專利名稱：生產(chǎn)芳基取代的稠合嘧啶的方法
生產(chǎn)芳基取代的稠合嘧啶的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備芳基取代的稠合嘧啶的方法，其包括使2-苯基丙 二酸酯在合適堿存在下與雜環(huán)胺反應(yīng)并且使由這種方法得到的二羥基取代 的化合物與卣化劑反應(yīng)。
芳基取代的稠合嘧啶，特別是5，7-二卣代-和5,7-二羥基-6-芳基-1,2,4-三唑并[l，5-a]嘧啶是用于制備大量農(nóng)用化學(xué)品和藥物化合物的有用結(jié)構(gòu)單 元。它們例如為在合成如例如EP 0 550 113、 EP 0 782 997、 EP 0 770 615 或WO 98/46607中所述的殺菌三唑并嘧咬衍生物的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元。
EP 0 550 113和EP 0 782 997描述了通過4吏對應(yīng)的5，7-二羥基取代的 化合物與卣化劑反應(yīng)而制備下式的6-芳基-5，7-二鹵代-l，2，4-三唑并[l，5-a] 嘧咬
Hal
丄 R3
l人工 、,、al 。
由這種方法得到的5,7-二鹵代三唑并嘧啶與氨或胺反應(yīng)以得到7-氨基三唑 并嘧啶。5，7-二羥基取代-l，2，4-三唑并[l，5-a]嘧啶由丙二酸酯和3-氨基 -1,2,4-三唑提供。
EP 0770 615描述了一種制備5，7-二卣代-l，2，4-三唑并[l，5-al嘧啶和 5，7-二卣代咪唑并嘧啶的方法，其中在第一步中，丙二酸酯與雜環(huán)胺在至少 100。C的溫度下反應(yīng)。由這種方法得到的5，7-二羥基取代的三唑并-或咪唑 并嘧啶或作為中間體形成的其鹽在至少100。C的溫度下與至少兩當(dāng)量的鹵 化劑反應(yīng)以得到5,7-二鹵代-l，2，4-三唑并l，5-al嘧啶或5，7-二鹵代咪唑并嘧 啶。
就可以得到的收率和產(chǎn)品純度而言，由現(xiàn)有技術(shù)公知的用于制備芳基 取代的稠合嘧啶的方法并不完全令人滿意。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種以高收率和高純度提供芳1^代的稠合嘧咬的方法。
驚人的是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該目的由一種其中使2-苯基丙二酸酯在合適堿存在 下與雜芳族2-tJ^比咯反應(yīng)的方法實現(xiàn)，其中將反應(yīng)期間由丙二酸酯釋放 的醇在減壓下從反應(yīng)混合物中除去。驚人的是還發(fā)現(xiàn)稠合6-芳基-5，7-二羥 基嘧咬化合物可通過與卣化劑，尤其在過量囟化劑存在下反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成對 應(yīng)具有特別好的收率和高純度的稠合6-芳基-5，7-二離代嘧啶化合物。
因此，本發(fā)明提供了一種制備通式(I)的芳基取代的稠合嘧啶的方法
其中
L1、 L2、 L3、 L4和L5相互獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、C廣C4烷基、 d-C4卣代烷基、d-Q烷氧基、C廣Q囟代烷氧基、CVC4烷基tt、 d-C4鹵代烷基絲、d-C4烷氧基絲、d-C4烷基絲羰基或二(C廣C4 烷基)氨基羰基，
Y1、 Y2、 ￥3相互獨立地為c-ry或n，
其中取代基ry相互獨立地選自氫和由卣素、氰基、硝基、CVC4烷氧基、
CrC2閨代烷氧基、d-C4烷基M羰基或二(d-C4烷基)M^任選單
-或多取代的(^-c4烷基；或者
其中兩個相鄰的取代基ry與其連接的原子形成芳族或部分飽和的且任
選取4戈的5-7元環(huán)；且 X為羥基、氯或溴； 該方法包括
(i)使通式(II)的2-苯基丙二酸酯與通式(III)的雜環(huán)化合物或其互變異構(gòu)體 在合適堿存在下反應(yīng)得到其中X為OH的式(I)化合物或其鹽
6其中R為d-Cs烷基且取代基L1、 L2、 L3、 L4和L5具有上述含義中的一 種，
其中將反應(yīng)期間釋放的其中R如上定義的式R-OH的醇在減壓下從反應(yīng)混 合物中連續(xù)地除去；
并且如果通式(I)化合物中的X為氯或溴，則包括
(ii)使由步驟(i)所得其中X為OH的式(I)化合物或其鹽與離化劑反應(yīng)。
