專利名稱：：制備取代的2-芳基丙二酸酯的方法制備取代的2-芳基丙二酸酯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種制備取代的2-芳基丙二酸酯的方法，所述方法包括在銅鹽存在下使丙二酸酯與堿和芳基浹反應。在許多有機化合物如農(nóng)用化學品或藥物的制備中，尤其是在例如如EP0550113、EP0782997、EP0770615、EP0975634或WO98/46607所述殺真菌的三唑并嘧啶的制備中，取代的2-芳基丙二酸酯是有用的中間體。從現(xiàn)有技術(shù)原則上可知取代的2-芳基丙二酸酯的制備。因此，例如DE19938736描述了通過使二(三氟甲基)苯基丙二酸二烷基酯中間體脫羧制備二(三氟甲基)苯基乙酸及其烷基酯的方法。對丙二酸二烷基酯的制備而言，DE19938736教導了在脫質(zhì)子劑、銅鹽和溶劑存在下使相應苯基溴或苯基硪與丙二酸二烷基酯反應。EP1002788和US6156925描述了制備2-苯基丙二酸酯的方法，所述方法包括在惰性溶劑中于2-3.8摩爾當量堿(尤其是NaH)和銅鹽存在下使一摩爾當量苯基溴與2-4摩爾當量丙二酸二烷基酯反應。使用基于丙二酸酯為約等摩爾量的堿。由于所用溶劑和試劑的原因，現(xiàn)有技術(shù)所得反應混合物的后處理成本高且復雜。因此，本發(fā)明目的在于提供一種方法，通過降低后處理過程中的成本所述方法尤其適用于取代的2-苯基丙二酸酯的工業(yè)制備，進而高產(chǎn)率和高純度獲得這些化合物。驚人地發(fā)現(xiàn)通過使用基于所用堿大大過量的丙二酸酯實現(xiàn)了該目的。因此，本發(fā)明提供了一種制備通式I的取代的2-芳基丙二酸酯的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R為d-C6烷基或CVCt烷氧基-d-C4烷基；和Ar為苯基或包含1或2個選自N、S和0的雜原子作為環(huán)成員的5或6元雜芳族環(huán)，其中上述基團中的各碳原子任選具有取代基RA，其中RA彼此獨立為氟、氯、氰基、硝基、d-Q烷基、d-C4囟代烷基、C廣C4烷氧基、C廣C4卣代烷氧基、C,國C6烷氧羰基、C廣C6烷基氨基羰基或二(C,-C6烷基)氨基羰基；或兩個相鄰的取代基RA與其連接的碳原子一起形成芳族或部分飽和的任選被取代的5-7元環(huán)；其中在銅鹽存在下使通式II的丙二酸酯與堿和式III的芳基溴反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(II)其中R如上所定義Ar-Br則其中Ar如上所定義，所述方法包括每摩爾當量式II的丙二酸酯使用0.1-0.65摩爾當量的堿。的集合性術(shù)i。在具;情況下，前綴c:-Cy指可能的碳;子數(shù)。'…本文以及術(shù)語d-C6烷基氨基羰基和二(Q-C6烷基)氨基羰基中使用的術(shù)語"d-C6烷基"指包含l-6個碳原子，尤其是l-4個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴基，例如甲基、乙基、丙基、l-曱基乙基、丁基、l-曱基丙基、2-曱基丙基、l，l-二曱基乙基、戊基、l-甲基丁基、2-曱基丁基、3-曱基丁基、2，2-二甲基丙基、l-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1，2-二曱基丙基、l-曱基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、l，l-二甲基丁基、1,2-二曱基丁基、1，3-二曱基丁基、2,2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3,3-二曱基丁基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三曱基丙基、l-乙基-l-曱基丙基、l-乙基-2-曱基丙基及其異構(gòu)體。