專利名稱：4-氨基嘧啶的合成方法
4-氨基嘧啶的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及將a-甲酰基-丙腈鹽(Li鹽、Na鹽或K鹽)直接轉(zhuǎn)化成被取代的4-氨基嘧啶的方法。具體地，本發(fā)明涉及一種通過使a-甲?；?i3-甲酰氨基丙腈鹽(Li鹽、Na鹽或K鹽)與乙脒鹽酸鹽進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)形成2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶的新反應(yīng)。
4-氨基嘧啶的重要性
4-氨基嘧淀及其氨基取代衍生物被發(fā)現(xiàn)可以作為數(shù)種抗生素物質(zhì)(除草劑以及維生素Bl)中的結(jié)構(gòu)要素。例如，甲氧芐啶(trimethoprim)是一種主要用于預(yù)防和治療尿道感染的抑菌性抗生素。其屬于化學(xué)治療試劑，也被稱為二氫葉酸還原酶抑制劑。甲氧芐啶先前由GlaxoWellcome以包括Proloprim 、 Monotrim⑧和Triprim⑧的商品名銷售。<image>image see original document page 5</image>安普羅林(以CORID⑧銷售，硫胺類似物)以競爭方式抑制硫胺的活性輸送。球蟲(coccidia)對這種抑制作用的敏感性是其宿主的50倍。安普羅林可以防止在被接觸牛中出現(xiàn)損失巨大的球蟲感染，并且可以在球蟲感染出現(xiàn)時治療臨床發(fā)作。CORID⑧通過阻止小腸中的球蟲，可以預(yù)防在大腸中出現(xiàn)更嚴(yán)重的球蟲病。<image>image see original document page 5</image>
4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶的重要性
在維生素Bl的合成中，4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶是重要的中間體。維生素B1 (硫胺)主要以其鹽酸鹽(1)和硝酸鹽形式使用。
<formula>formula see original document page 6</formula>
嘧啶環(huán) 噻唑
維生素B1在自然中廣泛存在，例如100 g麥芽中存在2.05 mg， 100 g大豆中存在1.3 mg。人類中的維生素Bl缺乏癥與腳氣病(beriberi)相關(guān)，使碳水化合物的代謝不均衡并且對神經(jīng)功能有害。人們需要20-30^g/(kg體重)，這相當(dāng)于日常需要量為0.3-1.5 mg/天。因為從天然原料中提取硫胺的經(jīng)濟(jì)效益不高，因此必須通過化學(xué)合成來制造。維生素Bl的工業(yè)制造始于1937年，由瑞士的Hoffmann-La Roche和美國的Merck制造。商用上可得形式的硫胺為氯化鹽酸鹽和一硝酸鹽。
在含有噻唑和嘧啶環(huán)的硫胺的合成中，4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶是重要的中間體。合成硫胺的一個主要途徑是合成嘧啶，然后由4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶和3-氯-5-羥基-戊-2-酮、3-巰基酮或相應(yīng)地乙酸酯形成連接到嘧啶部分上的噻唑環(huán)。已經(jīng)公開了數(shù)種用于合成4-氨基-5-氨基甲基_2_甲基嘧啶的途徑。構(gòu)造單元基于C2單元(例如乙脒)和Cl單
元(通常來自CO)。丙烯腈作為用于合成的廉價原料可以被用作C2單元。
現(xiàn)有技術(shù)
JP 39022009和JP 39022010描述了通過如下合成2-氨基-4-氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶的方法使甲脒鹽酸鹽與鈉和乙醇進(jìn)行反應(yīng)，從而釋放出脒；接著添加2-(乙氧基甲氧基甲基)-3-乙氧基丙腈。這個過程是不利的，因為它需要額外的反應(yīng)步驟，即由鹽酸鹽中釋放甲脒和合成烯醇乙基醚。