在定義有機(jī)基團(tuán)取代基中使用的術(shù)語如例如術(shù)語"卣素"為代表有機(jī) 結(jié)構(gòu)部分的這些基團(tuán)各成員的集合性術(shù)語。在特殊情況下，詞頭QrCy表 示可能的碳原子數(shù)。
術(shù)語"S素"在每種情況下表示氟、氯、溴或碘，特別是氟、氯或溴， 尤其是氟。
在此處以及在術(shù)語d-Cj烷基羰基、d-C4烷基氨基羰基和二(C廣C4 烷基)氨基羰基中使用的術(shù)語"CrQ烷基"表示包含1-4個碳原子的飽和 直鏈或支化烴基，例如乙基、丙基、l-甲基乙基、丁基、l-甲基丙基、2-甲基丙基或l，l-二甲基乙基。
在此處以及在d-C4卣代烷氧基和d-C4卣代烷基羰基的囟代烷基結(jié) 構(gòu)部分中使用的術(shù)語"CrC4鹵代烷基"描述了具有1-4個碳原子的直鏈或 支化烷基，其中這些基團(tuán)的某些或所有氫原子被鹵素原子取代，例如CrCt 卣代烷基如氯曱基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟曱基、 三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、l-氯乙基、l-溴乙基、 l-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基等。在此處使用的術(shù)語"d-C4烷氧基"描述了包含1-4個碳原子的直鏈或 支化飽和烷基，該基團(tuán)由氧原子連接。CVC4烷氧基的實例例如包括甲氧 基、乙氧基、OCH2-C2H5、 OCH(CH3)2、正丁氧基、OCH(CH3)-C2H5 、 OCH2-CH(CH3)2、 OC(CH3)3。
在此處使用的術(shù)語"CrC4卣代烷氧基，，描述了如上所述的d-C4烷氧
基，其中這些基團(tuán)的某些或所有氫原子被面素元素取代，即例如氯代甲氧 基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、
氯氟甲氧基、二氯氟曱氧基、氯二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、 2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙 氧基、2-氯-2，2-二氟乙氧基、2，2-二氯-2-氟乙氧基、2,2，2-三氯乙氧基、五 氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2，2-二氟丙氧基、2，3-二氟丙氧基、 2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2，3-二氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、3，3，3-三氯丙氧基、2，2，3,3,3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、l-(氟 曱基)-2-氟乙氧基、l-(氯曱基)-2-氯乙氧基、l-(溴甲基)-2-溴乙氧基、4-氟 丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基或九氟丁氧基。
在本發(fā)明的上下文中，通式(I)化合物的術(shù)語"鹽"用于通式(I)化合物 與步驟(i)中所用堿的聚集產(chǎn)物，以及合適的話用于單-或多脫質(zhì)子化的通式 (I)化合物與步驟(i)中所用堿的各陽離子結(jié)構(gòu)部分的聚集產(chǎn)物。
優(yōu)選通式(I)和(II)化合物的取代基L1、 L2、 L3、 L"和l/中的一個、兩 個或三個與氬不同。尤其是至少取代基l/與氫不同。
優(yōu)選通式(I)和(II)化合物的取代基L1、 L2、 L3、 L"和LS相互獨立地選 自氫、卣素、氰基、CrQ垸基、CrC4閨代烷基、d-C4烷氧基和d-C: 鹵代烷氧基。尤其是通式(I)和(II)化合物的取代基l1、 l2、 l3、 C和lS相 互獨立地選自氬、卣素、d-C4烷基和C廣C4烷氧基。特別優(yōu)選取代基L1、 L2、 L3、 ！^和LS選自氫、氟、氯、溴、甲基和甲氧基。非常特別優(yōu)選取代 基L1、 L2、 L3、 L4和l/選自氫、氟、氯和溴。
在本發(fā)明方法的一個具體實施方案中，L1、 1^和L5為氟且W和L4 為氫。
