專利名稱：：鐵-碳水化合物配合化合物的制作方法鐵-碳水化合物配合化合物本發(fā)明涉及一種除鐵(III)外還含有鐵(II)的鐵-碳水化合物配合化合物、其制備方法、包含該配合化合物的藥劑及其用于治療缺鐵性貧血癥的用途。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，缺鐵引起的貧血癥主要通過含鐵(III)藥劑的腸胃外投藥、尤其是通過口服含鐵(II)或鐵(III)藥劑來治療或預(yù)防。因而，不曾對鐵(II)進行過腸胃外投藥。實踐中經(jīng)常使用的一種制劑是水溶性氫氧化鐵(III)-蔗糖配合物(Danielson,Salomonson,Derendorf,Geisser,DrugRes.,巻46:615-621,1996),該制劑尤其適用于腸胃外投藥。WO2004/037865Al公開了一種水溶性氬氧化鐵(III)^灰水化合物配合物，主要是腸胃外使用，但也可以口服。它是一種帶有葡萄糖當(dāng)量5-20的麥芽糖糊精的鐵(III)配合物，具有80-400kDa的分子量。另一種可以口服的成功應(yīng)用的制劑基于氫氧化鐵(III)-多麥芽糖配合物，具有約50kDa的分子量，可以從Maltofer⑧商業(yè)獲得。市場上可得的口服鐵(II)制劑特別是鐵(II)的富馬酸鹽、硫酸鹽和乙醇酸鹽。臨床研究已經(jīng)表明鐵(II)化合物的吸收通常更為迅速。根據(jù)一些理論，口服時，鐵(III)經(jīng)二價中間態(tài)被吸收[Hentze,M.W.,Muckenthaler,M.U.和AndrewsN.C.(2004)Balancingacts:MolecularControlofMammalianIronMetabolism,Cell,117,285-297]。然而，鐵(II)因其高毒性而不能經(jīng)腸胃外投藥?？诜?dǎo)致副作用增加。因而口服鐵(II)也不是優(yōu)選的。因而，本發(fā)明基于這樣一個目標(biāo)提供一種改進的藥劑，由此尤其在口服時鐵被身體非常良好地吸收。特別地，鐵應(yīng)當(dāng)被盡可能快地吸收并且應(yīng)當(dāng)比純鐵(II)制劑具有更好的耐受性。依據(jù)本發(fā)明，該目標(biāo)通過提供一種具有高的鐵(II)含量和可耐受的低毒性鐵-碳水化合物配合化合物來實現(xiàn)。本發(fā)明由此提供一種鐵-碳水化合物配合化合物，特征在于，基于配合化合物中鐵的總量，其鐵(II)含量至少為2重量％。本發(fā)明的鐵-碳水化合物配合化合物尤其是低核或多核鐵化合物，其中鐵原子彼此連接，尤其通過氧原子和/或羥基，而其中的碳水化合物以部分配合結(jié)合和/或通過氫橋鍵結(jié)合存在。此外，如下所述，氧化的碳水化合物分子能夠以經(jīng)羧酸酯基配合結(jié)合的形式存在。該鐵-碳水化合物配合化合物另外還可以配合結(jié)合或經(jīng)氫橋鍵結(jié)合地包含水。本發(fā)明的鐵-碳水化合物配合化合物特征在于它們的鐵(II)含量。這意味著在本發(fā)明的鐵-碳水化合物配合化合物中，一些鐵以2+氧化態(tài)存在。其余鐵幾乎僅以3+氧化態(tài)、即鐵(III)存在于本發(fā)明的鐵-碳水化合物配合化合物中。因而，這些就是所謂的"混合價，，化合物，其中的金屬以多種氧化態(tài)共同存在。根據(jù)本發(fā)明，總鐵含量中的鐵(II)含量為至少2重量％,優(yōu)選多于3重量％,基于鐵-碳水化合物配合化合物中鐵的總量。優(yōu)選地，總鐵含量中的鐵(II)含量為3-50重量％,更優(yōu)選5-40重量％,特別優(yōu)選7-35重量％,每種情形都基于鐵-碳水化合物配合化合物中鐵的總量。特別地，鐵(II)含量可以通過滴定測量法(例如參見JanderJahr,Mafianalyse[容量分析〗第15版，VerlagWalterdeGruyter,1989)測定。這種分析中，先用&02測定總含鐵量，然后不使用1"1202而測定鐵(111含量，由所得的差確定鐵(II)含量。鐵-碳水化合物配合化合物中鐵的總重量含量優(yōu)選5-40重量％，更優(yōu)選10-30重量％。