包括七個步驟的UBE-Takeda過程[EP-055 108-A1; EP-279 556-A1; DE-33 03 815-A1; EP-124 780-A1; EP-290 888-A2; DE-32 22 519-Al]包括，在第一步驟中，將丙烯腈轉(zhuǎn)化成氰基乙醛-二甲基縮醛。這個步驟非常復(fù)雜并且需要大量投資，因為采用甲基亞硝酸鹽氧化丙烯腈會形成含氮氣體，而這些含氮氣體必須被再氧化成亞硝酸鹽[EP-055 108-A1]。包括5個步驟的UBE過程[DE-32 18 068-A1, JP-58065262]需要兩當(dāng)量
的乙脒鹽酸鹽。乙脒鹽酸鹽非常昂貴，因此采用兩當(dāng)量作為原料是不利 的。
BASF的5步過程[EP-172 515-Al]采用鄰-氯苯胺合成相應(yīng)的烯胺。鄰-氯苯胺被懷疑會致癌。烯胺被用在此后與乙脒環(huán)化的步驟中。在形成4-氨 基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶以后，必須以復(fù)雜的工藝分離并重復(fù)使用鄰-氯 苯胺。
在氨的存在下，丙烯腈反應(yīng)生成氨基丙腈(APN) 。 APN是在商業(yè)上 吸引人的中間體，因為例如它可用作合成維生素Bl和合成泛酸鈣的原 料。
<formula>formula see original document page 7</formula>
這個方法中的關(guān)鍵步驟是使o;-甲?；?i8-甲酰氨基丙腈鈉鹽的衍生物 與乙脒進(jìn)行環(huán)化。這些衍生物例如可以為仏甲?；?/3-甲酰氨基丙腈鈉鹽的 烯胺、乙酸酯或甲基烯醇醚[參見例如EP-OOl 760-A2、 DE-28 18 156畫A1、 DE-23 23 845]。對于o;-甲?；鵡-甲酰氨基丙腈鈉鹽與乙脒的環(huán)化反應(yīng)，必 須將乙脒從其鹽酸鹽中釋放出來。這個過程的嚴(yán)重缺陷在于形成鹽、堿 產(chǎn)生的額外成本以及額外的反應(yīng)步驟(包括后處理，例如過濾鹽)。
專利申請DE-35 11 273-A1描述了使a-甲酰基-^甲酰氨基丙腈鈉鹽與 乙脒鹽酸鹽直接環(huán)化，其不需對上述原料中的任意一種進(jìn)行衍生，也不需 將乙脒從其鹽酸鹽中釋放出來。這個方法由如下步驟組成使最小純度為92%的a-甲酰基-Z3-甲酰氨基 丙腈鈉鹽與乙脒鹽酸鹽在諸如異丙醇、甲基異丁基甲醇、開鏈醚或環(huán)醚的 溶劑中回流反應(yīng)4-6小時，從而得到2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基甲基嘧啶， 隨后水解，從而得到4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶。所報道的產(chǎn)率為 57%。不幸的是，在所報道的條件下不可能獲得所報道的產(chǎn)率。在所報道 條件下可獲得的最高產(chǎn)率實際上為35%。
DE-35 11 273-A1中所描述方法在工業(yè)規(guī)模上應(yīng)用的主要缺陷在于 產(chǎn)率低(這使得該方法在經(jīng)濟(jì)上不具吸引力)并且必須使原料具有92%的 最小純度。除此以外，可以使用的僅僅是乙脒鹽酸鹽。
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種合成4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧 啶的新方法，該方法使產(chǎn)率具有相當(dāng)可觀的改進(jìn)，優(yōu)選地該方法包括最多 四個步驟，最優(yōu)選地該方法不使用高毒性試劑，諸如硫酸二甲酯或鄰-氯苯 胺。
令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，通過如下方法實現(xiàn)了本發(fā)明的目的，該方法是一種
