專利名稱：：適于治療對多巴胺D₃受體調(diào)節(jié)有反應(yīng)的病癥的苯磺酰胺化合物的制作方法適于治療對多巴胺D3受體調(diào)節(jié)有反應(yīng)的病癥的苯磺酰胺化合物
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及新的N-(6-哌。秦-l-基吡啶-3-基)苯磺酰胺化合物，特別是，涉及如本文所述式I化合物。所述化合物具有有價值的治療性質(zhì)，并且特別適用于治療對多巴胺D3受體調(diào)節(jié)有反應(yīng)的病癥。神經(jīng)元尤其可經(jīng)由G蛋白偶聯(lián)受體獲得其信息。有大量物質(zhì)經(jīng)由這些受體發(fā)揮其作用。其中一種是多巴胺。存在有關(guān)多巴胺存在及其作為神經(jīng)遞質(zhì)的生理功能的證據(jù)發(fā)現(xiàn)。多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的病癥導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其包括例如精神分裂癥、抑郁癥和帕金森病。這些病癥以及其它疾病可使用與多巴胺受體相互作用的藥物來治療。直到1990年，在藥理上明確界定了兩種多巴胺受體亞型，稱為D!和D2受體。最近，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)第三種亞型，即D3受體，其似乎可介導(dǎo)抗精神病藥和抗帕金森病藥物的某些作用(J.C.Schwartz等人，"TheDopamineD3ReceptorasaTargetforAntipsychotics"inNovelAntipsychoticDrugs,H.Y.Meltzer,ed.,RavenPress,NewYork1992,p.135-144;M.Dooley等人，Z)，s'1998,12:495-514;丄N.Joyce,尸/zw廳co/ogya<iT77era/ew〃"、2001，90:231-59,"TheDopamineD3ReceptorasaTherapeuticTargetforAntipsychoticandAntiparkinsonianDrugs")。其后，多巴胺受體一皮分成兩個家族。一方面，存在由D2、D3和D4受體構(gòu)成的D2組，另一方面，由和D5受體構(gòu)成的D!組。盡管D!和D2受體廣泛地分布，但D3受體似乎以區(qū)位選才奪性方式表達。因此，這些受體優(yōu)先存在于邊緣系統(tǒng)和中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)的投影區(qū)中，尤其是在伏隔核(nucleusaccumbens)中，但是也存在于其它區(qū)域例如扁桃腺中。由于這種相當?shù)貐^(qū)域選擇性表達，D3受體被視為具有很少副作用的靶標，并且假設(shè)在選擇性D3配體可具有已知抗精神病藥物的性質(zhì)時，將不可能具有其多巴胺D2受體-介導(dǎo)的神經(jīng)性副作用(P.Sokoloff等人，F(xiàn)oAsx'/z./i>wg42(1):224(1992),"LocalizationandFunctionoftheD3DopamineReceptor";P.Sokoloff等人，Atown,347:146(1990),"MolecularCloningandCharacterizationofaNovelDopamineReceptor(D3)asaTargetforNeuroleptics'}對多巴胺D3受體具有親和性的N-(6-哌。秦-l-基吡啶-3-基)苯磺酰胺化合物先前已在許多情況下被描述過，如在例如WO2004/089905中。這些化合物對多巴胺D3受體具有高親和性，并因此已提出其可適于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。遺憾的是，這些化合物對D3受體的選擇性并不總是令人感到滿意。而且，這些化合物中的某些化合物具有不利的DMPK特性特征(DMPK:代謝穩(wěn)定性和/或藥動學(xué))和/或可能表現(xiàn)出心血管相互作用。因此，目前急需提供對D3受體具有改進的選擇性或改進的藥理特性例如有利的DMPK特征和/或可表現(xiàn)出低心血管相互作用的新化合物。發(fā)明概述現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些N-(6-哌嗪-l-基吡啶-3-基)苯磺酰胺化合物以令人驚奇且意想不到的程度表現(xiàn)出對多巴胺D3受體的高度選擇性結(jié)合以及有利的DMPK特征，尤其是在代謝穩(wěn)定性方面，和/或有利的心血管特征，即所述化合物表現(xiàn)出低心血管相互作用。這些化合物是具有通式I的化合物，其藥學(xué)上可耐受的鹽及其N-氧化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R1選自氫、直鏈d-C;烷基和氟代直鏈CrC3烷基；R卩是氬或曱基；R"選自氬、卣素、C廣C2-烷基、氟代C廣C2-烷基、C廣C2-烷氧基和氟代d-C2-烷氧基，P^是d-C2-烷基或氟代d-C2-烷基；且n是0、1或2。因此，本發(fā)明涉及通式I的N-(6-哌嗪-l-基吡啶-3-基)苯磺酰胺化合物和其生理學(xué)上可耐受的鹽以及化合物I的N-氧化物及其生理學(xué)上可耐受的鹽。本發(fā)明還涉及藥物組合物，所述組合物包含至少一種式I的N-(6-哌嗓-l-基吡啶-3-基)苯磺酰胺化合物和/或至少一種化合物I的生理學(xué)上可耐受的鹽和/或其N-氧化物以及如果適當?shù)脑捝韺W(xué)上可接受的載體和/或輔助物質(zhì)。本發(fā)明還涉及用于治療對多巴胺D3受體拮抗劑或多巴胺D3激動劑的影響有反應(yīng)的病癥的方法，所述方法包括對有此需要的個體施用有效量的至少一種式I的N-(6-哌溱-l-基吡啶-3-基)苯磺酰胺化合物和/或至少一種化合物I的生理學(xué)上可耐受的酸加成鹽和/或其N-氧化物。發(fā)明詳述可對多巴胺D3受體拮抗劑或激動劑的影響有反應(yīng)的疾病包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥和疾病，特別是情感障礙、神經(jīng)官能性障礙、應(yīng)激障礙和軀體型障礙和精神病以及尤其是精神分裂癥、抑郁癥、雙相性精神障礙、物質(zhì)濫用(還稱作藥物濫用)、癡呆癥、嚴重抑郁障礙、焦慮癥、自閉癥、伴有或不伴有活動過度的注意力缺陷障礙和人格障礙。另夕卜，D3-介導(dǎo)的疾病可包括腎功能障礙，特別是由糖尿病類疾病例如糖尿病造成的腎功能障礙，還稱作糖尿病性腎病(參見WO00/67847)。按照本發(fā)明，一種或多種具有在本文開篇處所述含義的通式l化合物可用于治療上述適應(yīng)癥。由于式I化合物具有一個或多個不對稱中心，所以還可以4吏用對映體混合物，特別是外消旋體、非對映體混合物和互變異構(gòu)體混合物；然而，優(yōu)選地，是各自基本上純的對映體、非對映體和互變異構(gòu)體。同樣可能使用式I化合物的生理學(xué)上可耐受的鹽，尤其是生理學(xué)上可耐受的酸的酸加成鹽。適宜生理學(xué)上可耐受的有機酸和無機酸的實例是鹽酸，氫溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，具有1至12個碳原子的有機磺酸，例如，d-C4烷基磺酸如甲磺酸，環(huán)脂族磺酸例如S-(+)-10-樟腦磺酸，和芳族磺酸例如苯磺酸和甲苯磺酸，具有2至10個碳原子的二羧酸和三羧酸以及羥基羧酸，例如草酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸、粘酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、乙醇酸和己二酸以及順式-和反式肉桂酸、糠酸和苯甲酸。其他有用的酸描述于FortschrittederArzneimittelforschung[AdvancesinDrugResearch],第10巻，p.224BirkhauserVerlag,BaselandStuttgart,1966中。式I化合物的生理學(xué)上可耐受的鹽可作為單鹽、雙鹽、三鹽和四鹽存在，即其可含有1、2、3或4個上述酸分子/式I分子。所述酸分子可以其酸性形式或作為陰離子存在。如本文所用d-C3烷基是具有1個、2個或3個碳原子的直鏈或支鏈烷基。此類基團的實例是曱基、乙基、正丙基和異丙基。如本文所用氟代C!-C3烷基是其中至少一個，例如1、2、3、4或5個氫原子或所有氫原子被氟原子替代的具有1個、2個或3個碳原子的直鏈或支鏈烷基。此類基團的實例是氟甲基、二氟曱基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、3,3,3-三氟丙基、l-曱基-2-氟乙基、l-曱基-2,2-二氟乙基、l-曱基-2,2,2-三氟乙基和U，l,3,3,3-六氟丙-2-基。如本文所用CrC2烷氧基是經(jīng)由氧原子與該分子的其余部分連接的具有1個至2個碳原子的直鏈烷基。此類基團的實例是曱氧基和乙氧基。如本文所用氟代d-C2烷氧基是其中至少一個，例如1、2、3、4或5個氫原子被氟原子替代的如上文所定義的烷氧基。此類基團的條例是氟曱氧基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基和1,1,2，2-四氟乙氧基。本發(fā)明的第一個優(yōu)選實施方案涉及式I化合物、其藥理上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中W是氫。本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案涉及式I化合物、其藥理上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中R]是乙基或正丙基。本發(fā)明的又一優(yōu)選實施方案涉及式I化合物，其中R"是甲基。在所述化合物中，其中W是曱基，攜帶W的碳原子形成手性中心。