d-Q烷基包括例如曱基、乙基、丙基、l-甲基乙基、丁基、l-曱基丙基、2-曱基丙基或l，l-二曱基乙基。本文和CrC4卣代烷氧基的卣代烷基部分中使用的術(shù)語"d-C4g代烷基"描述了其中這些基團的部分或所有氫原子被卣原子取代的具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如CVC4囟代烷基，例如氯曱基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟曱基、二氟曱基、三氟甲基、氯氟曱基、二氯一氟曱基、一氯二氟曱基、l-氯乙基、l-溴乙基、l-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2,2-二氯-2畫氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基等。本文以及C廣C4烷氧基-d-C4烷基和C廣C4烷氧羰基的烷氧基部分中使用的術(shù)語"C廣C4烷氧基"描述了通過氧原子連接的包含l-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烷基。實例包括d-C4垸氧基，例如曱氧基、乙氧基、OCH2-C2H5、OCH(CH3)2、正丁氧基、OCH(CH3)-C2H5、OCH2-CH(CH3)2、OC(C恥。本文使用的術(shù)語"crc4卣代烷氧基"描述了其中這些基團的部分或所有氫原子被卣原子取代的上述d-C4烷氧基，例如氯曱氧基、二氯曱氧基、三氯甲氧基、氟曱氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟曱氧基、二氯一氟曱氧基、一氯二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2，2-二氯-2-氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2，2-二氟丙氧基、2，3-二氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2，3-二氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、3,3,3-三氯丙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、l-(氟甲基)-2-氟乙氧基、l-(氯曱基)-2-氯乙氧基、l-(溴甲基)-2-溴乙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基或九氟丁氧基。術(shù)語"d-C4烷氧基-d-C4烷基"描述了其中一個氫原子被具有1-4個碳原子的烷氧基取代的具有l(wèi)-4個碳原子的烷基。實例包括曱氧基曱基、乙氧基甲基、-CH2OCH2-C2H5、-CH2-OCH(CH3)2、正丁氧基曱基、CH2-OCH(CH3)C2H5、-CH2-OCH2-CH(CH3)2、-CH2-OC(CH3)、曱氧基乙基、乙氧基乙基、(CH2)2OCH2-C2H5、(CH2)2OCH(CH3)2、正丁氧基乙基、(CH2)2OCH(CH3)-C2H5、(CH2)20CH2-CH(CH3)2或-(CH2)2-OC(CH3)等。術(shù)語"5或6元雜芳族環(huán)"描述了包含至少一個選自N、O和S的雜原子作為環(huán)成員以及至少兩個共軛C二C或C-N雙鍵的環(huán)狀基團。其實例為呋喃基、p比咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異瘞唑基、異噴、唑基(isoazolyl)、吡淀基、吡嚷基、嘧咬基、喊嗪基等。有利的是以足夠高的純度使用用于本發(fā)明方法的物質(zhì)。優(yōu)選式II的丙二酸酯基本無水，即優(yōu)選丙二酸酯的含水量低于500ppm。這類似地適用于堿，即優(yōu)選后者的含水量或水解的堿的含量應小于1.5重量％。優(yōu)選所用銅鹽的純度為至少99重量％;優(yōu)選Cu"雜質(zhì)的含量小于0.5%。