用于制備具有以下結(jié)構(gòu)的化合物的方法
R1 =氫、烷基(Cl - C10線性、環(huán)狀或支化的、脂族的或芳族的)、 NR'R"(其中R'和R"獨立地選自H、烷基(Cl - CIO，線性的、環(huán)狀的或 支化的，脂族的或芳族的)；并且
R2 = CH2R3，其中R3選自NHR"'(其中R'" = C(O)H、 C(0)CH3、 C(O)烷 基、CH2C6H2(OMe)3或其它可皂化殘基)、烷基(Cl - CIO，線性的、環(huán)狀的 或支化的)、芳族殘基、雜芳基殘基、被取代的芳基殘基，例如3，4,5-三甲 氧基苯基，
8所述方法中，使1當(dāng)量的a-甲?；?丙腈鹽與0.75至2當(dāng)量的乙脒鹽 在路易斯酸的存在下在如下反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)
a. 反應(yīng)溫度為65至20(TC;
b. 壓力為l至10bar;
c. 反應(yīng)時間為0.5至20小時；
d. a-甲?；?丙腈鹽在相應(yīng)溶劑中的濃度為1-50 wt%;
e. 攪拌速度介于100和900rps之間；
f. 在空氣、氮氣、氬氣或其混合物下。 可以以任意次序?qū)⒃霞尤敕磻?yīng)容器中。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員不會預(yù)見到，路易斯酸會增強(qiáng)ce-甲?；?丙腈鹽 形成所需被取代的4-氨基-嘧啶的反應(yīng)性。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員還驚訝地發(fā)現(xiàn)，ce-甲?；?丙腈鹽的純度對根據(jù)本 發(fā)明的方法的結(jié)果不太重要，可以相應(yīng)地在30%至100%之間選擇。
而且，可以使用各種乙脒鹽作為原料。優(yōu)選pKa值小于5的酸的乙脒 鹽；尤其優(yōu)選乙脒鹽酸鹽、乙脒氫溴酸鹽、乙脒乙酸鹽；最優(yōu)選乙脒鹽酸 ^! .。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，a-甲?；?Z -甲酰氨基丙腈鹽(Li鹽、Na 鹽或K鹽)與乙脒鹽進(jìn)行反應(yīng)，從而形成2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基-甲基嘧啶。
根據(jù)本發(fā)明的方法的一個優(yōu)點在于，在尤其優(yōu)選的實施方式中，純化 不是必要的可以如專利申請WO 2006/079504A2中所述對2-甲基-4-氨 基-5-甲酰氨基-甲基嘧啶進(jìn)行純化，即在2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基-甲基嘧 啶水解成4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶以后，對粗制反應(yīng)混合物進(jìn)行簡 易的液/液純化，從而得到產(chǎn)率較高、純度較高的4-氨基-5-氨基甲基-2-甲 基嘧啶。
在尤其優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的方法因此優(yōu)選包括如下額外步
驟
i)將2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基-甲基嘧啶水解成4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶；ii)使反應(yīng)混合物相分離為水相和有機(jī)相；
m)可選采用先前步驟中使用的有機(jī)溶劑(混合物)對水相進(jìn)行萃
取，并且合并有機(jī)相。