在優(yōu)選的實施方式中，該配合化合物中碳水化合物(或多種碳水化合物)的重量含量為10-80重量％,優(yōu)選20-70重量％，特別優(yōu)選35-65重量％。本發(fā)明范圍中，基于鐵-碳水化合物配合化合物重量的數(shù)量數(shù)據(jù)始終基于本發(fā)明鐵-碳水化合物配合化合物的總重，例如包括如下所述任選由制備而產(chǎn)生的水含量。除了鐵(III)、鐵(II)以及一種或多種碳水化合物，本發(fā)明的鐵-碳水化合物配合化合物還包含羥基(通常標(biāo)為OIT)、氧代基(通常標(biāo)記為02—)、任選的其它陰離子和水。本文中寫為Off或02_的離子化形式并不理所當(dāng)然地是這種情形這些基團在與鐵陽離子鍵合中具有或多或少共價鍵合的含量。這是本領(lǐng)域技術(shù)人員普遍公知的。除了碳水化合物，本發(fā)明的鐵-碳水化合物配合化合物還可以包含其它配位體，例如羧酸，如葡萄糖酸、乳酸等。本文中，本發(fā)明鐵-碳水化合物配合化合物中的水含量可以合乎目的地為不超過10重量％,取決于干燥條件。優(yōu)選地，水含量為2-8重量％。本發(fā)明的鐵-碳水化合物配合化合物例如具有以下組成-5-40重量％的鐵，其中基于總鐵量，優(yōu)選3-50重量％、更優(yōu)選5-40重量％的《失以4失(II)的形式存在，-10-80重量％、優(yōu)選20-70重量％、特別優(yōu)選35-65重量％的一種或多種碳水化合物，-其余鍵合形式的氧和氫(除了在碳水化合物中之外)以及任選的其它元素。如上所述，元素氧和氫尤其以羥基、氧代基以及任選的水的形式存在。除了鐵、碳、氧、氫和氮之外，其它元素例如可以因制備期間所用鐵(III)鹽、以及任選地，制備期間所用酸和/或堿的引入而產(chǎn)生。由此，它們例如是氯(例如來自CD;硫，例如來自硫酸根(S042-);氮，例如來自硝酸根(NCV);以及堿金屬和堿土金屬，來自所用的堿如石咸金屬和堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽等。其它元素的含量通常少于15重量％、更優(yōu)選少于10重量％,基于本發(fā)明鐵-碳水化合物配合化合物的重量。優(yōu)選以下組成-10-30重量％的鐵，其中基于總鐵量，優(yōu)選5-40重量％的鐵以鐵(II)的形式存在，-20-70重量％的一種或多種碳水化合物，-其余鍵合形式的氧和氫(除在碳水化合物中之外)以及如上所述任選的其它元素。在本發(fā)明的一個實施方式中，本發(fā)明的鐵-碳水化合物配合化合物的重均分子量為10-80kDa，優(yōu)選12-65kDa，尤其優(yōu)選為15-60kDa。本文中，該重均分子量通過對標(biāo)準(zhǔn)物普魯蘭多糖(Pullulan)的凝膠滲透色"i普法測定(例々口，^口Geisser等在Arzneim.Forsch./DrugRes.42(II),12,1439-1452(1992),2.2.5段中所述)。本發(fā)明的鐵-碳水化合物配合化合物包含一種或多種碳水化合物，它們以例如與鐵或含鐵的局部結(jié)構(gòu)形式配合結(jié)合和/或通過氫橋鍵與鐵或配合化合物包含至少一種碳水化合物，例如選自天然^暖水化合物或合成碳水化合物衍生物，如淀粉、水解淀粉，如糊精(尤其是麥芽糊精、麥芽糖漿、葡萄糖漿)、環(huán)糊精、葡聚糖、糖類。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語碳水化合物或碳水化合物配位體包括所有天然碳水化合物、所有合成或半合成的碳水化合物衍生物和糖類。此外，根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語碳水化合物還包括這樣的碳水化合物配位體，該碳水化合物配位體來自本發(fā)明的優(yōu)選制備方法，也即4失(iii)鹽與碳水化合物反應(yīng)在氧還反應(yīng)意義上發(fā)生碳水化合物的氧化與鐵(iii)的還原而形成鐵(ii)。在這種氧化還原反應(yīng)中，通常進行碳水化合物的醛和/或酮基(在堿性介質(zhì)中重排之后)的氧化，生成羧基，例如已知的對碳水化合物的檢測方法也基于此。