在本發(fā)明方法的具體實施方案中，使通式II的丙二酸酯與堿反應，在銅鹽存在下使所得反應產(chǎn)物與通式III的芳基溴反應。在本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案中，基本不加入惰性溶劑進行所述反應。具體而言，在本發(fā)明方法中，反應混合物包含小于20重量％，優(yōu)選小于10重量％,特別優(yōu)選小于2重量y。惰性溶劑。在本發(fā)明方法中，尤其無溶劑即不加入惰性溶劑進行所述反應。出人意料地發(fā)現(xiàn)在上述反應條件下所用丙二酸酯的不需要的縮合反應沒有增加，或它們沒有進行至不合適的程度。在本發(fā)明上下文中，術(shù)語"惰性溶劑"指加入反應中的有機化合物或其混合物，這些化合物沒有以任何明顯的方式牽涉到反應中去或這些化合物在反應中沒有化學改性。在本發(fā)明方法的情況下，此類惰性溶劑為例如脂族或芳族烴(例如正己烷、環(huán)己烷、曱苯或二甲苯)、卣代烴(例如二氯甲烷或氯仿)、芳族氯代烴(例如氯苯)、醚(例如二異丙基醚、叔丁基曱基醚、四氫呋喃或二氧六環(huán))或酰胺(例如N-曱基甲酰胺)。在本發(fā)明方法中，以基于式II的丙二酸酯為不足化學計量的量使用所述堿。優(yōu)選堿的用量基于l摩爾式II的丙二酸酯為0.1-0.6摩爾當量，具體為0.3-0.58摩爾當量，尤其是0.4-0.55摩爾當量。在本發(fā)明方法中，如果所用丙二酸酯為丙二酸二乙酯，則特別優(yōu)選堿的用量基于l摩爾丙二酸二乙酯為0.3-0.55摩爾當量。在本發(fā)明方法中，優(yōu)選式II的丙二酸酯的用量基于1摩爾式III的芳基溴為1.5-20摩爾當量，具體為1.5-10摩爾當量，尤其是1.5-5摩爾當量。基于1摩爾當量的式III的芳基溴，堿的用量為l-5摩爾當量，優(yōu)選1.5-3摩爾當量。在本發(fā)明上下文中，合適的堿為例如堿金屬或堿土金屬，其氫化物、氨化物、醇鹽、硅氮烷、碳酸鹽和碳酸氫鹽以及叔胺。在本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案中，所用堿選自堿金屬醇鹽和堿土金屬醇鹽，特別優(yōu)選堿金屬醇鹽，例如醇鈉或醇鉀，非常特別優(yōu)選醇鈉。特別適用于本發(fā)明方法的堿為d-C4醇鹽，優(yōu)選甲醇鹽和乙醇鹽，例如曱醇鈉或乙醇鈉。已發(fā)現(xiàn)特別有利的是用作堿的醇鹽的含碳基團和通式II化合物中的基團R具有相同含義。相應地，特別優(yōu)選醇鹽的含碳基團和基團R為曱基或乙基。在本發(fā)明方法中，可以固體或相應醇溶液形式使用用作堿的醇鹽。所述溶液的醇鹽重量比一般為至少10重量％，具體為至少20重量％。在堿土金屬醇鹽的情況下，可由堿土金屬和醇原位生成這些堿土金屬醇鹽。在本發(fā)明方法中將醇鹽用作堿相對于使用氫化鈉具有明顯優(yōu)勢，尤其是在工業(yè)翔L模上。由于其反應性的原因，氫化鈉較例如乙醇鈉或曱醇鈉明顯更難以處理，此外明顯更貴。在本發(fā)明方法的具體實施方案中，首先使通式II的丙二酸酯與堿反應。然后將銅鹽和式III的芳基溴加入反應產(chǎn)物中。在本發(fā)明方法中，丙二酸酯和堿的反應產(chǎn)物一般繼續(xù)反應，而不預先分離或純化。在本發(fā)明中，丙二酸酯II與堿反應的反應溫度一般為室溫或以上，上限為反應混合物中組分的沸點。反應溫度尤其是20-200。C，具體為20-卯。C。一般在大氣壓力下進行反應；然而，也可減壓進行反應。在本發(fā)明方法的具體實施方案中，通過蒸餾從反應混合物去除在反應過程中從醇鹽釋放和/或與堿一起加入的醇。優(yōu)選基本完全蒸餾去除醇，即通過蒸餾去除至少90%，優(yōu)選至少95%，特別優(yōu)選至少98%存在于反應混合物中的醇。優(yōu)選在醇的沸點(在用于蒸餾的相應壓力下)以上且低于所使用式II的丙二酸酯的沸點(在用于蒸餾的相應壓力下)的溫度下進行醇的蒸餾去除。