(tuán)"的意思是，適于通過共價鍵與生物有機(jī)載體 結(jié)合的任何基團(tuán)，有機(jī)生物載體例如是氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)、抗體、多糖和核酸 適體(aptamers),它們能夠促進(jìn)酞菁傳送至非常精確的靶位優(yōu)選的意思是這些 基團(tuán)選自-COOH、 -SH、 -OH、 -NH2、 -CO-CH2-Br、 -S02C1、順丁烯二酰亞胺、 酰肼、苯酚、亞氨、生物素等基團(tuán)，它們能夠通過合適的間隔基(X)p-w鍵合于酞 菁核，其中X和p如上定義，W選自C1-C10烷基、芳基和C1-C5芳烷基。
當(dāng)R是如上定義的適于與特定載體共軛的基團(tuán)時，優(yōu)選A二H,和R2和R3選 自H和至少含有一個季銨取代基的基團(tuán)，只要112和113中至少一個不是H即可。
構(gòu)成本發(fā)明方法初始物的式(II)的酞菁衍生物，可以用已知方法從市售產(chǎn)品 制得，例如已經(jīng)在美國專利No.5,965,598、 歐洲專利No.1164135和歐洲專利 No.1381611中有所描述，這些都是以本申請人的名義提交的。
已知方法之一描述了例如以適當(dāng)取代的酞腈進(jìn)行堿催化縮合，根據(jù)所需的最終 產(chǎn)物而以適當(dāng)比率進(jìn)行。本申請人優(yōu)選該方法通過使用作為起始物的以下兩種式 (III)和(IV)的二腈獲得式(II)化合物，該式(II)化合物構(gòu)成式(I)銨鹽的
前體'中間體<formula>formula see original document page 18</formula>
<formula>formula see original document page 18</formula>(IV)
如文獻(xiàn)中廣泛描述的，為了獲取中心對稱的酞菁(即其中R， = R2，和RV二R3， 其中R，、 RV R，2、 R，3如上定義。
的化合物)，用單一的式(III)酞腈進(jìn)行縮合，而為了獲得非中心對稱的衍生 物，則式(III)和(IV)的酞腈以(III):(IV)摩爾比率在1: 1和1: 10之間使用， 優(yōu)選等于1: 3。
式(III)和(IV)化合物，可從市售產(chǎn)品根據(jù)所需要的取代基將其進(jìn)行不同的 反應(yīng)依次獲得，但是在任何情況下，使用對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是普遍使用和已知 的方法。
式(III)和(IV) 二腈之間的縮合反應(yīng)在有堿存在下、在有或沒有溶劑存在下 進(jìn)行，并且將反應(yīng)混合物加熱。在隨后的步驟中，或者優(yōu)選與縮合反應(yīng)同時，使中 心金屬(central metal)通過加入合適的鋅(II)鹽而嵌入，優(yōu)選醋酸鋅(II)或氯 化鋅(II)。
優(yōu)選使用的堿是強(qiáng)有機(jī)非親核堿，例如1，5-二氮雜二環(huán)[5.4.0]壬-5-烯(DBN)、 1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)和2-二甲基氨基-乙醇(DMAE ),但是也 可使用金屬醇化物或氫氧化物。
溶劑優(yōu)選選自高沸點(diǎn)和水混溶性的有機(jī)溶劑，例如二曱基曱酰胺(DMF )。
反應(yīng)可以在存在或不存在溶劑的情況下進(jìn)行，在該情況下使用堿也可作為增溶 劑；為了制備非中心對稱的酞菁，優(yōu)選使用溶劑。
反應(yīng)時間與合成的規(guī)模有關(guān)，反應(yīng)溫度可以從100 - 250°C，優(yōu)選在130-180。C之間變4匕。
當(dāng)縮合反應(yīng)和同步的金屬嵌入反應(yīng)在沒有溶劑存在下或在二甲基甲酰胺中進(jìn) 行，使用1和10當(dāng)量之間的DBU作為堿，并且添加相對于式(III)酞腈為0.25 和2當(dāng)量之間的醋酸鋅(II)，溫度在130和140。C之間時，獲得制備中心對稱酞 菁的最佳結(jié)果。
金屬酞菁粗產(chǎn)物然后通過以下方式獲得，用水或者水與水混溶性溶劑的混合物 來處理反應(yīng)混合物，過濾或離心懸浮液，并用水和/或水混溶性溶劑數(shù)次洗滌所回 收的固體，優(yōu)選用乙醇。
粗產(chǎn)物可用柱色譜進(jìn)行純化，接著從溶劑中再沉淀，然后再進(jìn)行隨后的步驟。 關(guān)于色譜，固定相例如是石圭膠或氧化鋁，而流動相是有4幾溶劑的混合物，優(yōu)選由兩 種或多種選自氯化溶劑、THF、甲醇、乙醚、正己烷和DMF的溶劑組成，其中總 是存在高百分比的氯化溶劑或THF 。