在此情況下在一定程度上原位形成且包含羧基的經(jīng)氧化碳水化合物-配位體分子當(dāng)然也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。羧基可以通過氫橋鍵或帶負電荷的羧酸酯基與鐵或含鐵的局部結(jié)構(gòu)鍵接而存在，通常直接與鐵鍵接。由此，該氧化的碳水化合物分子還特別包含羧基，它還致使碳水化合物配位體與鐵更強力的鍵接。由以上還可以看出鐵-碳水化合物配合化合物制備期間本發(fā)明所使用的碳水化合物優(yōu)選那些具有將鐵(m)還原為鐵(ii)能力的。如，尤其是麥芽糊精和麥芽糖漿，k:及葡萄糖漿。碳水化合物及其衍生物例如描述在R6mpp-Lexikon,BiotechnologieundGentechnik[R6mpp百科全書，生物技術(shù)和基因工程],GeorgThiemeVerlag1999中，以及描述在LehrbuchderLebensmittelchemie[食品化學(xué)教科書],H,D.Belitz和W.Grosch,第4版，Springer-Verlag中。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，它們特別包括天然物類的多羥基羰基化合物及其低縮聚物(Oligokondensate)和縮聚物。非縮合的代表物，如單糖，具有含至少三個C原子和至少一個手性中心的碳鏈。本發(fā)明包括本發(fā)明所述碳水化合物的所有異構(gòu)體，包括結(jié)構(gòu)異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，及其衍生物。最廣泛使用的是具有五或六個C原子的單糖。二糖和多糖由經(jīng)糖苷鍵鏈接的單糖組成。單糖例如包括葡萄糖和果糖。二糖例如包括砂糖、乳糖和麥芽糖。低聚糖例如包括棉子糖。多聚糖特別包括淀粉及其衍生物以及葡聚糖(來自細菌的表多糖)。淀粉衍生物，例如糊精，是本發(fā)明特別優(yōu)選的。根據(jù)ROmpp-Lexikon,BiotechnologieundGentechnik[R6mpp百科全書，生物技術(shù)和基因工程](ibd.)的術(shù)語糊精是對通式為(C6H!oOs)nXH20的D-葡萄糖單元的各種低聚或高聚物的總稱，它們通過淀粉與例如稀酸在熱作用下或在酶作用下不完全水解而形成。本發(fā)明優(yōu)選的碳水化合物是優(yōu)選未完全水解、DE值在0到100的淀粉。根據(jù)本發(fā)明，它包括糊精，例如麥芽糊精和麥芽糖漿，以及葡萄糖漿。本發(fā)明特別優(yōu)選的麥芽糊精優(yōu)選通過玉米淀粉或馬鈴薯淀粉用oc-淀粉酶的酶裂解而制備。這些產(chǎn)物中的水解程度通常由所謂的DE(葡萄糖當(dāng)量)值描述。為此目的，測定淀粉溶液在水解進程中促使還原的能力的增力o。天然淀粉DE=0,完全水解為葡萄糖后的理論DE值為100,完全裂解成為麥芽糖得到DE值為52.6。本發(fā)明優(yōu)選的水解淀粉麥芽糊精和麥芽糖漿合乎目的地具有約3-50的DE值。本文中，麥芽糊精和麥芽糖漿之間的過渡通常是平滑的。由于它們水解程度較低，麥芽糊精當(dāng)然具有比麥芽糖漿更低的DE值。葡萄糖漿通常具有比麥芽糖漿更高的DE值(特別是高于50),就此而言麥芽糖漿與葡萄糖漿之間的過渡通常也是平滑的。本發(fā)明文中，所提及的葡萄糖漿通常具有高于50的DE值。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選使用的麥芽糊精和麥芽糖漿優(yōu)選具有5-45的DE值，特別優(yōu)選7-40。根據(jù)本發(fā)明，葡萄糖當(dāng)量特別通過重量分析測定。對此，碳水化合物在水溶液中與費林溶液在沸騰條件下反應(yīng)。反應(yīng)定量地進行，即直到費林溶液不再發(fā)生脫色。將沉淀出的銅(I)氧化物在105。C下干燥至恒重并重量分析測量。從得到的數(shù)值，將葡萄糖含量(葡萄糖當(dāng)量)計算作為％重量/重量糊精干基物質(zhì)。