一種6-氯羥吲哚的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物中間體的制備方法，尤其是一種藥物鹽酸齊拉西酮的中間體 6-氯羥吲哚的合成方法。
【背景技術】
[0002] 鹽酸齊拉西酮（Ziprasidone)為開發(fā)的最新非典型廣譜抗精神病藥，用于治療精 神分裂癥。本品屬5-羥色胺和多巴胺受體拮抗劑，特別是對5-HTA2/DAD2受體親合力強。 該藥口服劑型和肌注劑型分別于1998年和2000年9月在瑞典上市。對急性或慢性、初發(fā)或 復發(fā)精神分裂癥均有很好療效；對精神分裂癥相關癥狀（包括視聽幻覺、妄想、動機缺乏和 逃避社會）有效。與傳統(tǒng)抗精神病藥相比，該藥除可改善陽性癥狀外，還可改善陰性癥狀， 提高認知功能，不良反應特別是錐體外系癥狀大大減輕，耐受性明顯提高；與已廣泛使用的 奧氮平、喹地平、利培酮等相比，本品對陰性癥狀療效更好或相當，不引起體重增加和血清 泌乳素水平升高，副作用小于現有的所有不典型抗精神病藥。
[0003] 我國近年來精神病患病率不斷增長，其中又以精神分裂癥最高，全國估計有800 萬患者，而市場上的抗精神病藥物品種少。齊拉西酮在療效和副作用方面有顯著的優(yōu)越性， 在國際上可與目前世界上銷量最大的抗精神病藥奧氮平和利培酮競爭市場，而開發(fā)國產化 后可大大降低成本，在國內更是擁有廣闊的市場空間，所以將給生產廠家?guī)砜捎^的的市 場效益。而在國內其中間體6-氯羥吲哚的生產廠家很少，關于6-氯羥吲哚的合成工藝雖 有挺多報道，但是限于安全生產控制以及成本因素，目前大多處于實驗室階段，工藝特點無 法滿足工業(yè)化生產。
[0004] 通過檢索及技術對比，未發(fā)現與本發(fā)明專利申請相關的專利公開文獻。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明的目的就在于通過工藝調整克服上述工藝技術中的不足，提供了一種關于 6-氯羥吲哚的制備工藝，該工藝反應條件溫和，便于控制，而且由于側重于反應過程的控 制，從而減少了后處理過程，簡化了工藝；原材料簡單易得，成本較低，且產物收率有顯著提 高，適宜于進行工業(yè)化生產。
[0006] 本發(fā)明的目的是通過以下技術方案實現的：
[0007] -種6-氯羥吲哚的合成方法，步驟如下：
[0008] ⑴由對二氯苯硝化制備2, 5-二氯硝基苯：
[0009] 將對二氯苯滴加至硝硫混酸中，50-100°C條件下保溫反應2-6h，反應結束后降溫 50-70°C、將反應液加入0°C的冰水中，攪拌水解，物料加入比例為反應液：水的質量比為 1 :〇. 5-1，過濾，得到2, 5-二氯硝基苯固體，將此固體洗滌至中性得到土黃色固體，含量大 于99 %的2, 5-二氯硝基苯；
[0010] 其中，所述對二氯苯與硝硫混酸的重量比為: 2-5;所述硝硫混酸為濃硫酸和 濃硝酸的混合物，濃硫酸：濃硝酸的重量比為1 : 〇. 2-0. 5 ;
[0011] ⑵由2, 5-二氣硝基苯制備2_(4_氣-2-硝基苯基）丙二酸二甲醋：
[0012] 加入二甲基亞砜和丙二酸二甲酯，攪拌下加入2, 5-二氯硝基苯及碳酸鉀，加熱升 溫，50-100 °C保溫反應3-1Oh，反應完成后降溫至10-50 °C，將反應液加入水中，加入水量 為：2, 5-二氯硝基苯：水的質量比為1 : 20-35,在30°C以下再加入質量濃度25-30%鹽 酸，鹽酸用量為：2,5-二氯硝基苯：鹽酸的質量比為1 : 3-5,攪拌l-3h，過濾、水洗至中 性，得土黃色固體為2-(4-氯-2-硝基苯基）丙二酸二甲酯；
[0013] 其中，2, 5-二氯硝基苯與丙二酸二甲酯和碳酸鉀在二甲基亞砜中保溫反應的重量 比為：2, 5-二氯硝基苯：丙二酸二甲酯：碳酸鉀=1 : 1-3 : 1-6;溶劑用量為：2, 5-二氯 硝基苯：二甲基亞砜的重量比為1 : 6-20 ;
[0014] ⑶由2-(4-氯-2-硝基苯基）丙二酸二甲酯合成4-氯-2-硝基苯乙酸：