關(guān)于具有4個或8個取代基的酞菁的再沉淀，例如二氯曱烷可用作溶劑和正己 烷用作沉淀劑，而對于單-或二基取代的衍生物，優(yōu)選DMF混合物，而沉淀劑例 如是乙醚，其單獨(dú)使用或者和其它醚混合使用。
本方法步驟i)中的術(shù)語"合適的烷基化試劑"意思是例如烷基溴化物、碘化物 或硫酸酯，優(yōu)選的是Cl-C5直鏈烷基碘化物。根據(jù)本發(fā)明一個特別優(yōu)選的實(shí)施方 式，上述的烷基化試劑是甲基碘， 一般使用每氨基1和20當(dāng)量之間的量來進(jìn)行甲 基化，優(yōu)選使用5和11當(dāng)量之間的量。
此外，烷基化反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行，溶劑優(yōu)選選自DMF、 二曱基亞砜(在 下文縮寫成DMSO)和N -曱基吡咯烷酮(在下文縮寫成NMP)。優(yōu)選的是，該 方法通過使用每氨基5和11當(dāng)量之間的曱基碘進(jìn)行烷基化步驟i)來實(shí)施，并且以 NMP作為溶劑。
反應(yīng)方法包括合成過程的基礎(chǔ)步驟，因?yàn)?，如果按照下文中的描述進(jìn)行，保證 充分去除來自中間體季銨鹽的雜質(zhì)和殘留溶劑，則最終氯化物的純度高于98%。
特別地，反應(yīng)混合物必須用合適的溶劑稀釋，優(yōu)選醇，然后由此獲得的溶液用 沉淀溶劑處理，優(yōu)選醚。
根據(jù)本方法一個特別優(yōu)選的實(shí)施方式，在用相對于NMP體積1 - 2倍量的曱醇 稀釋NMP中的溶液之后，非氯化物形式的式(I)銨鹽，從加有NMP體積4 - 8倍 量的乙醚或異丙醚的NMP溶液中沉淀而得。
除肯定被烷基化的基團(tuán)以外，其中R，特別地含有附加的可烷基化的基團(tuán)，通 過用本方法步驟i)中提供的烷基化試劑處理，在步驟i)的烷基化作用之前進(jìn)行官 能團(tuán)的保護(hù)，并且隨后優(yōu)選將其去保護(hù)。所述可能的保護(hù)和去保護(hù)反應(yīng)按照有機(jī)合 成中通常使用的、并且對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的方法進(jìn)行。
式(I)的銨鹽中間體然后通過合適的樹脂在溶液中處理該產(chǎn)物而轉(zhuǎn)化成氯化物。
適于進(jìn)行本方法的離子交換樹脂是帶有季銨官能團(tuán)的強(qiáng)堿性樹脂，例如交聯(lián)度 在4和10 %之間的基于聚苯乙烯的樹脂，如Amberlite IRA-400 (Cl)樹脂。
本方法步驟ii)中銨鹽與氯化物的交換優(yōu)選采用色譜進(jìn)行，使上述銨鹽溶液通 過樹脂，并且經(jīng)蒸發(fā)、冷凍干燥或沉淀從溶液回收產(chǎn)品。
依據(jù)優(yōu)選的條件，使要被交換的鹽溶解在醇溶劑里，優(yōu)選曱醇，或溶解于所述 醇溶劑和水或其它溶劑的混合物里；如果使用混合物，醇溶劑優(yōu)選至少占混合物的 70 % 。
根據(jù)本發(fā)明方法的一個優(yōu)選的實(shí)施方式，步驟ii)通過曱醇中的式(I)酞菁 的銨鹽(非氯化物)溶液采用色譜法進(jìn)行，使其通過合適的樹脂，然后用乙醚處理 洗脫液，以沉淀所需的酞菁(I)的氯化物。
根據(jù)本發(fā)明方法的一個更優(yōu)選的實(shí)施方式，當(dāng)使用離子交換樹脂時，步驟ii) 通過色譜法，按以下所述進(jìn)行使用合適的樹脂，同時使用酞菁(I)石典化物在曱 醇和具有強(qiáng)增溶能力的溶劑(例如DMSO或DMF)的混合物中的溶液，優(yōu)選所述 共溶劑占曱醇/共溶劑混合物總體積的1 - 20 % ，并使用乙醚處理所得的相應(yīng)氯化物 而從洗脫液中再沉淀出。
本方法一個優(yōu)選的方面在于，對于步驟ii)的離子交換色譜，使用基于曱醇或 水混溶性溶劑的水性混合物作為洗脫液，而不僅僅是水性溶液。在這方面，由于上 述方法，發(fā)現(xiàn)最終氯化物比現(xiàn)有相關(guān)的化合物更為純凈，達(dá)到高于98%的HPLC 純度。
本發(fā)明給出下列非限制性的實(shí)施例作為說明。 實(shí)施例1
a) 3-(4-N，N-二甲基氨基-苯氧基)酞腈的合成
向在無水DMSO (21)中的3-硝基酞腈(140g， 0.81 mol)的溶液里加入3-(二曱基氨基)苯酚(165 g， 1.2 mol)和干燥K2C03 (370 g, 2.68 mol)，然后攪 拌懸浮液并在40。C加熱2小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒進(jìn)水(5 l)里，攪 拌1小時后，過濾所得懸浮液。固體溶解于CH2C12 (650 ml)中，并用NaOH 0.5M (650 ml)洗滌。有機(jī)相用木炭和Na2S04處理，過濾和減壓除去溶劑。殘余物最后用 二異丙醚(550 ml)在35 °C處理半小時，然后在4°C冷卻48小時，過濾得到204g 3-(4-N,N-二甲基氨基-苯氧基)酞腈，是黃色固體(收率96% )。