例如可以使用以下溶液進行操作25ml的費林溶液I，混以25ml的費林溶液II;10ml的碳水化合物水溶液(10%mol/vol.)(費林溶液I:溶解在500ml水中的34.6g硫酸銅(II);費林溶液II:溶解在400ml水中的173g酒石酸鉀鈉和50g氫氧化鈉)。DE值也可以通過Lane和Eynon(ISO5377-1981(E))法滴定測量，在第一次逼近中得到可比較的結(jié)果。優(yōu)選使用的碳水化合物的數(shù)均分子量合乎目的地為至多約50,000。本發(fā)明還提供一種用于制備鐵-碳水化合物配合化合物的優(yōu)選方法，包括步驟a)制備碳水化合物的含水的溶液或懸浮液，b)添加鐵(III)鹽，優(yōu)選在7-13范圍的恒定pH下，c)加熱該含水的溶液或懸浮液，d)冷卻該含水的溶液或懸浮液，并且e)分離形成的鐵-碳水化合物配合化合物。根據(jù)本發(fā)明，步驟b)中還可以使用鐵(II)鹽或鐵(II)鹽與鐵(III)鹽的混合物。此時，可以省去還原性碳水化合物的使用。根據(jù)本發(fā)明，鐵-碳水化合物配合化合物制備期間，還可以添加額外的還原劑，例如維生素C、二氫黃酮或超氧化物(Hyperoxide)，它們促進鐵(III)到鐵(II)的還原。在本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方式中，在步驟d)冷卻含水的溶液或懸浮液之后，使用步驟d，)調(diào)節(jié)含水的溶液或懸浮液的pH至生理學(xué)可接受的值，優(yōu)選約5-9。步驟d，)后尤其要分離出任選在反應(yīng)期間形成的固體，其后可沉淀并分離出鐵配合物。步驟b)中鐵(III)鹽(或者鐵(II)鹽，或者鐵(III)與鐵(II)鹽的混合物)的添加例如通過在攪拌下滴加溶液或懸浮液來進行。可優(yōu)選使用的鐵(III)鹽(或鐵(II)鹽)為水溶性的無機或有機酸鹽，或其混合物，例如卣化物，如氯化物，或者碌u酸鹽。在相應(yīng)條件下也可以使用鐵的氫氧化物。優(yōu)選生理上可接受的鹽。特別優(yōu)選使用氯化鐵(III)水溶液，更優(yōu)選與具有還原性的碳水化合物一起。也可以使用硫酸鐵(III)溶液以及《失(III)鹽溶液混合物。鐵(m)鹽(或者鐵(ii)鹽，或者鐵(in)與鐵(ii)鹽的混合物)的添加根據(jù)本發(fā)明合乎目的地在7-13的pH值下進行，優(yōu)選在9-12的pH下。為了達到這些pH值并在反應(yīng)期間保持恒定，合乎目的地添加堿，特別是例如堿金屬或石咸土金屬的氬氧化物，如鈉、鉀、4丐和鎂的氬氧化物，特別優(yōu)選氫氧化鈉；或堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽。例如，該方法可以如此進行將碳水化合物水溶液加熱到期望的溫度，例如50-70°C,滴加石咸和鐵(III)鹽溶液以使pH保持恒定(例如偏離最多1,優(yōu)選0.5pH單位)，任選地保持溫度基本恒定。在此pH下，鐵(III)鹽(或者鐵(II)鹽，或者鐵(III)與鐵(II)鹽的混合物)充分反應(yīng)形成鐵(III)-或(鐵(II))-氫氧化物鍵。同時，也已進行與碳水化合物的配合物形成。當(dāng)添加鐵(III)鹽溶液(或者鐵(II)鹽溶液，或者鐵(III)與鐵(II)鹽溶液的混合物)與堿溶液結(jié)束后，將所得溶液或懸浮液加熱。發(fā)生另外的反應(yīng)，其中一部分鐵(III)優(yōu)選通過所用碳水化合物中所含醛基還原為鐵(n)。此時，優(yōu)選溶液的加熱在高于80。c的溫度進行，優(yōu)選高于90。C，更優(yōu)選在水的沸點(常壓下100°C)。步驟c)的加熱處理合乎目的地進行至少30min。該加熱處理通常不超過5h。然后將溶液冷卻，優(yōu)選冷卻至0-30。C,特別是25。C(室溫)。反應(yīng)后，將所得溶液或懸浮液冷卻以及任選地稀釋。冷卻后，優(yōu)選將pH調(diào)節(jié)至5到9之間生理學(xué)可接受的值，優(yōu)選5.5-8.5?？捎玫乃釣闊o機酸或有機酸或其混合物，特別是氳卣酸，如氯化氫或鹽酸水溶液，或硫酸。然后可以分離可能存在的固體和雜質(zhì)，例如通過過濾或離心分離。