優(yōu)選通過減壓蒸餾去除至少部分所述醇，即在1-1000毫巴，優(yōu)選2-800毫巴，特別優(yōu)選在5-500毫巴的壓力下。在蒸餾過程中，優(yōu)選連續(xù)或逐步減壓。在本發(fā)明方法中，還發(fā)現(xiàn)有利的是在具有近距離通過器壁的攪拌器的反應器中進行醇的蒸餾去除。近距離通過器壁的攪拌器為例如錨式攪拌器或斜錨式攪拌器(pitched-anchorstirrer)。這些攪拌器還可裝有用于更有效去除器壁上物質(zhì)的裝置如刮片。有利的是也可使用具有兩個獨立操作的攪拌器的同軸攪拌器系統(tǒng)，優(yōu)選其中的一個攪拌器近距離通過器壁。在優(yōu)選實施方案中，式II的丙二酸酯與堿的反應結(jié)束后將反應所需銅鹽和芳基溴加入反應容器中。優(yōu)選式II的丙二酸酯與堿的反應結(jié)束后，尤其是去除醇后加入銅鹽和芳基溴。在本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案中，加入用作式III的芳基溴取代反應催化劑的銅鹽前蒸餾去除醇。在本發(fā)明方法中，可一次性或每次少量地加入用作催化劑的銅鹽。在本發(fā)明方法的具體實施方案中，加入式III的芳基溴前首先加入部分所用催化劑，然后在反應過程中等份地加入剩余催化劑。優(yōu)選用作式III的芳基溴取代反應即脫質(zhì)子化的式II的丙二酸酯與式III的芳基溴反應催化劑的銅鹽的氧化態(tài)為1。取代反應的合適催化劑為式CuX的銅鹽，其中X為一價陰離子，尤其是Cl、Br、I或CN。優(yōu)選所用催化劑為CuBr或CuCl，特別優(yōu)選CuBr。在本發(fā)明方法中，可以游離形式或配合物尤其是二烷基硫醚配合物形式使用所述銅鹽。銅鹽的用量基于1摩爾當量式III的芳基溴一般為0.05-0.5摩爾當量，伊乙選0.1-0.35摩爾當量。優(yōu)選式III的芳基溴的取代反應在40-200。C的溫度下進行。反應溫度的上限由所使用式II的丙二酸酯和式III的芳基溴的沸點確定。特別優(yōu)選取代反應在60-120。C的溫度下進行。在本發(fā)明方法的具體實施方案中，隨著取代反應的進程連續(xù)或逐步提高反應溫度。式III的芳基溴的取代反應一般在大氣壓力下進行。然而，在本發(fā)明方法的具體實施方案中，所述取代反應也可在加壓或減壓下進行。如果所述取代反應在減壓下進行，則可從反應混合物中去除低沸點副產(chǎn)物。在本發(fā)明方法的具體實施方案中，汽提下進行取代反應，即通惰性氣體如氮氣。反應結(jié)束后，優(yōu)選對反應混合物進行水后處理，特別優(yōu)選酸性水后處理，即將水加入反應混合物中或?qū)⒎磻旌衔锛尤胨?，如果需要調(diào)節(jié)pH，從包含式I的2-芳基丙二酸酯的有機相中分離所得水相。通過常規(guī)方法分離通式I的取代的2-芳基丙二酸酯，例如結(jié)晶、過濾、萃取和蒸餾。在本發(fā)明方法的具體實施方案中，將水溶液加入取代反應所得反應混合物中，如果合適干燥后通過蒸餾，優(yōu)選減壓蒸餾由所得有機相獲得2-芳基丙二酸酯。在本發(fā)明方法的其他實施方案中，還通過溴化通式Ar-H化合物提供通式III的芳基溴，其中Ar上文所給出含義中的一種。原則上式Ar-H的芳基化合物的溴化是已知的。一般而言，在催化劑，尤其是FeCl3或AlCl3存在下使式Ar-H的芳基化合物或該化合物在惰性溶劑中的溶液與Br2反應。優(yōu)選以基于待溴化的芳基化合物為不足化學計量的量使用Br2。溴化一般在-l(TC至60。C的溫度下進行。溫度范圍的上限由Br2的沸點確定。尤其在30-50。C的溫度下進行反應。在本發(fā)明方法的具體實施方案中，無溶劑即不加入惰性溶劑進行溴化。溴化結(jié)束后，優(yōu)選對反應混合物進行水后處理，特別優(yōu)選在亞硫酸氫鈉存在下。通過常規(guī)方法如萃取和蒸餾分離通式III的芳基溴。有利的是，可去除可能在通式III的芳基溴反應過程中形成的式Ar-H化合物和任何未反應的通式III的芳基溴，并再次溴化或加入溴化產(chǎn)物的后處理中。