iH-NMR (200 MHz， DMSO-^) 5， ppm 7.83-7.80 (m， 2H), 7.33-7.21 (m， 2H), 6.67 (dd， /= 8.3 Hz， J = 2.3 Hz， 1H), 6,57-6.54 (m, 1H), 6.43 (dd, ■/= 7.9Hz， 2.0 Hz, 1H), 2.93 (s， 6H)。
13C-NMR (75 MHz, DMSO-^)《ppm 161.12， 155.53, 152.95， 136.57， 131.31, 128.39, 122.22， 116.38, 116.35， 114.19， 110.39， 107.43， 105.10, 104.35,40.59。 EI-MSm/z263 [M+〗。
b) ri,8(llU5(18),22(25)-四-(4-N，N-二曱基氨基苯氧基)1酞菁根合鋅(II)的合成 在氮?dú)夥障?，將如上述步驟a)中獲得的80g3-(4-N,N-二曱基氨基-苯氧基)酞
腈(0.3 mol)溶于460ml DBU ( 3mo1)中。
向由此所得溶液中加入28g Zn(AcO)2 (0.15 mol)，然后將反應(yīng)混合物加熱至 140°C并且保持在此溫度，屏蔽光并在氮?dú)夥障聞×覕嚢?2小時。此后，混合物 重新回到室溫，然后用14 1去離子1120處理；過濾懸浮液，用水(2 x 2 l)和MeOH (1 x 1 l)洗滌固體。如此所得產(chǎn)物用硅膠色譜(流動相CH2Cl2/MeOH從98/2到 95/5)進(jìn)行純化，然后從溶劑中再沉淀，通過將從色譜得到的產(chǎn)物溶解在0.5 1 CH2Cl2里和通過加入4 l正己烷將其再沉淀來進(jìn)行的。在過濾后，用正己烷(2x11) 洗滌，獲得60.1 g產(chǎn)物認(rèn)為是標(biāo)題產(chǎn)物(收率=72.3%)。產(chǎn)物用'H-NMR分析和 質(zhì)譜分析法表征。
iH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): S = 9.20-8.75 (m, 4H)， 8.19-7.96 (m = 4H), 7.59-6.70 (m， 20H), 2,93-2.90 (m, 24H) ppm。 ESI-MS: m/z 1117 [(M+H)+]。
c) 合成「l，8ni),15(18)，22(25)-四-(4-N,N,N-三曱基銨苯氧基)1酞菁根合鋅(1I)四 氯化物
將如在上述步驟b )中所得的60 g [1,8(11)，15(18),22(25)-四-(4-N,N-二曱基氨基 苯氧基)]酞菁根合鋅(11)(0.054 mol)溶于1.5 1N-曱基吡咯烷酮(NMP)中。
然后加入150 ml曱基石典(2.4 mol),將溶液維持在室溫，屏蔽光并在氮?dú)鈿夥障?劇烈攪拌72小時。
如此獲得的反應(yīng)混合物用3 1 MeOH稀釋，然后用12 l異丙醚處理。如此所得 懸浮液攪拌^小時，靜止1小時，然后過濾，并用異丙醚(2 x 2 l)和乙醚(2 x 2 l)洗滌 固體。
如此獲得94.7 g濕產(chǎn)物，將它們再分成兩個亞批后用于下一步驟。
該產(chǎn)品被認(rèn)為是[1,8(11),15(18),22(25)-四-(4-N,N，N-三曱基銨苯氧基)]酞菁才艮合 鋅(II)四橫化物，由'H-NMR表征。
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 9.49-7.31 (m， 28H), 3.67-3.55 (m = 36H)
ppm。
如上所得的2個亞批的n，8(ll)，15(18)，22(25)-四-(4-N,N,N-三甲基銨苯氧基)]酞 菁根合鋅(II)四碘化物，分別等于47.2g,進(jìn)行如下加工。
將47.2 g的前述產(chǎn)物溶于2 1的4/1 MeOH/DMSO中。溶液進(jìn)行柱色譜處理， 固定相是用470 g Amberlite IRA 400 (Cl)樹脂制備的，該樹脂預(yù)先用0.5 M HC1的 酸水溶液洗滌并用4/1 MeOH/DMSO調(diào)理。在保持?jǐn)嚢璧那闆r下，將12 1乙醚緩慢 地加入到洗脫液中。所得懸浮液》文置1小時，然后過濾并用乙醚(4 x 0.5 l)洗滌固 體。
進(jìn)行這樣兩個程序，將分別獲得的31.1 g和32.1 g濕產(chǎn)物合并，然后經(jīng)溶于3 1 MeOH入入人進(jìn)行再沉淀，并且在保持?jǐn)嚢璧那闆r下向所得溶液中緩慢加入12 1 乙醚。懸浮液》文置1小時，然后過濾并用乙醚(4 x 0.5 l)洗滌固體。
