專利名稱：用作l-cpt1抑制劑的吲唑衍生物的制作方法
用作L-CPT1抑制劑的吲唑衍生物
本發(fā)明涉及式(I)的新型吲唑衍生物
其中
X 是-C(O)-NH-， -NH-C(0)-或-(CR7R8)m-S-;
Y 是-(CR9R'V;
R1， R2， R 和W相互獨立地為氫，鹵素，低級-烷基，氟代-低級-垸基， 低級-烷氧基，氟代-低級-烷氧基，氨基甲?；?，低級-垸基 -NH-C(O)-NH，芳基-低級-烷基-NH-C(O)-NH或低級-垸基-S02-NH-
低級-烷基；
R5 是苯基或雜芳基，所述的雜芳基選自噻吩基，吡啶基，呋喃基和 噻唑基，所述苯基或雜芳基任選被1至3個取代基取代，所述的取 代基獨立地選自卣素，低級-垸基，氟代-低級-垸基，低級-烷氧基， 氟代-低級-垸氧基，羥基，HO-S02， NH2-S02， N(H,低級-垸基)-S02， N(低級-烷基)2-S02，低級-垸基-S02-NH，羧基，羧基-低級-垸基，羧 基-低級-烷氧基，N02， CN， NH2， N(H,低級-烷基)，N(低級-垸基)2， NH2C(0)， N(H，低級-烷基)C(O)， N(低級-烷基)2C(0)，低級-烷基 -C(O)NH， 1H-四唑-5-基和5-氧代-4，5-二氫-[l，2，4]噁二唑-3-基；
R6 是C2.7-烷基或W和RS相互獨立地為氫，低級-垸基，氟代-低級-垸基，低級-烷氧基或氟 代-低級-垸氧基；
W和R"相互獨立地為氫，低級垸基，氟代-低級-垸基，低級-烷氧基或氟 代-低級-垸氧基；
R"和R"相互獨立地為氫，低級-垸基，氟代-低級-垸基，低級-烷氧基或 氟代-低級-垸氧基；
R13， R"和R"相互獨立地為氫，低級-烷基，鹵素，氟代-低級-烷基，低
級-烷氧基，羥基，氟代-低級-烷氧基，N02或NH2-C(0); R16是氫或低級-烷氧基； m是0或1; n 是0或1; 及其藥用鹽和酯； 條件是所述的化合物不選自 N-[ 1 -(苯基甲基)-lH-口引唑-3-基]-苯甲酰胺， 4—甲基-N-[l-(苯基甲基)-lH-吲唑-3-基]-苯甲酰胺 4-硝基-N-[l-(苯基甲基)-lH-吲唑-3-基]-苯甲酰胺 4-氯-N-[l-(苯基甲基)-lH-吲唑-3-基]-苯甲酰胺， 4-甲氧基-N-[1-(苯基甲基)-lH-吲唑-3-基]-苯甲酰胺， N-[l-(苯基甲基)-lH』引唑-3-基]-苯乙酰胺，禾口 N-( 1 -乙基-1 H』弓i唑-3 -基)-苯甲酰胺。
此外，本發(fā)明涉及用于制備上述化合物的方法，含有這樣的化合物的 藥物制劑，以及這些化合物用于制備藥物制劑的用途。
高水平的游離脂肪酸(FFA)導(dǎo)致肝線粒體P-氧化的升高，這對于驅(qū)動有 效糖原異生是至關(guān)緊要的。長鏈FFA的線粒體氧化要求兩種膜-結(jié)合的肉堿 -依賴性棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(CPTs)的介入。CPT1,外部線粒體膜酶，催化長鏈 ?；鈮A的形成。肝(L-CPT1)和肌肉(M-CPT1) CPT1同工型由兩個不同的基因編碼，并且被丙二酰-CoA抑制。L-CPTl的N-端結(jié)構(gòu)域賦予其對于丙 二酰CoA的低靈敏性。CPT2，內(nèi)部線粒體膜酶，將長鏈酰基肉堿再轉(zhuǎn)化成 長鏈?；鵆oA酯。然后將長鏈?；?CoA P-氧化成乙?；?CoA，其激活丙 酮酸羧化酶和糖原異生。根據(jù)上述作用機理，抑制L-CPT1的藥物活性物質(zhì) 降低肝(3-氧化，從而抑制糖原異生并因此抵制高血糖。
本發(fā)明涉及抑制肝肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶l (L-CPT1)活性的新化合物。本 發(fā)明的化合物可用作藥物活性劑，該藥物活性劑可用于預(yù)防和/或治療由 L-CPT1抑制劑調(diào)節(jié)的疾病，特別是與高血糖和/或葡萄糖耐量病癥有關(guān)的 疾病。這樣的疾病包括例如糖尿病和相關(guān)病狀，非胰島素依賴性糖尿病(也 稱作II型糖尿病)，肥胖，高血壓，抗胰島素綜合征，代謝綜合征，高脂血 癥，高膽固醇血癥，脂肪肝疾病，動脈粥樣硬化，充血性心力衰竭和腎衰
丄曰 竭o
除非另外指出，闡明下列定義以舉例說明和定義本文用于描述本發(fā)明 的各術(shù)語的含義和范圍。
在本說明書中，術(shù)語"低級"用來指由1至7個、優(yōu)選1至4個碳原子組成 的基團。
術(shù)語"鹵素"指氟，氯，溴和碘，優(yōu)選氟，氯和溴。
單獨或與其它基團組合的術(shù)語"烷基"是指1至20個碳原子、優(yōu)選1至16 個碳原子、更優(yōu)選1至10個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂族烴基。如下 所述的低級垸基也是優(yōu)選的烷基。垸基可以任選被羥基，NH2， N(H，低級-垸基)或N(低級-垸基)2或C00H取代。優(yōu)選未取代的烷基。
單獨或與其它基團組合的術(shù)語"低級垸基"，是指1至7個碳原子、優(yōu)選 l至4個碳原子的支鏈或直鏈一價烷基。該術(shù)語進一步示例為如甲基，乙基， 正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等這樣的基團。低級-烷基可以 任選被羥基，NH2， N(H,低級-烷基)，N(低級-垸基)2或COOH取代。優(yōu)選未 取代的低級-烷基。
術(shù)語"環(huán)垸基"是指3至10個碳原子，優(yōu)選3至6個碳原子的一價碳 環(huán)基團，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，或環(huán)己基。
術(shù)語"氟代-低級垸基"是指被氟單-或多取代的低級垸基。氟代-低級烷 基的實例為，例如CFH2， CF2H， CF3， CF3CH2， CF3(CH2)2， (CF3)2COTCF2H-CF2。
術(shù)語"烷氧基"是指基團R'-O-，其中R'是烷基。術(shù)語"低級烷氧基"是指 基團R'-O-，其中R，是低級垸基。
術(shù)語"氟代-低級垸氧基"是指基團R"-O-，其中R"是氟代-低級烷基。 氟代-低級烷氧基的實例為例如CFH2-0， CF2H-0， CF3-0， CF3CHrO， CF3(CH2)2-0， (CF3)2CH-C^tlCF2H-CF2-0。
術(shù)語"酸等排體"是指具有羧酸的類似立體和電子特征的基團，或本領(lǐng) 域已知模擬羧酸的空間布置和電子性質(zhì)的基團。酸等排體的實例是lH-四 唑-2-基，4H-[l,2,4]噁二唑-3-基-5-酮，4H-[1,2,4]噻二唑-3-基-5-酮， 4H-[l,2,4]噁二唑-3-基-5-硫酮，3H-[l,2，3,5]噁噻二唑-4-基-2-氧化物，S03H， 3-羥基-異噁唑，3-羥基-P比喃-4-酮或P(0)(OCH2CH3)OH。
單獨或組合的術(shù)語"芳基"，涉及苯基或萘基，優(yōu)選苯基，其可以任選 被，除非另外指出，l至5個、優(yōu)選1至3個取代基取代，所述的取代基 獨立地選自鹵素，羥基，氨基，N02，低級-垸基，羥基-低級-烷基，低 級-烷氧基，羧基，羧基-低級-烷基，H2NC(0)， (H,低級-烷基)NC(O)，(低 級-垸基)2NC(0)，氟代-低級-烷基，低級-烷基-S02，低級-垸基-S020，低 級-烷基-S02-NH，低級-垸基-S02-N(低級-烷基)，H2NS02， (H,低級-烷 基)NSCb，(低級-烷基)2NS02，氰基，雜芳基，環(huán)垸基，苯基和苯基氧基。 優(yōu)選的取代基是鹵素，低級-烷基，氟代-低級-烷基，低級-烷氧基和氟代-低級-垸氧基。此外，芳基可以優(yōu)選如下面說明書中所述的被取代。
術(shù)語"雜芳基"是指芳族5至6元單環(huán)或9至10元雙環(huán)，它們可以包含 1， 2或3個選自氮，氧和/或硫的原子，如呋喃基，吡啶基，噠嗪基，嘧 啶基，吡嗪基，噻吩基，異噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基， 吡唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，異噻唑基，1,2，3-噻二唑基，苯并咪唑 基，吲哚基，吲唑基，苯并異噻唑基，苯并噁唑基，苯并異噁唑基和喹啉 基。優(yōu)選的雜芳基是噻吩基，吡啶基，呋喃基和噻唑基。除非另外具體指 出，雜芳基可以任選具有如先前與術(shù)語"芳基"有關(guān)的描述中所述的取代樣 式。此外，雜芳基可以優(yōu)選如下面說明書中所述的被取代。
式(I)化合物可以形成藥用酸加成鹽。這樣的藥用鹽的實例是式(I)化合 物與生理上相容的無機酸的鹽，所述無機酸如鹽酸，硫酸，亞硫酸或磷酸。術(shù)語"藥用鹽"指的是這樣的鹽。包含酸性基團如COOH或酸等排體的式(I) 化合物還可以與生理上相容的堿形成鹽。這樣的鹽的實例是堿金屬、堿土 金屬和銨鹽，例如鈉，鉀，鈣和三甲基銨鹽。術(shù)語"藥用鹽"也指這樣的鹽。
術(shù)語"藥用酯"包括式(I)化合物的衍生物，其中羧基已經(jīng)被轉(zhuǎn)化成酯。 低級烷基，羥基-低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，氨基-低級烷基，單-或二-低級烷基-氨基-低級烷基，嗎啉代-低級烷基，吡咯烷子基-低級烷基， 哌啶子基-低級烷基，哌嗪子基-低級烷基，低級烷基-哌嗪子基-低級烷基和 芳烷基酯是合適的酯的實例。甲基，乙基，丙基，丁基和芐基酯是優(yōu)選的 酯。術(shù)語"藥用酯"還包括對活生物體非毒性的、其中已經(jīng)用無機或有機酸 將羥基轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯的式(I)化合物，所述的無機或有機酸如，硝酸，硫 酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，馬來酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對 甲苯磺酸等。
具體而言，本發(fā)明涉及式(I)化合物
其中
X 是-C(O)-NH-， ->^-(3(0)-或-(017118)[11-8-; Y 是-(CR9R'V;
R1， R2， W和W相互獨立地為氫，鹵素，低級-烷基，氟代-低級-烷基， 低級-烷氧基，氟代-低級-烷氧基，氨基甲酰基，低級-烷基 -NH-C(O)-NH，芳基-低級-垸基-NH-C(O)-NH或低級-垸基-S02-NH-低級-烷基；
R5 是苯基或雜芳基，所述的雜芳基選自噻吩基，吡啶基，呋喃基和 噻唑基，所述苯基或雜芳基任選被1至3個取代基取代，所述的取 代基獨立地選自鹵素，低級-垸基，氟代-低級-烷基，低級-烷氧基，氟代-低級-烷氧基，羥基，HO-S02， NH2-S02， N(H,低級-垸基)-S02， N(低級-垸基)2-S02，低級-烷基-S02-NH，羧基，羧基-低級-垸基，羧 基-低級-垸氧基，N02， CN， NH2， N(H,低級-垸基)，N(低級-烷基)2， NH2C(0)， N(H，低級-垸基)C(O)， N(低級-烷基)2C(0)，低級-垸基 -C(O)NH， 1H-四唑-5-基和5-氧代-4，5-二氫-[l,2，4]噁二唑-3-基；
R6是C2.7-垸基或
R7和RS相互獨立地為氫，低級-垸基，氟代-低級-烷基，低級-烷氧基或氟 代-低級-烷氧基；
W和RW相互獨立地為氫，低級烷基，氟代-低級-烷基，低級-烷氧基或氟 代-低級-烷氧基；
R"和11|2相互獨立地為氫，低級-垸基，氟代-低級-烷基，低級-垸氧基或 氟代-低級-烷氧基；
R13， R"和R"相互獨立地為氫，低級-烷基，鹵素，氟代-低級-烷基，低
級-垸氧基，羥基，氟代-低級-烷氧基，N02或NH2-C(0); R16是氫或低級-烷氧基； m是0或1; n 是0或1; 及其藥用鹽和酯； 條件是所述的化合物不選自 N-[ 1 -(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺， 4-甲基-N-[ 1 -(苯基甲基)-1 H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺 4-硝基-N-[1 -(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺 4-氯-N-[1 -(苯基甲基)-lH-吲唑-3-基]-苯甲酰胺， 4-甲氧基-N-[l -(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺， N-[l-(苯基甲基)-lH-吲唑-3-基]-苯乙酰胺，禾口 N-(1-乙基-lH-吲唑-3-基)-苯甲酰胺。式co化合物是單獨優(yōu)選的，并且其藥用鹽是單獨優(yōu)選的且其藥用酯是
單獨優(yōu)選的，其中特別優(yōu)選式(I)化合物。
N-[ 1 -(苯基甲基)-1H- B引唑-3-基]-苯乙酰胺(benzenacetamide)也稱作 N-[ 1 -(苯基甲基)-1 H』引唑—3 -基]-苯乙酰胺(benzeneacetamide)。
式(I)化合物可以具有一個或多個不對稱C或S原子，從而可以以對映 體混合物，立體異構(gòu)體的混合物形式或以旋光純化合物的形式存在。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中X是 -C(O)-NH-或-NH-C(O)-。其中X是-C(O)-NH-或-NH-C(O)-的化合物單獨構(gòu) 成本發(fā)明分開的優(yōu)選實施方案。
本發(fā)明的其它優(yōu)選實施方案是那些化合物，其中R1, R2，尺3和114相 互獨立地為氫，鹵素，氨基甲?；?，低級-烷基-NH-C(O)-NH，芳基-低級-烷基-NH-C(O)-NH或低級-垸基-S02-NH-低級-烷基。優(yōu)選R1， R2， R3和 W相互獨立地為氫或鹵素。更優(yōu)選R'是氫。還優(yōu)選的是W是氫。此外，
優(yōu)選的是pe是氫或氟。此外，優(yōu)選的是W是氫。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中R5 是苯基或雜芳基，所述的雜芳基選自噻吩基，吡啶基，呋喃基和噻唑基， 所述苯基或雜芳基任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自 鹵素，低級-烷基，低級-垸氧基，羧基，羧基-低級-垸基，羧基-低級-垸氧 基，1H-四唑-5-基和5-氧代-4，5-二氫-[l,2,4]噁二唑-3-基。苯基和雜芳基單 獨構(gòu)成本發(fā)明分開的優(yōu)選實施方案。更優(yōu)選RS是苯基或噻吩基，所述的 苯基或噻吩基任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自鹵 素，低級-烷氧基，羧基和lH-四唑-5-基。特別優(yōu)選的是RS是4-羧基-苯基， 噻吩基，苯基，3-氟-苯基，3-甲氧基-苯基或4-(lH-四唑-5-萄-苯基。
本發(fā)明的其它優(yōu)選化合物是那些化合物，其中W是
R ，并且R11， R12， R13， R14， R"和R'6如上定義。
如上所述的優(yōu)選式(I)化合物是其中R7是氫的那些化合物。其它優(yōu)選 的化合物是其中R8是氫的那些化合物。其它優(yōu)選的化合物是其中W是氫的那些化合物。還優(yōu)選的是R"是氫。此外，優(yōu)選的是R"是氫。還優(yōu)選
其中1112是氫的那些化合物。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，R13， R"和R's相互獨立地為氫， 鹵素，氟代-低級-烷基，低級-垸氧基，氟代-低級-垸氧基，N02或NH2-C(0)。 優(yōu)選R13， R"和R"相互獨立地為氫，鹵素，氟代-低級-垸基，氟代-低級-烷氧基或NH2-C(0)。更優(yōu)選1113是氫，三氟甲基或氯。還優(yōu)選的是R'"是 氫，二氟甲氧基或NH2-C(0)D優(yōu)選R"是氫。此外，優(yōu)選的是R"是氫。
其它優(yōu)選的化合物是其中m是1的那些化合物。其中n是0或1的化 合物單獨構(gòu)成本發(fā)明分開的優(yōu)選實施方案。
特別是，優(yōu)選的化合物是作為單獨的化合物在實施例中描述的式(I)化 合物以及它們的藥用鹽和藥用酯。此外，如在下面所述的具體實施例中發(fā) 現(xiàn)的取代基單獨構(gòu)成本發(fā)明分開的優(yōu)選實施方案。
優(yōu)選的式(I)的化合物是選自下列化合物中的那些化合物 N-[l—(4-二氟甲氧基-芐基)-lH-吲唑-3-基]-對氨甲酰苯甲酸， N-[l-(4-二氟甲氧基-芐基)-lH-吲唑-3-基]-苯甲酰胺， 噻吩-2-羧酸[l-(4-二氟甲氧基-芐基)-lH-吲唑-3-基]-酰胺， N-[l-(4-二氟甲氧基-芐基)-lH-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲酰胺， N-[l-(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-lH-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺， N-[l-(4-二氟甲氧基一芐基)-lH-吲唑-3-基]-異煙酰胺， N-[l—(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲酰苯甲酸， N-[l-(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-苯甲酰胺， N-p-(4—二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲酰胺， 噻吩-2-羧酸[1-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-酰胺，