因此，本發(fā)明的特定實施方案涉及式I化合物、其藥理上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中W是曱基，且其中攜帶R"的碳原子具有S-構(gòu)型。本發(fā)明的另一特定實施方案涉及式I化合物、其藥理上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中R"是曱基，且其中攜帶W的碳原子具有R-構(gòu)型。其中攜帶R2的碳原子分別具有S-構(gòu)型或R-構(gòu)型的化合物的混合物也是優(yōu)選的。這些混合物可含有等量或不等量的具有R-構(gòu)型(就CH-R2部分而言)的化合物I和具有S-構(gòu)型(就CH-R2而言)的化合物。優(yōu)選的混合物含有過量或?qū)τ丑w純的S-異構(gòu)體(就CH-R2而言)。術(shù)語"對映體純的"意指混合物含有至少80%,特別是至少90%的對映體過量(ee)的相應(yīng)化合物。本發(fā)明的又一優(yōu)選實施方案涉及式I化合物、其藥理上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中R2是氫。優(yōu)選的是如下所述的式I化合物、其藥理上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中W選自氫、氟、氯、曱基、氟代d-烷基(例如三氟甲基)、曱氧基和氟代d-烷氧基例如二氟甲氧基和三氟甲氧基。特別是，R3選自氫、甲基或甲氧基。本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方案涉及式I化合物、其藥理上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中W是曱基。本發(fā)明的又一特別優(yōu)選的實施方案涉及式I化合物、其藥理上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中W是曱氧基。優(yōu)選的是其中n是1的式1化合物、其藥理上可耐受的鹽及其N-氧化物。特別優(yōu)選的是其中n是2的式I化合物、其藥理上可耐受的鹽及其N-氧化物。優(yōu)選的是式I化合物、其藥理上可耐受的鹽及其N-氧化物，其中W是d-C2-烷基，特別是曱基。在本發(fā)明化合物中，攜帶W的碳原子形成手性中心。因此，本發(fā)明的特定實施方案涉及如下所述的式I化合物、其藥理上可耐受的鹽及其N-氧化物其中R"是d-C2-烷基，特別是甲基，且其中攜帶R"的碳原子具有S-構(gòu)型。本發(fā)明的另一特定實施方案涉及如下所述的式I化合物、其藥理上可耐受的鹽及其N-氧化物其中114是d-C.2-烷基，特別是曱基，且其中攜帶W的碳原子具有R-構(gòu)型。其中攜帶R4的碳原子分別具有S-構(gòu)型或R-構(gòu)型的化合物的混合物也是優(yōu)選的。這些混合物可含有等量或不等量的具有R-構(gòu)型(就CH-R4部分而言)的化合物I和具有S-構(gòu)型(就CH-R4而言)的化合物。優(yōu)選的混合物含有過量或?qū)τ丑w純的一種S-異構(gòu)體(就CH-R4而言)。術(shù)語"對映體純的"意指混合物含有至少80%,特別是至少90%的對映體過量(ee)的相應(yīng)化合物。本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方案Ia涉及如下所述的式I化合物、其藥理上可耐受的鹽及其N-氧化物其中W是氫;R2是甲基;W選自氟、氯、曱基、氟代Cr烷基例如三氟曱基、曱氧基和氟代C廣烷氧基例如二氟甲氧基和三氟甲氧基，且特別是，其中W是曱基；R"是d-CV烷基，特別是甲基；且其中變量n是1。本發(fā)明的又一特別優(yōu)選的實施方案Ib涉及如下所述的式I化合物、其藥理上可耐受的鹽及其N-氧化物其中R'是氫;W是曱基；RS選自氟、氯、甲基、氟代d-烷基例如三氟甲基、曱氧基和氟代C-烷氧基例如二氟曱氧基和三氟曱氧基，且特別是，其中R是曱基；R"是C廣C2-烷基，特別是曱基；且其中變量n是2。本發(fā)明的又一特別優(yōu)選的實施方案Ic涉及如下所述的式I化合物、其藥理上可耐受的鹽及其N-氧化物其中R'是氫;W是甲基；R"選自氟、氯、甲基、氟代C]-烷基例如三氟曱基、曱氧基和氟代C,-烷氧基例如二氟曱氧基和三氟甲氧基，且特別是，其中W是曱基；RA是Q-C2-烷基，特別是甲基；且其中變量n是0。實施方案Ia、Ib和Ic的化合物具有兩個手性中心，因此可以以四種不同的立體異構(gòu)體形式存在，即以下列形式存在1.RR-化合物，其中攜帶基團W的碳原子和攜帶基團W的碳原子二者均具有R-構(gòu)型，2.SS-化合物，其中攜帶基團W的碳原子和攜帶基團W的碳原子二者均具有S-構(gòu)型，3.RS-化合物，其中攜帶基團W的碳原子具有R-構(gòu)型，而攜帶基團W的碳原子具有S-構(gòu)型，和4.SR-化合物，其中攜帶基團W的碳原子具有S-構(gòu)型，而攜帶基團W的碳原子具有R-構(gòu)型。實施方案Ia、Ib和Ic的化合物可作為非對映體混合物存在，其中RR-化合物、SS-化合物、RS-化合物和SR-化合物可以以等量或不等量作為對映體(外消旋或非外消旋)混合物存在，即作為RR-化合物與SS-化合物的混合物或作為RS-化合物與SR-化合物的混合物以及以純非對映體形式存在。術(shù)語"純非對映體"意指相應(yīng)的非對映體占相應(yīng)化合物1的至少80%,且特別為至少90%,即另一非對映體是以占化合物I總量的小于20%,特別是小于10%的量存在。實施方案Ia的化合物的實例包括4-(2,2-二氟-l-曱基-乙基)-N-[2-曱基-6-(3-曱基-哌。秦-l-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺及其藥理上可耐受的鹽。此化合物可作為純立體異構(gòu)體存在，即4-((R)-2,2-二氟-l-甲基-乙基)-N-[2-曱基-6-((R)-3-甲基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺，4-((S)-2,2-二氟-l-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-((S)-3-曱基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺，4-((R)-2,2-二氟-l-曱基-乙基)-N-[2-曱基-6-((S)-3-曱基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺，或4-((S)-2,2-二氟-1-曱基-乙基)-N陽[2-曱基-6-((R)-3-曱基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺?；蜃鳛镽R-化合物、SS-化合物、RS-化合物和SR-化合物的非對映體混合物或作為RR-化合物與SS-化合物的對映體(外消旋或非外消旋)混合物或作為RS-化合物與SR-化合物的混合物。實施方案Ib的化合物的實例包括4-(2-氟-l-甲基-乙基)-N-[2-曱基-6-(3-曱基-哌。秦-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺及其藥理上可耐受的鹽。此化合物可作為純立體異構(gòu)體存在，即4-((11)-2-氟-1-甲基-乙基)-^[2-曱基-6-((11)-3-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺，4-((S)-2-氟-l-曱基-乙基)-N-[2-甲基-6-((S)-3-曱基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-基]-笨磺酰胺，4-((11)-2-氟-1-曱基-乙基)-^42-曱基-6-((3)-3-曱基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺，或4-((S)-2-氟-l-曱基-乙基)-N-[2-曱基-6-((R)-3-曱基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺?；蜃鳛镽R-化合物、SS-化合物、RS-化合物和SR-化合物的非對映體混合物或作為RR-化合物與SS-化合物的對映體(外消旋或非外消旋)混合物或作為RS-化合物與SR-化合物的混合物。實施方案Ic的化合物的實例包括4-(2,2,2-三氟-l-曱基-乙基)-N-[2-甲基-6-(3-甲基-哌溱-l-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺及其藥理上可耐受的鹽。此化合物可作為純立體異構(gòu)體存在，即4-((R)-2,2,2-三氟-l-曱基-乙基)-N-[2-曱基-6-((R)-3-甲基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺，4-((S)扁2,2,2-三氟-l-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-((S)-3-甲基-哌嗪-l-基)-吡咬-3-基]-苯磺酰胺，4-((R)-2,2,2-三氟-l-曱基-乙基)-N-[2-甲基-6-((S)-3-甲基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺，或4-((S)-2,2,2-三氟-l-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-((R)-3-曱基-哌嗪-l-基)-吡啶_3-基]-苯磺酰胺?；蜃鳛镽R-化合物、SS-化合物、RS-化合物和SR-化合物的非對映體混合物或作為RR-化合物與SS-化合物的對映體(外消旋或非外消旋)混合物或作為RS-化合物與SR-化合物的混合物。本發(fā)明的又一特別優(yōu)選的實施方案Id涉及如下所述的式I化合物、其藥理上可耐受的鹽及其N-氧化物其中R'是氫;R2是氫；W選自氟、氯、甲基、氟代d-烷基例如三氟甲基、甲氧基和氟代C廣烷氧基例如二氟曱氧基和三氟曱氧基，且特別是，其中RS是曱基；R卩是d-C2-烷基，特別是甲基；且其中變量n是1。