干燥后，獲得57.8g產(chǎn)物，特征如下。
'H-NMR (300 MHz， DMSO-d6): 5 = 9.46-7.29 (m, 28H), 3.70-3.57 (m = 36H) ppm.
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): S = 160.36 160.23 158.78 158.64 158.51 158.26 153,90 153.29 153.12 152.7 152.43 152.19 151.60 150.03 149.65 143.33 143.08 142.90 141.90 141.67 132.12 131.66 131.26 129.25 129.05 128.48 128.19 123.76 123.16 121.37 120.85 120.48 118.88 117.59 117.31 57.24 57.09 ppm。
UV-vis (MeOH/H20 50/50)入腿(％): 690 (100), 622 (18), 340(23)。
ESI-MS: m/z 294， 1 [(M-4Cl)4+]。
實(shí)施例2
「2,9( 10), 16( 17),23(24)-四-(4-N,N，N-三曱基銨苯氧基)l酞菁根合鋅(II)四氯化物 的合成
按照上面實(shí)施例1描述的方法，而使用4-硝基酞腈代替3-硝基酞腈來制備標(biāo) 題化合物。
實(shí)施例3
「2,3,9,10,16,17,23,24-八-(4-N,N,N-三曱基銨苯氧基)l酞菁根合鋅(II)八氯化物的
合成
按照上面實(shí)施例l描述的方法，而使用4,5-二氯酞腈代替3-硝基酞腈來制備標(biāo) 題化合物。
實(shí)施例4
a) n,8(ll)，15(18),22(25)-四-(3-N,N二曱基氨基苯氧基)1酞菁根合鋅(II)的合成 在氮?dú)鈿夥障拢瑢?5g 3-(3-N,N-二甲基氨基苯氧基)酞腈(0.21 mol)溶于300ml
DMF中。加入18.3 g Zn(AcO)2 (0.11 mol)和150 ml DBU (1 mol)，將反應(yīng)混合物加 熱至130°C,保持在此溫度，屏蔽光并在氮?dú)鈿夥障聞×覕嚢?2小時。然后將反 應(yīng)混合物降至0。C,用1.8 1去離子水處理，并且保持在0。C攪拌半小時，然后過濾 懸浮液并用水分批洗滌(總共1.3 l)和用MeOH(l x 750 ml + 1 x 180 ml)洗滌固體。
產(chǎn)物然后用硅膠(流動相50/1 CH2CVDMF)進(jìn)行色譜純化，繼之以用乙醚(200 ml)處理純化的固體1小時，過濾，然后用乙醚(2 x 25 ml)洗滌固體。
將如此純化的產(chǎn)物溶于0.5 1 CH2C12中，并通過添加4 1正己烷進(jìn)行再沉淀。在 過濾后，用正己烷(2 x 1 l)洗滌并干燥，獲得60.1 g產(chǎn)物。
JH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): S = 9.30-8.68 (m, 4H), 8.22-7.89 (m = 4H)， 7.77-7.37 (m = 4H), 7.20-6.40 (m， 16H), 3.02-2.79 (m = 24H) ppm。
FAB-MS: m/z 1117 [(M+H)+]。
b) 「1,8(1 lU5(18)，22(25)-四-(3-N,N，N-三曱基銨苯氧基VI酞菁根合鋅(n)四氯化 物的合成
將上述步驟a)獲得的34 g (0.03 mol) [1,8(11)， 15(18)，22(25)-四-(3-N，N-二曱基 氨基苯氧基)]酞菁根合鋅(II)溶于850 ml NMP中，然后加入85ml ( 1。4 mol) Mel
并保持溶液在此溫度，屏蔽光并在氮?dú)鈿夥障聞×覕嚢?6小時。
反應(yīng)混合物用1.7 1 MeOH稀釋，然后用6.8 1乙醚處理，得到懸浮液，將其攪 拌半小時，放置l小時，然后過濾；回收的固體用乙醚(2x0.5 1)洗滌，獲得60g濕 產(chǎn)物，經(jīng)質(zhì)譜和'H-NMR表征認(rèn)為是[1 ，8( 11), 15( 18),22(25)-四-(3-N，N,N-三甲基銨苯 氧基)]酞菁根合鋅(II)四碘化物。
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3 = 9.49-7.19 (m， 28H), 3.67-3.53 (m = 36H) ppm. ESI-MS: m/z 294.1 [(M-4I)4+]。