N-N-N-N-N-N-N-
i -(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-1 H-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，
l-(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-5-氟-lH』引唑-^基]-異煙酰胺，
l-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-煙酰胺，
l-(3-氯-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-萄-對氨甲酰苯甲酸，
l-(3-氯-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-苯甲酰胺，
1-(3-氯-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲酰胺，
l-(3-氯-節(jié)基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，噻吩-2-羧酸[1-(3-氯-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-酰胺，
呋喃-2-羧酸[l-(3-氯-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-酰胺，
N-[ 1-(4-二氟甲氧基-芐基)-7-氟-1 H-吲唑-3-基]-對氨甲酰苯甲酸，
N-[l -(3-氯-芐基)-7-氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲酰苯甲酸，
噻吩-2-羧酸[l-(3-氯-芐基)-7-氟-lH-吲唑-3-基]-酰胺，
N-[l-(3-氯-芐基)-6-氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲酰苯甲酸，
噻吩-2-羧酸[l-(4-二氟甲氧基-芐基)-6-氟-lH-吲唑-3-基]-酰胺，
噻吩-2-羧酸(l-芐基-lH-吲唑-3-基)-酰胺，
l-乙基-5-(3-丙基-脲基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，
l-乙基-5-(3-異丙基-脲基)-lH-吲唑-3-羧斷噻吩-2-基甲基)-酰胺，
l-乙基-5-(3-苯乙基-脲基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，
l-乙基-5-(3-乙基-脲基)-lH』引唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，
l-(4-硝基-芐基)-lH-吲唑-3-羧酸(卩比啶-3-基甲基)-酰胺，
1-(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，
1-(3-三氟甲基-芐基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，
4—({[1-(4-二氟甲氧基-節(jié)萄-5-氟-舊』引唑-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸，
(2-{[1-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-羰基]-氨基H塞唑-4-基)-乙酸，
1-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸[4-(lH-四唑-5-基)-苯基]-酰
胺，
l-(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-芐基酰胺， (4-{[1_(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-5-氟-111-吲唑-3-羰基]-氨基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸，
l-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸[4-(5-氧代-4,5-二氫-[l,2,4]噁 二唑—3-基)-苯基]-酰胺，
4— {[5-氟—l-(3-三氟甲基-節(jié)基)-lH-吲唑-3-羰基]-氨基)-苯甲酸，
5- 氟-l-(3-三氟甲基-芐基)-m-吲唑-3-羧酸[4-(lH-四唑-5-基)-苯基]-酰胺， 5-氟-l-(3-三氟甲基-節(jié)基)-lH-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-芐基酰胺， l-(4-氨基甲?；?芐基)-lH-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-芐基酰胺， 1-(4-氨基甲?；?芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-芐基酰胺， l-(5-氯-2-甲氧基-芐基)-5-氟-3-[4-(lH-四唑-5-基)-苯硫基甲基]-lH-吲唑，l-(4-二氟甲氧基-芐基)-lH-吲唑-3,6-二羧酸6-酰胺3-[4-(lH-四唑-5-基)-芐 基酰胺]，和
l-(4-二氟甲氧基-芐基)-6-(甲磺酰基氨基甲基)-lH-吲唑-3-羧酸[4-(lH-四
唑-5-基)-苯萄-酰胺，
及其藥用鹽和酯。
特別優(yōu)選的式(I)的化合物是選自下列化合物中的那些化合物 N-[l-(4-二氟甲氧基-芐基)-lH-吲唑-3-基]-對氨甲酰苯甲酸， N-[l-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲酰苯甲酸， N-[l-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-苯甲酰胺， N-[l-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲酰胺， 噻吩-2-羧酸[l-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-酰胺， N-[l-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺， N-[l-(3-氯-芐基)-5-氟-lH』引唑-3-蜀-對氨甲酰苯甲酸， 噻吩-2-羧酸[l-(3-氯-節(jié)基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-酰胺， l-(3-三氟甲基-芐基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，禾口 1-(4-氨基甲?；?芐基)-lH-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-芐基酰胺， 及其藥用鹽和酯。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明中通式(I)化合物可以在官能團處衍生化，得到在體 內(nèi)能夠轉(zhuǎn)化回母體化合物的衍生物。
本發(fā)明還涉及用于制備如上定義的式(I)化合物的方法，該方法包括將 式(VII)化合物
與式hal-R6的化合物反應(yīng)，其中R1， R2， R3， R4， R5， R6， X和Y如上定 義，并且hal選自氯，溴和碘。
式(VII)化合物與式hal-R6的化合物的反應(yīng)可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員周知 的條件下進行。例如，在親核取代反應(yīng)中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法，式(VII)化合物與式hal-RS的化合物如節(jié)基鹵衍生物反應(yīng)。作為鹵化物， 可以使用溴化物、碘化物或氯化物。可以在室溫和200。C之間的溫度，任
選在微波輻照下，在各種溶劑中，進行反應(yīng)，所述的溶劑優(yōu)選為極性非質(zhì) 子溶劑如丙酮，二甲基甲酰胺，二甲亞砜等?？梢院线m地加入堿。作為堿， 有機堿和無機堿都可以使用，如叔丁醇鉀，氫化鈉，碳酸鉀，碳酸銫或其 它堿。
本發(fā)明還涉及由如上所述的方法制備的如上定義的式(I)化合物。
式(VII)和hal-RS的化合物可以由本領(lǐng)域已知的，或如下描述的或與其 類似的方法制備。除非另外指出，R1， R2， R3， R4， R5， R6， X和Y如上所述。
其中X是-NH-C(O)-的式I化合物是本發(fā)明的一部分并且由通式II表
示
根據(jù)下面的通用方案l，可以得到通式n的化合物:
方案1
在方案1的步驟1中，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員中周知的方法，2-氟苯甲腈1與肼反應(yīng)，生成3-氨基』引唑2。這包括在0°C和200°C之間的溫 度，用肼或水合肼處理2-氟苯甲腈。反應(yīng)可以在不存在溶劑的情況下或在 醇類溶劑如乙醇，丁醇或其它醇類溶劑存在下進行。
在方案1的步驟2中，保護3-氨基』引唑2的游離氨基，得到相應(yīng)的
亞胺甲基氨基衍生物3。這包括將氨基吲唑2與甲酰胺等價物如與二甲
基甲酰胺二甲基縮醛，氯亞甲基-二甲基-氯化銨等反應(yīng)。通常在沒有溶劑
的情況下或在醇類溶劑如甲醇或乙醇中，在0。C和100。C之間的溫度，進 行反應(yīng)。
在方案1的步驟3中，在親核取代反應(yīng)中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知 的方法，將保護的3-氨基-吲唑2與節(jié)基或烷基鹵反應(yīng)。作為烷基或芐基 鹵，可以使用烷基-或芐基-溴、垸基-或芐基-碘或烷基-或芐基-氯?？梢栽?室溫和200。C之間的溫度，任選在微波輻照下，在各種溶劑中，進行反應(yīng)， 所述的溶劑優(yōu)選為極性非質(zhì)子溶劑如丙酮，二甲基甲酰胺，二甲亞砜等。 作為堿，有機堿和無機堿都可以使用，如叔丁醇鉀，氫化鈉，碳酸鉀，碳 酸銫或其它堿。
在方案1的步驟4中，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法，例如通過在 醇類溶劑中，在室溫，用堿如水合肼、氫氧化鈉或其它堿處理，除去甲脒 保護基團，得到游離的3-氨基吲唑5。
在方案1的步驟5中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法，例如使用偶合 劑的酰胺形成，用適宜的酸R5—Y-C02H，將3-氨基吲唑類5的氨基轉(zhuǎn)化成相 應(yīng)的通式II的產(chǎn)物。典型地在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃，N,N-二 甲基甲酰胺，N-甲基吡咯垸酮和它們的混合物中，在(fC和80。C之間的溫 度，在堿如三乙胺，二異丙基乙胺，4-甲基嗎啉，和/或4-(二甲基氨基)吡 啶存在或不存在下，進行該反應(yīng)。典型使用的偶合劑是A^V'-二環(huán)己基碳二 亞胺，l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽，CK苯并三唑-l-基HV,iV,iVVV'-四甲基脲鎗六氟磷酸鹽，0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-AyV,W，iV'-四甲基脲鐵六氟磷酸鹽和溴-三吡咯烷基-鱗六氟磷酸鹽。備 選地，通過在堿存在下，用適宜的?；张己?-氨基吲唑類5的氨基，進行 這樣的反應(yīng)，所述的酰基鹵典型地為通式RS—Y-C0C1的?；取ＭǔＴ诜?質(zhì)子溶劑如二氯甲垸，四氫呋喃或丙酮中，在堿存在下，進行該反應(yīng)。典型的堿是三乙胺，4-甲基嗎啉，吡啶，二異丙基乙胺或4-(二甲基氮基) 吡啶或它們的混合物?？梢允褂霉滔嘟Y(jié)合的堿如聚苯乙烯結(jié)合的碳酸鹽。 偶爾，觀察到3-氨基吲唑類5的氨基的雙?；Ｔ谶@樣的情況下，通過用堿
處理，典型地用NaOH， KOH或LiOH水溶液處理，可以將二?；漠a(chǎn)物再 次轉(zhuǎn)化為所需要的產(chǎn)物II。還可以使用固相結(jié)合的堿如固相結(jié)合的二亞乙 基三胺。
其中X是-C(O)-NH-的式I化合物是本發(fā)明的一部分并且由通式III
表不
根據(jù)下面的通用方案2，可以得到通式m的化合物:
方案2
6 7 (III)
在方案2的步驟1中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法，例如使用偶 合劑的酰胺形成，用適宜的胺R5-Y-NH2，將吲唑-3-羧酸類6轉(zhuǎn)化成相應(yīng) 的通式7的酰胺。典型地在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃，N，N-二甲 基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮和它們的混合物中，在0。C和80。C之間的溫 度，在堿如三乙胺，二異丙基乙胺，4-甲基嗎啉，和/或4-(二甲基氨基)吡 啶存在或不存在下，進行該反應(yīng)。典型使用的偶合劑是7V,7V'-二環(huán)己基碳 二亞胺，l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽，0-(苯并三唑-1-基)-AW,TVW'-四甲基脲鑰六氟磷酸鹽，0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-7V,iV，7VVV'-四甲基脲鎿六氟磷酸鹽和溴-三吡咯烷基-鱗六氟磷酸鹽。備 選地，可以以兩個步驟進行這樣的反應(yīng)，所述的兩個步驟包括首先形成
216的酰鹵衍生物，隨后是在堿存在下與適宜的胺偶合反應(yīng)。用于酰氯形成 所典型采用的試劑是亞硫酰二氯，五氯化磷，草酰氯，(l-氯-2-甲基-丙 烯基)-二甲基-胺或氰尿酰氯，并且反應(yīng)通常在溶劑不存在下或在非質(zhì)子 溶劑如二氯甲烷，甲苯或丙酮存在下進行?？梢匀芜x加入堿如吡啶， 三乙胺，二異丙基乙胺或4-甲基嗎啉。所得到的酰氯可以分離，或者例如
與胺RS-Y-NH2在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃或丙酮中，在堿存在 下反應(yīng)。典型的堿是三乙胺，4-甲基嗎啉，吡啶，二異丙基乙胺 或4-(二甲基氨基)吡啶或它們的混合物。
在方案2的步驟2中，在親核取代反應(yīng)中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知 的方法，B引唑-3-羧酸酰胺在游離的吲唑NH處與芐基或垸基鹵反應(yīng)。作 為垸基或芐基鹵，可以使用烷基-或芐基-溴、垸基-或芐基-碘或垸基-或芐 基-氯?？梢栽谑覝睾?00°C之間的溫度，任選在微波輻照下，在各種溶 劑中，進行反應(yīng)，所述的溶劑優(yōu)選為極性非質(zhì)子溶劑如丙酮，二甲亞砜等。 作為堿，有機堿和無機堿都可以使用，如叔丁醇鉀，氫化鈉，碳酸鉀，碳 酸銫或其它堿。
備選地，根據(jù)下面的通用方案3，可以得到通式m的化合物 方案3
<formula>formula see original document page 22</formula>
在方案3的步驟1中，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法，例如經(jīng)由酯 形成，保護吲唑-3-羧酸類6的羧酸基。通過在偶合劑存在下，用適宜的醇 處理剛唑-3-羧酸類6，進行該反應(yīng)。典型地在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯垸酮和它們的混合物中，在0。C
和80°C之間的溫度，在堿如三乙胺，二異丙基乙胺，4-甲基嗎啉，禾口/或 4-(二甲基氨基)吡啶存在或不存在下，進行該反應(yīng)。典型使用的偶合劑是 AA,iV'-二環(huán)己基碳二亞胺，羰基二咪唑，l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳 二亞胺鹽酸鹽，CK苯并三唑-l-基HV,AWW'-四甲基脲総六氟磷酸鹽， 0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-7V，AWVV'-四甲基脲鎗六氟磷酸鹽和溴-三吡咯垸 基-鱗六氟磷酸鹽。備選地，可以通過用無機酸如無水鹽酸或濃硫酸處理酸 6和適宜醇的混合物，進行該反應(yīng)。該反應(yīng)典型地在0。C和100。C之間的 溫度進行，并且將適宜的醇用作溶劑。作為醇，可以使用甲醇，乙醇和2-三甲代甲硅烷基乙醇。