在本發(fā)明的方法中，式(III)的雜環(huán)化合物可以使用由通式代表的形式、
8這些化合物的互變異構(gòu)體形式或互變異構(gòu)體混合物的形式。如果基團(tuán)Y1、 Y"和Y3中的一個或多個為N，則式(III)化合物通常也以互變異構(gòu)體的形式 存在，正如下圖所示使用其中Yi為N的化合物作為實例
一個優(yōu)選的實施方案涉及一種制備式(I)化合物的方法，其中通式(III) 化合物和其互變異構(gòu)體中的yi為N且YZ和YS選自N和CH。對應(yīng)地一 個具體實施方案涉及的方法中通式(III)化合物的Y1和Y3為N且Y2為CH。 另一個具體實施方案涉及的方法中通式(in)化合物的Y1為N且Y"和Y3
為CH。
因此，合適的式(III)化合物為lH-吡咯-2-胺、1H-咪唑-2-胺、1H-咪哇 -5-胺、1H-吡唑-5-胺、1H-l，2，3-三唑-5-胺、4H-l,2,4-三唑-3-胺、1H-1，2,4畫 三唑-5-胺以及這些化合物的互變異構(gòu)體如1H-咪喳-4-胺、1H-吡唑-3-胺、 lH-l，2，3-三唑-4-胺、2H-l，2，3-三唑-4-胺和1H-l，2,4-三唑-3胺，其中上述化 合物為未取代的或者可以具有不為氫且與碳原子連接的取代基RY。化合物 尤其為不飽和的。
在本發(fā)明方法的一個特別優(yōu)選實施方案中，在步驟(i)中，所用通式(III) 雜環(huán)化合物為1,2，4-三唑-5-胺或其互變異構(gòu)體、1H-l，2,4-三唑-3-胺(氮基三 唑)。在該實施方案中，非常特別優(yōu)選使用1H-l，2，4-三唑-3-胺。
在本發(fā)明方法的另 一個實施方案中，通式(I)和(III)化合物中的兩個相 鄰取代基RY—起為基團(tuán)-CRY^CRY2-CRY3-CRY4-,其中取代基RY1、 RY2、 RY3和RY4各自相互獨立地選自氫、CN、 N02、 d-Cj烷基、C廣C4囟代烷 基、d-Cj烷氧基和CrC4卣代烷氧基。在這種具體實施方案中，取代基 RY1、 RY2、 RW和R^優(yōu)選為氫。這類式(III)化合物的實例為任選取代的 2-氨基吲哚或2-氨基苯并咪唑。
在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選使用其中R為d-C4烷基，尤其是曱基或乙 基的通式(II)的丙二酸酯。對應(yīng)地反應(yīng)期間釋放的式R-OH的醇為CrC4 醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇，尤其是甲醇或 乙醇，特別是乙醇。通常每摩爾當(dāng)量式(III)化合物使用0.5-2摩爾當(dāng)量，優(yōu)選0.75-1.5摩爾 當(dāng)量的式(II)丙二酸酯。特別是基于式(III)化合物以近似等摩爾的量或稍微 低于化學(xué)計量的量使用式(II)丙二酸酯，即基于化合物(III)使用0.9-1.05摩 爾當(dāng)量的丙二酸酯。
在本發(fā)明的方法中，由步驟(i)中反應(yīng)釋放的醇R-OH在減壓下從反應(yīng) 溶液中除去。優(yōu)選醇R-OH基本上完全除去，即達(dá)到殘余含量至多為2重 量％，優(yōu)選至多0.5重量％，特別優(yōu)選至多0.1重量％。
通常本發(fā)明方法的步驟(i)在輸入熱量下進(jìn)行。用于這一步驟的優(yōu)選反 應(yīng)溫度的上限由所用式(II)和(III)化合物的沸點以及在各反應(yīng)壓力下所用 堿的沸點限定。優(yōu)選反應(yīng)溫度為40-250。C，特別優(yōu)選80-200匸。
步驟(i)中的壓力優(yōu)選通過在整個反應(yīng)持續(xù)時間內(nèi)將至多5%，特別優(yōu) 選至多2%，特別是至多1%的所用通式(11)的2-苯基丙二烯酯和醇R-OH 一起蒸餾除去而降^f氐。這優(yōu)選通過在反應(yīng)過程中以逐步的方式或者尤其是 連續(xù)地在比較長的時間內(nèi)，例如、在2-20h內(nèi)，尤其是在4-10小時內(nèi)降低壓 力而實現(xiàn)。在整個反應(yīng)持續(xù)時間內(nèi)，壓力差為10-1000毫巴，尤其是100-990 毫巴。
取決于溫度，壓力在本發(fā)明方法開始時為700-1100毫巴，尤其是800 毫巴至大氣壓，并且在反應(yīng)過程中降至5-300毫巴，尤其是10-250毫巴。