本發(fā)明的又一特別優(yōu)選的實施方案Ie涉及如下所述的式I化合物、其藥理上可耐受的鹽及其N-氧化物其中R'是氫;R2是氳；113選自氟、氯、曱基、氟代d-烷基例如三氟曱基、曱氧基和氟代C,-烷氧基例如二氟曱氧基和三氟曱氧基，且特別是，其中W是曱基；F^是d-C2-烷基，特別是甲基；且其中變量n是2。本發(fā)明的又一特別優(yōu)選的的實施方案If涉及如下所述的式I化合物、其藥理上可耐受的鹽及其N-氧化物其中R、是氫;R2是氫；W選自氟、氯、甲基、氟代C-烷基例如三氟曱基、曱氧基和氟代d-烷氧基例如二氟甲氧基和三氟曱氧基，且特別是，其中W是甲基；P^是C廣C2-烷基，特別是甲基；且其中變量n是0。實施方案Id、Ie和If的化合物可作為R-對映體與S-對映體的外消旋或非外消旋混合物以及以純對映體形式存在。術(shù)語"純對映體"意指相應(yīng)的對映體占相應(yīng)化合物I的至少80%,且特別為至少90%,即另一對映體是以占化合物I總量的小于20%，特別是小于10%的量存在。實施方案Id的化合物的實例包括4-(2,2-二氟-l-曱基-乙基)-N-[2-曱基-6-哌漆-l-基-吡咬-3-基]-苯磺酰胺及其藥理上可耐受的鹽。此化合物可作為純對映體存在，即4-((R)-2,2-二氟-1-甲基-乙基)-N-[2-曱基-6-哌。秦-l-基-吡啶-3-基]-苯磺酰胺4-((S)-2,2-二氟-卜曱基-乙基)->4-[2-曱基-6-哌嗪-l-基-吡啶-3-基]-苯磺酰胺或作為R-與S-對映體的混合物。實施方案Id的化合物的實例還包括4-(2,2-二氟-l-曱基-乙基)-N-(2-曱氧基-6-哌嗪-l-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺及其藥理上可耐受的鹽。此化合物可作為純對映體存在，即4-((R)-2，2-二氟-l-曱基-乙基)-N-(2-甲氧基-6-哌嗪-l-基-口比啶-3-基)-苯磺酰胺4-((S)-2,2-二氟-l-曱基-乙基)-N-(2-曱氧基-6-哌嗪-l-基-p比啶-3-基)-苯磺酰胺或作為R—與S-對映體的混合物。實施方案Ie的化合物的實例包括4-(2-氟-l-曱基-乙基)-N-[2-曱基-6-哌。秦-1-基-吡啶-3-基]-苯磺酰胺及其藥理上可耐受的鹽。此化合物可以純對映體存在，即4-((R)-2-氟-l-曱基-乙基)-N-[2-甲基-6-哌嗪-l-基-吡啶-3-基]-苯磺酰胺4-((S)-2-氟-l-甲基-乙基)-N-[2-曱基-6-哌。秦-l-基-吡啶-3-基]-苯磺酰胺或以R-與S-對映體的混合物存在。實施方案Ie的化合物的實例還包括4-(2-氟-l-甲基-乙基)-N-(2-甲氧基-6-哌溱-l-基-p比啶-3-基)-苯磺酰胺及其藥理上可耐受的鹽。此化合物可以純對映體存在，即4-((R)-2-氟-l-甲基-乙基)-N-(2-甲氧基-6-哌嗪-l-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺4-((S)-2-氟-l-曱基-乙基)-N-(2-曱氧基-6-哌嗪-l-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺或以R-與S-對映體的混合物存在。實施方案If的化合物的實例包括4-(2,2,2-三氟-l-曱基-乙基)-N-(2-曱基_6-哌。秦-1-基』比啶-3-基)-苯磺酰胺及其藥理上可耐受的鹽。此化合物可以純對映體存在，即4-((R)-2,2，2-三氟-l-甲基-乙基)-N-(2-甲基-6-哌嗪-l-基-。比啶-3-基)-苯磺酰胺4-((S)-2,2,2-三氟-l-曱基-乙基)-N-(2-甲基-6-哌嗪-l-基-吡啶-3-基)-笨磺酰胺或以R-與S-對映體的混合物存在。實施方案If的化合物的實例還包括N-(2-曱氧基-6-哌嗪-l-基-p比啶—3-基)-4-(2，2，2-三氟-l-甲基-乙基)-苯磺酰胺及其藥理上可耐受的鹽。此化合物可以純對映體存在，即N-(2-甲氧基-6-哌嗪-l-基-吡啶-3-基)-4-((R)-2,2，2-三氟-l-甲基-乙基)-苯磺酰胺N-(2-甲氧基-6-哌嗪-l-基-吡啶-3-基)-4-((S)-2,2,2-三氟-l-曱基-乙基)-笨磺酰胺本發(fā)明化合物I可以按照與文獻中已知方法類似的方法來制備。獲得本發(fā)明化合物的重要方法是通過2-(哌嗪-卜基)-5-氨基吡啶化合物II與苯石黃酸衍生物III的反應(yīng)來實現(xiàn)的，如在反應(yīng)方案1中所示。反應(yīng)方菜1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(iv)在反應(yīng)方案1中，n、R2、113和114具有上述含義。Ra是氮保護基團或選自直鏈C,-C3烷基和氟代直鏈d-C3烷基。適宜N-保護基團闡述于例^口P.J.Kocienski"ProtectingGroups",2nded.,GeorgThiemeVerlag,Stuttgart2000,pp186-237及其中所引用文獻中。N-保護基團的優(yōu)選實例是(例如)氧基羰基基團，例如，d-CV烷氧基羰基(例如，曱氧基羰基、乙氧基羰基和Boc(第三丁氧基羰基))及其它氧基羰基基團，例如，千基氧基羰基(Cbz)、烯丙基氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)和2-三曱基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)或2-丙烯基(烯丙基)。X是可親核取代的離去基團，特別是，是鹵素原子且尤其是氯或溴。其中Ra是氮保護基團，特別是，是C廣C6-烷氧基羰基基團(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基和Boc(第三丁氧基羰基))的式IV化合物是新穎的且因此還形成本發(fā)明的一部分。其中Ra是直鏈d-C3烷基或氟代直鏈CrC3烷基的式IV化合物對應(yīng)于其中R'是直鏈d-C3烷基或氟代直鏈C!-C3烷基的化合物I。在反應(yīng)方案1中所示反應(yīng)是在分別制備芳基磺酰胺化合物或芳基AdvancedOrganicChemistry,3rdedition,JohnWiley&Sons,NewYork,1985,p444及其中所引用文獻,EuropeanJ.Org.Chem.2002(13),pp.2094-2108,Tetrahedron2001,57(27)pp.5885-5895,B腦rgamcandMedicinalChemistryLetters,2000,10(8),pp.835-838和Synthesis2000/、CHn3-nFTo=s=oX16(1),pp.103-108。該反應(yīng)經(jīng)常在惰性溶劑中發(fā)生，例如，在諸如乙醚、二異丙基醚、曱基叔丁基醚或四氫呋喃等醚，諸如二氯甲烷等離代烴、諸如戊烷、-己烷或環(huán)己烷等脂肪族或環(huán)脂族烴，或諸如甲苯、二甲苯、異丙苯等等芳香族烴中或在上述溶劑的混合物中。化合物II與化合物III的反應(yīng)經(jīng)常于輔助堿存在時實施。適宜堿是諸如碳酸鈉或碳酸鉀、或碳酸氫鈉或碳酸氬鉀等無機堿和有機堿，例如，諸如三乙胺等三烷基胺或諸如吡啶、二曱基吡啶等等吡啶化合物。后面的化合物可同時用作溶劑。輔助堿經(jīng)常以至少等摩爾量使用，以胺化合物II計?；衔颕I與化合物III反應(yīng)，生成化合物IV，當IT是N-保護基因時，對該化合物IV實施去保護以生成通式I的化合物，其中R'是氫?？山?jīng)由標準方法實現(xiàn)化合物IV的去保護，例如，經(jīng)由闡述于P丄Kocienski"ProtectingGroups",2nded.,GeorgThiemeVerlag,Stuttgart2000,pp186-237及其中所引用文獻中的方法。常規(guī)方法隨后可用于使這些化合物與烷基化劑W-Z(其中W是C,-C3-烷基或氟代C]-CV烷基且Z是可親核取代的離去基團(例如，鹵素，如氯、溴或碘))反應(yīng)，生成其中R1是CrCV烷基或氟代CrCV烷基的化合物I。此反應(yīng)所需反應(yīng)條件公開于例如WO02/83652,Tetrahedron2000,56(38)pp.7553-7560和Synlett.2000(4),pp.475-480中。通式II的化合物本身已知或可以在反應(yīng)方案2中所示方式來制備。反應(yīng)方案2:(v)(VI)(VII)在反應(yīng)方案2中，ir、W和R^具有上述含義。Y是可親核取代的離去基團，特別是，是卣素原子(例如，氯或溴)或烷基磺?；鶊F(例如，曱基磺酰基)。在反應(yīng)方案2的步驟a)中所示反應(yīng)是在芳香族基團親核取代的常步見反應(yīng)條4牛下發(fā)生且所述反應(yīng)條4牛闡述于例如Tetrahedron1999,1755(33),pp.10243-10252,J.Med.Chem.1997,40(22)，pp.3679-3686和SyntheticCommunications,1993，23(5),pp.591-599中。在需要時，將吡啶環(huán)中的環(huán)氮原子轉(zhuǎn)化成其N-氧化物可為有利的(參見例如，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,200241(11),pp.1937-1940,J.Med.Chem.1985,28(2),pp.248-252和TetrahedronLett.200243(17)pp.3121-3123)。結(jié)合VII的硝基基團之后續(xù)還原反應(yīng)(步驟b),還可還原N-氧化物基團。為此，例如，于銦鹽存在時實施該還原反應(yīng)。如果化合物VI的Y是溴，則反應(yīng)方案2的步驟a)的偶合反應(yīng)還可在鈀催化劑下于輔助堿(例如，諸如碳酸銫等堿金屬碳酸鹽)存在時實現(xiàn)。