上述條件下，可以得到本發(fā)明的鐵-碳水化合物配合化合物，其鐵(II)含量至少2重量％,基于鐵量。本發(fā)明的鐵-碳水化合物配合化合物通常易溶于水。根據(jù)本發(fā)明，這意味著在25。C優(yōu)選超過30g、更優(yōu)選超過35g、特別優(yōu)選超過40g的根據(jù)本發(fā)明的鐵-碳水化合物配合化合物溶解在100g的水中。最大溶解度例如為約100g-120g,每種情形在25。C在每100g的水中。于藥劑的制備。為此，將溶液經(jīng)反滲透或滲析純化。純化特別地還可用于除去鹽。然而，還可以先從溶液分離鐵(III)(II)-碳水化合物配合化合物，例如通過用醇沉淀，如鏈烷醇，如乙醇或丙醇。用此方式獲得的本發(fā)明的鐵配合物可以另外地,皮后處理以進一步純化，例如通過將它與乙醇混合，過濾該混合物并真空干燥。含有鐵-碳水化合物配合化合物的溶液在反滲透或滲析后，還可以通過噴霧干燥進行分離。本發(fā)明還提供一種含有本發(fā)明鐵-碳水化合物配合化合物的藥劑。特別地可以從本發(fā)明的鐵-碳水化合物配合化合物制備滅菌水溶液。本發(fā)明的溶液尤其適用于口服，但是它們也可以腸胃外使用，用于注射或輸液，例如肩爭月永內(nèi)或月幾內(nèi)。能經(jīng)腸胃外投藥的溶液可以通過常規(guī)方法制備，任選地一并使用用于腸胃外溶液的常^見添加劑。可以如此配制溶液以4吏它們例如通過注射或輸液而能夠以原樣被給藥，例如在鹽水中。對于口服，本發(fā)明的配合物能夠以常規(guī)方式與常規(guī)賦形劑被壓制成片劑或填入膠嚢。其中存在鐵(III)(II)配合化合物的可在較長時期內(nèi)穩(wěn)定的制劑，如片劑(咀嚼片、膜片、泡騰片)、泡騰粒、粉末混合物、藥嚢例如也是適宜的?？诜墓腆w單位劑型含有例如40mg至120mg、更優(yōu)選60mg至100mg鐵。然而，優(yōu)選以可々大用制劑形式口服其水溶液，例如糖漿、酏劑、溶液、懸浮液或果汁。本發(fā)明的藥劑可以任選地包含其它成分，例如常^見藥物載體或輔助成分，如粘結(jié)劑或潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、填料等。片劑可以涂有常規(guī)成膜劑。如果需要，還可以添加香料、調(diào)味料和染料。本發(fā)明的藥劑還可以任選地包含其它藥物活性成分，選自維生素如抗壞血酸，痕量元素，礦物質(zhì)，營養(yǎng)素和輔助因子。其它藥物活性成分優(yōu)選維生素|3-胡蘿卜素、硫胺(維生素、核黃素(維生素B2)、吡哆素(維生素B6)、氰鈷胺素(維生素B12)、膽鈣化醇(維生素D3)、a-生育盼(維生素E)和生物素(維生素H);輔助因子泛酸、煙酰胺和葉酸；痕量元素/礦物質(zhì)銅、錳、鋅、鈣、磷和/或鎂以及營養(yǎng)素氨基酸、寡肽、碳水化合物和脂肪，任選地以生理學(xué)可接受的鹽的形式?？赡艿纳韺W(xué)可接受的鹽是所有常規(guī)的生理學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選無機酸或堿的鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、氯化物、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽或氪氧化物；或有機酸鹽，如乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽等。該其它藥物活性成分還可以以水合物或溶劑化物的形式存在。磷優(yōu)選以磷酸鹽或磷酸氬鹽的形式添加。本發(fā)明的"混合價化合物，，穩(wěn)定且能有針對性地向生理學(xué)環(huán)境釋放鐵(II)或鐵(III)。不限于任何理論，多核的氫氧化鐵以化學(xué)基質(zhì)的形式存在于本發(fā)明的化合物中，碳水化合物配合結(jié)合和/或通過氫橋鍵結(jié)合。除了鐵(III),鐵(II)也可以存在于本發(fā)明的鐵-碳水化合物配合化合物中，但是以此形式令人驚奇地具有降低的毒性。