步驟i)至iii)以本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意方式進(jìn)行。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選使1當(dāng)量的《-甲?；?/5-甲酰氨基丙腈鹽與1至1.8 當(dāng)量的乙脒鹽進(jìn)行反應(yīng)，更優(yōu)選與1.1至1.3當(dāng)量的乙脒鹽進(jìn)行反應(yīng)。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，路易斯酸(一種或多種化合物)選自堿 土金屬(尤其是Be、 Mg、 Ca)的鹽、過渡金屬(尤其是Fe、 Co、 Ni、 Ru、 Rh、 Pd、 Cu、 Ag、 Au、 Zn)的鹽、貧金屬(poor metal，尤其是 Al、 Ga、 In)的鹽和/或鑭系的鹽；優(yōu)選的是過渡金屬鹽；尤其優(yōu)選的是鐵 (II)鹽、鈷(II)鹽、釕(II)鹽、銅(I)鹽和/或鋅(II)鹽。
尤其優(yōu)選的路易斯酸的實例是ZnCl2、 ZnBr2、 Zn((S02CnF2n+1)2)N)2 (其中n=l至8) 、 FeCl2、 CoCl2、 Ru(COD)Cl2 (其中COD = 1,5-環(huán)辛二 烯)、CuCl;最優(yōu)選的是CuCl、 FeCl2禾nZnCl2。
根據(jù)本發(fā)明，使用其它添加劑(這種添加劑例如進(jìn)一步提高所需產(chǎn)物 的產(chǎn)率)可能是有利的。這種添加劑的實例為MgS04和/或Na2S04。
進(jìn)一步優(yōu)選使用不具有伯醇官能的溶劑或溶劑混合物，諸如烴、芳族 化合物、醚、酮、酯、碳酸酯、醇、叔胺、腈、酰胺、乙腈等等。優(yōu)選的 是芳族化合物、酮、碳酸酯、叔胺或者這些溶劑的混合物；尤其優(yōu)選的是 3-戊酮、三乙胺和/或甲苯以及這些溶劑的任意混合物。3-戊酮是最優(yōu)選 的。
優(yōu)選的溶劑混合物的實例為體積比為9: 1至h 9、優(yōu)選體積比為 8: 2至2: 8、尤其優(yōu)選體積比為7.5: 2.5至6: 4的3-戊酮和異丙醇的混 合物。
根據(jù)本發(fā)明，存在痕量的水和/或其它極性溶劑可能是有利的。如果水 和/或其它極性溶劑的含量在0.005至1當(dāng)量的范圍，更優(yōu)選在0.05至0.5 當(dāng)量的范圍內(nèi)，則是優(yōu)選的。
根據(jù)本發(fā)明，如下調(diào)節(jié)反應(yīng)條件是有利的
反應(yīng)溫度在70至15(TC的范圍內(nèi)，優(yōu)選在80至15(TC的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在85至12(TC的范圍內(nèi)；
.壓力在l至10bar的范圍內(nèi)，優(yōu)選在l至6bar的范圍內(nèi)；
反應(yīng)時間在0.5至20小時的范圍內(nèi)，優(yōu)選在1至10小時的范圍
內(nèi)，更優(yōu)選在2.5至4小時的范圍內(nèi)； *在保護(hù)氣氛下。
通過以下實施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步闡述。 實施例
實施例1 (在ZnBr，的存在下)
將1 g a-甲?；?Z5-甲酰氨基丙腈鈉鹽(84%， 5.7 mmol)置于裝配有 回流冷凝器、磁力攪拌器和氬氣供應(yīng)的三口、圓底25mL燒瓶中。先后添 加乙脒鹽酸鹽(638 mg， 6.8 mmol， 1.19當(dāng)量)、ZnBr2 (398 mg， 0.3當(dāng) 量)和5.4mL的3-戊酮。
將混合物在300 rpm、氬氣、90°C (內(nèi)部溫度)下攪拌24小時。18分 鐘后，固體變成棕色并發(fā)粘，并且不能繼續(xù)攪拌。24小時后，在低壓(10 mbar) 、 40。C下除去溶劑，并通過HPLC和NMR對反應(yīng)混合物進(jìn)行分 析?；趏;-甲酰基^甲酰氨基丙腈鈉鹽，產(chǎn)率為74%。