此反應(yīng)的特別適宜的鈀催化劑是把(0)化合物或能夠在反應(yīng)條件下形成4巴(0)化合物的鈀化合物，例如，二氯化鈀、四(三苯基膦)把(O)、三(二亞節(jié)基丙酮)二把(O)，優(yōu)選地，聯(lián)合膦配體，例如，諸如三苯J膦等三芳基膦、諸如三丁基膦等三烷基膦和諸如三環(huán)己基膦等環(huán)烷基膦，且，特別是可使用膦螯合配體，例如，2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘。此類型反應(yīng)所需條件闡述于例如TetrahedronLett.2001,42(22)，p.3681和TetrahedronLett.2002,43(12),pp.2171-2173中。在步驟b)中，將化合物VII的硝基基團還原成NH2基團以生成化合物II。步驟b)所需反應(yīng)條件對應(yīng)于還原芳香族硝基基團的常規(guī)條件，所迷常妙l條件廣泛地闡述于文獻中(參見例如J.March,AdvancedOrganicChemistry,3rded.,J.Wiley&Sons,New-York,1985,p.1183和此參考文獻中所引用文獻)。該還原反應(yīng)可經(jīng)由(例如)使用諸如鐵、鋅或錫等金屬在酸性反應(yīng)條件(即，使用新生氫或使用諸如氬化鋰鋁或硼氫化鈉等復(fù)合氫化物)下還原硝基化合物VII來實現(xiàn)，優(yōu)選地，于諸如NiCh(P(苯基)3)2或CoCl2等鎳或鈷過渡金屬化合物存在時(參見Ono等人Chem.Ind.(London),1983p.480)或使用可能實施這些還原反應(yīng)的NaBH2S3(參見Lalancette等人Can.J.Chem.49,1971,p.2990)，視所給定試劑、物質(zhì)或溶劑或稀釋劑而定?；蛘?，VII生成II的還原反應(yīng)可使用氫，于過渡金屬催化劑存在時實施，例如，使用氫，于基于鉑、4巴、鎳、釕或銠的催化劑存在時。所述催化劑可含有呈元素形式或呈過渡金屬的鹽或氧化物的復(fù)合化合物形式的過渡金屬，出于改良活性的目的，可能使用常規(guī)共配體，例如，諸如三苯基膦、三環(huán)己基膦或三正丁基膦或亞磷酸酯等有機膦化合物。該催化劑經(jīng)常以自0.001至1mol/mol化合物VII的量使用，以催化劑金屬計算。在優(yōu)選變體中，該還原反應(yīng)4吏用IUt錫(II)以與闡述于BioorganicandMedicinalChemistryLetters,2002,12(15),pp.1917-1919和J.MedChem.2002,45(21),pp.4679-4688中的方法類似的方式實施。VII與氯化錫(II)的反應(yīng)優(yōu)選在惰性有機溶劑(優(yōu)選為諸如曱醇、乙醇、異丙醇或丁醇等醇)中實施。式I化合物的N-氧化物可經(jīng)由使用氧化劑(特別是，是無機或有機過氧化物或諸如過氧化氬等氫過氧化物或諸如過氧乙酸、過苯曱酸或間氯過苯曱酸等過氧羧酸)處理式I化合物來獲得。，如果沒有另外說明，則上述反應(yīng)通常在溶劑中于介于室溫與所用溶劑的沸點間的溫度下實施?；蛘?，可使用微波(經(jīng)證實有效的某事物)將該反應(yīng)所需活化能量導(dǎo)入該反應(yīng)混合物中，特別是，受過渡金屬催化的反應(yīng)的情形中(關(guān)于使用微波的反應(yīng)，可參見rerra/化Jra"200，57,p.9199ff.p.9225ff.和以一般方式，"MicrowavesinOrganicSynthesis",And"Loupy(Ed.)，Wiley-VCH2002)?？墒褂玫娜軇┑膶嵗侵T如乙醚、二異丙基醚、曱基叔丁基醚或四氫呋喃等醚，諸如二曱基曱酰胺、二曱亞砜、二曱氧基乙烷和乙腈等非質(zhì)子極性溶劑，諸如甲笨和二曱苯等芳族烴，諸如丙酮或曱基乙基酮等酮，諸如二氯曱烷、三氯曱烷和二氯乙烷等卣代烴，諸如乙酸乙酯和丁酸甲酯等酯，諸如乙酸或丙酸等羧酸和諸如曱醇、乙醇、正-丙醇、異丙醇和丁醇等醇。如果需要，則可能存在堿以中和在所述反應(yīng)中所釋放出質(zhì)子。適宜石成包括諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氬鐘等無機堿，諸如曱醇鈉或乙醇鈉等烷氧化物，諸如氫化鈉等堿金屬氫化物，諸如丁基鋰化合物或烷基鎂化合物等有機金屬化合物和諸如三乙胺或吡啶等有機含氮堿。后面的化合物可同時用作溶劑。以常身見方式分離4且產(chǎn)物，例如，經(jīng)由過濾、蒸餾出溶劑或自反應(yīng)混合物萃取等等?？梢猿Ｒ?guī)方式純化所得化合物，例如，經(jīng)由自溶劑重結(jié)晶、通過色譜或通過轉(zhuǎn)化成酸加成鹽。所述酸加成鹽可以常規(guī)方式經(jīng)由混合游離堿與對應(yīng)的酸來制備，適當時，呈有機溶劑的溶液形式，該有機溶劑可為(例如)諸如曱醇、乙醇、正丙醇或異丙醇等低級醇，諸如曱基叔丁基醚或二異丙基醚等醚，諸如丙酮或曱基乙基酮等酮，或諸如乙酸乙酯等酯。舉例而言，將式I200880023090.9說明書第15/32頁的游離堿和適宜量的對應(yīng)酸(例如，1至4摩爾/mol式I)溶于適宜溶劑中，優(yōu)選地，溶于諸如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇等低級醇中。如果需要，則可應(yīng)用加熱來溶解所述固體?？杉尤肫渲蠭的酸加成鹽不可溶的溶劑(反溶劑)以沉淀該鹽。適宜反溶劑包括d-Cr脂肪酸的CVC4-烷基酯，例如，乙酸乙酯；脂肪族和環(huán)脂族烴，例如，己烷、環(huán)己烷、庚烷等；二-CrCr烷基醚，例如，甲基叔丁基醚或二異丙基醚?？蓪⒁徊糠只蛩蟹慈軇┘尤胫猎擕}的熱溶液中并冷卻由此所獲得溶劑；隨后加入其余反溶劑直至該鹽在母液中的濃度低達約10mg/1或更低。本發(fā)明的式I化合物是令人感到驚奇的高選擇性多巴胺D3受體配體。鑒于其對諸如D!受體、D4受體、al-腎上腺素能和/或a2-腎上腺素能受體、毒蕈堿受體、組胺受體、麻醉劑受體和(尤其是)多巴胺D2受體等其它受體的低親和性，預(yù)計所述化合物與典型精神安定藥(其是D2受體拮抗劑)相比可減少副作用。本發(fā)明化合物對D3受體的高親和性反映在極低活體外IQ值中，通常，小于60nM(nmo1/1)，優(yōu)選地，小于30nM且，特別是，是小于20nM。卩"I]-碘脫蒙治(iodosulpride)的轉(zhuǎn)移可用于(例如)測定D3受體結(jié)合親和性的受體結(jié)合研究。相對于D3受體本發(fā)明化合物對D2受體的選擇性(以K,(D2)/K《D3)表示)通常為至少20，優(yōu)選為至少40。[3H]SCH23390、[|251]碘脫蒙治或[i"I]螺哌隆(Spiperone)的轉(zhuǎn)移可用于(例如)實施對D,、D2和。4受體的受體結(jié)合研究。鑒于其結(jié)合特性，所述化合物可用于治療可對多巴胺D3配體有反應(yīng)的病癥或疾病，即，預(yù)計，所述化合物可有效地治療那些其中對(調(diào)節(jié))多巴胺D3受體施加可改善臨床現(xiàn)象或可治愈該病癥的影響的醫(yī)學(xué)病癥或病癥。這些病癥的實例是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或病癥。應(yīng)理解，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥意指可影響脊髓和(特別是)腦的疾病。在本發(fā)明的含義范圍內(nèi)，術(shù)語"疾病，，指示通常可—見為病理狀態(tài)或功能且可以特殊病征、癥狀和/或功能失常形式表現(xiàn)自身的紊亂和/或異常。盡管本發(fā)明的治療可針對個別疾病(即，異常或病理狀態(tài))，但本發(fā)明還可治療若干可能在成因上彼此相關(guān)聯(lián)的異常組合而成的模式或綜合征。20特別是，本發(fā)明可治療的疾病是精神性和神經(jīng)性紊亂。特別是，這些紊亂包括器質(zhì)性紊亂，包括癥狀性紊亂，例如，急性外源性反應(yīng)型重性精神病或者器質(zhì)性或外源性成因的伴隨性重性精神病，例如，與代謝性紊亂、感染和內(nèi)分泌病理學(xué)相關(guān)者；內(nèi)源性重性精神病，例如，精神分裂癥和分裂型和妄想性紊亂；情感障礙，例如，抑郁、嚴重抑郁癥、狂躁和/或躁狂抑郁癥；上述紊亂的混合形式；神經(jīng)性和軀體型障礙以及與應(yīng)激癥相關(guān)的紊亂；分離性紊亂，例如，意識喪失、意識才莫糊、雙重意識和人才各障礙；自閉癥；注意力和清醒/睡眠4亍為障礙，例如，發(fā)生于兒童和年輕人中的行為障礙和情緒紊亂(例如，兒章活動過度)、智能缺陷(例如，注意力障礙(注意力缺陷障礙，伴隨或無活動過度)、記憶力障礙和識別力障礙，例如，學(xué)習(xí)和記憶力受損(識別功能受損))、癡呆癥、嗜眠癥和睡眠障礙(例如，腿多動綜合征)；發(fā)育障礙；焦慮癥狀態(tài)；譫妄癥；性功能障礙，例如，男性陽痿；進食障礙，例如，食欲減退或貪食癥；成癮；雙相性精神障礙；及其它非特定精神性紊亂?？刹虐舱毡景l(fā)明加以治療的疾病還包括帕金森病和癲癇和(尤其是)與其相關(guān)的情感障礙。還可治療成癮病癥(物質(zhì)濫用)，即，由于濫用諸如醫(yī)藥或麻醉劑等精神治療藥物而造成的精神性疾病和行為障礙以及諸如賭博成癮等其它成癮行為和/或未曾分類的沖動控制疾病。成癮藥物的實例包括諸如嗎啡、海洛因和可待因等阿片樣物質(zhì)；可卡因；尼古??；酒精；可與GABA氯化物通道復(fù)合物相互作用的物質(zhì)；鎮(zhèn)靜劑、安眠藥和安定劑，例如，苯二氮萆類(benzodiazepine);LSD;大麻素；心理動作刺激劑，例如，3,4-亞甲基二氧基-N-甲基苯丙胺(搖頭丸(ecstasy));安非他明(amphetamine)和安非他明樣物質(zhì)，例如，口底甲酉旨(methylphemdate);及其它刺激劑，包括咖啡因(caffeine)。尤其可考慮的成癮物質(zhì)是阿片樣物質(zhì)、可卡因、安非他明或安非他明樣物質(zhì)、尼古丁和酒精。就成癮病癥治療而言，特別優(yōu)選的是那些本身并不具有任何向精神性效果的本發(fā)明式I化合物。此還可在使用大鼠的測試中觀測到，所述大鼠在施用可用于本發(fā)明化合物后可減少其自身的精神治療藥物(例如，可卡因)用藥。