將60 g該產(chǎn)物溶于5.5 I MeOH中，并且將溶液通過具有500g Amberlite IRA 400 (Cl)樹脂作為固定相的色譜柱，該固定相預(yù)先用0.5 M HC1的酸水溶液洗滌并 用MeOH調(diào)理。在保持?jǐn)嚢柘?，將乙?24 l)緩慢加入洗脫液(約6 l)中。所得懸浮 液放置1小時，然后過濾?；厥盏墓腆w用乙醚(2 x 250 ml)洗滌并在過濾器上干燥約 l小時。獲得36g標(biāo)題產(chǎn)物。
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 9.45-7.23 (m, 28H), 3.77-3.58 (m = 36H)
ppm。
UV-vis (MeOH/H20 50/50) 腿(％): 698 (100)， 628(18), 346(21)。 ESI-MS: m/z 294.1 [(M-4Cl)4+]。
實(shí)施例5
a) 2 -{2-(二甲基氨基)-1-[(二曱基氨基)曱基1乙氧基}酞菁根合鋅(II)的合成 在氮?dú)鈿夥障?，?8g 4-{2-(二曱基氨基)-1-[(二甲基氨基)曱基]乙氧基}酞腈
(0.18 mol)和68 g 1,2-二氰基苯(0.53 mol)溶于420ml DMF中。
加入32.4 g Zn(AcO)2 (0.18 mol)和136 ml DBU (0.90 mol),將反應(yīng)混合物加熱 至130。C并保持在此溫度，屏蔽光并在氮?dú)鈿夥障聞×覕嚢?0小時。
反應(yīng)混合物然后冷卻至約50°C，并用800 ml去離子水處理；所得懸浮液過 濾，并用水分批(2 x 400 ml)洗滌回收的固體，然后用8/2的丙酮/乙醚(2 x 500 ml)洗 滌。
產(chǎn)物用珪膠(流動相THF/DMF 9/1 )進(jìn)行色譜純化，繼之以DMF (400 ml)/Et20(1.61)/正己烷(121)再沉淀，獲得35.6g的產(chǎn)物(收率=27%)。
力-應(yīng)R (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 9.28-9.25 (m, 6H), 9.14 (d， 1H, J = 8.4 Hz), 8.87(s， 1H), 8.21-8.19 (m, 6H)， 7.79 (d, 1H, J = 8.4Hz)， 5.17 (t, 1H, J = 5 Hz) 2.86 (d, 4H, J = 5 Hz), 2.5 (s, 12H) ppm。
ESI-MS: m/z 721 [(M+H)+]。
b) 2-{2-(三曱基銨)-i-「(三曱基銨)曱基i乙氧基！酞菁根合鋅(n)二氯化物的合成
將上述步驟a)獲得的30.2 g (0.042 mol) 2-{2-(二曱基氨基)-l-[(二甲基氨基)曱 基]乙氧基}酞菁根合鋅(II)溶于900 ml NMP中。加入60 ml Mel (1 mol)，并且該溶
液保持在室溫，屏蔽光并在氮?dú)鈿夥障聞×覕嚢?2小時。反應(yīng)混合物用1,4 1 MeOH稀釋，然后用5.5 1乙醚處理。如此所得懸浮液然后攪拌半小時，放置1小 時，然后過濾?；厥盏墓腆w用乙醚(4x0.5 l)洗滌，最終獲得47g濕產(chǎn)物，認(rèn)為是2-(2_(三曱基銨)[(三曱基銨)曱基]乙氧基}酞菁根合鋅(II)二碘化物。
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 3 = 9.46-9.43 (m, 7 H), 9.19 (bs = 1H)， 8.29-8.27 (m, 6H), 8.17 (d, 1H, J = 10 Hz)， 6.20-6.10 (m, 1H), 4.22-4.04 (m = 4H), 3.41 (s， 18H) ppm。
將10.1 g該產(chǎn)物溶于250 ml 4/1 MeOH/DMF混合物中。將該溶液通過具有 500g Amberlite IRA 400 (Cl)樹脂作為固定相的色譜柱，該固定相預(yù)先用0.5 M HC1 的酸7jc溶液洗滌并用4/1 MeOH/DMF調(diào)理過。在保持?jǐn)嚢璧那闆r下，向洗脫液(約 500 ml)中緩慢加入乙醚(2 1)，所得懸浮液4°C靜置1小時，然后過濾；回收的固體 用乙醚(4x500ml)洗滌，在干燥后，得到6.9g標(biāo)題產(chǎn)物。
iH-NMR (300 MHz, DMSO-d6): S = 9.43-9.40 (m， 7 H), 9.19 (bs = 1H), 8.26-8.22 (m, 6H)， 8.17 (d, 1H, J = 10 Hz)， 6.20-6.18 (m， 1H)， 4.19-4.17 (m = 4H), 3.42 (s， 18H) ppm。