在方案3的步驟2中，在親核取代反應(yīng)中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知 的方法，吲唑-3-羧酸酯8在游離的吲唑NH處與芐基或烷基鹵反應(yīng)。作 為烷基或芐基鹵，可以使用烷基-或芐基-溴、烷基-或芐基-碘或烷基-或芐 基-氯?？梢栽谑覝睾?00°C之間的溫度，任選在微波輻照下，在各種溶 劑中，進行反應(yīng)，所述的溶劑優(yōu)選為極性非質(zhì)子溶劑如丙酮，二甲亞砜等。 作為堿，有機堿和無機堿都可以使用，如叔丁醇鉀，氫化鈉，碳酸鉀，碳 酸銫或其它堿。
在方案3的步驟3中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法，例如堿介導(dǎo) 的水解，將吲唑-3-羧酸酯9轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式10的羧酸。典型地在溶劑如 水，甲醇，乙醇，四氫呋喃和它們的混合物中，在-20。C和120。C之間的 溫度，進行該反應(yīng)。典型的試劑是含水或無水氫氧化鋰， 一水合氫氧化 鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸氫鉀和碳酸鉀。在R 是2-三甲代甲硅烷基乙基的情況下，可以使用氟化物源代替含水堿進行 水解反應(yīng)。在有機溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺中， 在-10。C和100。C之間的溫度，進行該反應(yīng)。典型使用的氟化物是氟化四 丁銨、氟化氫-吡啶和氫氟酸，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的其它氟化物。
在方案3的步驟4中，與方案2的步驟1所述類似，用適宜的胺 R5-Y-NH2,將B引唑-3-羧酸類10轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的通式III的酰胺。
式I中X是-CH2-S-的式I化合物是本發(fā)明的一部分，并且由通式IV
表示<formula>formula see original document page 24</formula>
根據(jù)下面的通用方案4，可以得到通式IV的化合物: 方案4<formula>formula see original document page 24</formula>
在方案4的步驟1中，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法，例如經(jīng)由酯 還原，將已經(jīng)描述的B引唑-3-羧酸酯9轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的(B引唑-3-基)-甲醇衍生物 11。典型地在非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃，二乙醚等中，在-10。C和25。C之 間的溫度，進行該反應(yīng)。典型采用的還原劑是二硼垸，硼氫化鈉，硼氫化 鋰，氫化二異丁基鋁，氫化鋁鋰和本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的其它還原劑。
在方案4的步驟2中，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法，將(B引唑-3-基)-甲醇衍生物11轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氯化物12。反應(yīng)在不存在溶劑的情況下 或在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳等存在下進行。典型使用的 試劑是五氯化磷，亞硫酰二氯和本領(lǐng)域周知的其它試劑。
在方案4的步驟3中，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法，例如用適宜 硫醇衍生物R5-Y-SH的親核取代，將3-氯甲基』引唑衍生物12轉(zhuǎn)化成通式 IV的化合物。典型地在極性非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃，丙酮，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲亞砜等中，在-10。C和100。C之間的溫度，在堿的存在下， 進行該反應(yīng)。典型使用的堿是有機或無機堿如叔丁醇鉀，氫化鈉，碳酸鉀， 碳酸銫或其它堿。
根據(jù)下面的通用方案5，可以得到用于制備通式n、 iii和iv的化合
物所必須的通式6的化合物
方案5
步驟la
在方案5的步驟1中，根據(jù)在J. Med. Chem. 1997， 2843中所述的方 法，將可商購的或根據(jù)本領(lǐng)域中周知的方法制備的吲哚衍生物13轉(zhuǎn)化成 相應(yīng)的1H』引唑-3-甲醛類14。這包括在酸性介質(zhì)中，如在鹽酸水溶液中， 用亞硝酸鈉水溶液處理吲哚13。
在方案5的步驟2中，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法，例如醛氧化， 將1H-卩引唑-3-甲醛類14轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的1H-吲唑-3-羧酸類6?？梢栽诟鞣N方 法和條件下進行該反應(yīng)。典型使用的試劑是緩沖的亞氯酸鈉、酸性重鉻酸 鉀、過氧化氫或本領(lǐng)域中周知的其它適宜的氧化劑。
備選地，根據(jù)在J.Am. Chem. Soc. 1952， 2009中所述的多步方法，由 靛紅類15直接制備1H-吲唑-3-羧酸類6。這包括用含水堿如氫氧化鈉處 理靛紅類15，然后在酸性介質(zhì)如硫酸水溶液或鹽酸水溶液中，用亞硝酸鈉 重氮化游離胺。然后，在酸性介質(zhì)中將重氮鹽用氯化亞錫(ii)還原成相應(yīng)的胼，將肼環(huán)化以形成所需要的1H』引唑-3-羧酸類6。
其中X是一C(O)-NH-并且W是低級-院基-NH-C(0)-NH-或芳基-低級-烷基-NH-C(O)-NH-的式I化合物是本發(fā)明的一部分并且由通式V表示
根據(jù)下面的通用方案6，可以得到通式V的化合物: 方案6
16 <formula>formula see original document page 26</formula>17 (V)
在方案6的步驟1中，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法，例如硝基還 原，將根據(jù)在上面的方案中所述的方法中任何一種可以得到的式16的5-硝基-B引唑-3-羧酸酰胺轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的5-氨基』引唑-3-羧酸酰胺17。典型地使 用還原金屬如鐵或錫，在溶劑如甲醇，乙醇，乙酸，水或它們的混合物中， 任選在酸如氯化銨、鹽酸或硫酸存在下，在20-100°C的溫度，進行該反 應(yīng)。
在方案6的步驟2中，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法，如脲形成， 將5-氨基-吲唑-3-羧酸酰胺17轉(zhuǎn)化成通式V的產(chǎn)物。典型使用的試劑是適 宜的異氰酸烷基或芳基酯。可以在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷，二甲基甲酰 胺，乙腈等中，在堿如三乙胺，二異丙基乙胺，N-甲基嗎啉(morfoline)等 存在下，進行該反應(yīng)。
其中X是-C(O)-NH-并且R2是低級-烷基-S02-NH-低級-烷基的式I化 合物是本發(fā)明的一部分并且由通式VI表示(VI)<formula>formula see original document page 27</formula>
根據(jù)下面的通用方案7，可以得到通式VI的化合物
'案7<formula>formula see original document page 27</formula>18
19<formula>formula see original document page 27</formula>
20<formula>formula see original document page 27</formula>
<formula>formula see original document page 27</formula>.
在方案7的步驟1中，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法，例如腈還原， 將根據(jù)在上面的方案中所述的方法中任何一種可以得到的式18的5-氰基 -1H』引唑-3-羧酸酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的5-氨基甲基-lH-吲唑-3-羧酸酯19。可以由 將腈還原為胺的任何己知方法，如用氧化鉑的催化氫化，進行該反應(yīng)。
在方案7的步驟2中，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法，例如通過在堿 如三乙胺，二異丙基乙胺或其它的有機或無機堿存在下，將胺與二碳酸二 叔丁酯反應(yīng)，來保護5-氨基甲基-lH』引唑-3-羧酸酯19的游離氨基。
在方案7的步驟3中，在親核取代反應(yīng)中，類似于方案3的步驟2所述，
步驟5
步驟3
步驟4保護的5-氨基甲基-lH-吲唑-3-羧酸酯20在游離的吲唑NH處與節(jié)基或烷基
鹵反應(yīng)。
在方案7的步驟4中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法，例如酸介導(dǎo)的 氨基甲酸叔丁酯脫保護，將化合物21的氨基甲酸叔丁酯基除去，得到式22 的化合物。這典型地在有或沒有溶劑如二氯甲烷，二噁烷和四氫呋喃以及 它們的混合物的情況下，在0。C和60。C之間的溫度進行。典型使用的酸是 氯化氫、鹽酸水溶液和三氟乙酸。
在方案7的步驟5中，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法，將5-氨基甲 基-噴唑-3-羧酸酯22的游離氮基與磺酰氯反應(yīng)，得到相應(yīng)的磺酰胺23。典 型地在溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃，乙腈，甲苯，吡啶，三乙胺或它們的 混合物中，在0。C和110。C之間的溫度，進行該反應(yīng)。
在方案7的步驟6中，類似于在方案3的步驟3中所述，除去化合物 23的酯基，得到相應(yīng)的酸24。
在方案7的步驟7中，類似于在方案2的步驟1中所述，由酸24得 到通式VI的化合物。
式(I)化合物成為藥用鹽的轉(zhuǎn)化可以通過如下進行用無機酸例如氫鹵 酸如鹽酸或氫溴酸或其它的無機酸如硫酸、硝酸、磷酸等處理這樣的化合 物?？梢杂杀绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的標準方法，如將式(I)化合物溶解于適宜 的溶劑如二噁垸或四氫呋喃中，并且加入適宜量的相應(yīng)酸，可以得到所述 的鹽?？梢院线m地通過過濾或通過色譜，分離產(chǎn)物。包含酸性基團如COOH 或酸等排體的式(I)化合物可以與生理上相容的堿形成鹽。這樣的鹽的實例 是堿金屬、堿土金屬和銨鹽，例如鈉，鉀，鈣和三甲基銨鹽。形成這樣的 鹽的一種方法是例如，通過將l/n當(dāng)量的堿性鹽如M(OH)n，其中M-金屬或 銨陽離子，并且n^氫氧根陰離子的數(shù)量，加入到化合物在適宜溶劑(例如 乙醇，乙醇-水混合物，四氫呋喃-水混合物)中的溶液中，并且通過蒸發(fā)或 冷凍干燥除去溶劑。
式(I)化合物成為藥用酯的轉(zhuǎn)化可以通過如下進行使用例如縮合劑如 苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)轔六氟磷酸鹽(BOP)， N,N-二環(huán)己基 碳二亞胺(DCC)， N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI) 或O-( 1,2- 二氫-2-氧代-1 -吡啶基)-N，N，N，N-四-甲基脲鐵-四氟硼酸鹽(TPTU)，用適宜的醇處理在分子中存在的適宜羧基；或在酸性條件下，如 在強無機酸如鹽酸、硫酸等存在下，與適宜的醇直接反應(yīng)。
在它們的制備方法在實施例中沒有描述的情況下，式(I)化合物以及所 有中間體產(chǎn)物都可以根據(jù)類似的方法或根據(jù)如上所述的方法制備。原料是 可商購的，在本領(lǐng)域中已知的或可以通過本領(lǐng)域中己知的方法或類似的方 法制備。
如上所述，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的新型化合物抑制肝肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶l
(L-CPT1)活性。本發(fā)明的化合物因此可以用于治療和/或預(yù)防由L-CPTl抑
制劑調(diào)節(jié)的疾病，特別是與高血糖和/或葡萄糖耐量病癥有關(guān)的疾病。這樣 的疾病包括例如糖尿病和相關(guān)病狀，非胰島素依賴性糖尿病，肥胖，高血 壓，抗胰島素綜合征，代謝綜合征，高脂血癥，高膽固醇血癥，脂肪肝疾 病，動脈粥樣硬化，充血性心力衰竭和腎衰竭。
本發(fā)明因此還涉及包含如上定義的化合物和藥用載體和/或輔劑的藥
本發(fā)明同樣包括如上所述的化合物，其用作治療活性物質(zhì)，特別是用
作治療和/或預(yù)防由L-CPTl抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的治療活性物質(zhì)，具體地， 用作治療和/或預(yù)防高血糖，葡萄糖耐量病癥，糖尿病和相關(guān)病狀，非胰島 素依賴性糖尿病，肥胖，高血壓，抗胰島素綜合征，代謝綜合征，高脂血 癥，高膽固醇血癥，脂肪肝疾病，動脈粥樣硬化，充血性心力衰竭和腎衰 竭的治療活性物質(zhì)。
在另一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及一種用于治療性和/或預(yù)防性治療 由L-CPT1抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，特別是用于治療性和/或預(yù)防性治療 高血糖，葡萄糖耐量病癥，糖尿病和相關(guān)病狀，非胰島素依賴性糖尿病， 肥胖，高血壓，抗胰島素綜合征，代謝綜合征，高脂血癥，高膽固醇血癥， 脂肪肝疾病，動脈粥樣硬化，充血性心力衰竭和腎衰竭的方法，該方法包 括向人或動物給藥如上定義的化合物。
本發(fā)明還包括如上定義的化合物的用途，其用于治療性和/或預(yù)防性治 療由L-CPT1抑制劑調(diào)節(jié)的疾病，特別是用于治療性和/或預(yù)防性治療高血 糖，葡萄糖耐量病癥，糖尿病和相關(guān)病狀，非胰島素依賴性糖尿病，肥胖， 高血壓，抗胰島素綜合征，代謝綜合征，高脂血癥，高膽固醇血癥，脂肪肝疾病，動脈粥樣硬化，充血性心力衰竭和腎衰竭。
本發(fā)明還涉及如上定義的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于 治療性和/或預(yù)防性治療由L-CPTl抑制劑調(diào)節(jié)的疾病，特別是用于治療性 和/或預(yù)防性治療高血糖，葡萄糖耐量病癥，糖尿病和相關(guān)病狀，非胰島素 依賴性糖尿病，肥胖，高血壓，抗胰島素綜合征，代謝綜合征，高脂血癥， 高膽固醇血癥，脂肪肝疾病，動脈粥樣硬化，充血性心力衰竭和腎衰竭。 這樣的藥物包含如上所述的化合物。
高血糖和非胰島素依賴性糖尿病的預(yù)防和/或治療是優(yōu)選的適應(yīng)癥。 進行以下的試驗的目的是確定本發(fā)明化合物的活性。所進行的分析的
背景信息可參見Jackson等，1999，生化雜志(所oc/ze附.乂) 341 ， 483-489 和Jackson等，2000，生物化學(xué)雜志(J所o/. Ozem.) 275， 19560-19566。
在pGAPZB或pGAPZA中分別亞克隆人肝和肌肉CPT1 cDNA和大鼠 CPT2cDNA。在制備電感受態(tài)細胞后，經(jīng)由電穿孔，將這些質(zhì)粒用于轉(zhuǎn)化 戶paWon、菌株X-33。在需要時使用0.5或1 mg/ml Zeocin選擇高拷貝數(shù)克 隆。將用于活性測量的培養(yǎng)物在YPD培養(yǎng)基(P/。酵母抽提物，2%蛋白胨， 2。/。葡萄糖)中誘導(dǎo)16h。根據(jù)發(fā)酵罐的大小，用玻璃珠或法國壓力機(French Press)破裂細胞，制備粗制細胞提取物。在離心后，將不含細胞的提取物 在蛋白酶抑制劑混合物的存在下再懸浮在細胞破碎緩沖液(50 mM Tris， pH7.4， 100mMKCl， lmMEDTA)中，然后分成等分試樣并且在-20。C冷 凍。
CPT活性是采用分光光度分析，使用也稱作￡11111肌試劑的5,5，-二硫代-雙-(2-硝基苯甲酸)(DTNB)測量的。由肉堿(500 fiM)和棕櫚?；?CoA (80 pM)形成?；鈮A時釋放的HS-CoA將DTNB (300 (iM)還原，形成5-巰基 -(2-硝基苯甲酸)，后者在410nm有吸收，摩爾消光系數(shù)為13600 M:cm—1 。 分析緩沖液含有120mMKCl， 25mMTris， pH7.4， lmMEDTA。該分析 用于鑒定肝CPT1同工型相對于肌肉CPT1和CPT2同工型的選擇性抑制劑。