反應(yīng)持續(xù)時間和反應(yīng)混合物組分經(jīng)歷聚集狀態(tài)改變的壓力取決于反應(yīng) 溫度，即如果反應(yīng)溫度上升，則首先反應(yīng)速度加快，其次反應(yīng)混合物組分 經(jīng)歷聚集狀態(tài)改變的壓力降低；如果反應(yīng)溫度下降，則反應(yīng)速度變慢且反 應(yīng)混合物組分經(jīng)歷聚集狀態(tài)改變的壓力升高。對應(yīng)地在給定的反應(yīng)溫度下 用于本發(fā)明工藝步驟(i)的合適壓力范圍如下所示。使用這些數(shù)據(jù)，本領(lǐng)域 技術(shù)人員可以容易地借助公知物理定律通過計算確定在其它反應(yīng)溫度下的 合適壓力范圍。
例如在120-160 。C的給定反應(yīng)溫度下，優(yōu)選將反應(yīng)壓力連續(xù)地或逐步地 在5-10h內(nèi)從反應(yīng)開始時的1050-700毫巴降至250-50毫巴。特別是例如在 約150。C的反應(yīng)溫度下，在6-8h內(nèi)將反應(yīng)壓力每小時逐步地從反應(yīng)開始時 地約800毫巴降至約150毫巴。這樣確保基本上完成轉(zhuǎn)化。在本發(fā)明方法的一個具體實施方案中，在步驟(i)中壓力在恒溫下連續(xù) 地降低。
在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選使用其沸點在大氣壓下比在步驟(i)反應(yīng)中釋
放的醇R-OH的沸點高至少30。C，優(yōu)選高至少50。C，尤其是高至少100。C 的堿。
步驟(i)中所用的合適堿例如為叔胺。在本發(fā)明上下文中，術(shù)語"叔胺，， 包括具有至少一個帶有三個脂族或脂環(huán)族取代基(合適的話與氮原子形成 單-或雙環(huán)骨架)的叔氮原子的叔胺和其中叔氮原子摻入芳環(huán)骨架的氮化合 物。叔胺A常常具有一個或兩個叔氮原子，尤其是一個叔氮原子。
特別優(yōu)選叔胺包含至少6個，尤其是至少8個，特別是至少10個碳原 子，例如6-20個，尤其是8-18個，特別是10-16個碳原子。這些叔胺的特 征尤其在于且沸點在反應(yīng)壓力下比反應(yīng)溫度高至少5°C，特別優(yōu)選高至少 10°C，非常特別優(yōu)選高至少20°C。
用于步驟(i)的合適堿原則上為下述通式NI^I^RS的叔胺，其中R1、 W和RS相互獨立地為d-C6烷基、Q-Q環(huán)烷基、任選帶有一個或兩個 d-C4烷基作為取代基的芳基或苯基-CVC4-烷基。碳原子總數(shù)通常為6-20， 尤其是8-18,特別是10-16。合適叔胺的實例為N,N-二曱基環(huán)己胺、三丙 胺、三丁胺、N-乙基-N-丙基氨基丙烷、N，N-二曱基苯胺和N，N-二乙基苯 胺，特別是三丁胺。
叔胺之中其它適合在步驟(i)中用作堿的是吡梵化合物，尤其是具有優(yōu) 選總共6-18個碳原子的單-、二-和三-CrCr烷基吡啶，例如甲基吡啶，單 -、二-、三(甲基)吡咬，其它苯基-、吡咬基-、爺基-、吡啶甲基-或吡啶乙 基取代的吡啶，其它4-二烷基氨基吡啶以及單-和二-d-C4烷氧基吡啶。
其它適合在步驟(i)中用作堿的是橋連胺，即其中胺氮原子為飽和5-8 元環(huán)的環(huán)成員的叔胺。其實例為氮雜雙環(huán)化合物。同樣合適的是其中至少 一個氮原子上帶有CVC4烷基的飽和5-、 6-、 7-或8元氮雜環(huán)如例如N-烷 基吡咯烷、N-烷基哌啶或N-烷基嗎啉等。
基于1摩爾當(dāng)量的式(II)丙二酸酯，本發(fā)明工藝步驟(i)中的堿的用量優(yōu) 選為0.1-20摩爾當(dāng)量?；?摩爾當(dāng)量的式(II)丙二酸酯，優(yōu)選使用0.75-1.5
ii摩爾當(dāng)量的堿?；谑?II)的丙二酸酯，特別以近似等摩爾的量或稍微低于
化學(xué)計量的量使用堿，即基于丙二酸酯(II)使用0.9-1.05摩爾當(dāng)量的堿。
在本發(fā)明方法的一個具體實施方案中，步驟(i)中使用的堿同時作為溶 劑使用。
在本發(fā)明方法的步驟(i)中，所得的式(I)稠合二羥基嘧啶或其鹽(X-OH) 可隨后轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的二氯或二溴化合物(X-C1或Br)。該轉(zhuǎn)化可以在后處理 式(I)稠合二羥基嘧啶之后進(jìn)行或者直接在步驟(i)的反應(yīng)之后進(jìn)行。