[0015] 在乙酸中加入2-(4-氯-2-硝基苯基）丙二酸二甲酯，再加入質量濃度20-37%鹽 酸，加熱升溫至50-100°C，保溫攪拌3-6h，反應完成后降溫至30°C以下，把反應液倒入冷水 中，攪拌降溫至15 °C以下，過濾、水洗至中性得土黃色固體為4-氯-2-硝基苯乙酸；
[0016] 其中，2-(4-氯-2-硝基苯基）丙二酸二甲酯在乙酸和鹽酸中保溫反應，其重量比 為2-(4-氯-2-硝基苯基）丙二酸二甲酯：乙酸：鹽酸=1 : 1-6 : 4-9;
[0017] ⑷由4-氯-2-硝基苯乙酸制備6-氯羥吲哚：
[0018] 在乙酸和甲醇中加入4-氯-2-硝基苯乙酸，加熱升溫50~55°C，加入鐵粉，緩慢 升溫至回流，回流保溫反應2-5h，反應結束后，降溫至30°C以下，向反應液加入水中，加入 水量為：4-氯-2-硝基苯乙酸：水的質量比為1 : 30-60,加入質量濃度25-30%鹽酸，鹽酸 用量為：4_氯-2-硝基苯乙酸：鹽酸的質量比為1 : 3-6,攪拌3-4h，降溫15°C以下，過濾、 水洗至中性得到土黃色固體為6-氯羥吲哚，再用甲醇重結晶得到大于99%的最終產物；
[0019] 其中，4-氯-2-硝基苯乙酸在混合溶劑中與鐵粉進行反應，其重量比為 4-氣硝基苯乙酸：鐵粉：乙酸：甲醇=1 : 0. 5-2 : 1-7 : 2-5 ;
[0020] 而且，所述步驟⑴中硝酸為濃硝酸或發(fā)煙硝酸。
[0021] 而且，所述步驟⑴中二氯苯滴加至硝硫混酸中的保溫反應溫度為70_90°C。
[0022] 而且，所述過濾為抽濾。
[0023] 而且，所述步驟⑴中水解為向反應液中加入冷水后攪拌1小時。
[0024] 而且，所述步驟⑴中將對二氯苯滴加至硝硫混酸中具體為：取部分濃硫酸，攪拌下 加入對二氯苯，水冷卻下加入由剩余濃硫酸和硝酸組成的硝硫混酸中。
[0025] 本發(fā)明取得的優(yōu)點和積極效果為：
[0026] 1、本發(fā)明方法整個反應過程條件溫和，易于控制；反應過程安全性提高，操作簡 單，有利于實現工業(yè)化生產；原材料簡單、易得，既降低了生產成本，收率也有明顯提高，為 工業(yè)化生產奠定了基礎。
[0027] 2、本發(fā)明方法的步驟（1)通過工藝控制，可使2, 5-二氯硝基苯粗品含量達到99% 以上，無需再進行重結晶，提高了收率，降低了生產成本，減少后處理工序。
[0028] 3、本發(fā)明方法的步驟（2)用碳酸鉀代替氫化鈉，提高了反應的安全性和操作可控 性，反應溫和，產物收率有明顯提高，收率可達94%，有利于工業(yè)化生產。
[0029] 4、本發(fā)明方法的步驟（4)采用鐵粉代替了錫粉，既有利于降低生產成本，原材料 易得，廣品收率也有明顯提尚，收率可達93%。
【具體實施方式】
[0030] 下面結合實施例，對本發(fā)明作進一步詳細的描述，但本發(fā)明的實施方式不限于此， 不能以下述實施例來限定本發(fā)明的保護范圍。
[0031 ] 下述實施實例中所使用的實驗方法如無特殊說明，均為常規(guī)方法；所使用的材料、 試劑等，如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑得到。
[0032] 本發(fā)明所述的6-氯羥吲哚合成路線如下：
[0033]
【主權項】
1. 一種6-氯羥吲哚的合成方法，其特征在于：步驟如下： ⑴由對二氯苯硝化制備2, 5-二氯硝基苯： 將對二氯苯滴加至硝硫混酸中，50-100 °C條件下保溫反應2-6h，反應結束后降溫 50-70°C、將反應液加入0°C的冰水中，攪拌水解，物料加入比例為反應液：水的質量比為 1 :〇. 5-1，過濾，得到2, 5-二氯硝基苯固體，將此固體洗滌至中性得到土黃色固體，含量大 于99 %的2, 5-二氯硝基苯； 其中，所述對二氯苯與硝硫混酸的重量比為: 2-5 ;所述硝硫混酸為濃硫酸和濃硝 酸的混合物，濃硫酸：濃硝酸的重量比為1 : 0. 2-0. 