在有利的方式中，本發(fā)明方法也適于以連續(xù)法形式進行。因此，本發(fā)明還提供了其中連續(xù)進行至少某些反應或后處理的本發(fā)明方法。在本發(fā)明方法的具體實施方案中，連續(xù)進^f亍整個方法。在本發(fā)明上下文中，術(shù)語"連續(xù)法，，指其中將反應所涉及的至少一種化合物連續(xù)加入反應中并以反應混合物出料形式連續(xù)取出至少一種反應中間體或反應產(chǎn)物的方法。有利的是可將通過分離以出料取出的反應混合物所得原料和中間體再循環(huán)至所述工藝步驟。用于連續(xù)反應的合適反應器為本領(lǐng)域熟練4支術(shù)人員所知，并為例如UllmannsEnzyklopadiedertechnischenChemie[Ullmanns工業(yè)化學百科全書(UllmannsEncyclopediaofIndustrialChemistry)]，第1巻，第3版，1951，第743頁及其后所描述。在可依據(jù)本發(fā)明方法制備的通式I化合物中，優(yōu)選基團Ar選自苯基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡漆-2-基、嘧啶-2-基、嘧，定-4-基、喊漆-3-基和噠,-4-基，其中包含在上述基團中的各碳原子可任選具有取代基RA。特別優(yōu)選Ar選自任選被取代的苯基、吡啶-2-基和吡啶-4-基。Ar尤其為任選被取代的苯基。此外，優(yōu)選任選存在于通式I化合物中的取代基RA彼此獨立選自氟、氯、氰基、d-C4烷基、d-C4卣代烷基、C廣C4烷氧基和d-C4卣代烷氧基。特別優(yōu)選RA為氟或氯。還優(yōu)選其中兩個相鄰的取代基RA與其連接的碳原子一起形成苯環(huán)的通式I化合物。在本發(fā)明的特別優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明方法用于制備通式I的2-芳基丙二酸酯，其中Ar為任選包含l、2或3個彼此獨立選自氟和氯的取代基RA的苯基。下文通過非限定性的實施例闡述本發(fā)明。工作實施例實施例B.l.2，4，6-三氟溴苯的制備首先將1，3，5-三氟苯(400.1kg，3029mol)加入lm3反應器中，然后加入無水氯化鐵(III)(FeCl3，3.78kg，23.3mol)，溫熱混合物至40。C。然后在32小時內(nèi)加入溴(372.6kg，2330mol)。加完后，在40。C下攪拌反應溶液2小時。然后冷卻反應溶液至15。C，并轉(zhuǎn)移至具有水(200kg)的攪拌容器中。去除水相，用水(200kg)洗滌有機相。通過加入氫氧化鈉溶液(7.0kg，25%濃度的水溶液)將pH調(diào)節(jié)至8。同時，加入亞硫酸氬鈉(7.0kg，38%濃度的水溶液)。分離各相，然后減壓精餾有機相。由此得到2，4，6-三氟溴苯(479.3kg，2272mol)，產(chǎn)率基于所用溴為97.5%。在精餾過程中，回收未反應的1，3，5-三氟苯，如果需要可將其再循環(huán)至溴化。實施例B.2a.2，4,6-三氟苯基丙二酸二乙酯的制備(堿NaOEt;催化劑0.23當量的CuBr)首先在室溫下將無水丙二酸二乙酯(2883.1g，18.00mol)加入6L裝有錨式攪拌器的裝置中，然后加入固體甲醇鈉(673.7g，9.90mol)。由于反應放出的熱的原因，內(nèi)部溫度升高至約60°C。反應結(jié)束后，減壓(400毫巴)蒸掉大部分形成的乙醇，同時將溫度由60。C提高至80°C。在80。C下逐步減壓至10毫巴。然后在大氣壓力下冷卻殘留物至75。C，在20分鐘內(nèi)依次加入CuBr(148.5g，1.04mol)和2,4，6-三氟溴苯(949.4g，4.5mol)。在75。C下再反應8小時后，將溫度在85。C下保持2小時，最后在100。C下再保持2小時。反應結(jié)束后，冷卻反應混合物至15°C，攪拌下將其加入冷卻至10。C的鹽酸(36%濃度，732.2g)和水(1451.0g)的混合物中。過濾所得反應混合物。