本發(fā)明的方法特別適合以"一鍋法"的形式進(jìn)行，即在步驟(i)中得到 的其中X為OH的式(I)化合物不經(jīng)過進(jìn)一步后處理而直接用于步驟(ii)。換 句話說，步驟(i)中的反應(yīng)混合物用于該方法的步驟(ii)。步驟(i)中的反應(yīng)混 合物含有呈自由化合物和/或?qū)?yīng)鹽形式的式(I)二羥基取代的化合物。
在本發(fā)明上下文中，卣化劑為在給定反應(yīng)條件下提供鹵素原子，特別 是氯或溴的化合物。合適的鹵化劑例如為POCl3、 PC15、 POBr3或PBrs, 其中與POCl3、 PCls反應(yīng)得到其中X為氯的式(I)稠合嘧啶，與POBr3或 PBrs反應(yīng)得到其中X為溴的式(I)稠合嘧啶。特別優(yōu)選用于本發(fā)明方法中的 卣化劑為POCl3。
本發(fā)明方法的步驟(ii)優(yōu)選在超級大氣壓下進(jìn)行。此處，壓力優(yōu)選為 1-15巴，特別優(yōu)選2-6巴。
在本發(fā)明方法的一個優(yōu)選實施方案中，步驟(ii)中的鹵化基于步驟(i)中 得到的式(I)化合物和/或?qū)?yīng)鹽在過量鹵化劑，特別是POCl3存在下進(jìn)行。 基于步驟(i)中得到的式(I)化合物和/或?qū)?yīng)鹽，特別優(yōu)選以10:1至20:1的 摩爾比，非常特別優(yōu)選以13:1至17:1的摩爾比使用鹵化劑，特別是POCl3。
在本發(fā)明方法的另 一優(yōu)選實施方案中，在步驟(ii)中首先裝入鹵化劑， 特別是POCl3并在反應(yīng)條件下加入步驟(i)中得到的通式(I)化合物和/或?qū)?應(yīng)鹽。
反應(yīng)結(jié)束后，通過蒸餾有利地除去步驟(ii)中未反應(yīng)的鹵化劑，特別是 POCl3。優(yōu)選在至多60。C的溫度下蒸餾除去閨化劑，特別是POCl3。為了 確保在此溫度下基本上完全蒸鎦除去卣化劑，尤其POCl3，這一操作優(yōu)選 在10-400毫巴的壓力下，特別優(yōu)選在40-100毫巴的壓力下進(jìn)行。本發(fā)明方法有利地適合作為連續(xù)法進(jìn)行。因此，本發(fā)明還提供了一種
其中步驟(i)或(ii)中至少之一連續(xù)進(jìn)行的本發(fā)明方法。特別優(yōu)選本發(fā)明方法的至少步驟(ii)連續(xù)地進(jìn)行。
在本發(fā)明上下文中，術(shù)語"連續(xù)法，，指這樣一種方法其中將反應(yīng)中包含的至少一種化合物連續(xù)地供入反應(yīng)中并將至少一種反應(yīng)中間體或產(chǎn)物以排出物形式從反應(yīng)混合物中連續(xù)除去。具體而言，在步驟(i)中可將式(II)丙二酸酯和/或式(III)化合物連續(xù)地供入反應(yīng)中并將其中X為OH的式(I)化合物從反應(yīng)混合物中除去。此處，反應(yīng)壓力可連續(xù)地降低或可在連續(xù)的工藝步驟中恒定地降低。在本發(fā)明方法的步驟(ii)中，可以連續(xù)加入其中X為OH的式(I)化合物特別作為來自連續(xù)執(zhí)行工藝步驟(i)的排出物和/或卣化劑。優(yōu)選兩者都加入^f吏得在連續(xù)法的任意時間點反應(yīng)混合物中都存在顯著過量的卣化劑。其中X為Cl或Br的式(I)化合物以反應(yīng)混合物的形式取出并進(jìn)行分離。在反應(yīng)混合物分離過程中得到的原料和中間體可以有利地再循環(huán)至所提及的工藝步驟中。用于連續(xù)反應(yīng)的合適反應(yīng)器為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知并且例如描述于Ullmanns Enzyklop礎(chǔ)e der technischen Chemie〖Ullmann，s Encyclopedia Industrial Chemisry(烏爾曼工業(yè)化學(xué)百科全書)I，笫1巻，第3版，1951，第743及隨后幾頁。
為了連續(xù)生產(chǎn)其中X為鹵素的通式(I)化合物，鹵化劑和其中X為OH的通式(I)化合物優(yōu)選冷混合，即在低于反應(yīng)溫度下混合，并且將該混合物供入該方法的步驟(ii)中同時排出包含其中X為鹵素的式(I)化合物的反應(yīng)混合物。
下文中通過非限制性實施例說明本發(fā)明方法。實施例