本發(fā)明氫氧化鐵-碳水化合物配合化合物的大部分具有約200mgFe/kg體重~600mgFe/kg體重的LD5。值。該LD5。值在老鼠上靜脈注射測定。與此對照，例如，硫酸亞鐵(II)的LDso僅為11mgFe/kg體重，同樣在老鼠上靜脈注射測定(Berenbaum等人，1960，在P.Geisser,M.Baer,E.Schraub:ArzneimittelforschungDrugResearch42(II),12，1439-1452(1992)中引用)。本發(fā)明還提供本發(fā)明鐵(III)-鐵(II)-碳水化合物配合物用于治療和預(yù)防缺鐵性貧血癥以及用于制備治療缺鐵性貧血癥的藥劑的用途。該藥劑適用于人醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)中。由此，本發(fā)明的鐵-碳水化合物配合化合物也適用于制備用以患有治療缺鐵性貧血癥癥狀的患者的藥物，所述癥狀為例如，疲勞、驅(qū)動力缺乏、注意力低下、認知率低、辭不達意、健忘、面色蒼白、易激動、心跳加速(心動過速)、舌部腫痛、脾腫大、孕婦偏食(異食痺)、頭疼、食欲不振、抵抗力低下和抑郁。鐵性貧血、兒童和青少年潛在缺鐵性貧血、胃腸道異常引起的缺鐵性貧血、失血如胃腸道出血(例如潰瘍、癌、痔瘡、炎性紊亂、阿司匹林攝入引起的)、月經(jīng)或受傷引起的缺鐵性貧血、口炎性腹瀉(口炎性腹瀉)引起的缺鐵性貧血、節(jié)食特別是兒童和青少年挑食導(dǎo)致的鐵攝入減少而引起的缺鐵性貧血、缺鐵性貧血導(dǎo)致的免疫缺陷、缺鐵性貧血導(dǎo)致的大腦功能損傷以及不寧腿綜合征的藥物。本發(fā)明所用鐵-碳水化合物配合化合物尤其通過口服或腸胃外給藥。日劑量例如為每日施用10到500mg的鐵(III)/(II)。鐵缺乏或缺鐵性貧血患者例如，每一情況下100mg鐵(m)/(n)，每日攝入2-3次、，孕婦每一情況下60mg鐵(III)/(II),每日攝入1-2次(每次以鐵(III)/(II)而不是以配合物計算)。可以沒有顧慮地在幾個月的時期內(nèi)服用，直到鐵狀態(tài)改善為止，例如通過患者的血紅蛋白值、鐵傳遞蛋白飽和度以及鐵蛋白值反映，或者直到缺鐵性貧血引起的大腦功能損傷、免疫響應(yīng)或不寧腿綜合征的癥狀有期望的改善為止。本發(fā)明的制劑可以被兒童、青少年和成人服用。根據(jù)本發(fā)明的使用，特別是通過鐵、血紅蛋白、鐵蛋白和鐵傳遞蛋白值的提高，尤其是在年輕人和兒童中，還包括在成人中，伴隨著在短期記憶測試(STM)中、在長期記憶測試(LTM)中、在瑞文推理測試(progressiveMatricesnachRaven)中、在Wechsler成人智力量表(WAIS)中和/或在情緒因數(shù)(emotionalKoeffizient)中(BaronEQ-i,YV測試；青少年版)中的改善，或者嗜中性粒細胞水平、抗體水平和淋巴細胞功能水平的改善。制備實施例實施例1-4的結(jié)果匯總在表1中。百分比數(shù)據(jù)基于質(zhì)量百分比。實施例1在60°C,將300g糊精(DE值33)溶解在750ml的水中。在60。C且pH恒定為11土0.5,將341gl2。/oFeCl3和444g30。/。NaOH在30分鐘內(nèi)計量加入。將該反應(yīng)溶液加熱至IO(TC并保持在該溫度下30min。將反應(yīng)溶液冷卻到25。C并用20%HC1將pH從7.9調(diào)節(jié)到8.0。將溶液在7,000轉(zhuǎn)每分下離心分離30min,然后在AF-50過濾器上過濾。將產(chǎn)物通過以體積比1:2.4(反應(yīng)溶液乙醇)添加92%乙醇沉淀出來，并在1小時沉降時間后分離。將油狀粗產(chǎn)物與92%乙醇混合直到固體生成(2x200mL),將其濾出然后在50。C、125mbar下干燥16小時。得到126g黑色無定形粉末。實施例2在6(TC,將194g糊精(DE值33)溶解在387ml的水中。在60。C且pH恒定為11±0.5,將176g12o/0FeCl"p229g30%NaOH在30分鐘內(nèi)計量加入。將該反應(yīng)溶液加熱至iocrc并保持在該溫度下30min。