根據(jù)式(I)的化合物優(yōu)選具有低于10pM、優(yōu)選10nM至10(iM、更優(yōu)選 10nM至5 ^M的IC5o值。下表顯示了一些實施例的數(shù)據(jù)。L-CPT1抑制作用
<formula>formula see original document page 31</formula>
式I化合物和/或它們的藥用鹽可以用作藥物，例如用于腸內(nèi)、腸胃外 或局部給藥的藥物制劑的形式。例如，它們可以例如以片劑、包衣片劑、 糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式經(jīng)口給藥，例如 以栓劑形式直腸給藥，例如以注射液或懸浮液或輸注液的形式腸胃外給 藥，或例如以軟膏劑、乳膏劑或油劑的形式局部給藥。優(yōu)選口服給藥。
藥物制劑的制備可以以本領(lǐng)域任何技術(shù)人員熟悉的方式進行，將所述 式I化合物和/或它們的藥用鹽，任選地組合其它有治療價值的物質(zhì)，與適 當(dāng)?shù)姆嵌拘?、惰性的、治療上相容的固體或液體載體材料和常規(guī)藥用輔劑 (如果需要)一起形成蓋侖給藥形式。
適當(dāng)?shù)妮d體材料不僅有無機載體材料，而且有有機載體材料。因此， 例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽可以用作片劑、包 衣劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的適當(dāng)?shù)妮d體材料為， 例如植物油，蠟，脂肪和半固體和液體多元醇(然而，根據(jù)活性成分的性質(zhì)， 在軟明膠膠囊的情形中可以不需要載體)。用于制備溶液劑和糖漿的適當(dāng)?shù)?載體材料為，例如水，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖等。注射液的適當(dāng)載體材料 為，例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓劑的適當(dāng)載體材料為，例如 天然或硬化油，蠟，脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的適當(dāng)?shù)妮d體 材料為甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氫化油，液體蠟，液體石蠟， 液體脂肪醇，甾醇類，聚乙二醇和纖維素衍生物。
常規(guī)的穩(wěn)定劑，防腐劑，潤濕劑和乳化劑，稠度改善劑，調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖物質(zhì)，增溶劑，著色劑和掩蔽劑和抗氧化劑被考慮作 為藥物輔劑。
式I化合物的劑量可以在寬限度內(nèi)變化，這取決于要控制的疾病，患者 的年齡和個體條件，和給藥方式，當(dāng)然在每個具體的情形中將適合個體需
要。對于成人患者，考慮約l至2000 mg，特別是約1至500 mg的日劑量。
根據(jù)疾病的嚴重程度和精確的藥代動力學(xué)曲線，化合物可以以1個或幾個
日劑量單位、例如1至3個劑量單位給藥。
藥物制劑便利地含有約1-500 mg，優(yōu)選1-200 mg的式I化合物。 下列實施例用來更詳細地闡明本發(fā)明。然而，它們不是意欲以任何方
式限制本發(fā)明的范圍。
實施例 實施例1
N-[ 1 -(4-二氟甲氧基-芐基)-1 H』引唑-3-基]-對氨甲酰苯甲酸
根據(jù)方案1中所示的程序制備標題化合物。
步驟1.通用程序于室溫，將一水合肼(10 equiv)滴加到2-氟苯甲 腈在乙醇中的攪拌溶液(2.5 mL/mmol)中。將反應(yīng)混合物在回流下加熱16 小時，冷卻至室溫并且真空中濃縮。將剩余物溶解于二氯甲垸(20 mL/g) 中，用硫酸鎂干燥并且真空中濃縮。將該物質(zhì)從乙酸乙酯/庚烷中重結(jié)晶， 得到3-氨基吲唑。
步驟2.通用程序二甲基甲酰胺二甲基縮醛(2.0 mL/mmol)加入到 3-氨基B引唑中，并且將得到的懸浮液于室溫攪拌16小時，然后傾倒到冰/ 水(5體積)上。沉淀物通過過濾收集，溶解于乙酸乙酯(20 mL/g)，用硫 酸鎂干燥，然后真空中濃縮，提供N'-(1H-吲唑-3-基)-N,N-二甲基甲脒。
步驟3.將叔丁醇鉀(1.4 g， 12.8mmol)加入到N'-(lH-吲唑-3-基)-N,N-二甲基甲脒(2.0 g， 10.6mmol)在四氫呋喃(50 mL)中的攪拌溶液中。然后 加入4-二氟甲氧基-芐基溴(3.0g， 12.8mmo1)，并且在攪拌下，在氮氣氣 氛下，將反應(yīng)混合物于50。C加熱16小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加 入水(20mL)，并且將混合物用二氯甲烷(3x20mL)萃取。將有機層用鹽 水(20mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并且真空中濃縮。粗制物質(zhì)由快速柱色譜(50°/。乙酸乙酯/庚烷)純化，提供N'-[l-(4-二氟甲氧基芐基)-lH-fl引唑-3-基]-N，N-二甲基甲脒， 1.08 g (30%)。 LC@215nm; Rt 1.24: 95%， m/z (ES十): 345.3 (M+H)。
步驟4.于室溫，將一水合胼(1.4 mL， 30.0mmol)加入到N'-[l-(4-二 氟甲氧基芐基)-lH-吲唑-3-基]-N，N-二甲基甲脒(U g， 3.1 mmol)在乙腈 (50mL)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物于60°C加熱16小時，冷卻至室 溫，然后真空中濃縮。將剩余物懸浮在水(15mL)中，并且用二氯甲烷(3 xl5mL)萃取。將有機層合并，用鹽水(15mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并且 真空中濃縮。將剩余物由快速柱色譜(2:1乙酸乙酯/庚烷)純化，提供1-(4-二氟甲氧基芐基)-lH-吲唑-3-基胺，0.63 g (70%)。 LC@215nm; Rt 1.27: 60%, m/z(ES+): 290.2 (M+H)。
步驟5.將4-氯羰基苯甲酸甲酯(0.074 g， 0.37mmol)在乙腈(2.0 mL) 中的溶液加入到l-(4-二氟甲氧基芐基)-lH-吲唑-3-基胺(0.055 g， 0.15 mmol)和Ambersep卯0碳酸酯樹脂(0.12g， 0.45 mmol)在乙月青(3.0 mL)中 的懸浮液中。將反應(yīng)混合物于室溫搖動16小時。將聚合物負載的二亞乙 基三胺(0.060 g， 0.45mmol)加入到反應(yīng)混合物中，并且繼續(xù)搖動另外16 小時。將反應(yīng)物過濾并且真空中濃縮。將剩余物由制備HPLC純化，提供 N-[l-(4-二氟甲氧基芐基)-lH-吲唑-3-基]-對氨甲酰苯甲酸甲酯，0.067 g (97%)。 LC@215nm; RtL55: 98%， m/z(ES+): 452.3 (M+H)。
步驟6.將氫氧化鋰(0.019 g， 0.45 mmol)加入到N-[l-(4-二氟甲氧基 芐基)-lH-吲唑-3-基]-對氨甲酰苯甲酸甲酯(0.067 g， 0.15 mmol)在1:1四 氫呋喃/水(2.0mL)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌6小時，然 后用IN HC1 (1.0 mL)酸化。將沉淀物通過抽吸過濾收集并且干燥，提供 N-[l—(4-二氟甲氧基芐基)-lH-吲唑-3-基]-對氨甲酰苯甲酸，0.059 g (90%)。 LC@215nm; Rt 1.42: 100%， m/z(ES+): 438.1 (M+H)。
實施例2
N-[l—(4-二氟甲氧基-芐基)-lH-吲唑-3-基]-苯甲酰胺 如對于實施例1的步驟1至5所述制備標題化合物。使用苯甲酰氯進 行步驟5。產(chǎn)量0.057 g (48%)。 LC@215nm; Rt 1.55: 92%, m/z (ES+):394.1 (M+H)。 實施例3
噻吩-2-羧酸[l-(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-lH-吲唑-3-基]-酰胺 如對于實施例1的步驟1至5所述制備標題化合物。使用噻吩-2-羰基
氯進行步驟5。產(chǎn)量0.050 g (42%)。 LC@215nm; Rt 1.54: 100%， m/z (ES+):
400.0 (M+H)。
實施例4
N-[l-(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-lH-吲唑-3-萄-3-氟-苯甲酰胺 如對于實施例1的步驟1至5所述制備標題化合物。使用3-氟-苯甲
酰氯進行步驟5。產(chǎn)量0.058 g (47%)。LC@215nm; Rt 1.60: 92%， m/z (ES+):
412.0 (M+H)。
實施例5
N-[l-(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-lH-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺 如對于實施例1的步驟1至5所述制備標題化合物。使用3-甲氧基-
苯甲酰氯進行步驟5。產(chǎn)量0.050 g (40%)。 LC@215nm; Rt 1.57: 100%，
m/z(ES+): 424.1 (M+H)。
N-[l-(4二氟甲氧基-節(jié)基)-lH-吲唑-3-基]-異煙酰胺 如對于實施例1的步驟1至5所述制備標題化合物。使用異煙酰氯進 行步驟5。產(chǎn)量0.0044 g (4%)。 LC@215nm; RU.29: 100%， m/z(ES+):
395.2 (M+H)。
實施例7
N-[1-(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲酰苯甲酸 如對于實施例1的步驟1至6所述制備標題化合物。步驟1是使用2,5-二氟-芐腈進行的，并且得到5-氟-lH-吲唑-3-基胺，其在步驟2中轉(zhuǎn)化成N'-(5-氟-lH-吲唑-3-基)-N,N-二甲基-甲脒。步驟3是用4-二氟甲氧基-芐基 溴進行的，得到N'-[l-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-N,N-二甲 基-甲脒，其在步驟4中脫保護為1-(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-5-氟-出-吲唑-3-基胺。其在步驟5中偶合到4-氯羰基苯甲酸甲酯上，并且得到的^[1-(4-二氟甲氧基芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲酰苯甲酸甲酯在步驟6中水 解為標題化合物。以最后的兩個步驟計，產(chǎn)量0.0075 g (5%)。 LC@215nm; Rtl.50: 93%， m/z(ES+): 455.9 (M+H)。
實施例8
N-[l—(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-苯甲酰胺 如對于實施例7的步驟1至5所述制備標題化合物。使用苯甲酰氯進
行步驟5。產(chǎn)量0.0077 g， (6%)。 LC@215nm; Rt 1.58: 95%， m/z(ES+):
412.1 CM+H)。
實施例9
N-[L(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲酰胺 如對于實施例7的步驟1至5所述制備標題化合物。使用3-氟-苯甲
酰氯進行步驟5。產(chǎn)量0.0092 g (7%)。LC@215nm; Rt 1.59: 98%， m/z (ES+):
430.1 (M+H)。
實施例10
噻吩-2-羧酸[l-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-酰胺 如對于實施例7的步驟1至5所述制備標題化合物。使用噻吩-2-羰基
氯進行步驟5。產(chǎn)量0.0059 g (5%)。 LC@215nm; Rt 1.59: 100%， m/z (ES+):
418.1 (M+H)。
實施例11
N-[l-(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺 如對于實施例7的步驟1至5所述制備標題化合物。使用3-甲氧基-苯甲酰氯進行步驟5。產(chǎn)量0.0066 g (5%)。 LC@215nm; Rtl.61: 98%，m/z(ES+): 442.2 (M+H)。 實施例12
N-[l-(m氟甲氧基-節(jié)基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-異煙酰胺 如對于實施例7的步驟1至5所述制備標題化合物。使用異煙酰氯進
行步驟5。產(chǎn)量0.0056 g (5%)。 LC@215nm; Rt 1.32: 95%， m/z (ES+):
413.2 (M+H)。
實施例13
N-[l-(4二氟甲氧基-節(jié)基)-5-氟-lH』引唑-3-基]-煙酰胺
如對于實施例7的步驟1至5所述制備標題化合物。使用煙酰氯進行
步驟5。產(chǎn)量0.0065 g (5%)。 LC@215nm; Rt 1.35: 97°/。， m/z(ES+): 413.2
(M+H)。
實施例14
N-[l-(3-氯-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲酰苯甲酸 如實施例7的步驟1至6中所述制備標題化合物。步驟3是用3-氯-芐基溴進行的，得到N'-[l-(3-氯-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-N，N-二甲基-甲 脒，其在步驟4中脫保護為l-(3-氯-節(jié)基)-5-氟-lH-吲唑-3-基胺。其在步驟 5中偶合到4-氯羰基苯甲酸甲酯上，并且得到的N-[1-(3-氯-芐基)-5-氟-出-口引唑-3-基]-對氨甲酰苯甲酸甲酯在步驟6中水解為標題化合物。以最后兩 個步驟計，產(chǎn)量0.0059 g (5%)。 LC@215nm; Rtl.51: 88%， m/z(ES+): 423.9 (M+H)。
實施例15
N-[L(3-氯—芐基)-5—氟—lH-吲唑-3-基]-苯甲酰胺
如實施例14的步驟1至5中所述制備標題化合物。使用苯甲酰氯進 行步驟5。產(chǎn)量0.0075 g (7%)。 LC@215nm; Rt 1.62: 93%， m/z (ES+y-SSO.l (M+H)。實施例16
N-[l-(3-氯-芐基)-5-氟-lH』引唑-3-基]-3-氟-苯甲酰胺
如實施例14的步驟1至5中所述制備標題化合物。使用3-氟-苯甲酰
氯進行步驟5。產(chǎn)量0.0074 g (6%)。 LC@215nm; Rt 1.63: 96%， m/z(ES+):
398.1 (M+H)。
實施例17
N-[l-(3-氯-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
如實施例14的步驟1至5中所述制備標題化合物。使用3-甲氧基-苯
甲酰氯進行步驟5。產(chǎn)量0.011 g (9°/。)。 LC@215nm; Rt 1.64: 95%， m/z
(ES+): 410.1 (M+H)。
實施例18
噻吩-2-羧酸[l-(3-氯-芐基)-5-氟-m-吲唑-3-基]-酰胺
如實施例14的步驟1至5中所述制備標題化合物。使用噻吩-2-羰基
氯進行步驟5。產(chǎn)量0.0046 g (4%)。 LC@215nm; Rt 1.62: 100%， m/z (ES+):
386.1 (M+H)。
實施例19
呋喃-2-羧酸[l-(3-氯-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-酰胺 如實施例14的步驟1至5中所述制備標題化合物。使用呋喃-2-羰基 氯進行步驟5。產(chǎn)量0.0048 g(4。/。)。LC②215nm; Rtl.54: 98%' m/z(ES+):
370.1 (M+H)。 實施例20
N—(l-(4-二氟甲氧基-芐基)-7-氟-m-吲唑-3-基]-對氨甲酰苯甲酸 如對于實施例1的步驟1至6所述制備標題化合物。步驟1是使用2,3-二氟-芐腈進行，并且得到7-氟-lH-吲唑-3-基胺，其在步驟2中保護為N'-(7-氟-lH』引唑-3-基)-N,N-二甲基-甲脒。步驟3是使用4-二氟甲氧基-芐基溴 進行的，并且得到N'-[l-(4-二氟甲氧基-芐基)-7-氟-lH-吲唑-3-基]-N,N-二甲基-甲脒，其在步驟4中脫保護為l-(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-7-氟-lH-B引唑-3-基胺。其在步驟5中偶合到4-氯羰基苯甲酸甲酯上，并且得到的^[1-(4-二氟甲氧基-芐基)-7-氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲酰苯甲酸甲酯在步驟6中水 解為標題化合物。以最后兩個步驟計，產(chǎn)量0.004 g (3%)。 LC@215nm; Rtl.50: 97%， m/z(ES+): 456.1 (M+H)。
實施例21