實施例1.制備6-(2，4，6-三氟苯基)l，2,4三唑并[l,5-a]嘧咬-5,7-二醇或?qū)?yīng)鹽(在減壓下)
在25匸下將2-(2,4，6-三氟苯基)丙二酸二乙酯(290,2g， l，Omol)、三丁胺(185.4g， l.Omol)和3-tJ^-l，2,4-三唑(85.8g, 1.02mol)混合。將攪拌容器中的壓力降至800毫巴并隨后將反應(yīng)器內(nèi)容物加熱至150°C。在加熱達(dá)到這一溫度的過程中，已經(jīng)蒸餾出反應(yīng)中釋放的一些乙醇。在內(nèi)部溫度達(dá)到
13150'C后，將反應(yīng)混合物在150"C下攪拌7h。這期間，反應(yīng)容器的壓力設(shè)置 如下最初lh在800毫巴，然后lh在650毫巴、lh在500毫巴、lh在 400毫巴、lh在300毫巴，最后2h在150毫巴。在這種方式下，幾乎完 全蒸餾出反應(yīng)期間釋放的乙醇。這樣得到根據(jù)定量HPLC分析產(chǎn)物含量為 59。/。的粘性溶液(463.8g)。對應(yīng)的收率為97%。
對比例1.制備6-(2,4,6-三氟苯基)[l,2,4三唑并[l，5-a嘧咬-5,7-二醇或?qū)?yīng) 鹽(在大氣壓下)
在25。C下將2-(2,4，6-三氟苯基)丙二酸二乙酯(290.28, l.Omol)、三丁 胺(185.4g， l.Omol)和3-^J^-l，2,4-三唑(85.8g， 1.02mol)混合。在大氣壓下 將反應(yīng)器內(nèi)容物加熱至150"C。在加熱達(dá)到這一溫度的過程中，已經(jīng)蒸餾 出一些乙醇。在內(nèi)部溫度達(dá)到150。C后，將反應(yīng)混合物在150X:下攪拌7h。 這期間，蒸餾出其它乙醇。這樣得到根據(jù)定量HPLC分析產(chǎn)物含量為56% 的粘性溶液(451.6g)。對應(yīng)的收率為89.8%。
反應(yīng)排出物包含2.2%未反應(yīng)的2-(2，4，6-三氟苯基)丙二酸二乙酯和約 2%乙醇。
實施例2.制備5,7-二氯-6-(2，4,6-三氟苯基)[l,2，4三唑并l，5-a嘧啶
步驟(i):在室溫下將2-(2，4，6-三氟苯基)丙二酸二乙酯(純度".5%， 240.6g， 0.825mol)、 3-^J^lH-l,2,4-三唑(氛基三唑，純度98.3%， 70.6g, 0.825mol)和三丁胺(153.5g， 0.825mol)首先裝入具有蒸餾橋的攪拌容器中。 將攪拌容器中的壓力降至800毫巴并隨后將反應(yīng)器內(nèi)容物加熱至1S0'C。 在加熱達(dá)到這一溫度的過程中，已經(jīng)蒸餾出反應(yīng)中釋放的一些乙醇。在內(nèi) 部溫度達(dá)到150匸后，將反應(yīng)混合物在150X:的內(nèi)部溫度及如下壓力下攪拌 7h:最初lh在800毫巴，然后lh在650毫巴、lh在500毫巴、lh在400 毫巴、lh在300毫巴，最后2h在150毫巴。幾乎完全蒸餾出反應(yīng)期間釋 放的乙醇。
步驟(ii)(在大氣壓下)在150。C下將以粘性油形式得到的反應(yīng)混合物 轉(zhuǎn)移至可加熱滴液漏斗中并在17分鐘內(nèi)在100-107"C的溫度及攪拌下逐滴 加入POCl3(1897g, 12.38mol)中。添加結(jié)束后，將反應(yīng)混合物在107-115 。C的溫度及回流下又?jǐn)嚢?0小時。過量POCl3(1575,3g)在減壓(200毫巴)及60-105<€的溫度下通過蒸餾除去。蒸餾結(jié)束后，向蒸餾殘余物中加入甲苯(4201111)，然后冷卻至4(TC。然后在20-:26。C及攪拌下將所得溶液加入甲苯(M0ml)和水(1048ml)的混合物中。加熱至50。C且完成相分離之后，在200毫巴的壓力下蒸餾出部分有機(jī)相(5-15%)。這樣得到1006g甲苯溶液，其根據(jù)定量HPLC分析含有20.9。/。所需化合物。氯化步驟的收率為85.2%。經(jīng)過兩個合成步驟的對應(yīng)收率為82.4%。
實施例3.制備5,7-二氯-6-(2,4，6-三氟苯基)[l,2,4三唑并[l，5-al嘧啶
步驟(i):在室溫下將2-(2,4，6-三氟苯基)丙二酸二乙酉旨(純度99.8%,572.9g， L98mo1)、 3-氨基-lH-l，2，4-三唑(氨基三唑，純度98.3%， 170.7g，2.011101)和三丁胺(366.38， 1.96mol)首先裝入具有蒸餾橋的攪拌容器中。將