將反應(yīng)溶液冷卻到25。C并用30%NaOH將pH從7.2調(diào)節(jié)到8.0。將溶液在AF-50過濾器上過濾。將產(chǎn)物通過以體積比1:2.4(反應(yīng)溶液乙醇)添加92%乙醇沉淀出來，并在1小時沉降時間后分離。將油狀粗產(chǎn)物與92%乙醇混合直到固體生成(4x200mL),將其濾出然后在50°C、125mbar下干燥16小時。得到75g黑色無定形粉末。實施例3在60°C,將300g糊精(DE值11)溶解在1200ml的水中。在60。C且pH恒定為11±0.5,將660g6.2%FeCl3和440g30%NaOH在30分鐘內(nèi)計量加入。將該反應(yīng)溶液加熱至100。C并保持在該溫度下30min。將反應(yīng)溶液冷卻到25。C并用20%HC1將pH從9.4調(diào)節(jié)到8.0。將溶液在7,000轉(zhuǎn)每分下離心分離30min，然后在AF-50過濾器上過濾。將1,400ml反應(yīng)溶液通過以體積比1:2.4(反應(yīng)溶液乙醇)添加92%乙醇形成沉淀，并在1小時沉降時間后分離沉淀。將油狀粗產(chǎn)物與92%乙醇混合直到固體生成(300mL),將其濾出然后在50。C、125mbar下干燥16小時。得到50g黑色無定形粉末。實施例4在60°C,將251g麥芽糖漿(80%水溶液-DE值39)溶解在1,200ml的水中。用16ml30。/。NaOH將溶液的pH調(diào)節(jié)到11.0。在60。C且pH恒定為11±0.2的600g6.2o/oFeCl3和372g30%NaOH在60分鐘內(nèi)計量加入。將該反應(yīng)溶液加熱至IO(TC并保持在該溫度30min。將反應(yīng)溶液冷卻到25。C并用20y。HCl將pH從7.9調(diào)節(jié)到6.0。將溶液在AF-50過濾器上過濾。將一半反應(yīng)溶液通過以體積比1:2.4(反應(yīng)溶液乙醇)添加92%乙醇進行沉淀，并在1小時沉降時間后分離粗產(chǎn)物。將油狀粗產(chǎn)物與92%乙醇混合直到固體生成(300mL)，將其濾出然后在5(TC、125mbar下干燥16小時。得到37g黑色無定形粉末。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>1)依據(jù)ASTMD5291測定并對脫水葡萄糖計算的碳含量2)通過以普魯蘭多糖為標(biāo)準(zhǔn)物的GPC測定3)P=Mw/Mn(多分散性)權(quán)利要求1.鐵-碳水化合物配合化合物，特征在于基于配合化合物中的總鐵量，鐵(II)含量為至少2重量％。2.根據(jù)權(quán)利要求1的鐵-碳水化合物配合化合物，特征在于基于配合化合物中的總鐵量，鐵(II)含量為3~50重量％。3.根據(jù)權(quán)利要求l或2的鐵-碳水化合物配合化合物，特征在于基于鐵-碳水化合物配合化合物，碳水化合物含量為10~80重量％。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的鐵-碳水化合物配合化合物，特征在于基于鐵-碳水化合物配合化合物，鐵的含量為5~40重量％。5.根據(jù)權(quán)利要求l-4任一項的鐵-碳水化合物配合化合物，特征在于其包含-5-40重量％的鐵，其中基于總鐵量3-50重量％的鐵以鐵(II)的形式存在，-10-80重量％的一種或多種碳水化合物，-其余鍵合形式的氧和氫(除在碳水化合物中之外)以及任選的其它元素。6.根據(jù)權(quán)利要求l-5任一項的鐵-碳水化合物配合化合物，特征在于其包含-10-30重量％的鐵，其中基于總鐵量5-40重量％的鐵以鐵(11)的形式存在，-20-70重量％的一種或多種碳水化合物，-其余鍵合形式的氧和氬(除在碳水化合物中之外)以及任選的其它元素。7.根據(jù)權(quán)利要求l-6任一項的鐵-碳水化合物配合化合物，特征在于其重均分子量為10-80kDa。8.根據(jù)權(quán)利要求l-7任一項的鐵-碳水化合物配合化合物，特征在淀粉、水解淀粉，糊精(尤其是麥芽糊精:'麥芽糖漿、葡萄糖漿)、環(huán)糊精、葡聚糖和糖類。