N-[l-(3-氯-芐基)-7-氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲酰苯甲酸 如在實施例20的步驟1至6中制備標題化合物。步驟3用3-氯-芐基 溴進行，得到N'-[l-(3-氯-芐基)-7-氟-lH-吲唑-3-基]-N,N-二甲基-甲脒，其 在步驟4中脫保護為1-(3-氯-節(jié)基)-7-氟-lH-吲唑-3-基胺。其在步驟5中偶 合到4-氯羰基苯甲酸甲酯上，并且得到的N-[l-(3-氯-芐基)-7-氟-lH-吲唑 -3-基]-對氨甲酰苯甲酸甲酯在步驟6中水解為標題化合物。以最后兩個步 驟計，產(chǎn)量0.0032 g (3%)。 LC@215nm; Rt 1.52: 86%， m/z(ES+): 424.1 (M+H)。
實施例22
噻吩-2-羧酸[1-(3-氯-芐基)-7-氟-lH-吲唑-3-基]-酰胺
如在實施例21的步驟1至5中制備標題化合物。使用噻吩-2_羰基氯
進行步驟5。產(chǎn)量0.0036 g (3%)。 LC@215nm; Rtl.71: 97%， m/z (ES+):
386.1 (M+H)。
實施例23
N-[l-(3-氯-節(jié)基)-6-氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲酰苯甲酸 如對于實施例1的步驟1至6所述制備標題化合物。步驟1是使用2，4-二氟-芐腈進行的，并且得到6-氟-lH』引唑-3-基胺，其在步驟2中保護為 N'-(6-氟-lH-吲唑-3-基)-N，N-二甲基-甲脒。步驟3是使用3-氯-芐基溴進行 的，并且得到N'-[l-(3-氯-芐基)-6-氟-lH-吲唑-3-基]-N,N-二甲基-甲脒，其 在步驟4中脫保護為1-(3-氯-芐基)-6-氟-lH-吲唑-3-基胺。其在步驟5中偶 合到4-氯羰基苯甲酸甲酯上，并且得到的N-[l-(3-氯-節(jié)基)-6-氟-lH』引唑-3-基]-對氨甲酰苯甲酸甲酯在步驟6中水解為標題化合物。以最后兩個步
驟計，產(chǎn)量0.0016 g(l%)。 LC@215nm; Rt 1.50: 86%, m/z(ES+): 424.1 (M+H)。
實施例24
噻吩-2-羧酸[l-(4-二氟甲氧基-芐基)-6-氟-lH-吲唑-3-基]-酰胺 如在實施例23的步驟1至5中制備標題化合物。步驟3用4-二氟甲 氧基-芐基溴迸行，得到>^-[1-(4-二氟甲氧基-芐基)-6-氟-^-剛唑-3-基]-N，N-二甲基-甲脒，其在步驟4中脫保護為1-(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-6-氟-lH-B引唑-3-基胺。其在步驟5中偶合到噻吩-2-羰基氯上。產(chǎn)量0.0038 g (3%)。 LC@215nm; Rt 1.59: 98%， m/z(ES+): 418,1 (M+H)。
實施例25
噻吩-2-羧酸(l-芐基-lH-吲唑-3-基)-酰胺
如對于實施例1的步驟1至5所述制備標題化合物。步驟3使用芐基 溴進行，得到N'-(l-節(jié)基-m』引唑-3-基)-N,N-二甲基-甲脒，其在步驟4中 脫保護為l-芐基-lH』引唑-3-基胺。其在步驟5中偶合到噻吩-2-羰基氯上。 產(chǎn)量0.056 g (56%)。 LC@215nm; Rt 1.47: 100%' m/z(ES+): 334.1 (M+H)。
實施例26
l-乙基-5-(3-丙基-脲基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺 根據(jù)在方案3和6中所示的程序，制備標題化合物。 步驟1.碘乙烷(11.6 mL， 145 mmol)加入到5-硝基-lH-吲唑-3-羧酸 (10.0 g， 48 mmol)和K2C03 (20.3 g， 145 mmol)在二甲基甲酰胺(100 mL) 中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物于室溫搖動18小時。再次，將碘乙烷(11.6 mL， 145 mmol)和K2C03 (20.3 g， 145 mmol)加入到反應(yīng)混合物，并且搖動 另外18小時，然后于80°C加熱另外18小時。將反應(yīng)混合物用水(300 mL) 飽和，并且用二氯甲垸(3 x300mL)萃取。將有機相合并，并且用鹽水(300 mL)洗滌，用硫酸鎂干燥并且真空中濃縮。將剩余物由快速柱色譜(10% 至50%乙酸乙酯/庚垸)純化，提供l-乙基-5-硝基-lH-吲唑-3-羧酸乙酯，4.45 g (35%)。 LC@215nm; Rtl.41: 94%， m/z (ES+): 264.2 (M+H)。
步驟2.將氫氧化鋰(2,5 g， 59.6mmol)加入到l-乙基-5-硝基-lH-卩引唑 -3-羧酸乙酯(3.8 g， 14.4 mmol)在四氫呋喃/水的1:1混合物(60mL)中的溶 液中。將反應(yīng)混合物搖動18小時。將反應(yīng)混合物用濃HCl酸化至pHl， 并且用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。將合并的有機層用硫酸鎂干燥并且真空 中濃縮。將得到的固體懸浮于甲苯中，并且蒸發(fā)溶劑，提供l-乙基-5-硝基 -1H-吲唑-3-羧酸，3.85 g (97%)。 LC@215nm; Rt 1.08: 100%, m/z(ES+): 236.2 (M+H)。
步驟3.于0。C，將三氟乙酸五氟苯酯(1.85 mL， 10.8 mmol)滴加1-乙 基-5-硝基-lH-吲唑-3-羧酸(1.59g， 6.77mmol)在四氫呋喃/吡啶的l:]混合 物(16mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并且搖動16小時。將 溶液真空中濃縮，并且將剩余物放入乙酸乙酯(50mL)中。將溶液用0.1N HC1 (3 x 40 mL)洗滌，接著用飽和碳酸氫鈉溶液(40 mL)洗滌。將有機層 用硫酸鎂干燥并且真空中濃縮。將剩余物溶解于向其中加入噻吩-2-甲基胺 (1.16 g， 10.2 mmol)的二甲基甲酰胺(16mL)和三乙胺(1.3 mL， 9.36 mmol) 中。將反應(yīng)混合物于室溫搖動16小時，然后用二氯甲烷(50mL)稀釋，并 且用1NHCl(3x40mL)和鹽水(3x40mL)洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥 并且真空中濃縮。將剩余物從二氯甲烷中重結(jié)晶，提供1-乙基-5-硝基-11^ 吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，1.67 g (75%)。 LC@215nm; Rt 1.45: 96%, m/z(ES+): 331.3 (M+H)。
步驟4.將1NHCl(2.0mL)加入到鐵粉(3.0 g)和l-乙基-5-硝基-lH-吲 唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(1,67 g， 5.37 mmol)在乙醇/水的1:1混合 物(15mL)中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物于80。C加熱8小時，然后冷卻至 室溫，通過Celite⑧過濾并且真空中濃縮。將剩余物溶解于乙酸乙酯(20 mL) 中，并且用1NHCl(3xl0mL)洗滌，接著用飽和碳酸氫鈉(IO mL)洗滌。 將有機層用硫酸鎂干燥并且真空中濃縮。將剩余物由快速柱色譜(20%至 50%乙酸乙酯/庚烷)純化，提供5-氨基-l-乙基-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基 甲基)-酰胺，0.44g(29%)。 LC@215nm; Rt 1.03: 88%, m/z(ES+): 301.3 (M+H)。
步驟5.異氰酸丙酯(0.011 g， 0.13 mmol)加入到5-氨基-l-乙基-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(0.027 g， 0.089mmol在二氯乙烷(2.0 mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物于室溫搖動16小時，然后真空中濃縮。將 剩余物由制備HPLC純化，提供l-乙基-5-(3-丙基-脲基)-lH-噴唑-3-羧酸(噻 吩-2-基甲基)-酰胺，0.0099 g (29%)。 LC@215nm; RU.38: 92%， m/z (ES+): 386.4 (M+H)。
實施例27
l-乙基-5-(3-異丙基-脲基)-lH』引唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺 如實施例26的步驟1至5中所述制備標題化合物。使用異氰酸異丙
酯進行步驟5。產(chǎn)量0.014 g (42%)。 LC@215nm; Rt 1.37: 97%， m/z (ES+):
386.4 (M+H)。
實施例28
1-乙基-5-(3-苯乙基-脲基)-lH』引唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺 如實施例26的步驟1至5中所述制備標題化合物。使用異氰酸苯乙
酯進行步驟5。產(chǎn)量O.Oll g(27%)。 LC@215nm; Rtl.51: 97%， m/z(ES+):
448.4 (M+H)。
實施例29
N-[l-乙基-5-(3-乙基-脲基)-lH-吲唑-3-基]-2-噻吩-l基-乙酰胺 如實施例26的步驟1至5中所述制備標題化合物。使用異氰酸乙酯
進行步驟5。產(chǎn)量0.017 g (51%)。 LC@215nm; Rt 1.30: 97%' m/z(ES+):
372.3 (M+H)。
實施例30
l-(4-硝基-芐基)-lH-吲唑-3-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺 根據(jù)方案3中所示的程序，制備標題化合物。
步驟1.將卩引唑-3-羧酸(10.0 g， 61.7 mmol)在四氫呋喃(150 mL)中的 溶液用羰基二咪唑(10.5 g， 64.7mmol)處理。將混合物溫?zé)嶂粱亓鞑⑶覕?拌4小時。加入2-三甲基硅烷基-乙醇(9,70 mL， 67.8 mmol)，并且將混合物在回流下溫?zé)崃硗釯O小時。加入另一等份的2-三甲基硅烷基-乙醇(7.0
mL，49 mmol)，并且將混合物在回流下攪拌24小時。將混合物用水(20 mL) 猝滅，并且蒸發(fā)部分溶劑。將余下的漿液在水和二乙醚之間分配。將有機 相用水，然后用飽和NH4C1和水洗滌三次。然后將有機相用硫酸鈉干燥并 且蒸發(fā)。將剩余物懸浮在己烷中且聲波處理，并且過濾出沉淀物，得到粗 制的lH』引唑-3-羧酸2-三甲基硅烷基-乙酯，12.6 g (77.8%)，其作為粗制 物使用。
步驟2.將1H-吲唑-3-羧酸2-三甲基硅烷基-乙酯(3.50 g， 13.3mmo1) 在二甲基甲酰胺(50 mL)中的溶液用4-硝基-芐基氯(2.40 g， 1《0 mmol) 處理。將得到的溶液冷卻至0°C，并且以四份加入氫化鈉(55%，在礦物 油中，0.750 g， 17.3mmo1)。于0°C攪拌10 min后，將混合物靜置以溫?zé)?至室溫，并且攪拌20小時。將混合物在二乙醚和10。/。KHS04溶液之間分 配。將有機相分離并且用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。將剩余 物由快速色譜(庚垸/二氯甲烷梯度)純化，得到1-(4-硝基-節(jié)基)-111-吲唑-3-羧酸2-三甲基硅烷基-乙酯，為黃色無定形固體，1.53g(29%)， m/z(ISP): 370.1 (M+H)。
步驟3.將l-(4-硝基-芐基)-lH-吲唑-3-羧酸2-三甲基硅烷基-乙酯 (1.24 g， 3.12mmol)在四氫呋喃(35 mL)中的溶液冷卻至0°C，并且用一水 合氟化四丁銨(1.20g， 3.75mmol)在四氫呋喃(15 mL)中的溶液處理。將混 合物于室溫攪拌l小時。在冷卻回到0。C后，再次滴加一水合氟化四丁銨 (0.79 g， 2.5mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液。將混合物于室溫攪拌另 外1小時，然后在二乙醚和10% KHS04溶液之間分配。將有機相分離， 并且用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。得到粗制的l-(4-硝基-芐 基)-lH-卩引唑-3-羧酸，為黃色固體，0.99 g (100%)， m/z(ISP): 296,5 (M-H)。
步驟4.于室溫，將l-(4-硝基-芐基)-lH-吲唑-3-羧酸(0.15 g，0.50mmo1) 在二氯甲烷(4.0mL)中的溶液用吡啶-3-基-甲基胺(0.055 g， 0.50mmo1)， 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(0.12 g， 0.61mmol)和4-二 甲基氨基-吡啶(0.092 g， 0.76mmol)處理。將混合物于室溫攪拌2小時， 蒸發(fā)溶劑，并且剩余物由快速色譜(庚烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到1-(4-硝基-芐基)-lH-吲唑-3-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，為淡黃色固體，0.033 g(17%)， m/z(ISP): 388.0 (M+H)。 實施例31
l-(4二氟甲氧基-節(jié)基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺 根據(jù)方案2中所示的程序，制備標題化合物。
步驟1.將吲唑-3-羧酸(1.50g， 9.25mmol)在二甲基甲酰胺(70mL)中 的溶液用噻吩-2-基甲基-胺(1.57g， 13.9mmo1)， 二異丙基乙胺(3.59 g， 4.70 mL， 27.8mmol)和O-(苯并三唑-l-基)-N，N,N，,N，-四甲基脲鎗六氟磷酸 鹽(4.46g， 13.9mmoL)處理。將混合物于室溫攪拌16小時，然后用水稀 釋。將得到的漿液用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機相用硫酸鈉干燥并 且蒸發(fā)。將剩余物懸浮在二氯甲垸中，并且聲波處理。將沉淀物過濾并且 真空下干燥，提供lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，1.46 g (61%)， m/z(ISP): 256.0 (M鄰。
步驟2.將lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(0.030 g， 0.12mmo1) 在四氫呋喃(0.44 mL)中的溶液用叔丁醇鉀(0.13 mmol)在四氫呋喃(0.40 mL)中的溶液處理。將混合物于60°C攪拌30 min，然后用4-二氟甲氧基-芐基溴(0.034 g， 0.14 mmoL)在四氫呋喃(0.40 mL)中的溶液處理。將混 合物于60。C攪拌3h，然后蒸發(fā)揮發(fā)物。將剩余物再溶解于乙腈中，并且 由制備HPLC純化(柱子Zorbax Eclipse XBD-C18， 21.2x50 mm， 5 um， PN 970050-902， SN USDN001065 。梯度0-0.5 min:在(水+0.1% HC02H) 中的10%乙腈，0.5-2.4 min:乙腈從10%增加至95%, 2.4-4.75 min: 95% 的乙腈，4.75-4.8min:乙腈從95%減少至10%。程序結(jié)束于5 min，流量 30mL/min)，得到l-(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，0.036 g (73%)， m/z(ISP): 414.1 (M+H)。
實施例32
L(3-三氟甲基-芐基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺 如對于實施例32所述，在步驟2中使用3-三氟甲基-芐基溴，得到標 題化合物。產(chǎn)量0.036 g (73%)， m/z(ES+): 416.0 (M+H)。實施例33
4-(([l-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-羰基]-氨基卜甲基)-苯甲
酸
如在方案3和5中所示，制備標題化合物。
步驟1.將5-氟-靛紅(10.0 g， 60.6mmol)在1NNaOH(61 mL)中的溶 液于60°C攪拌20 min。將溶液冷卻至3°C，加入亞硝酸鈉(4.59 g， 66.6 mmol)在水(20mL)中的溶液，并且攪拌混合物20 min。將得到的溶液滴 加至濃硫酸(3.64 ml， 67.9 mmol)在水(130 mL)中的冷卻溶液中，使得溫 度保持在0和4。C之間。將混合物于0-5。C攪拌2 h，然后分份地加入到 SnCl2 (22.0 g， 116 mmol)在濃HC1 (46 mL)中的溶液中。將混合物放置5 小時，由此發(fā)生結(jié)晶。將晶體過濾出，用水洗滌，得到5-氟-111』引唑-3-羧酸，為白色固體(9.76 g)。然后將原料溶解于四氫呋喃(100mL)中，并 且用羰基二咪唑(CDI， 9.82 g， 60.6mmol)處理。將混合物溫?zé)嶂粱亓鳎?并且攪拌2小時。然后加入EtOH (100 mL)，并且將混合物在回流下攪拌 另外5小時。蒸發(fā)揮發(fā)物，并且將剩余物再溶解于溫乙酸乙酯中。將有機 溶液用1NHC1洗滌，然后用水洗滌，用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)。原料由快 速色譜凍烷/乙酸乙酯l:l，之后是采用二氯甲烷仁乙醚9:1的第二色譜) 純化，得到5-氟-lH-吲唑-3-羧酸乙酯，為灰白色固體，6.22 g (49.3%)。