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): 5 = 156.20， 154.40, 154.17， 153.95， 153.63， 153.08， 141.07， 139.09, 138.93, 134。42, 130.18, 124.72, 123.15, 120.31， 111.04， 69.36, 67.42, 54.57 ppm。
UV-vis (DMF)、max(%): 672 (100)， 606 (9), 341(11)。 ESI-MS: m/z 375 [(M-2C1)2+]
權(quán)利要求
1.制備式(I)酞菁衍生物的氯化物的方法其中R選自H、至少含有一個季銨取代基的基團(tuán)、和適于與特定載體共軛的基團(tuán)，R1與R相同或不同，選自H和至少含有一個季銨取代基的基團(tuán)，R2和R3相同或不同，選自H、選自具有1一10個碳原子的烷氧基或硫代烷氧基的基團(tuán)、和至少含有一個季銨取代基的基團(tuán)，限制條件為a)R、R1、R2和R3中至少一個是至少含有一個季銨取代基的基團(tuán)，并且，當(dāng)R、R1、R2和R3是至少含有一個季銨取代基的基團(tuán)時，或R和R2是至少含有一個季銨取代基的基團(tuán)以及R1和R3是H時，所述的含有至少一個季銨取代基的基團(tuán)是相同的；b)當(dāng)R和R1均不是H時，它們在位置1，4或2，3，然而當(dāng)R和R1中僅有一個不是H時，它在位置1或2；c)當(dāng)R2和R3均不是H時，它們在位置8，11，15，18，22，25或9，10，16，17，23，24，然而當(dāng)R2和R3中僅有一個不是H時，它在位置8(11)，15(18)，22(25)或在位置9(10)，16(17)，23(24)；所述方法包括下列步驟i)使式(II)的酞菁和合適的烷基化試劑反應(yīng)，獲得相應(yīng)的式(I)酞菁鹽其中R、R1、R2和R3如上定義，當(dāng)R、R1、R2和R3是至少含有一個季銨取代基的基團(tuán)時，則R’、R’1、R’2、R’3是分別與R、R1、R2和R3相應(yīng)的、含有至少一個氨基取代基的相應(yīng)基團(tuán)，而所有其它情況則與R、R1、R2、R3相同，限制條件在于，R’、R’1、R’2和R’3中至少一個是至少含有一個氨基取代基的基團(tuán)，而R’、R’1、R’2、R’3占據(jù)的位置和上述R、R1、R2和R3所確定位置的相同；ii)用合適的離子交換樹脂處理來自步驟i)的式(I)酞菁的銨鹽，獲得相應(yīng)的氯化物形式的式(I)酞菁。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R = R， =R2 = R2， = H, 1^=113=至少含有一個 季銨基的基團(tuán)和IV = R3，=至少含有一個與所述季銨相對應(yīng)的氨基的基團(tuán)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R = & = R2 = R3 =至少含有一個季銨基的基團(tuán) 和R， = R4， =R2， = R3， -至少含有一個與所述季銨相對應(yīng)的氨基的基團(tuán)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R =至少含有一個季銨基的基團(tuán)，R，=至少含 有一個與所述季銨相對應(yīng)的氨基的基團(tuán)，=&， =H或-R和W = R，， 和112 =R2， = R3 = R3， =H。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R = R，=適于和特定載體共軛的基團(tuán)，= IV =H， R2 =至少含有一個季銨基的基團(tuán)，R2，=至少含有一個與所述季銨相對應(yīng)的氨 基的基團(tuán)，R3 = R2、 H和R3，-R 、 H。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的至少含有一個季銨取代基的基團(tuán)是 (X)pR4基團(tuán)，其中X選自包括O、 -CH2-、 CO、 S、 SO、和-NR5，其中Rs選自H 和C1-C15烷基；以及R4是其中Y選自可取代的Cl - IO烷基和苯基，或Y與其鍵合的Z基團(tuán)形成飽和的或不 飽和的可取代的雜環(huán)，該雜環(huán)可至多含有兩個選自N、 O和S的雜原子； Z選自N、 -CH2N和-CONHCH2CH2N;R6和R7彼此相同或不同，選自Cl - 15烷基和苯基，或與其鍵合的Z基團(tuán)形 成飽和的或不飽和的可取代的雜環(huán)，該雜環(huán)可至多含有兩個選自N、 O和S的雜原子；R8和Ro彼此相同或不同，選自H和C1-15烷基； m、 n、 p、 w、 t牙口 u4皮》匕獨(dú)立i也為0或1; 和 v是l和3之間的整數(shù)，限制條件在于，n、 w、 t和u中只有一個同時為0。