9.根據(jù)權(quán)利要求l-8任一項的鐵-碳水化合物配合化合物，特征在于所述碳水化合物為水解淀粉。10.用于制備前述權(quán)利要求任一項所述鐵-碳水化合物配合化合物的方法，包括步驟a)制備碳水化合物的水溶液或懸浮液，b)添加鐵(III)鹽，優(yōu)選在7-13范圍的恒定pH，c)加熱該水溶液或懸浮液，d)冷卻該水溶液或懸浮液，并且e)分離形成的鐵-碳水化合物配合化合物。11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，特征在于在步驟d)冷卻水溶液或懸浮液之后，還包含步驟d')調(diào)節(jié)水溶液或懸浮液的pH至5到9的值。12.根據(jù)權(quán)利要求IO或11的方法，特征在于鐵(III)鹽選自氯化鐵(III)和硫酸鐵(III)。13.根據(jù)權(quán)利要求10-12任一項的方法，特征在于在步驟c)中水溶液或懸浮液在高于80。C加熱至少30min。14.根據(jù)權(quán)利要求10-13任一項的方法，特征在于步驟b)中添加鐵(III)鹽期間和/或步驟c)中加熱期間，保持pH恒定。15.根據(jù)權(quán)利要求11-14任一項的方法，特征在于步驟d，)后分離出任選存在的固體，其后從所得溶液沉淀并分離出鐵-碳水化合物配合化合物。16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，特征在于通過過濾或離心分離進行固體的分離。17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的方法，特征在于用一種或多種醇進行鐵-碳水化合物配合化合物的沉淀，所述醇例如是乙醇或丙醇。18.根據(jù)權(quán)利要求15-17至少一項的方法，特征在于隨后將分離的鐵-碳水化合物配合化合物與乙醇混合，過濾該混合物并真空干燥。19.鐵-碳水化合物配合化合物，尤其是可由權(quán)利要求10-18任一項所述方法得到的鐵-碳水化合物配合化合物。20.藥劑，其含有權(quán)利要求l-9或19任一項所述鐵-碳水化合物配合化合物。21.權(quán)利要求1-9或19任一項所述鐵-碳水化合物配合化合物用于治療缺鐵性貧血癥的用途。22.權(quán)利要求1-9或19任一項所述鐵-碳水化合物配合化合物用于制備用以治療缺鐵性貧血癥的藥劑的用途。23.權(quán)利要求21或22所述鐵-碳水化合物配合化合物的用途，用于口服或腸胃外給藥。24.權(quán)利要求21-23任一項所述鐵-碳水化合物配合化合物的用途，其中所用劑型為液體制劑，包括可飲用的制劑，如糖漿、酏劑、溶液、懸浮液或果汁。25.權(quán)利要求21-24任一項所述鐵-碳水化合物配合化合物的用途，用于制備用以治療患有缺鐵性貧血癥的癥狀的患者的藥劑。26.權(quán)利要求25所述鐵-碳水化合物配合化合物的用途，其中所述癥狀包括疲勞、驅(qū)動力缺乏、注意力低下、認知率低、辭不達意、健忘、面色蒼白、易激動、心跳加速(心動過速)、舌部肺痛、脾肺大、孕婦偏食(異食躊)、頭疼、食欲不振、抵抗力低下和抑郁。27.權(quán)利要求21-26任一項所述的用途，用于制備用以治療孕婦缺鐵性貧血、兒童和青少年潛在缺鐵性貧血、胃腸道異常引起的缺鐵性貧血、失血如胃腸道出血(例如潰瘍、癌、痔瘡、炎性紊亂、阿司匹林才聶入引起的)、月經(jīng)或受傷引起的缺鐵性貧血、口炎性腹瀉引起的缺鐵性貧血、節(jié)食特別是兒童和青少年挑食導(dǎo)致的鐵攝入減少而引起的缺鐵性貧血、缺鐵性貧血導(dǎo)致的免疫缺陷、缺鐵性貧血導(dǎo)致的大腦功能損傷以及不寧腿綜合征的藥劑。全文摘要本發(fā)明提供一種特征在于鐵(II)含量的鐵-碳水化合物配合化合物。本發(fā)明還提供該鐵-碳水化合物配合化合物的制備方法及其用于治療缺鐵性貧血癥的用途。文檔編號C07H23/00GK101589064SQ200880002590公開日2009年11月25日申請日期2008年1月15日優(yōu)先權(quán)日2007年1月19日發(fā)明者P·蓋瑟,S·賴姆申請人:維福(國際)股份公司