步驟2.將5-氟-lH-吲唑-3-羧酸乙酯(2.50 g， 12.0 mmol)在二甲基甲 酰胺(30mL)中的溶液用冬二氟甲氧基-芐基氯(2.59g， 132mmol)處理。 將得到的溶液冷卻至0°C，并且以三份加入氫化鈉(55%，在礦物油中， 0.680 g， 15.6mmo1)。于0°C攪拌10min后，將混合物放置以溫?zé)嶂潦覝兀?并且攪拌2小時。將混合物在二乙醚和10%KHSO4溶液之間分配。將有 機相分離并且用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。將剩余物由快速 色譜(庚垸/乙酸乙酯梯度)純化，得到1-(4-二氟甲氧基-芐基)-S-氟-lH-吲 唑-3-羧酸乙酯，為黃色結(jié)晶固體，1.76 g (40%)， m/z(ISP): 365.0 (M+H)。
步驟3.于0°C，將1-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸乙酯 (1.68 g， 4.61 mmol)在四氫呋喃(20.0 mL)中的溶液用1N氫氧化鋰溶液處 理。將混合物于0。C攪拌15 min，然后于室溫攪拌3小時，并且于50°C 攪拌4小時。在冷卻至室溫后，將混合物用HCUN(14mL)酸化，并且用乙酸乙酯萃取。將合并的有機相用硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。將剩余物懸浮于 庚烷中，并且將沉淀物過濾并且在真空下干燥。得到5-氟-lH』引唑-3-羧酸，
為黃色固體，1.5 g (97%), m/z(ISP): 335.2 (M-H)。
步驟4.將5-氟-lH-吲唑-3-羧酸(0.25 g， 0.74 mmol)在二氯甲垸(5.0 mL)中的溶液用三乙胺(0.083 g， 0.11 mL， 0.82 mmol)， 4-二甲基氨基吡 啶(0.14 g， 1.1 mmol)和l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽 (0.17 g， 0.89 mmol)處理。加入4-氨基甲基-苯甲酸甲酯(0.16 g， 0.82 mmol)。將混合物于室溫攪拌16小時，然后在二乙醚和1NHC1之間分配。 將有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。將剩余物由快速色 譜(庚烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到4-(([H4-二氟甲氧基-節(jié)基)-5-氟-lH-吲唑-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯，為黃色固體，0.19 g (54%)， m/z (ISP): 484.5 (M+H)。
步驟5.將4-(([l-(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-5-氟-lH-吲唑-3-羰基]-氨基)-甲基)-苯甲酸甲酯(0.16 g， 0.32mmol)溶解于四氫呋喃(2.0mL)中，并且 于0。C，用lNLiOH處理。將混合物于室溫攪拌3小時，然后于50。C攪 拌5小時。在冷卻回到室溫后，將反應(yīng)混合物用1NHCl(1.0mL)酸化，并 且用乙酸乙酯萃取。將有機相用硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。將剩余物懸浮于庚 烷/二乙醚混合物中，并且過濾沉淀物，得到4-({[1-(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-5-氟-m-吲唑-:3-羰萄-氨基》-甲基)-苯甲酸，為灰白色固體，0.13 g (89%)， m/z(ISP): 468.0 (M-H)。
實施例34
(2-{[1-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-1 1-吲唑-3-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-
乙酸
如對于實施例33的步驟1至5所示，制備標題化合物。步驟4使用 2-氨基-噻唑-4-基)-乙酸乙酯進行，得到(2-{[1-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟 —m-吲唑-3-羰基]-氨基》-噻唑-4-基)-乙酸乙酯，其在步驟5中水解為標題 化合物。產(chǎn)量0.045 g (72%)， m/z(ISP): 475.1 (M-H)。
實施例35l-(l二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸[4-(lH-四唑-5-基)-苯基]-酰胺；
如對于實施例33的步驟1至4所示，制備標題化合物。使用4-(lH-四唑-5-基)-苯基胺鹽酸鹽進行步驟4。產(chǎn)量0.027 g (13%)， m/z (ISP): 480.0 (M+H)。
如下所述制備4-(lH-四唑-5-基)-苯基胺鹽酸鹽
將4-氨基苯甲腈(5.00 g， 42.3 mmol)在二氯甲烷(50 mL)中的溶液用 二碳酸二叔丁酯(9.52 g， 42.3 mmol)和二甲基氨基吡啶(0.300 g， 2.46 mmol)處理，并且在回流下加熱20 h。加入另外的二碳酸二叔丁酯(2.00 g， 9.16mmo1)，并且混合物回流另外10 h。加入另一等份的二碳酸二叔丁酯 (1.00 g， 4.08mmo1)，并且混合物回流另外18 h。將混合物在乙酸乙酯和 IN NH4C1之間分配。將有機相分離并且用水洗滌，然后用硫酸鎂干燥并 且蒸發(fā)，得到粗制的(4-氰基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(11.0 g)。將原料溶解 于二甲基甲酰胺(100 mL)中，并且用NaN3 (8.25 g， 127 mmol)和NH4C1 (6.79 g， 127mmol)處理。將混合物于140°C溫?zé)岵⑶覕嚢? h。然后，將 混合物在二乙基二乙醚和IN HC1之間分配。將有機相分離，并且用水洗 滌，然后用硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。將剩余物置于二乙基二乙醚中，并且過 濾，提供粗制的[4-(111-四唑-5-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯，為灰白色固 體(7.30 g)。
然后，將原料(4.55 g)溶解于二噁垸(25 mL)中，并且用HC1在二噁 烷中的4N溶液(75 mL)處理。將混合物于室溫攪拌20 h，然后蒸發(fā)揮發(fā) 物，并且剩余物在高真空下千燥。得到標題化合物，為灰白色結(jié)晶固體， 4.0 g (76%)。
實施例36
l-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸4-(m-四唑-5-基)-芐基酰
胺
如對于實施例33的步驟1至4所示，制備標題化合物。使用4-(lH-四唑-5-基)-芐基胺鹽酸鹽進行步驟4。產(chǎn)量0.041 g (19%)， m/z (ISP): 494.4 (M+H)。類似于實施例35用于合成4-(lH-四唑-5-基)-苯基胺鹽酸鹽所述，使用
4-氨基甲基-苯甲腈(10g， 75.7mmol)作為原料，制備4-(lH-四唑-5-基)-芐 基胺鹽酸鹽。得到4-(lH-四唑-5-基)-芐基胺鹽酸鹽，為灰白色結(jié)晶固體， 17.5 g (94%)。
實施例37
(H[l-(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-5-氟-lH-吲唑-3-羰基]-氨基H-甲基-苯氧 基>乙酸
如對于實施例33的步驟1至5所示，制備標題化合物。步驟4使用(4-氨基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯進行，得到(4-{[1-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-卩引唑-3-羰基]-氨基)-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯，其在步驟5中水解 為標題化合物。產(chǎn)量0.095 g (50%)， m/z(ISP): 500.3 (M+H)。
實施例38
l-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸[4-(5-氧代-4,5-二氫-[1,2，4] 噁二唑-3-基)-苯基]-酰胺
如對于實施例33的步驟1至4所示，制備標題化合物。使用3-(4-氨 基—苯基)—4H-[l,2，4]噁二唑-5-酮進行步驟4。產(chǎn)量O.ll g(57%)， m/z(ISP): 494.0 (M-H)。
如下制備3-(4-氨基-苯基)-4H-[l,2,4]噁二唑-5-酮
將粗制的(4-氰基-苯基)-氨基甲酸叔丁酉旨(參見實施例35) (3.00 g， 13.7 mmol)溶解于甲醇(30mL)中，并且用羥基胺鹽酸鹽(1.91 g， 27.5 mmoL) 和碳酸氫鈉(2.31 g， 27.5mmol)處理。將混合物溫?zé)嶂粱亓?小時，然后 蒸發(fā)揮發(fā)物。將剩余物置于二乙醚中，并且將溶液用水，飽和碳酸氫鈉和 鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。
將部分粗制的剩余物(0.502 g)溶解于四氫呋喃(10mL)中，并且用羰 基二咪唑(0.42 g， 2.6 mmol)處理。將混合物在回流下加熱2小時，然后 在乙酸乙酯和1NHC1之間分配。將有機相用硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。將粗 制物(0.45g)溶解于HCl在二噁烷中的4N溶液(10mL)中，并且于室溫攪 拌20小時。蒸發(fā)揮發(fā)物，得到3-(4-氨基-苯基)-4H-[l,2，司噁二唑-5-酮，為灰白色固體，0.35g(99。/。粗收率)，其作為粗制物使用。 實施例39
4- {[5-氟-1-(3-三氟甲基-節(jié)基)-111-吲唑-3-羰基]-氨基}-苯甲酸 如實施例33的步驟1至5中所示，制備標題化合物。步驟2是使用
3-三氟甲基-芐基氯進行的，并且得到1-(3-三氟甲基-節(jié)基)-5-氟-lH-吲唑 -3-羧酸乙酯，其在步驟3中水解為1-(3-三氟甲基-節(jié)基)-5-氟-111-吲唑-3-羧酸。其在步驟4中偶合到4-氨基-苯甲酸乙酯上，并且得到的4-{[5-氟 -1-(3-三氟甲基-節(jié)基)-5-氟-舊-吲唑-3-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯在步驟5中 水解為標題化合物。以最后兩個步驟計的產(chǎn)量0.087 g,(41%)， m/z(ISP): 458.5 (M+H)。
實施例40
5- 氟-l-(3-三氟甲基-芐基)-lH-吲唑-3-羧酸[4-(lH-四唑-5-基)-苯基]-酰
胺
如實施例39的步驟1至4，制備標題化合物。使用4-(1&四唑-5-基)-苯基胺鹽酸鹽(參見實施例35)進行步驟4。產(chǎn)量0.015g(7。/。)， m/z(ISP): 480.1 (M鄰。
實施例41
5-氟-l-(3-三氟甲基-節(jié)基)-lH-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-芐基酰胺 如實施例39的步驟1至4，制備標題化合物。使用4-(lH-四唑-5-基)-
芐基胺鹽酸鹽(參見實施例36)進行步驟4。產(chǎn)量0.034 g (16%)， m/z
(ISP): 494.4 (M-H)。
實施例42
h(4-氨基甲?；?節(jié)基)—1H-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-芐基酰胺 如下制備標題化合物
步驟1.將1H-吲唑-3-羧酸乙酯(2.00g， 10.5mmol)溶解于乙腈(20.0 mL)中，并且用碳酸銫(4.45 g， 11.0mmol)和4-溴甲基苯甲腈(2.20g， 11.0mmol)處理。將混合物于室溫攪拌2小時，然后用二甲基甲酰胺(10 mL)稀釋，并且攪拌另外16小時。將混合物在二乙醚和水之間分配，并且將有機相用1NHCl(30mL)，水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。將剩余物由快速色譜(庚垸/乙酸乙酯梯度)純化，得到l-(4-氰基-節(jié)基)-lH-卩引唑-3-羧酸乙酯，為淡黃色固體，1.94 g (60%)， m/z(ISP): 306.3 (M+H)。
步驟2.將1-(4-氰基-芐基)-1H-吲唑J-羧酸乙酯(0.80 g， 2.6 mmol)放入濃硫酸中，并且溫?zé)嶂?0。C。于50。C30min后，將混合物傾倒在冰上，并且將得到漿液用乙酸乙酯萃取。將有機相用水和鹽水洗滌直到中性pH，用硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。將剩余物懸浮于庚烷中，并且過濾沉淀物，得到l-(4-氨基甲酰基-芐基)-lH-吲唑-3-羧酸乙酯，為無色固體，0.79 g (93%),m/z(ISP): 324.4 (M+H)。
類似于實施例33的步驟3和4，進一步處理l-(4-氨基甲酰基-芐基)-lH-吲唑-3-羧酸乙酯。該化合物在步驟3中水解為1-(4-氨基甲?；?芐基)-冚-n引唑-3-羧酸，并且在步驟4中偶合到4-(lH-四唑-5-基)-芐基胺鹽酸鹽(參見實施例36)上，得到標題化合物。以最后兩個步驟計，產(chǎn)量0.114 g(26%)， m/z(ISP): 453.3 (M+H)。
實施例43
1-(4-氨基甲?；?芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-芐基酰
胺
如下制備標題化合物
將1-(4-氰基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-芐基酰胺(0.17 g， 0.37 mmol)放入濃硫酸中，并且于室溫攪拌6小時。將混合物傾倒在冰上，并且將得到的懸浮液過濾，用水洗滌沉淀物。將過濾物在真空下干燥，得到標題化合物，為淡黃色固體，0.063 g(36%)， m/z(ISP): 471.4(M+H)。
類似于實施例33的步驟1至4，制備1-(4-氰基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-芐基酰胺。步驟2用4-溴甲基芐腈進行，得到1-(4-氰基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸乙酯，其在步驟3中水解為1-(4-氰基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸。其在步驟4中偶合到4-(lH-四唑-5-基)-芐基胺鹽酸鹽(參見實施例36)上，得到l-(4-氰基-節(jié)基)-5-氟-lH』引唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-芐基酰胺，為淡黃色固體。產(chǎn)量0.203 g(53%)，m/z (ISP):453.1 (M+H)。
實施例44
l-(5-氯-2-甲氧基-芐基)-5-氟-3-[4-(lH-四唑-5-基)-苯硫基甲基]-lH-吲
唑
根據(jù)方案3和4中所示，制備標題化合物。
步驟1.將5-氟-lH-吲唑-3-羧酸乙酯(參見實施例33) (1.70 g， 8.30mmol)在二甲基甲酰胺(25 mL)中的溶液用4-氯-2-氯甲基-l-甲氧基-苯(1.75 g， 9.10mmol)處理，并且冷卻至0°C。在10min內(nèi)，分份加入氫化鈉(55%在礦物油中的懸浮液，0.470 g， 10.8 mmol)。于0。C攪拌15 min后，將混合物放置以溫?zé)嶂潦覝兀⑶覕嚢?6小時。將反應(yīng)混合物在二乙醚和1NHCl(30mL)之間分配。將有機相用水和鹽水洗滌，直到中性，用硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。將剩余物由快速色譜(庚烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到l-(5-氯-2-甲氧基-節(jié)基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸乙酯，為黃色固體，2.1 g(70%)' m/z(ISP): 363.3 (M+H)。