分離濾液相，然后將水(1455g)加入有機相中，通過加入碳酸鉀(28.7g，50%濃度的水溶液)將pH調(diào)節(jié)至3.5-4。再次分離各相，然后減壓(0.5毫巴)精餾有機相。以81.0%的產(chǎn)率獲得2，4，6-三氟苯基丙二酸二乙酯(1057.9g，3.645mol)(沸點在0.5毫巴下為83°C,熔點為52°C)。表1所歸納結(jié)果為通過改變丙二酸二乙酯(DEM)與乙醇鈉(NaOEt)的摩爾比就類似方法所得結(jié)果。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>*)只蒸掉卯％的乙醇**)不蒸掉乙醇""BrF3Ph-2，4，6-三氟溴苯實施例B.3a.2，4,6-三氟苯基丙二酸二乙酯的制備(堿NaOEt，21%濃度的乙醇溶液)首先在室溫下將無水丙二酸二乙酯(2883.1g，18.00mol)加入6L裝有錨式攪拌器的裝置中，然后以21%濃度的乙醇溶液加入NaOEt(3208.1g，9.90mol)。然后減壓至300毫巴，通過蒸餾去除乙醇，同時將溫度由室溫提高至80°C。在80。C的溫度下逐步減壓至10毫巴。冷卻殘留物至75。C后，在20分鐘內(nèi)依次加入CuBr(148.5g，1.04mol)和2，4，6-三氟溴苯(949.4g，4.5mol)。在75。C下再反應8小時后，將溫度在85。C下保持2小時，最后在100。C下再保持2小時。反應結(jié)束后，冷卻反應溶液至15。C，攪拌下將其加入冷卻至10。C的鹽酸(36。/。濃度，732.2g)和水(1451.0g)的混合物中。過濾反應混合物。分離濾液相，然后將水(1454g)加入有機相中，通過加入碳酸鉀(30.4g,50。/。濃度的水溶液)將pH調(diào)節(jié)至3.5-4。再次分離各相，然后減壓(0.5毫巴)精餾有機相。以80.7。/。的產(chǎn)率獲得2,4,6-三氟苯基丙二酸二乙酯(1054.2g，3.632mol)(沸點在0.5毫巴下為83。C，熔點為52。C)。表2所歸納結(jié)果為通過改變丙二酸二乙酯(DEM)與乙醇鈉(NaOEt)的摩爾比以及催化劑的量就類似方法所得結(jié)果。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>*)以CuBr/二甲基硫醚配合物形式使用CuBr**)用CuCl代替CuBr對比實施例VB.4.2，4，6-三氟苯基丙二酸二乙酯的制備(依據(jù)DE19938736)首先在50°。下將無水丙二酸二乙酯(1212.38,7.57mol)加入無水二氧六環(huán)(3L)中。在1小時內(nèi)每次少量地加入乙醇鈉(441.0g，6.48mol)。在50-55°C下再反應1小時后，蒸餾混合物直至達到對應于純二氧六環(huán)沸點的頂部溫度。冷卻殘留物至卯。C，加入溴化銅(I)(176g，1.23mol)、碘化銅(I)(176g，0.924mol)和2，4，6-三氟溴苯(1238.5g,5.87mol)。在回流條件下再反應15小時后，冷卻反應混合物至15。C，加入冷卻至10。C的水(1465ml)和濃鹽酸(36%濃度，1172ml)的混合物。然后過濾反應混合物，用水(2.5L)稀釋，用叔丁基曱基醚萃取濾液(2次，每次1.5L)。用水(1,5L)洗涂有機相兩次，干燥，減壓(0.5毫巴)蒸餾。以42.4%的產(chǎn)率獲得2，4，6-三氟苯基丙二酸二乙酯(722.3g，2.49mol)(沸點在0.5毫巴下為83。C)。實施例B.5a.2,4，6-三氟苯基丙二酸二甲酯的制備(堿曱醇鈉(NaOMe)，30%濃度的曱醇溶液；催化劑0.23個當量的CuBr)首先在室溫下將無水丙二酸二甲酯(3630.7g，27.48mol)加入6L裝有錨式攪拌器的裝置中，然后加入曱醇鈉(1484.5g，8.24mol，30%濃度的曱醇溶液)。減壓(500毫巴)，同時將溫度由35。C提高至80。C，然后蒸掉甲醇。在80。C下逐步減壓至10毫巴。冷卻殘留物至75。C，在20分鐘內(nèi)依次加入CuBr(113.4g，0.789mol)和2，4，6-三氟溴苯(724.7g,3.435mol)。