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的至少含有一個氨基取代基的相對應(yīng)基團(tuán) 是權(quán)利要求6中定義的(X)pR4基，其中n、 w、 t和u中的兩個同時為0。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的至少含有一個季銨取代基的基團(tuán)選自下列基團(tuán):<formula>complex formula see original document page 5</formula>
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的至少含有一個氨基取代基的相應(yīng)基團(tuán)選 自下列基團(tuán)
10.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述的至少含有一個季銨取代基的基團(tuán)選自下列基團(tuán):
11.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述的至少含有一個氨基取代基的相應(yīng)基團(tuán) 是選自下列的基團(tuán)
12. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述的飽和或不飽和的雜環(huán)選自嗎啉、哌 啶、吡啶、嘧啶、哌漆、吡咯烷、吡咯啉、咪唑、苯胺和久洛尼定。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的適于與特定載體共軛的基團(tuán)選自-COOH、 -SH、 -OH、 -NH2、 -CO-CH2-Br、 -S02C1、順丁烯二酰亞胺、酰肼、苯 酚、亞氨、生物素，可通過合適的間隔基(X)p-W4定合于酞菁核上，其中X和p如 權(quán)利要求6中定義的，W選自C1-C10烷基、芳基和C1-C5芳烷基。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述步驟i)中的合適烷基化試劑，選自烷基 淡化物、碘化物或硫酸酯，優(yōu)選C1-C5直鏈烷基硤化物。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述步驟i)中的合適烷基化試劑是甲基碘。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述的曱基^^以每氨基1和20當(dāng)量之間的量 用來進(jìn)行曱基化，優(yōu)選以5和11當(dāng)量之間的量。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的步驟i)中的烷基化反應(yīng)是在選自二曱基 甲酰胺、二甲亞砜和N-甲基吡咯烷酮的溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選在N-曱基吡咯烷酮中。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中，在用相對于N-甲基吡咯烷酮體積為l-2 倍量的甲醇稀釋過在N-甲基吡咯烷酮中的溶液之后，步驟i)的反應(yīng)產(chǎn)物從N-曱 基吡咯烷酮的溶液中、用相對于N-甲基吡咯烷酮體積為4-8倍量的乙醚或異丙醚進(jìn)行再沉淀得到。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的步驟ii)的離子交換樹脂選自具有季銨 官能團(tuán)的強(qiáng)堿性樹脂。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述的樹脂是交聯(lián)度在4和10 %之間的基于 聚苯乙烯的樹脂。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述步驟ii)的鹽處理，借助色譜法，使用式 (I)酞菁的所述非氯化物鹽的溶液以及所述的離子交換樹脂進(jìn)行，并通過蒸發(fā)、冷凍干燥或沉淀回收氯化物形式的式(I)酞菁。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述的色譜法是將式(I)酞菁的鹽在醇溶劑 中，優(yōu)選甲醇，或在所述醇溶劑和水或其它溶劑的混合物中的溶液，經(jīng)過離子交換 樹脂進(jìn)行的，其中醇溶劑的優(yōu)選量至少等于70%，并用沉淀劑，優(yōu)選醚，進(jìn)行處 理，從洗脫液中再沉淀出氯化物形式的式(I)酞菁。