攪拌容器中的壓力降至8oo毫巴并隨后將反應(yīng)混合物加熱至150x:。在加
熱達(dá)到這一溫度的過程中，已經(jīng)蒸餾出反應(yīng)中釋放的一些乙醇。在內(nèi)部溫度達(dá)到150'C后，將反應(yīng)混合物在150X:的內(nèi)部溫度及如下壓力下攪拌7h:最初lh在800毫巴，然后lh在650毫巴、lh在500毫巴、lh在400毫巴、lh在300毫巴，最后2h在150毫巴。幾乎完全蒸餾出反應(yīng)期間釋放的剩余乙醇。
步驟(ii)(在高壓下)將由該方法得到的反應(yīng)混合物作為熔體在1S(TC的溫度下由熱追蹤管從第 一攪拌容器加入在25°C下首先裝入另 一容器(HC壓力攪拌容器)的POCl3(4875.9g， 31.49mol)中。隨后關(guān)閉壓力攪拌容器并加熱至140X:。這產(chǎn)生約2.4巴的壓力。又過了 1.5h后，反應(yīng)結(jié)束。在此期間，壓力增加到約2.6巴。將壓力容器中的內(nèi)容物冷卻至25"C，同時壓力降至約0.15巴。然后緩'艮》文空壓力容器。在減壓(IOO毫巴)和至多60匸的溫度下蒸餾出過量的POCl3。然后在60'C下將壓力逐步降至40毫巴?？偣驳玫?005g的POCl3餾出物，其可代替新鮮POCl3用于下一實驗中。通過加入甲苯(955.7g)溶解蒸餾殘余物。這產(chǎn)生約2620g溶液。在另一攪拌容器中，首先裝入水(2747.8g)和曱苯(960.5g)。然后在S0X:的溫度下在^;3h的時間內(nèi)加入蒸餾殘余物的甲苯溶液(2620g)。在50。C的溫度下分離相得到2527.8g甲斜目。根據(jù)定量HPLC分析，該相含有22.7%的5,7-二氯-6-(2，4,6-三氟苯基)[l，2，4三唑并l,5-a]嘧啶。步驟(ii)的對應(yīng)收率為93.6%，經(jīng)過本發(fā)明方法的步驟(i)和(ii)的對應(yīng)收率為90.8%。
對比例2.制備5,7-二氯-6-(2,4，6-三氟苯基)[l，2,4]三唑并[l，5-a嘧啶
步驟(i)(非根據(jù)本發(fā)明)在室溫下將2-(2，4,6-三氟苯基)丙二酸二乙酯 (純度96%， 226.7g， 0.75mol)、 3-iJ^lH-l，2，4-三唑(氨基三唑，純度96%， 65.7g， 0.7511101)和三丁胺(139.58， 0.75mol)首先裝入具有蒸餾橋的裝置中， 在攪拌下將該混合物加熱至150。C(同時氮氣鼓泡通過混合物)并在150 。C下 加熱6小時。這產(chǎn)生約61g餾出物。
步驟(ii):將所得反應(yīng)混合物(粘性油)冷卻至120"C，然后在120-130'C 的溫度下在約lh的時間內(nèi)加入磷酰氯(689.9g， 4.5mol)。添加結(jié)束后，在 125'C(回流)下攪拌混合物7小時。在130-135。C下蒸餾出磷酰氯。蒸餾結(jié) 束后，將蒸餾底物(粗二氯三唑并嘧咬)冷卻至IOO'C并且在45-50'C下將其 逐滴加入838ml甲苯和1048ml水的混合物中。在50'C下攪拌30分鐘后， 分離相。有才M目含有19.4Yo的所需二氯三唑并嘧啶^179.6g)。經(jīng)過兩個合 成步驟的收率74.9%。氯化步驟的收率78.9%。
權(quán)利要求
1.一種制備通式(I)的芳基取代的稠合嘧啶的方法其中L1、L2、L3、L4和L5相互獨立地為氫、鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4鹵代烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基氨基羰基或二(C1-C4烷基)氨基羰基，Y1、Y2、Y3相互獨立地為C-RY或N，其中取代基RY相互獨立地選自氫和由鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C2鹵代烷氧基、C1-C4烷基氨基羰基或二(C1-C4烷基)氨基羰基任選單-或多取代的C1-C4烷基；或者其中兩個相鄰的取代基RY與其連接的原子形成芳族或部分飽和的且任選取代的5-7元環(huán)；并且X為羥基、氯或溴；所述方法包括(i)使通式(II)的2-苯基丙二酸酯與通式(III)的雜環(huán)化合物或其互變異構(gòu)體在合適堿存在下反應(yīng)得到其中X為OH的式(I)化合物或其鹽其中R為C1-C8烷基且取代基L1、L2、L3、L4和L5具有上述含義中的一種，其中將反應(yīng)期間釋放的其中R如上定義的式R-OH的醇在減壓下從所述反應(yīng)混合物中連續(xù)地除去；并且如果通式(I)化合物中的X為氯或溴，則包括(ii)使由步驟(i)得到的式(I)化合物或其鹽與鹵化劑反應(yīng)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(i)中3-氨基-lH-l,2，4-三唑作為 通式(III)的雜環(huán)化合物的互變異構(gòu)體使用。