步驟2.將1-(5-氯-2-甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸乙酯(1.2 g，3.3 mmol)溶解于四氫呋喃(15 mL)中，并且將溶液冷卻至-75。C。在15 min內(nèi)，加入氫化二異丁基鋁在甲苯中的1.2M溶液(9.10mL， 10.9mmo1)，使得溫度不超過-67。C。然后將混合物于室溫攪拌l小時。在冷卻至0。C后，將反應(yīng)用2NHCl(llmL)猝滅，并且強力攪拌15min。將得到的漿液用二乙醚萃取。將合并的有機相用水和鹽水洗滌，直到中性pH，用硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。將剩余物由快速色譜(庚烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到[1-(5-氯-2-甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-甲醇，為黃色結(jié)晶固體，0.83 g(78%)， m/z(ISP): 321.0 (M+H)。
步驟3.于0°C，將[l-(5-氯-2-甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-甲醇(0.78 g， 2.4mmol)在二氯甲烷(8.0 mL)中的溶液用亞硫酰二氯(0.23 mL，3.2mmol)處理。于0°C攪拌10 min后，將混合物溫?zé)嶂潦覝兀⑶覕嚢?小時。將混合物在水和二氯甲烷之間分配，將有機相用硫酸鎂干燥，并且蒸發(fā)。余下的結(jié)晶固體是粗制的1-(5-氯-2-甲氧基-節(jié)基)-3-氯甲基-5-氟
-lH-吲唑，將其原樣使用。產(chǎn)量0.81 g(98%)， m/z(ISP): 339.1 (M+H)。
步驟4.將l-(5-氯-2-甲氧基-芐基)-3-氯甲基-5-氟-lH-吲唑(0.2 g， 0.6mmol)溶解于乙腈(3.0mL)中，并且用4-巰基-苯甲腈(0.080 g， 0.60 mmol)和碳酸銫(0.27g， 0.80mmol)處理。10min后，將懸浮液用二甲基甲酰胺(1.0 mL)稀釋。將混合物于室溫攪拌16小時，然后在二乙醚和水之間分配。將有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。將剩余物懸浮于二乙醚中，將沉淀物過濾并且在高真空下干燥，得到4-[l-(5-氯-2-甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基甲硫基]-苯甲腈，為白色固體，0.16 g (63%)， m/z(ISP): 438.1 (M+H)。
步驟5.將4-[l-(5-氯-2-甲氧基-節(jié)基)-5-氟-lH-吲唑-3-基甲硫基]-苯甲腈(0.14g，0.30mmo1)溶解于二甲基甲酰胺(1.0 mL)，并且用氯化銨(0.050g， 0.95 mmol)和疊氮化鈉(0.060 g， 0.95 mmol)處理。將混合物溫?zé)嶂?40°C，并且攪拌24小時。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用IN HC1處理，并且攪拌20min。將漿液用丙酮稀釋，并且用二乙醚萃取。將有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。將剩余物由快速色譜(二氯甲垸/甲醇梯度)純化，得到1-(5-氯-2-甲氧基-芐基)-5-氟-3-[4-(lH-四唑-5-基)-苯硫基甲基]-lH-口引唑， 為淡黃色固體，0.009 g (6%)， m/z (ISP): 481.2(M+H)。
如下制備步驟1中使用的4-氯-2-氯甲基-1-甲氧基-苯將(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲醇(4.54 g， 26.3mmol)在二氯甲垸(50 mL)中的冷卻(0。C)溶液用亞硫酰二氯(2.01 mL， 27.7mmol)處理，所述的亞硫酰二氯(2.01 mL， 27.7 mmol)在10 min內(nèi)滴加。將混合物于室溫攪拌16 h，然后在二乙醚和水之間分配。將有機相用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)。剩余物為純的4-氯-2-氯甲基-l-甲氧基-苯，4.93 g (98%)，并且將其原樣使用。
實施例45
1-(4-二氟甲氧基-芐基)-lH-吲唑-3，6-基)-芐基酰胺]
如下制備標題化合物
:酸6-酰胺3-[4-(111-四唑-5-將6-氰基-l-(4-二氟甲氧基-芐基)-lH-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-節(jié)基酰胺(0.077 g， 0.15 mmol)溶解于四氫呋喃(0.6 mL)和乙醇(0.6 mL)中，并且用LiOH的lN溶液(0.6 mL， 0.6mmol)處理。將混合物于50。C攪拌9小時，然后用1NHCl(0.65mL)猝滅。將得到的懸浮液過濾，用水洗滌，并且剩余物在高真空下干燥，得到標題化合物，為淡黃色固體，0.034g(43%)， m/z(ISP): 519.3 (M+H)。
類似于實施例33的步驟2至4，制備6-氰基-l-(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-lH-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-芐基酰胺。步驟2使用6-氰基-lH-吲唑-3-羧酸乙酯(由6-氰基吲哚，根據(jù)在J. Med. Chem. 1997， 2843中所述的方法制備)進行，并且得到6-氰基-l-(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-lH-吲唑-3-羧酸乙酯，其在步驟3中水解為6-氰基-1-(4-二氟甲氧基-芐基)-1H』引唑-3-羧酸。其在步驟4中偶合到4-(lH-四唑-5-基)-芐基胺鹽酸鹽(參見實施例36)上，得到6-氰基-l-(4-二氟甲氧基-芐基)-lH-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-芐基酰胺，為無色固體。產(chǎn)量0.083 g (38%)， m/z (ISP): 501.2 (M+H)。
實施例46
l-(4—二氟甲氧基-節(jié)基)-6-(甲磺?；被?甲基)-lH-吲唑-3-羧酸[4-(lH-四唑-5-基)-苯基]-酰胺
如方案7中所示，制備標題化合物。
步驟1.將6-氰基-lH-吲唑-3-羧酸乙酯(J. Med. Chem. 1997， 2843)(2.50 g， 11.6 mmol)在乙醇(50mL)和氯仿(2.5 mL)中的懸浮液用氧化鉑處理。將燒瓶抽空并且充滿氫。將混合物于室溫攪拌2小時。加入甲醇(30mL)，并且將混合物攪拌另外28小時。過濾固體，并且蒸發(fā)濾液。原料通過在二乙醚中研磨而純化，得到6-氨基甲基-lH-吲唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽，為褐色結(jié)晶固體，2.45g(96%)。 m/z(ISP): 220.3 (M+H+); 'F[NM:SH(300MHz; CDC1]): 14.20 (1H， s); 8.54 (3H， bs); 8.08 (1H， d); 7.84(m， s); 7.45 (1H， d); 4.40 (2H， q); 4,20 (2H， s); 1.38 (3H， t)。
步驟2.將6-氨基甲基-lH-吲唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(1.2 g， 4.9mmo1)在二氯甲烷(30mL)中的溶液用三乙胺(1.50 g， 14.7mmol)并且用二碳酸二叔丁酯(1.15g， 5.10mmol)在二甲基甲酰胺(10 mL)中的溶液處理。將混合物于室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物在二乙醚和IN HC1之間分配。將
有機相用水和鹽水洗滌，直到中性pH，用硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。將剩余物由快速色譜(庚垸/乙酸乙酯梯度)純化，得到6-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-lH-吲唑-3-羧酸乙酯，為結(jié)晶白色固體，0.99 g (63%)， m/z(ISP): 320.1(M+H)。
步驟3.類似于實施例42的步驟1 ，將6-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-m-吲唑-3-羧酸乙酯(0.94 g， 2.9 mmol)與4-二氟甲氧基-芐基溴反應(yīng)。得到6-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-l-(4-二氟甲氧基-芐基)-lH-吲唑-3-羧酸乙酯，為結(jié)晶白色固體，0.74g(53%)， m/z(ISP): 476.3 (M+H)。
步驟4.將6-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-l-(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-lH-吲唑-3-羧酸乙酯(0.2g，0.4mmol)溶解于HCl在二噁烷中的4N溶液(2.0 mL)中，并且于室溫攪拌30 min。蒸發(fā)揮發(fā)物，得到粗制的6-氨基甲基-1-(4-二氟甲氧基-芐基)-lH-吲唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽，為白色結(jié)晶固體，0.17 g(100%)， m/z(ISP): 376,1 (M+H)。
步驟5.將6-氨基甲基-l-(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-lH-吲唑-3-羧酸乙酯鹽酸鹽(0.16 g， 0.40mmol)在二氯甲烷(2.0 mL)中的溶液冷卻至0°C，并且用三乙胺(0.064 g， 0.63mmol)和甲磺酰氯(0.064 g， 0.44mmol)處理。將混合物于0。C攪拌15 min，然后于室溫攪拌45 min。加入另一等份的三乙胺(0.087 g)，并且將混合物攪拌另外45 min。將混合物在乙酸乙酯和1NHC1之間分配。將有機相用水和鹽水洗滌，直到中性pH，然后用硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。剩余物為粗制的1-(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-6-(甲磺?；被?甲基)-lH-吲唑-3-羧酸乙酯，0.18 g (96%)， m/z(ISP): 454.4 (M+H)。
步驟6.類似于實施例33的步驟4，水解1-(4-二氟甲氧基-芐基)-6-(甲磺酰基氨基-甲基)-lH-吲唑-3-羧酸乙酯(0.18 g， 0.4mmo1)。得到l-(4-二氟甲氧基-芐基)-6-(甲磺酰基氨基-甲基)-lH-吲唑-3-羧酸，為結(jié)晶白色固體，0.17 g (100%)， m/z(ISP): 426.0 (M+H)。
步驟7.類似于實施例33的步驟4，將1-(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-6-(甲磺酰基氨基-甲基HH-吲唑-3-羧酸(0.08 g， 0.2 mmol)偶合到4-(lH-四唑-5-基)-苯基胺鹽酸鹽上。得到l-(4-二氟甲氧基-芐基)-6-(甲磺?；被?甲基)-lH-吲唑-3-羧酸[4-(lH-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，為黃色結(jié)晶固體，0.053g(49%)， m/z(ISP): 567.2 (M-H)。 實施例A
可以用常規(guī)方式制造含有如下成分的薄膜包衣片劑:
成分每片
核
式(I)化合物10.0mg200.0mg
微晶纖維素23.5mg43.5mg
乳糖水合物60.0mg70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K3012.5mg15.0mg
淀粉羥乙酸鈉12.5mg17.0mg
硬脂酸鎂1.5mg4.5mg
(核重)120.0mg350.0mg
薄膜包衣
羥丙基甲基纖維素3.5mg7.0mg
聚乙二醇60000.8mg1.6mg
滑石1.3mg2.6mg
氧化鐵(黃)0.8mg1.6mg
二氧化鈦0.8mg1.6mg
將活性成分過篩并和微晶纖維素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液將混
合物造粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混合并壓制，得到分別重120 或350 mg的核。將該核用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液涂覆。
實施例B
可以用常規(guī)方式制造含有如下成分的膠囊劑式(I)化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
將所述組分過篩并混合，然后裝入2號膠囊中。
實施例C
注射液可以具有如下組成
式(I)化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 適量至pH5.0
注射液用水 補足1.0ml
將活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸 將pH調(diào)到5.0。加入余量的水將體積調(diào)到1.0ml。將該溶液過濾，使用適當(dāng) 過量裝入小瓶中并滅菌。
實施例D
可以用常規(guī)方式制造含有如下成分的軟明膠膠囊膠囊內(nèi)容物
式(I)化合物
部分氫化的植物油 大豆油
膠囊內(nèi)容物重量
明膠膠囊
明膠
甘油85% Karion 83
二氧化鈦 氧化鐵黃
5.0mg 8.0mg 8.0mg 34.0mg 110.0mg 165.0mg
75.0mg 32.0mg 8.0mg (干物質(zhì)) 0.4mg l.lmg
將活性成分溶解在其它成分的溫?zé)崛廴隗w中，并且將混合物裝入合適 大小的軟明膠膠囊中。將填充后的軟明膠膠囊按照通常的程序進行處理。
實施例E
可以用常規(guī)方式制造含有如下成分的小藥囊
式(I)化合物50.0mg
乳糖，細粉1015.0mg
微晶纖維素(阿維塞爾(AVICEL) PH 102)l概Omg
羧甲基纖維素鈉14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K3010.0mg
硬脂酸鎂10.0mg
香味添加劑l.Omg
將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物將其造粒。將顆粒與硬脂酸鎂和香味添加劑混 合，并裝入小藥囊中。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物其中X 是-C(O)-NH-，-NH-C(O)-或-(CR7R8)m-S-；Y 是-(CR9R10)n-；R1，R2，R3和R4相互獨立地為氫，鹵素，低級-烷基，氟代-低級-烷基，低級-烷氧基，氟代-低級-烷氧基，氨基甲?；图?烷基-NH-C(O)-NH，芳基-低級-烷基-NH-C(O)-NH或低級-烷基-SO2-NH-低級-烷基；R5是苯基或雜芳基，所述的雜芳基選自噻吩基，吡啶基，呋喃基和噻唑基，所述苯基或雜芳基任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自鹵素，低級-烷基，氟代-低級-烷基，低級-烷氧基，氟代-低級-烷氧基，羥基，HO-SO2，NH2-SO2，N(H，低級-烷基)-SO2，N(低級-烷基)2-SO2，低級-烷基-SO2-NH，羧基，羧基-低級-烷基，羧基-低級-烷氧基，NO2，CN，NH2，N(H，低級-烷基)，N(低級-烷基)2，NH2C(O)，N(H，低級-烷基)C(O)，N(低級-烷基)2C(O)，低級-烷基-C(O)NH，1H-四唑-5-基和5-氧代-4，5-二氫-[1，2，4]噁二唑-3-基；R6是C2-7-烷基或R7和R8相互獨立地為氫，低級-烷基，氟代-低級-烷基，低級-烷氧基或氟代-低級-烷氧基；R9和R10相互獨立地為氫，低級烷基，氟代-低級-烷基，低級-烷氧基或氟代-低級-烷氧基；R11和R12相互獨立地為氫，低級-烷基，氟代-低級-烷基，低級-烷氧基或氟代-低級-烷氧基；R13，R14和R15相互獨立地為氫，低級-烷基，鹵素，氟代-低級-烷基，低級-烷氧基，羥基，氟代-低級-烷氧基，NO2或NH2-C(O)；R16是氫或低級-烷氧基；m 是0或1；n 是0或1；及其藥用鹽和酯；條件是所述的化合物不選自N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺，4-甲基-N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺4-硝基-N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺4-氯-N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺，4-甲氧基-N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺，N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯乙酰胺，和N-(1-乙基-1H-吲唑-3-基)-苯甲酰胺。