在75。C下再反應8小時后，將溫度在85。C下保持2小時，最后在100。C下保持2小時。反應結(jié)束后，冷卻反應混合物至15°C,攪拌下將其加入冷卻至l(TC的鹽酸(36%濃度，610.2g)和水(1209.2g)的混合物中。過濾反應混合物。分離濾液相，然后將水(1210.0g)加入有機相中，通過加入碳酸鉀(50%濃度的水溶液，31.9g)將pH調(diào)節(jié)至3.5-4。再次分離各相，然后通過定量HPLC分析測定有機相中2，4，6-三氟苯基丙二酸二曱酯的含量。由此獲得3930.8g2，4，6-三氟苯基丙二酸二甲酯含量為18.9重量％的有才幾相。這對應于2，4，6-三氟苯基丙二酸二甲酯的產(chǎn)率為82.5%(742.9g，2.834mol)。表3所歸納結(jié)果為通過改變丙二酸二甲酯(DMM)與甲醇鈉(NaOMe)的摩爾比就類似方法所得結(jié)果。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實施例B.6.2，4-二氯苯基丙二酸二乙酯的制備(堿乙醇鈉(NaOEt);催化劑0.23當量的CuBr)首先在室溫下將無水丙二酸二乙酯(1139.7g，7.12mol)加入1.6L裝有錨式攪拌器的裝置中，然后加入乙醇鈉固體(244.1g，3.59mol)。由于反應放出的能量的原因，內(nèi)部溫度升高至約60。C。反應結(jié)束后，減壓(400毫巴)蒸掉形成的乙醇，同時將溫度由60。C提高至80°C。然后，在80。C下逐漸減壓至10毫巴。在大氣壓力下冷卻殘留物至75。C，在20分鐘內(nèi)依次加入CuBr(53.3g，0.37mol)和2，4畫二氯溴苯(361.2g，1.60mol)。在75。C下再反應12小時和在90。C下再反應2小時后，冷卻反應混合物至15°C，攪拌下將其加入冷卻至10。C的鹽酸(36。/。濃度，260.9g)和水(512.8g)的混合物中。過濾所得反應混合物。分離濾液相后，將水(514.0g)加入有機相中，通過加入碳酸鉀(4.0g，50。/。濃度的水溶液)將pH調(diào)節(jié)至4。再次分離各相，然后減壓(0.5毫巴)和在至多123。C的內(nèi)部溫度下從有機相中去除揮發(fā)性組分。依據(jù)定量'H-NMR語，殘留物(501.5g)包含83.7%的2，4-二氯苯基丙二酸二乙酯。這對應于2，4-二氯苯基丙二酸二乙酯的產(chǎn)率為86.0%。實施例B.7.3，4，5-三氟苯基丙二酸二乙酯的制備(堿乙醇鈉(NaOEt);催化劑0.23當量的CuBr)首先在室溫下將無水丙二酸二乙酯(1140.2g，7.12mol)加入1.6L裝有錨式攪拌器的裝置中，然后加入乙醇鈉固體(244.5g，3.59mol)。由于反應放出的能量的原因，內(nèi)部溫度升高至約6(TC。反應結(jié)束后，減壓(400毫巴)蒸掉形成的乙醇，同時將溫度由60。C提高至80°C。在80。C下逐漸減壓至IO毫巴。然后在大氣壓力下冷卻殘留物至75。C，接著在20分鐘內(nèi)依次加入CuBr(53.4g，0.37mol)和3，4，5-三氟溴苯(338.4g，1.60mol)，并將混合物在75。C下再保持18小時。反應結(jié)束后，冷卻反應混合物至15°C，攪拌下將其加入冷卻至10。C的鹽酸(36。/。濃度，260.9g)和水(512，8g)的混合物中。過濾所得反應混合物。分離濾液相后，將水(512.8g)加入有機相中，通過加入碳酸鉀(5.9g,50%濃度的水溶液)將pH調(diào)節(jié)至3.8。再次分離各相，然后減壓(0.5毫巴)和在至多127。C的內(nèi)部溫度下從有機相中去除揮發(fā)性組分。依據(jù)定量"F-NMR譜，殘留物(478.4g)包含79.6。/。的3，4，5-三氟苯基丙二酸二乙酯。這對應于3，4，5-三氟苯基丙二酸二乙酯的產(chǎn)率為82.0%。權(quán)利要求1.