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中通式(II)中的R為曱基或乙基。
4. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中在步驟(i)中除去由反應(yīng)釋 放的醇R-OH直至殘余濃度最多為1重量％。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中在步驟(i)中在恒溫下連續(xù)地降低壓力。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中步驟(i)中的所M選自包 含至少6個碳原子的叔胺。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中步驟(i)中的所述堿為三丁胺。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中通式(I)和(II)化合物中的 取代基L1、 L2、 L3、"和LS相互獨立地為氫、氟、氯或溴。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中通式(I)和(II)化合物中的 取代基L1、 L2、 L3、 L"和LS中的一個、兩個或三個不為氫。
10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中在步驟(i)中得到的其中X方法的步驟(ii)中。
11. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中步驟(ii)的反應(yīng)在2-6巴 的壓力下進(jìn)行。
12. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述鹵化劑基于步驟(i) 所得式(I)化合物和/或?qū)?yīng)鹽以13:1至17:1的摩爾比使用。
13. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中在步驟(ii)中首先裝入所
14. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中在步驟(ii)中未反應(yīng)的囟 化劑在反應(yīng)結(jié)束后通過蒸餾除去。
15. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中所述囟化劑為POCl3。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)通式(I)的芳基取代的稠合嘧啶的方法，其中L¹-L⁵為H、鹵素、CN、NO₂、C₁-C₄烷基、C₁-C₄鹵代烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄鹵代烷氧基等；Y¹-Y³為C-R^Y或N；R^Y為氫和任選取代的C₁-C₄烷基或者兩個相鄰的R^Y基團(tuán)一起形成環(huán)；X為OH、Cl或Br；所述方法包括(i)使2-苯基丙二酸酯與化合物(III)或其互變異構(gòu)體在合適堿存在下反應(yīng)得到其中X為OH的式(I)化合物或其鹽，其中在減壓下連續(xù)除去反應(yīng)期間形成的通式為R-OH的醇；并且在通式(I)化合物中的X為氯或溴的情況下包括(ii)使在步驟(i)中得到的式(I)化合物或其鹽與鹵化劑反應(yīng)。
文檔編號C07D487/04GK101583613SQ200880002186
公開日2009年11月18日 申請日期2008年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月11日
發(fā)明者B·沃爾夫, M·凱爾, M·埃雷斯曼, M·布迪希, M·拉克, V·邁瓦爾德 申請人:巴斯夫歐洲公司