5 ; ⑵由2, 5_二氣硝基苯制備2_(4_氣_2_硝基苯基）丙二酸二甲醋： 加入二甲基亞砜和丙二酸二甲酯，攪拌下加入2, 5-二氯硝基苯及碳酸鉀，加熱升溫， 50-100°C保溫反應3-10h，反應完成后降溫至10-50 °C，將反應液加入水中，加入水量為： 2, 5-二氯硝基苯：水的質量比為1 : 20-35,在30°C以下再加入質量濃度25-30%鹽酸，鹽 酸用量為：2, 5-二氯硝基苯：鹽酸的質量比為1 : 3-5,攪拌l-3h，過濾、水洗至中性，得土 黃色固體為2-(4-氯-2-硝基苯基）丙二酸二甲酯； 其中，2, 5-二氯硝基苯與丙二酸二甲酯和碳酸鉀在二甲基亞砜中保溫反應的重量比 為：2, 5-二氯硝基苯：丙二酸二甲酯：碳酸鉀=1 : 1-3 : 1-6;溶劑用量為：2, 5-二氯硝 基苯：二甲基亞砜的重量比為1 : 6-20 ; ⑶由2-(4-氯-2-硝基苯基）丙二酸二甲酯合成4-氯-2-硝基苯乙酸： 在乙酸中加入2-(4-氯-2-硝基苯基）丙二酸二甲酯，再加入質量濃度20-37%鹽酸， 加熱升溫至50-KKTC，保溫攪拌3-6h，反應完成后降溫至30°C以下，把反應液倒入冷水中， 攪拌降溫至15°C以下，過濾、水洗至中性得土黃色固體為4-氯-2-硝基苯乙酸； 其中，2-(4-氯-2-硝基苯基）丙二酸二甲酯在乙酸和鹽酸中保溫反應，其重量比為 2-(4-氯-2-硝基苯基）丙二酸二甲酯：乙酸：鹽酸=1 : 1-6 : 4-9 ; ⑷由4-氯-2-硝基苯乙酸制備6-氯羥吲哚： 在乙酸和甲醇中加入4-氯-2-硝基苯乙酸，加熱升溫50~55°C，加入鐵粉，緩慢升溫 至回流，回流保溫反應2-5h，反應結束后，降溫至30°C以下，向反應液加入水中，加入水量 為：4_氯-2-硝基苯乙酸：水的質量比為1 : 30-60,加入質量濃度25-30%鹽酸，鹽酸用 量為：4_氯-2-硝基苯乙酸：鹽酸的質量比為1 : 3-6,攪拌3-4h，降溫15°C以下，過濾、水 洗至中性得到土黃色固體為6-氯羥吲哚，再用甲醇重結晶得到大于99%的最終產物； 其中，4-氯_2_硝基苯乙酸在混合溶劑中與鐵粉進行反應，其重量比為4-氯_2_硝基 苯乙酸：鐵粉：乙酸：甲醇=1 : 0. 5-2 : 1-7 : 2-5。
2. 根據權利要求1所述的6-氯羥吲哚的合成方法，其特征在于：所述步驟⑴中硝酸為 濃硝酸或發(fā)煙硝酸。
3. 根據權利要求1所述的6-氯羥吲哚的合成方法，其特征在于：所述步驟⑴中二氯苯 滴加至硝硫混酸中的保溫反應溫度為70-90°C。
4. 根據權利要求1所述的6-氯羥吲哚的合成方法，其特征在于：所述過濾為抽濾。
5. 根據權利要求1所述的6-氯羥吲哚的合成方法，其特征在于：所述步驟⑴中水解為 向反應液中加入冷水后攪拌1小時。
6. 根據權利要求1至5任一項所述的6-氯羥吲哚的合成方法，其特征在于：所述步驟 ⑴中將對二氯苯滴加至硝硫混酸中具體為：取部分濃硫酸，攪拌下加入對二氯苯，水冷卻下 加入由剩余濃硫酸和硝酸組成的硝硫混酸中。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種6-氯羥吲哚的合成方法，其合成步驟為：(1)由對二氯苯硝化制備2,5-二氯硝基苯；(2)由2,5-二氯硝基苯合成2-(4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯；(3)由2-(4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯合成4-氯-2-硝基苯乙酸；(4)由4-氯-2-硝基苯乙酸制備6-氯羥吲哚。本發(fā)明方法整個反應過程條件溫和，易于控制；反應過程安全性提高，操作簡單，有利于實現工業(yè)化生產；原材料簡單、易得，既降低了生產成本，收率也有明顯提高，為工業(yè)化生產奠定了基礎。
【IPC分類】C07D209-34
【公開號】CN104744338
【申請?zhí)枴緾N201510145735
【發(fā)明人】焦學宏
【申請人】天津維智精細化工有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2015年3月31日