按照本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明化合物適用于治療至少部分由多巴胺D3受體的異?；钚栽斐傻募膊?。按照本發(fā)明的另一方面，該治療具體針對那些從有效醫(yī)療的觀點來看可受優(yōu)選以外源方式施用的結(jié)合配偶體(配體)與多巴胺D3受體的結(jié)合影響的疾病?？墒褂帽景l(fā)明化合物治療的病癥經(jīng)常以進化式發(fā)展為特征，即，上述病況會隨時間變化；通常，嚴重性增加且病況可能彼此融合或除那些已經(jīng)存在的病況的外還可能出現(xiàn)其它病況。本發(fā)明化合物可用于治療許多與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(且特別是，是上述病況)相關(guān)聯(lián)的病征、癥狀和/或功能失常。這些病征、癥狀和/或功能失常包括(例如)對現(xiàn)實關(guān)是的扭曲、缺乏自知力和滿足社會常用規(guī)范或生活需求的能力、性情改變、在諸如饑餓、睡眠、口渴等個別本能和心境方面的改變、觀測和組合能力的障礙、人格改變，特別是，是情緒不穩(wěn)定、幻覺、自我失調(diào)、注意力分散、矛盾情緒、自閉癥、人格解體和假知覺、妄想觀念、重復(fù)語言(chantmgspeech)、連帶運動喪失、小碎步步態(tài)、軀干和四肢的彎曲姿勢、震顫、面部表情貧乏、單調(diào)語言(monotonousspeech)、抑郁、情感淡漠、自發(fā)性和決斷力受損、匱乏的社交能力、焦慮癥、神經(jīng)性亢奮、口吃、社交恐懼癥、驚恐障礙、與成癮相關(guān)的戒斷癥狀、手形綜合征、興奮和意識錯亂狀態(tài)、煩燥不安、運動障礙綜合征和抽動障礙(例如，亨庭頓氏舞蹈癥(Huntington'schorea)和吉利得拉妥瑞氏綜合征(Gilles-de-la-Tourette'ssyndrome))、目玄暈綜合征(vertigosyndrome)(例如夕卜周性位置性、旋轉(zhuǎn)性和振蕩性眩暈)、憂郁癥、癔癥、疑慮癥等。在本發(fā)明的含義范圍內(nèi)，治療還包括預(yù)防性治療(預(yù)防)(尤其是復(fù)發(fā)預(yù)防或階段預(yù)防)以及治療急性或慢性病征、癥狀和/或功能失常。該治療可是面向癥狀的治療，例如，用于抑制癥狀。其可在短期內(nèi)收到效果；可面向中期治療或可為長期治療，例如，在維持治療的情形中。因此，本發(fā)明化合物優(yōu)選適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，特別是，用于治療情感障礙；神經(jīng)官能性障礙、應(yīng)激障礙和軀體型障礙和重性精神病且特別是，用于治療精神分裂癥和雙相性精神障礙。由于其對D3受體的高選擇性，本發(fā)明化合物I還適用于治療腎功能障礙，特別是，由糖尿病造成的腎功能紊亂(參見WO00/67847)和(尤其是)糖尿病性腎病。另外，本發(fā)明化合物可具有使其特別適合作為發(fā)育用醫(yī)藥的其它藥理和/或毒理性質(zhì)。舉例而言，預(yù)計，對HERG受體具有低親和性的式I化合物可具有導(dǎo)致QT-延長的可能性降低(被視為造成心律不整的風(fēng)險的一個預(yù)測器)(關(guān)于QT-延長的討論，可參見，例如，A.Cavalli等人，J.A/eJ.C/zem.2^2,45:3844-3853及其中所引用文獻；HERG分沖斤試劑盒可自GENIONForschungsgesellschaftmbH，Hamburg,德國購3曰、付)。在該治療范圍內(nèi)，所述化合物在本發(fā)明中的使用涉及一種方法。在此方法中，將通常按照醫(yī)藥和獸醫(yī)慣例經(jīng)配制的有效量的一種或多種化合物施用擬治療個體，優(yōu)選為哺乳動物，特別是，是人類、生產(chǎn)動物或家畜。一項治療是否對癥以及擬采用治療形式均端視個體情況而定并需要考慮所存在病征、癥狀和/或功能失常、發(fā)生特定病征、癥狀和/或功能失常的風(fēng)險及其它因素實施醫(yī)學(xué)評定(診斷)。通常，通過單獨或重復(fù)每日給藥和/或(在需要時)施用其它活性化合物或含有活性化合物的制劑以對擬治療個體提供(優(yōu)選)自約0.01至1000mg/kg、(更優(yōu)選地)自約0.1至1000mg/kg體重(在口服情形中)或者提供(優(yōu)選)自約0.01至100mg/kg、(更優(yōu)選地)自0.1至100mg/kg體重(在胃腸外給藥情形中)的日劑量來實現(xiàn)該治療。本發(fā)明還涉及用于治療個體(優(yōu)選為哺乳動物且特別是，是人類、農(nóng)場動物或家畜)的藥物組合物的生成。因此，所述化合物經(jīng)常以藥物組合物形式施用，所述藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的賦形劑以及至少一種本發(fā)明化合物和(在需要時)其它活性化合物。這些組合物可(例如)經(jīng)口、直腸、陰道、經(jīng)皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或鼻內(nèi)施用。適宜醫(yī)藥制劑的實例是固體醫(yī)藥劑型，例如，粉劑、顆粒、片劑(特別是，膜包衣片劑)、菱形片劑、藥嚢、藥丸、糖包衣片劑、諸如硬凝膠膠嚢和軟凝膠膠嚢等膠嚢；栓劑或陰道用醫(yī)藥形式；半固體醫(yī)藥形式，例如，軟膏、乳膏、水凝膠、膏糊或石膏；以及液體醫(yī)藥形式，例如，溶液、乳液(特別是，水包油型乳液)、諸如洗劑等懸浮液、注射制劑和輸注制劑和滴眼劑和滴耳劑。植入型釋放裝置還可用于施用本發(fā)明的抑制劑。另外，還可能使用脂質(zhì)體或微球體。在制備所述組合物時，本發(fā)明化合物通?？膳c賦形劑混合或用賦形劑稀釋。賦形劑可為可用作活性化合物的媒劑、載體或介質(zhì)的固體、半固體或液體材料。適宜賦形劑列示于專業(yè)醫(yī)學(xué)專論中。另外，所述制劑可包含藥學(xué)上可接受的載體或常規(guī)輔助物質(zhì)，例如，潤滑劑；潤濕劑；乳化劑詳口懸浮劑；防腐劑；抗氧化劑；抗刺激劑；螯合劑；包衣輔助劑；乳液穩(wěn)定劑；成膜劑；膠凝劑；遮味劑；矯味劑；樹脂；水膠體；溶劑；增溶劑；中和劑；擴散加速劑;顏料；季銨化合物；加脂劑和增脂劑(overfattingagent);用于軟膏、乳膏或油的原材料；聚硅氧烷衍生物；展開助劑；穩(wěn)定劑；滅菌劑；栓劑基質(zhì)；片劑助劑，例如，粘結(jié)劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑或包衣劑；推進劑；干燥劑；遮光劑；增稠劑；蠟；增塑劑和白礦物油。在此方面，根據(jù)專業(yè)知識實施配制，如例如在Fiedler,H.P.,LexikonderHilfsstoffefiirPharmazie,KosmetikundangrenzendeGebiete[Encyclopediaofauxiliarysubstancesforpharmacy,cosmeticsandrelatedfields],4th"反，Aulendorf:ECV-Editio-Kantor-Verlag,1996中所述。下列實施例用于解釋本發(fā)明而非對其加以限制。通過質(zhì)子-NMR在(16-二曱亞砜或d-氯仿中使用400MHz或500MHzNMR儀器(BrukerAVANCE)、或者通過質(zhì)譜(通常以快速梯度在C18-材料上(電噴霧-電離(ESI)模式)經(jīng)由HPLC-MS記錄)或熔點來對化合物進行表征。核磁共振光譜性質(zhì)(NMR)是指以百萬分數(shù)(ppm)表示的化學(xué)位移(5)。在^NMR光i普中，位移的相對面積對應(yīng)于分子中特定官能類型的氬原子的數(shù)目。至于多重性，位移的性質(zhì)以單峰(s)、寬單峰(s.br.)、雙峰(d)、寬雙峰(dbr.)、三重峰(t)、寬三重峰(tbr.)、四重峰(q)、五重峰(quint.)和多重峰(m)表示。制備實施例I.中間體化合物IV的制備制備實施例1:(R)-4-(5-[4-((S)-2-氟-l-甲基-乙基)-苯磺酰基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-2-曱基-哌漆-1-曱酸叔丁酯1.1(R)-2-曱基-4-(6-甲基-5-硝基』比啶-2-基)-哌。秦將0.72g(R)-2-曱基-哌嗪(4.17mmol)溶于10mLN,N-二甲基曱酰胺中。加入1.165g碳酸鉀(8.43mmol)和0.44g6-氯-2-曱基-3-硝基-他啶，并將該混合物在室溫下攪拌16h。將該溶劑于減壓下蒸發(fā)并使殘余物在水與乙醚之間分配。水層用乙醚萃取，且合并有機相用水洗滌、用硫酸鈉千燥、過濾并將濾液蒸發(fā)至干，獲得了0.85g本標題化合物。ESI-MS:237.1[M+H〗十1.2(R)-2-曱基-4-(6-曱基-5-硝基-p比啶-2-基)-哌嗪-l-甲酸叔丁酯將0.85g(R)-2-曱基-4-(6-曱基-5-硝基-p比啶-2-基)-哌嗪(3.6mmol)溶于12mL四氫呋喃中，力。入0.775g二碳酸二叔丁酯(0.355mmol)于3mL四氫呋喃中的溶液和1.5mL三乙胺。該混合物在室溫下攪拌3h，蒸發(fā)溶劑，殘余物再溶于乙醚中，用稀氯化《妄水溶液洗該溶液兩次。有機相用硫酸鈉干燥，過濾，并將濾液蒸發(fā)至干，獲得了1.2g標題產(chǎn)物。ESI-MS:337.1[M+H]十1.3(R)-2-甲基-4-(6-曱基-5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯將1.2g(R)-2-曱基-4-(6-曱基-5-硝基-p比啶-2-基)-哌嗪-l-曱酸叔丁酯(3.57mmol)溶于20mL乙酸乙酯中。加入10%Pd/炭和3mL乙酸，混合物在5(TC氫化4h至完全。過濾出催化劑，并將濾液蒸發(fā)至干。用水處理殘余物，并使用1N氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至pH8-9。