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中X是-C(O)-NH-或-NH-C(O)-。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1 - 2中任何一項的化合物，其中R1， R2， W和R4 相互獨立地為氫，鹵素，氨基甲酰基，低級-烷基-NH-C(O)-NH，芳基-低 級-烷基-NH-C(O)-NH或低級-烷基-S02-NH-低級-烷基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項的化合物，其中R1， R2， R 和R4 相互獨立地為氫或鹵素。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l-4中任何一項的化合物，其中R'是氫。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l-5中任何一項的化合物，其中W是氫。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l-6中任何一項的化合物，其中W是氫或氟。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l-7中任何一項的化合物，其中W是氫。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1 - 8中任何一項的化合物，其中Rs是苯基或雜芳基， 所述的雜芳基選自噻吩基，吡啶基，呋喃基和噻唑基，所述苯基或雜芳基任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選自卣素，低級-垸基，低級-烷氧基，羧基，羧基-低級-垸基，羧基-低級-烷氧基，1H-四唑-5-基和5-氧代-4，5-二氫-[l，2，4]噁二唑-3-基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1 - 9中任何一項的化合物，其中RS是苯基或噻吩基， 所述的苯基或噻吩基任選被1至3個取代基取代，所述的取代基獨立地選 自鹵素，低級-垸氧基，羧基和lH-四唑-5-基。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1 - 10中任何一項的化合物，其中RS是4-羧基-苯基， 噻吩基，苯基，3-氟-苯基，3-甲氧基-苯基或4-(lH-四唑-5-基)-苯基。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1 - 11中任何一項的化合物，其中R6是<formula>formula see original document page 4</formula>
13. 根據(jù)權(quán)利要求1 - 12中任何一項的化合物，其中R"是氫。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1 - 13中任何一項的化合物，其中RS是氫。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1 - 14中任何一項的化合物，其中R"是氫。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1 - 15中任何一項的化合物，其中R'o是氫。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1 - 16中任何一項的化合物，其中R11是氫。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1 - 17中任何一項的化合物，其中R^是氫。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1-18中任何一項的化合物，其中R13， R"和R"相 互獨立地為氫，鹵素，氟代-低級-烷基，低級-垸氧基，氟代-低級-烷氧基， N。2或NH2-C(0)。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1-19中任何一項的化合物，其中R13， R"和R"相 互獨立地為氫，鹵素，氟代-低級-垸基，氟代-低級-烷氧基或NH2-C(0)。
21. 根據(jù)權(quán)利要求l-20中任何一項的化合物，其中11'3是氫，三氟甲 基或氯。
22. 根據(jù)權(quán)利要求l-21中任何一項的化合物，其中R"是氫，二氟甲中定義。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1-22中任何一項的化合物，其中R"是氫。
24. 根據(jù)權(quán)利要求1-23中任何一項的化合物，其中R"是氫。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1 - 24中任何一項的化合物，其中m是1 。
26. 根據(jù)權(quán)利要求1-25中任何一項的化合物，所述的化合物選自: N-[l-(4-二氟甲氧基-芐基)-lH-吲唑-3-基]-對氨甲酰苯甲酸， N-[l-(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-lH-吲唑-3-基]-苯甲酰胺， 噻吩-2-羧酸[l-(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-lH-吲唑-3-基]-酰胺， N-[l-(4-二氟甲氧基-芐基)-lH-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲酰胺， N-[l-(4-二氟甲氧基-芐基)-lH-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，N-[l-(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-lH-吲唑-3-基]-異煙酰胺，N-[l-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲酰苯甲酸，N-[l-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-苯甲酰胺，N-[l-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲酰胺，噻吩-2-羧酸[l-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-酰胺，N—[1—(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，N-[l-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-異煙酰胺，N-[l-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-煙酰胺，N-[l-(3-氯-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲酰苯甲酸，N-[l-(3-氯-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-苯甲酰胺，N-[l-(3-氯-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲酰胺，N-jl-(3-氣-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，噻吩-2-羧酸[l-(3-氯-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-酰胺，呋喃-2-羧酸[l-(3-氯-芐基)-5-氟-m-吲唑-3-基]-酰胺，N-[l-(4-二氟甲氧基-芐基)-7-氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲酰苯甲酸，N-[l _(3_氯_芐基)_7_氣_ 1H』引唑-3-基]-對氨甲酰苯甲酸，噻吩-2-羧酸[l-(3-氯-芐基)-7-氟-lH-吲唑-3-基]-酰胺，N-[l-(3-氯-節(jié)基)-6—氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲酰苯甲酸，噻吩-2-羧酸[l-(4-二氟甲氧基-芐基)-6-氟-lH-吲唑-3-基]-酰胺，噻吩-2-羧酸(l-芐基-lH-吲唑-3-基)-酰胺，l-乙基-5-(3-丙基-脲基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，l-乙基-5-(3-異丙基-脲基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，l-乙基-5-(3-苯乙基-脲基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，l-乙基-5-(3-乙基-脲基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，丄—(4-硝基-節(jié)基)-1 H-吲唑-3-羧酸(P比啶-3-基甲基)-酰胺，l-(4-二氟甲氧基-芐基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，l-(3-三氟甲基-節(jié)基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，`4-(([l-(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-5-氟-lH-吲唑-3-羰基]-氨基卜甲基)-苯甲酸，(2-{[1-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-羰基]-氨基)-噻唑-4-基)-乙酸，l-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸[4-(lH-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，i-(4—二氟甲氧基-芐基)-5-氟-1H-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-芐基酰胺， (4-{[1-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-1&吲唑-3-羰萄-氨基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸，卜(4—二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-羧酸[4-(5-氧代-4，5-二氫-[l,2,4]噁 二唑-3-基)-苯基]-酰胺，`4- {[5-氟-1-(3-三氟甲基-節(jié)基)-舊-吲唑-3-羰基]-氨基}-苯甲酸，`5- 氟—l-(3-三氟甲基-芐基)-lH-吲唑-3-羧酸[4-(lH-四唑-5-基)-苯基]-酰胺， 5-氟小(3—三氟甲基-芐基)-lH-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-芐基酰胺，`1 —(4-氨基甲?；?芐基)-1H』引唑-3-羧酸4-( 1H-四唑-5-基)-芐基酰胺， p(4-氨基甲?；?芐基)-5-氟-1H-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-芐基酰胺， b(5—氯—2-甲氧基-芐基)-5-氟—3-[4-(lH-四唑-5-基)-苯硫基甲基]-lH-吲唑， 1-(4-二氟甲氧基-芐基)-lH-吲唑-3,6-二羧酸6-酰胺3-[4-(lH-四唑-5-基)-芐 基酰胺]，和i—(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-6-(甲磺酰基氨基-甲基)-lH-吲唑-3-羧酸[4-(lH-四唑-5-基)-苯萄-酰胺，及其藥用鹽和酯。
27.根據(jù)權(quán)利要求1 - 26中任何一項的化合物，所述的化合物選自 N一[l-(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-lH-吲唑-3-基]-對氨甲酰苯甲酸， N-[l-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲酰苯甲酸， N_[l—(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-苯甲酰胺，N-[l-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲酰胺， 噻吩-2-羧酸[l-(4-二氟甲氧基-節(jié)基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-酰胺， N-[l-(4-二氟甲氧基-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺， N-[l-(3-氯-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-對氨甲酰苯甲酸， 噻吩-2-羧酸[l-(3-氯-芐基)-5-氟-lH-吲唑-3-基]-酰胺， l-(3-三氟甲基-芐基)-lH-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，禾口 l-(4-氨基甲?；?芐基)-lH-吲唑-3-羧酸4-(lH-四唑-5-基)-芐基酰胺， 及其藥用鹽和酯。
28. —種制備如權(quán)利要求1 - 27中任何一項定義的式(I)化合物的方 法，該方法包括將式(VII)化合物與式hal-R6的化合物反應(yīng)，其中R1， R2， R3， R4， R5， R6， X和Y如權(quán)利 要求l-27中任何一項定義，并且hal選自氯，溴和碘。
29. 由根據(jù)權(quán)利要求28的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1 - 27中任何一 項的化合物。
30. 藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求l-27中任何一項的化合物和藥用載體和/或輔劑。
31. 用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1-27中任何一項的化合物。
32. 用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1 - 27中任何一項的化合物， 所述治療活性物質(zhì)用于治療和/或預(yù)防由L-CPT1抑制劑調(diào)節(jié)的疾病。
33. —種用于治療性和/或預(yù)防性治療由L-CPT1抑制劑調(diào)節(jié)的疾病 的方法，特別是用于治療性和/或預(yù)防性治療高血糖，葡萄糖耐量病癥，糖 尿病和相關(guān)病狀，非胰島素依賴性糖尿病，肥胖，高血壓，抗胰島素綜合 征，代謝綜合征，高脂血癥，高膽固醇血癥，脂肪肝疾病，動脈粥樣硬化， 充血性心力衰竭和腎衰竭的方法，該方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1 - 27中任 何一項的化合物向人或動物給藥。
34. 根據(jù)權(quán)利要求1-27中任何一項的化合物用于治療性和/或預(yù)防性 治療由L-CPT1抑制劑調(diào)節(jié)的疾病的用途。
35. 根據(jù)權(quán)利要求1-27中任何一項的化合物用于治療性和/或預(yù)防性 治療以下疾病的用途高血糖，葡萄糖耐量病癥，糖尿病和相關(guān)病狀，非 胰島素依賴性糖尿病，肥胖，高血壓，抗胰島素綜合征，代謝綜合征，高 脂血癥，高膽固醇血癥，脂肪肝疾病，動脈粥樣硬化，充血性心力衰竭和 腎衰竭。
36. 根據(jù)權(quán)利要求1-27中任何一項的化合物用于制備藥物的用途，所 述的藥物用于治療性和/或預(yù)防性治療由L-CPT1抑制劑調(diào)節(jié)的疾病。
37. 根據(jù)權(quán)利要求1-27中任何一項的化合物用于制備藥物的用途，所 述藥物用于治療性和/或預(yù)防性治療高血糖，葡萄糖耐量病癥，糖尿病和相 關(guān)病狀，非胰島素依賴性糖尿病，肥胖，高血壓，抗胰島素綜合征，代謝 綜合征，高脂血癥，高膽固醇血癥，脂肪肝疾病，動脈粥樣硬化，充血性 心力衰竭和腎衰竭。
38. 如上定義的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新型吲唑衍生物及其生理上可接受的鹽和酯，其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，X和Y如說明書和權(quán)利要求中所定義。這些化合物抑制L-CPT1并且可以用作藥物。
文檔編號C07D231/56GK101528708SQ200780040298
公開日2009年9月9日 申請日期2007年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月1日
發(fā)明者奧迪勒·肖米耶納, 帕特里齊奧·馬太, 康拉德·輩萊切, 西蒙娜·M·切卡雷利, 讓·阿克曼 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司