23. 根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述的色譜分離是由式(I)的酞菁鹽在甲 醇里、或在曱醇和高溶解強(qiáng)度溶劑，例如DMSO或DMF的混合物里的溶液，經(jīng)過 離子交換樹脂進(jìn)行的，然后用乙醚處理洗脫液以沉淀氯化物形式的式(I)酞菁。
24. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述式(II)的酞菁是通過式(III)和(IV)取代的酞 腈縮合獲得的其中R，、 RV R，2和R，3如在權(quán)利要求1中的定義，在石咸存在下和可能有有 機(jī)溶劑存在下，優(yōu)選易和水混溶的溶劑，更優(yōu)選DMF中進(jìn)行，而隨后或同時用合 適的鋅(II)鹽處理而進(jìn)行金屬嵌合，優(yōu)選鋅(II)醋酸鹽或鋅(II)氯化物。
25. 根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中當(dāng)所述的式(II)酞菁是非中心對稱時，所 述的式(III)和(IV)的酞腈按摩爾比率在1: 1和1: IO之間使用，優(yōu)選摩爾比 率等于l: 3。
26. 根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述的縮合反應(yīng)在在100和250°C之間的溫 度下進(jìn)行，優(yōu)選在130和180°C之間。
27. 根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述的堿選自1，5-二氮雜二環(huán)[5.4.0]壬-5-烯(DBN) 、 1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU )和2-二曱基氨基-乙'醇 (函AE)。
28. 根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述的縮合反應(yīng)是在沒有溶劑以及DBU作 為石咸的情況下進(jìn)行，而溫度等于140°C。
29. 根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中從縮合獲得的式(II)的粗產(chǎn)物，通過以下 方式進(jìn)行沉淀得出，用水或用水與水混溶的溶劑的混合物處理反應(yīng)混合物進(jìn)行沉 淀，過濾或離心懸浮液，然后用水和/或水混溶性溶劑，優(yōu)選醇，洗滌所回收的固 體數(shù)次。
30. 根據(jù)權(quán)利要求24的方法，在進(jìn)行步驟i)之前，還包括采用柱色鐠法來純 化縮合獲得的式(II)的粗產(chǎn)物，然后再從溶劑中進(jìn)行再沉淀。
31. 根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中所述的柱色譜是使用硅膠或氧化鋁作為固定 相和使用有機(jī)溶劑的混合物作為流動相進(jìn)行的。
32. 根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述的有機(jī)溶劑的混合物由兩種或更多種選 自THF、曱醇、乙醚、正己烷、DMF和氯化物溶劑的溶劑組成，只要所述的混合 物總是含有大于30%量的氯化溶劑或THF即可。
33. 如權(quán)利要求1中定義的式(II)化合物，其中R， = R2， = H和R!， = R3， = 4-N,N-二甲基氨基苯氧基，或R、R2^Ri^R3，-4-N，N-二曱基氨基苯氧基，作為 權(quán)利要求1-31所限定方法的中間體。
34. 如權(quán)利要求1中定義的式(I)酞菁衍生物的碘化物，其中R = R2 = H和R, =R3 = 4-N,N，N-三曱基銨苯氧基，或R = R2 = R！ = R3 = 4-N，N,N-三曱基銨苯氧基， 作為權(quán)利要求1-31所限定方法的中間體。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種制備包括至少一個季銨基的酞菁衍生物的氯化物的方法，該產(chǎn)物作為在光促性治療中的有效光敏劑。
文檔編號C07D487/22GK101193893SQ200680015288
公開日2008年6月4日 申請日期2006年5月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月5日
發(fā)明者加布里奧·龍庫奇, 多娜塔·杰伊, 瓦倫丁娜·帕斯凱塔, 薩爾瓦托雷·德馬蒂什, 賈科莫·基蒂, 達(dá)尼埃萊·尼斯特里, 阿爾多·亨德里克斯·費(fèi)爾德爾斯 申請人:L·莫爾泰尼及C·德福拉泰里阿里提索薩塔迪愛瑟斯奇奧公司