水25相用二氯曱烷萃取兩次，有機萃取物用硫酸鈉干燥，過濾，并將濾液蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物經(jīng)由硅膠色譜使用ISCOCompanion儀器(二氯甲烷-乙酸乙酯0-50%)純化，獲得了0.88g標題產(chǎn)物。ESI-MS:307.2[M+H]+1.4(R)-4-{5-[4-((S)-2-氟-l-曱基-乙基)-苯磺?；被鵠-6-曱基-吡啶-2-基}-2-曱基-哌嗪-1-曱酸叔丁酯，將0.105g(R)-2-甲基-4-(6-甲基-5-氨基-吡啶-2-基)-哌。秦-l-曱酸叔丁酯(0.34i麗ol)和0.085g((S)-2-氟-l-曱基乙基)-苯磺酰氯(0.36mmol)溶于5mL吡啶中并將該溶液在室溫下攪拌1h。在減壓下蒸發(fā)溶劑并用乙醚處理殘余物。相繼用稀氯化4耍水溶液和水將有才幾相洗滌兩次。有機相用硫酸鈉干燥、過濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑。經(jīng)由硅膠色語使用ISCOCompanion色譜系統(tǒng)(環(huán)己烷-乙酸乙酯15-40%)純化粗產(chǎn)物，獲得了0.162g產(chǎn)物。ESI-MS:507.2[M+H]十制備實施例2:(S)-4-(5-[4-((S)-2-氟-l-曱基-乙基)-苯磺?；被鵠-6-曱基-口比啶-2-基}-2-甲基-哌。秦-1-甲酸叔丁酯2.1(S)-2-甲基-4-(6-曱基-5-硝基-p比啶-2-基)-哌嗪按照制備實施例1.1對(R)-2-曱基-4-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪合成所述來制備0.72g(S)-2-曱基-4-(6-甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌ESI-MS:237.1[M+H]+'H-固R(CDC13，400Hz):S[ppm]8.2(d,1H),6.45(d,1H)，4.3-4.45(m，2H),3.1(m，1H)，30(m,1H),2.7-2.95(m,2H),2.75(s,3H),2.65(m,1H),261.150,3H).2.2(S)-2-曱基-4-(6-甲基-5-硝基-p比啶-2-基)-哌溱-l-甲酸叔丁酯按照制備實施例1.2對(R)-2-曱基-4-(6-曱基-5-硝基-口比。定-2-基)-口底嗪-l-甲酸叔丁酯合成所述來制備1.13g(S)-2-曱基-4-(6-曱基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌。秦-1-曱酸叔丁酯。ESI-MS:337.2[M+H]十2.3(S)-2-甲基-4-(6-甲基-5-氨基-吡啶-2-基)-哌。泰-1-甲酸叔丁酯將1.13g(S)-2-曱基-4-(6-曱基-5-硝基-吡啶-2-基)-哌。秦-l-曱酸叔丁酯(3.36mmol)溶于65mL曱醇和5mL乙酸乙酯中并在H-cubeTM(ThalosLtd.)中于4CTC下對該溶液實施氫化(流速1mL/min)。在減壓下去除溶劑并經(jīng)由硅膠色譜使用ISCOCompanion儀器(二氯甲烷-乙酸乙酯0-45%)純化殘余物，獲得了0.58g標題產(chǎn)物。ESI-MS:307.2[M+H]+2.4(S)-4-{5-[4-((S)-2-氟-l-曱基-乙基)-笨磺?；被鵠-6-甲基-。比啶-2-基}_2_甲基-哌。秦-1-甲酸叔丁酯將0.105g(S)-2-曱基-4-(6-曱基-5-氨基-p比啶-2-基)-哌。秦-l-曱酸叔丁酯(0.34mmol)和0.085g((S)-2-氟-l-甲基乙基)-苯磺酰氯(0.36mmol)溶于5mL吡啶中并將該溶液在室溫下攪拌1h。在減壓下蒸發(fā)溶劑，用乙醚處理殘余物。相繼用稀氯化銨水溶液和水洗滌有^L相兩次。有機相用硫酸鈉干燥、過濾并于減壓下蒸發(fā)溶劑。經(jīng)由硅膠色語使用ISCOCompanion色鐠系統(tǒng)(環(huán)己烷-乙酸乙酯15-40%)純化粗產(chǎn)物，獲得了0.162g產(chǎn)物。制備實施例3:(S)-4-(5-[4-((R)-2-氟-l-甲基-乙基)-苯磺?；被鵠-6-甲基-口比啶-2-基}-2-甲基-哌溱-l-曱酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>按照在制備實施例2.4中對(S)-4-(5-[4-((S)-2-氟-l-曱基-乙基)-苯磺酰基氨基]-6-曱基-他啶-2-基}-2-甲基-哌嗪-1-曱酸叔丁酯合成所述來制備該化合物，獲得了0.194g產(chǎn)物。ESI-MS:507.2[M+H]+制備實施例4:4-{5-[4-((8)-2-氟-1-甲基-乙基)-苯磺?；被鵠-6-曱基-吡啶-2-基}-哌。秦-1-曱酸叔丁酯4.14-(6-曱基-5-氨基-吡啶-2-基)-哌。秦-l-羧酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>以與制備實施例1.1至1.3所述方法類似的方式制備本標題化合物。4.24-{5-[4-((S)-2-氟-l-曱基-乙基)-苯磺?；被鵠-6-甲基-吡啶-2-基}-哌。秦-l-曱酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>)-苯磺酰基氨基]-6-甲基-p比啶-2-基)-2-甲基-哌嗪-l-甲酸叔丁酯合成所述來制備該化合物。nriT、<rn/irv，nr、<ritt，+制備實施例5:4-{5-[4-((11)-2-氟-1-曱基-乙基)-苯磺?；被鵠-6-甲基-吡咬-2-基}-哌。秦-1-甲酸叔丁酯按照在制備實施例2.4中對(S)-4-(5-[4-((S)-2-氟-l-曱基-乙基)-苯磺?；被鵠-6-曱基-吡啶-2-基}-2-曱基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成所述來制備該化合物。ESI-MS:493.2[M+H]+制備實施例6:(R)-4-(5-[4-((R)-2-氟-l-甲基-乙基)-苯磺?；被鵠-6-甲基4匕啶-2-基}-2-曱基-哌*-1-曱酸叔丁酯按照在制備實施例2.4中對(S)-4-(5-[4-((S)-2-氟-l-甲基-乙基)-苯磺?；被鵠-6-曱基』比啶-2-基}-2-甲基-哌嗪-l-甲酸叔丁酯合成所述來制備該化合物。ESI-MS:507.2[M+H]十制備實施例7:4-{5-[4-(2,2-二氟-1-曱基-乙基)-苯磺酰基氨基]-6-曱基-吡啶-2-基}-哌。秦-1-甲酸叔丁酯450mg,產(chǎn)率86%。II.化合物I的制備實施例1:4-((S)-2-氟-1-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-((S)-3-曱基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-笨磺酰胺將0.162g(S)-4-(5-[4-((S)-2-氟-l-甲基-乙基)-苯磺酰基氨基]-6-曱基-他啶-2-基}-2-甲基-哌。秦-1-甲酸叔丁酯(0.32mmol)溶于5mL二氯甲烷中。向該溶液中加入1.5mL6N鹽酸存于異丙醇中的混合物。將混合物在室溫下攪拌16h并蒸發(fā)溶劑。將該殘余物溶于水中并使用飽和碳酸氫鈉水溶液將該溶液調(diào)節(jié)至pH8-9。用乙醚萃取該混合物三次。合并有機層用水洗滌、用硫酸鈉干燥、過濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑。用0.3mL乙腈(含有0.1%三氟乙酸)和0.3mL乙腈/水(含有0.1%三氟乙酸)處理粗產(chǎn)物。收集所形成沉淀，用乙腈/水1:1洗滌的并干燥，獲得了0.025g標題產(chǎn)物。'H-固R(CDC13,400Hz):5[ppm]7.7(d,2H),7.4(d,2H),7.3d,1H)，6.4(d,1H),4.55(m,1H)，4.4,m,1H),4.1(t,2H)，3.15(m，1H),3.1(m,1H)，2.7-2.95(幾個m,3H)，2.4(t,1H),2.0(s，3H),1.3(d,3H)，1.1(d,3H).實施例2:4-((R)-2-氟-l-曱基-乙基)-N-[2-曱基-6-((S)-3-甲基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺將0.194g(S)-4-(5-[4-((R)-2-氟-l-曱基-乙基)-苯磺?；被鵠-6-曱基』比啶-2-基}-2-甲基-哌。秦-]-甲酸叔丁酯(0.38mmol)溶于5mL二氯甲烷中。向該溶液中加入1.5mL6N鹽酸存于異丙醇中的混合物。將該混合物在室溫下攪拌16h并蒸發(fā)溶劑。將該殘余物溶于水中并用飽和碳酸氫鈉水溶液將該溶液調(diào)節(jié)至pH8-9。用乙醚萃取該混合物三次。合并有機層用水洗滌、用硫酸鈉干燥、過濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑，獲得了0.128g標題產(chǎn)物。ESI-MS:407.2[M+H]+力-NMR(CDC13,400Hz):5[ppm]7.7(d,2H),7.4(d,2H),7.3d,1H),6.4(d，1H),4.55(m,1H),4.4,m,1H),4.1(t,2H),3.15(m,1H),3.1(m,1H),2.7-2.95(幾個m,3H),2.4(t,1H),2.0(s,3H),1.3(d,3H),1.1(d,3H).如果沒有另外說明，則以與實施例1和實施例2所公開方法類似的方式制備下列實施例3-18的化合物。實施例3:4-((R)-2-氟-l-甲基-乙基)-N-[2-曱基-6-((R)-3-曱基-哌嗪小基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺實施例4:4-((8)-2-氟-1-甲基-乙基)-,[2-曱基-6-((11)-3-曱基-哌嗪-1-基)-吡咬-3-基]-笨磺酰胺實施例5:4-((11)-2-氟-1-曱基-乙基)-^[2-曱基-6-哌嗪-1-基-口比啶-3-基]-苯磺酰胺100mg,產(chǎn)率99%。