一種制備通式I的取代的2-芳基丙二酸酯的方法其中R為C1-C6烷基或C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；和Ar為苯基或包含1或2個選自N、S和O的雜原子作為環(huán)成員的5或6元雜芳族環(huán)，其中上述基團中的各碳原子任選具有取代基RA，其中RA彼此獨立為氟、氯、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基氨基羰基或二(C1-C6烷基)氨基羰基；或兩個相鄰的取代基RA與其連接的碳原子一起形成芳族或部分飽和的任選被取代的5-7元環(huán)；其中在銅鹽存在下使通式II的丙二酸酯與堿和式III的芳基溴反應其中R如上所定義Ar-Br(III)其中Ar如上所定義，所述方法包括每摩爾當量式II的丙二酸酯使用0.1-0.65摩爾當量的堿。2.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中基本不加入惰性溶劑進行所迷反應。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所用堿選自堿金屬醇鹽和堿土金屬醇鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中醇鹽的含碳基團和基團R具有相同含義。5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的方法，其中醇鹽的含碳基團和基團R為甲基或乙基。6.根據(jù)權(quán)利要求3-5中任一項的方法，其中從反應混合物中蒸餾去除在反應過程中從醇鹽釋放和/或與堿一起加入的醇。7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中使通式II的丙二酸酯與堿反應，在銅鹽存在下使所得反應產(chǎn)物與通式III的芳基溴反應。8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的方法，其中加入銅鹽前進行醇的蒸餾去除。9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中還通過溴化通式Ar-H化合物提供通式III的芳基渙，其中Ar具有權(quán)利要求1中所給出含義中的一種。10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中分離出可能在通式III的芳基溴反應過程中形成的式Ar-H化合物和任何未反應的通式III的芳基溴，并在溴化步驟再循環(huán)。11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的方法，所述方法用于制備通式I的2-芳基丙二酸酯，其中Ar為任選包含l、2或3個彼此獨立選自氟和氯的取代基RA的苯基。全文摘要本發(fā)明涉及制備通式(I)的取代的2-芳基丙二酸酯的方法，其中R代表C₁-C₆烷基或C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基；Ar代表苯基或5或6元雜芳族環(huán)；其中包含在上述基團中的各C原子可具有取代基R^A；R^A代表F、Cl、CN、NO₂、C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵代烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄鹵代烷氧基等，或兩個相鄰的取代基R^A與其結(jié)合的碳原子一起形成環(huán)；其中在銅鹽存在下使丙二酸酯與堿和芳基溴反應，所述方法包括每摩爾當量丙二酸酯使用0.1-0.65摩爾當量的堿。文檔編號C07C69/65GK101589016SQ200880002825公開日2009年11月25日申請日期2008年1月21日優(yōu)先權(quán)日2007年1月22日發(fā)明者B·沃爾夫,C·奧特,M·凱爾,M·埃雷斯曼,M·拉克,S·P·斯密特,V·邁瓦爾德申請人:巴斯夫歐洲公司