ESI-MS:3931[M+H]十!H-NMR(DMSO-d6,400Hz):5[ppm]1.24(d,3H),1.98(s,3H),3.16(m,4H),3.23(m,1H),3.67(m,4H),4.48(d,1H),4.60(d,1H),6.66(d,1H),7.12(d,1H),7.50(d,2H)，7.60(d,2H),9.00(brs,1H),9.43(s,1H).實施例6:4-((S)-2-氟-l-甲基-乙基)-N-[2-甲基-6-哌嗪-l-基-p比啶-3-基]-苯磺酰胺460mg,產(chǎn)率99%。ESI-MS:393.1[M+H]十^-NMR(DMSO-d6,400Hz):5[ppm]1.24(d,3H),1.98(s,3H),316(m,4H),3.23(m,1H),3.67(m,4H)，4.48(d,1H),4.60(d，1H),6.66(d,1H)，7.12(d,1H),7.50(d,2H),7.60(d,2H),9.00(brs,1H),9.43(s,1H).實施例7(比較):N-(5畫溴-2-甲基畫6-哌嗪-l-基畫p比啶畫3-基)-4-((S)-2-氟-l-曱基-乙基)-苯磺酰胺將4-(5-[4-((S)-2-氟-l-甲基-乙基)-苯磺酰基氨基]-6-曱基-吡啶-2-31基}-哌。秦-1-曱酸叔丁酯(370mg,0.754mmol)溶于乙腈(3mL)中并加入N-溴琥珀酰亞胺(201mg,1.13mmol)。將所得溶液在80。C下于微波輻照中加熱35min。隨后使冷卻溶液在NaHC03溶液與二氯曱烷之間分配。L—c=r,\一t>a/、,n八、、丄、么WA"」一么、W/丄…>1曰"7""tfn一E1有^L辰？至為、尚、丁》呆(丄V丄g5U4)、li狡、，丌5￡由，土巴T賞5乜1L,《尺1虧J好JS1產(chǎn)物。黃色固體。數(shù)量135mg。產(chǎn)率38%。作為HCl鹽表征ESI-MS:473.1,471.1[M+H]十!H-NMR(CDC13,400Hz):5[ppm]1.24(d,3H)，2.02(s,3H),3.18(m，4H),3.25(m,1H),3.40(m,4H),4.52(dd,2H),7.39(s,1H),7.54(d,2H),7.67(d,2H),9.15(brs,2H),9.85(s,1H).實施例8:4-(2,2-二氟-1-曱基-乙基)-:^-(2-曱基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺420mg，產(chǎn)率99%。ESI-MS:411.1[M+H]+)H-NMR(CD3OD,400Hz):5[ppm]1.38(d,3H),2.00(s,3H),3.28(m,5H),3.79(m，4H),5.97(td,1H),6.63(d,1H),7.22(d,1H)，7.50(d，2H),7.64Cd,2H).實施例9:4-((8)-2，2-二氟-1-曱基-乙基)-^(2-曱基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯》黃酰胺181mg，產(chǎn)率99%。ESI匿MS:411.1[M+H]+'H-NMR(CD3OD,400Hz):5[ppm]1.38(d,3H)，2.00(s,3H),3.28(m，5H),3.79(m，4H)，5.97(td,1H),6.63(d,1H)，7.22(d，1H),7.50(d,2H),7.64(d,2H).實施例10:4-((11)-2,2-二氟-1-曱基-乙基)-1^(2-曱基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺230mg，產(chǎn)率99%.ESI-MS:411.1[M+H〗+!H-NMR(CD3OD,400Hz):5[ppm]1.38(d，3H),2.00(s,3H),3.28(m,5H),3.79(m,4H),5.97(td,1H),6.63(d,1H),7.22(d,1H),7.50(d,2H),7.64(d，2H).實施例11:4-(2,2,2-三氟-1-曱基-乙基)-^(2-曱基-6-哌。桊-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺作為HC1鹽表征ESI-MS:430.1[M+H]+H-麗R(DMSO-d6，400Hz):5[ppm]1.45(d，3H),1.90(s，3H),3.14(m,4H),3.67(m,4H),4.98(m,1H),6.68(d，1H),7.12(d,1H),7.63(d,4H),8.93(s,2H),9.55(s,1H).實施例12:4-((R)-2,2,2-三氟-l-曱基-乙基)-N-(2-曱基-6-哌嗪-l-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺420mg,產(chǎn)率99%。作為HC1鹽表征ESI-MS:430.1[M+H]+'H-NMR(DMSO-d6,400Hz):5[ppm]1.45(d,3H),1.90(s，3H)，3.14(m,4H),3.67(m,4H),4.98(m,1H),6.68(d,1H),7.12(d,1H),7.63(d,4H),8.93(s,2H)，9.55(s,1H).實施例13:4-((S)-2,2,2-三氟-l-曱基-乙基)-N-(2-曱基-6-哌嗪-l-基-吡啶—3-基)-笨磺酰胺62mg,產(chǎn)率47%。作為HC1鹽表征ESI-MS:430.1[M+H]+'H-NMR(DMSO陽d6,400Hz):5[ppm]1.45(d，3H),1.90(s，3H),3.14(m,4H),3.67(m,4H),4.98(m,1H)，6.68(d,1H),7.12(d,1H),7.63(d,4H),8.93(s，2H),9.55(s,1H).實施例14:4-((R)-2-氟-l-曱基-乙基)-N-(2-甲氧基-6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺]60mg,產(chǎn)率80%。作為HC1鹽表征ESI-MS:409.1[M+H]十H-NMR(DMSO-d6,400Hz):S[ppm]1.23(d,3H),3.12(m,4H),3.18(m,1H),3.35(s，3H)，3.67(m,4H),4.52(dd,2H),6.37(d，1H),7.34(d,1H),7.45(d，2H)，7.59(d,2H)，9.28(m,3H).實施例15:4曙((S)-2-氟-l-曱基-乙基)國N-(2-曱氧基國6國哌口秦-l陽基國p比啶國3陽基)-苯磺酰胺24mg,產(chǎn)率18%.作為HC1鹽表征化畫R(DMS0-d6,400Hz):S[ppm]1.23(d,3H),3.12(m,4H),3.18(m,1H),3.35(s,3H),3.67(m,4H),4.52(dd,2H),6.37(d,1H),7.34(d,1H),7.45(d,2H),7.59(d,2H),9.28(m,3H).實施例16:4-(2,2-二氟-l-曱基-乙基)-N-(2-甲氧基-6-哌嗪-l-基-p比啶-3-基)-苯磺酰胺57mg,產(chǎn)率28%。作為HC1鹽表征ESI-MS:427.1[M+H]十'H-麗R(CD3OD,400Hz):S[ppm]1.38(d，3H),3.28(m,4H),3.42(s,3H),3.48(m,1H),3.74(m,4H),5.97(dt,1H),6.39(d,1H),7.43(d,2H),7.60(d,1H),7.65(d,2H).實施例17:N-(2-甲氧基-6-哌嗪-l-基-p比啶-3-基)-4-(2,2,2-三氟-l-甲基-乙基)-苯磺酰胺42mg,產(chǎn)率31%。ESI-MS:445.1[M十H]十'H-NMR(CDC13,400Hz):5[ppm]1.48(d,3H)，3.10(m,4H)，3.38(s,3H),3.43(m,1H)，3.59(m,4H),5.20(brs,2H),6.17(d,1H),7.37(d,2H),7.63(m,3H).實施例18:N-(2-曱氧基-6-哌嗪-l-基-吡啶-3-基)-4-((S)-2,2,2-三氟-l-甲基-乙基)-笨磺酰胺45mg,產(chǎn)率62%。ESI-MS:445.1[M+H]+^-濯R(CDC13,400Hz):S[ppm]1.48(d,3H),3.10(m,4H),3.38(s，3H),3.43(m,1H),3.59(m,4H),5.20(brs,2H),6.17(d,1H),7.37(d,2H)，7.63O,3H).34III.蓋侖制劑施用形式的實施例A)片劑在壓片機上以常規(guī)方式壓制下列組成的片劑40mg實施例1的1'匕4、物120mg玉米淀粉13.5mg明膠45mg乳糖2J5mgAerosil(化學(xué)純硅酸，呈亞顯微精細分散形式)6.75mg馬鈴薯淀粉(作為6%糊)B)糖包衣片劑20mg實施例1的化合物60mg核芯組合物70mg糖化組合物核芯組合物是由9份玉米淀4分、3份乳糖和1份60:40乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物組成。糖化組合物是由5份蔗糖、2份玉米淀粉、2份碳酸4丐和1份滑石粉組成。接下來對以此方式所制備的糖包衣片劑提供耐胃液包衣。IV.生物學(xué)研究受體結(jié)合試驗將待測試的物質(zhì)溶于甲醇/Chremophor(BASF-AG)中或溶于二曱亞砜中，隨后用水稀釋至期望濃度。a)多巴胺D3受體分析混合物(0.250ml)是由下列組成源自具有穩(wěn)定地表達的人類多巴胺D3受體的106HEK-293細胞的膜、0.1nM[1251]-碘脫蒙治和培養(yǎng)緩沖液(總結(jié)合)或另外，測試物質(zhì)(抑制曲線)或1pM螺哌隆(非特異性結(jié)合)。按一式三份對每一分析混合物實施試驗。所述培養(yǎng)緩沖液含有50mMtris、120mMNaCl、5mMKC1、2mMCaCl2、2mMMgClz和0.1%牛血清白蛋白、10喹諾酮和0.1%抗壞血酸(每日新鮮制備)。用HC1將該緩沖液調(diào)節(jié)至pH7.4。b)多巴胺D2L受體'.分析混合物(lml)是由下列組成源自具有穩(wěn)定地表達的人類多巴胺D2L受體(長同種型)的106HEK-293細胞的膜和0.01nM[1251]-碘脫蒙治和培養(yǎng)緩沖液(總結(jié)合)或另外，測試物質(zhì)(抑制曲線)或1^M螺哌隆(非特異性結(jié)合)。按一式三份對每一分析混合物實施試驗。該培養(yǎng)緩沖液含有50mMtns、120mMNaCl、5mMKC1、2mMCaCl2、2mMMgCl2和0.1。/。牛血清白蛋白。使用HC1將該緩沖液調(diào)節(jié)至pH7.4。c)測定與分析在25。C下培養(yǎng)60分鐘后，在真空中經(jīng)由WhatmanGF/B玻璃纖維過濾器使用細胞收集裝置過濾所述分析混合物。使用過濾器轉(zhuǎn)移系統(tǒng)將所述過濾器轉(zhuǎn)移至閃爍瓶中。在加入4mlUltimaGold(Packard)后，將所述樣本搖動1小時，隨后在P-計數(shù)器(Packard,Tncarb2000或2200CA)中計量放射性。使用標準淬滅是列和屬于該設(shè)備的程序?qū)pm^f直4爭4匕成dpm。通過迭代非線性回歸分析，使用與Munson和Rodbard所述"LIGAND"程序相似的StatisticalAnalysisSystem(SAS)來分析所述抑制曲線。在這些測試中，本發(fā)明化合物對D3受體表現(xiàn)出非常好的親和性(<100nM，通常<50nM,特別是<10nM),并且可選4奪性地與D受體結(jié)合。結(jié)合測試結(jié)果在表1中給出。+++<10nM，++<100nM,+<1000nM36<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>權(quán)利要求1.式I的N-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)苯磺酰胺化合物其中R1選自氫、直鏈C1-C3烷基和氟代直鏈C1-C3烷基；R2是氫或甲基；R3選自氫、鹵素、C1-C2-烷基、氟代C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基和氟代C1-C2-烷氧基，R4是C1-C2-烷基或氟代C1-C2-烷基；n是0、1或2；和這些化合物的生理學(xué)上可耐受的鹽及其N-氧化物。2.權(quán)利要求1的化合物，其中W是氫。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中W是曱基。4.權(quán)利要求3的化合物，其中攜帶W的碳原子具有S-構(gòu)型。5.權(quán)利要求3的化合物，其中攜帶W的碳原子具有R-構(gòu)型。6.權(quán)利要求1或2的化合物，其中W是氫。7.前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中W是甲基。8.前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中W是甲基。9.權(quán)利要求8的化合物，其中攜帶W的碳原子具有S-構(gòu)型。10.權(quán)利要求8的化合物，其中攜帶W的碳原子具有R-構(gòu)型。11.前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中n是l。12.前述權(quán)利要求任一項的化合物，其中n是2。13.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自4-(2-氟-l-甲基-乙基)-N-[2-曱基-6-(3-曱基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺4-((R)-2-氟-l-曱基-乙基)-N-[2-甲基-6-((R)-3-曱基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺4-((S)-2-氟-l-甲基-乙基)-N-口-曱基-6-((S)-3-曱基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺4-((R)-2-氟-l-甲基-乙基)-N-[2-曱基-6-((S)-3-曱基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺4-((S)-2-氟-l-曱基-乙基)-N-[2-甲基-6-((R)-3-曱基-哌嗪-l-基)-吡啶-3-基]-苯磺酰胺4-(2-氟-l-曱基-乙基)-N-[2-曱基-6-哌噪-l-基-吡啶-3-基]-苯磺酰胺4-((R)-2-氟-1-曱基-乙基)-N-[2-甲基-6-哌嗪-1-基-他啶-3-基]-苯磺酰胺4-((S)-2-氟-l-曱基-乙基)-N-[2-曱基-6-哌嗪-l-基-吡啶-3-基]-苯磺酰胺和這些化合物的生理學(xué)上可耐受的鹽。14.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自4-(2,2-二氟-1-曱基-乙基)-N-(2-曱基-6-哌嗪-1-基-他啶-3-基)-苯磺酰胺4-((S)-2,2-二氟-l-甲基-乙基)-N-(2-曱基-6-哌嗪-l-基-吡啶-:3-基)-苯磺酰胺4-((R)-2,2-二氟-l-甲基-乙基)-N-(2-甲基-6-哌嗪-l-基-吡啶-3-基)-笨磺酰胺和這些化合物的生理學(xué)上可耐受的鹽。15.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自4-(2,2，2-三氟-l-曱基-乙基)-N-(2-曱基-6-哌嗪-l-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺4-((R)-2，2，2-三氟-l-甲基-乙基)-N-(2-甲基-6-哌嗪-l-基-口比啶-3-基)-苯磺酰胺4-((S)-2,2,2-三氟-l-甲基-乙基)-N-(2-曱基-6-哌嗪-l-基-吡啶-3-基)-笨磺酰胺和這些化合物的生理學(xué)上可耐受的鹽。16.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自4_(2-氟-1-曱基-乙基)->^-(2-曱氧基-6-哌嗪-1-基』比啶-3-基)-苯磺酰胺4-((R)-2-氟-l-曱基-乙基)-N-(2-甲氧基-6-哌嗪-l-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺4-((S)-2-氟-l-曱基-乙基)-N-(2-甲氧基-6-哌嗪-l-基-p比啶-3-基)-苯磺酰胺4-(2，2-二氟-l-甲基-乙基)-N-(2-曱氧基-6-哌嗪-l-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺4-((S)-2,2-二氟-1-曱基-乙基)-N-p-曱氧基-6-哌嗪-1-基-p比啶-3-基)-苯磺酰胺4-((R)-2,2-二氟-l-甲基-乙基)-^(2-曱氧基-6-哌嗪-l-基-吡啶-3-基)-苯磺酰胺N-(2-甲氧基-6-哌嗪-l-基-吡啶-3-基)-4-(2,2,2-三氟-l-曱基-乙基)-苯磺酰胺N-(2-甲氧基-6-哌嗪-l-基-p比啶-3-基)-4-((S)-2,2,2-三氟-l-甲基-乙基)-苯磺酰胺N-(2-甲氧基-6-哌嗪-l-基-吡啶-3-基)-4-((R)-2,2,2-三氟-l-甲基-乙基)-苯磺酰胺和這些化合物的生理學(xué)上可耐受的鹽。17.藥物組合物，所述組合物包含至少一種權(quán)利要求至16中任一項的化合物，以及任選至少一種生理學(xué)上可接受的載體或輔助物質(zhì)。18.權(quán)利要求1至16中任一項的化合物在制備藥物中的用途。19.用作藥物的權(quán)利要求1至16中任一項的化合物。20.權(quán)利要求1至16中任一項的化合物在治療對于多巴胺D3受體配體治療敏感的醫(yī)學(xué)病癥中的用途。21.權(quán)利要求1至16中任一項的化合物在制備用于治療對于多巴胺D3受體配體治療敏感的醫(yī)學(xué)病癥的藥物中的用途。22.治療對于多巴胺D3受體配體治療敏感的醫(yī)學(xué)病癥的方法，所迷方法包括給有此需要的個體施用有效量的至少一種權(quán)利要求1至16中4壬一項的化合物。23.治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，所述方法包括給有此需要的個體施用有效量的至少一種權(quán)利要求1至16中任一項的化合物。24.權(quán)利要求22或23的方法，其中所述醫(yī)學(xué)病癥是精神分裂癥。25.權(quán)利要求22或23的方法，其中所述醫(yī)學(xué)病癥是藥物成癮。26.權(quán)利要求22的方法，其中所述醫(yī)學(xué)病癥是糖尿病性腎病。27.權(quán)利要求22或23的方法，其中所述醫(yī)學(xué)病癥是雙相性精神障礙。28.式IV的化合物其中Ra是N-保護基，并且其中n、R2、113和114如權(quán)利要求1至12中所定義。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>全文摘要本發(fā)明涉及式I化合物，R¹選自氫、直鏈C₁-C₃烷基和氟代直鏈C₁-C₃烷基；R²是氫或甲基；R³選自氫、鹵素、C₁-C₂-烷基、氟代C₁-C₂-烷基、C₁-C₂-烷氧基和氟代C₁-C₂-烷氧基，R⁴是C₁-C₂-烷基或氟代C₁-C₂-烷基；n是0、1或2，和這些化合物的生理學(xué)上可耐受的鹽及其N-氧化物。本發(fā)明還涉及藥物組合物，所述組合物包含至少一種式I化合物和/或至少一種其生理學(xué)上可耐受的酸加成鹽，且本發(fā)明還涉及用于治療對多巴胺D₃受體拮抗劑或多巴胺D₃激動劑具有有利反應(yīng)的病癥的方法，所述方法包括對有此需要的個體施用有效量的至少一種式I化合物或生理學(xué)上可耐受的酸加成鹽。文檔編號C07D213/76GK101687802SQ200880023090公開日2010年3月31日申請日期2008年10月30日優(yōu)先權(quán)日2007年10月31日發(fā)明者A·L·瓊根-雷洛,A·侯普特,A·貝斯帕洛夫,K·德雷謝爾,L·昂格爾,S·C·特納,U·蘭奇,W·布拉杰申請人:艾博特股份有限兩合公司