在Bruker Avance 300 MHz光譜儀上記錄NMR光譜。分別在300 MHz 下記錄'H-NMR，在75 MHz下記錄"C譜。在DMSO-d6中采用對二甲氧 基氫醌作為內(nèi)標(biāo)記錄定量光譜。兩個脈沖之間的延遲被設(shè)定為30 s。使用 12-25 mg的樣品。
實施例2 (在ZnCl，的存在下)
將100 g a-甲酰基-^甲酰氨基丙腈鈉鹽(82%, 552 mmol)置于裝配 有回流冷凝器、磁力攪拌器和氬氣供應(yīng)的三口、圓底500 mL燒瓶中。先 后添加乙脒鹽酸鹽(64.5 g， 662 mmo1， 1.20當(dāng)量)、ZnCl2 (19.9 g， 0.26 當(dāng)量)和300mL的3-戊酮。
將混合物在300 rpm、氬氣、90°C (內(nèi)部溫度)下攪拌19小時。19小 時后，在低壓(10mbar) 、 40。C下蒸發(fā)溶劑，并通過HPLC和NMR對反
ii應(yīng)混合物進(jìn)行分析。基于0!-甲?；?/5-甲酰氨基丙腈鈉鹽，粗制反應(yīng)混合物 中的產(chǎn)率為74%。
實施例3 (在CoCb的存在下)
將l ga-甲?；?Z3-甲酰氨基丙腈鈉鹽(80.5%， 5.4mmd)置于裝配有 回流冷凝器、磁力攪拌器和氬氣供應(yīng)的三口、圓底25mL燒瓶中。先后添 加乙脒鹽酸鹽(640 mg， 6.5 mmol， 1.2當(dāng)量)、CoCl2 (1.40 g， 0.2當(dāng) 量)和5mL的3-戊酮。
將混合物在300 rpm、氬氣、90°C (內(nèi)部溫度)下進(jìn)行攪拌。18小時 后，在低壓(10mbar) 、 4(TC下蒸發(fā)溶劑，并通過HPLC和NMR對反應(yīng) 混合物進(jìn)行分析。基于《-甲?；?/3-甲酰氨基丙腈鈉鹽，粗制反應(yīng)混合物中 嘧啶的產(chǎn)率為72%。
實施例4 (在ZnCl9的存在下)
將l ga-甲?；?)8-甲酰氨基丙腈鈉鹽(80.5%， 5.4mmo1)置于裝配有 磁力攪拌器的20ml Carius管中。先后添加乙脒鹽酸鹽(652 mg， 6.5 mmol， 1.28當(dāng)量)、ZnCl2 (165 mg， 0.22當(dāng)量)、3.5 mL的3-戊酮和2 ml的異丙醇。
將混合物在300 rpm、氬氣、90°C (浴溫)下進(jìn)行攪拌。18小時后， 在低壓(10mbar) 、 40。C下蒸發(fā)溶劑，并通過HPLC和NMR對反應(yīng)混合 物進(jìn)行分析?；趏;-甲?；?i8-甲酰氨基丙腈鈉鹽，粗制反應(yīng)混合物中嘧啶 的產(chǎn)率為71%。
實施例5 (在FeCb的存在下)
將1 g a-甲?；?)S-甲酰氨基丙腈鈉鹽(77%， 5.2 mmol)置于裝配有 回流冷凝器、磁力攪拌器和氬氣供應(yīng)的三口、圓底25mL燒瓶中。先后添 加乙脒鹽酸鹽(506 mg， 5.2 mmol， 1當(dāng)量)、FeCl2 (170 mg， 0.26當(dāng) 量)和3mL的3-戊酮。
將混合物在500 rpm、氬氣、90°C (內(nèi)部溫度)下進(jìn)行攪拌。18小時后，在低壓(10mbar) 、 4(TC下蒸發(fā)溶劑，并通過HPLC和NMR對反應(yīng) 混合物進(jìn)行分析?；赼-甲?；?i3-甲酰氨基丙腈鈉鹽，粗制反應(yīng)混合物中 嘧啶的產(chǎn)率為63%。
實施例6 (在FeCb的存在下)
將5§仏甲?；?/5-甲酰氨基丙腈鈉鹽(77%， 26mmo1)置于裝配有回 流冷凝器、磁力攪拌器和氬氣供應(yīng)的三口、圓底50mL燒瓶中。先后添加 乙脒鹽酸鹽(2.91 g， 29.9 mmol， U5當(dāng)量)、FeCl2 (703 mg， 0.21當(dāng) 量)和15mL的叔丁醇。
將混合物在300 rpm、氬氣、90°C (內(nèi)部溫度)下進(jìn)行攪拌。18小時 后，在低壓(10mbar) 、 4(TC下蒸發(fā)溶劑，并通過HPLC和NMR對粗制 反應(yīng)混合物進(jìn)行分析?；趤柤柞；?/3-甲酰氨基丙腈鈉鹽，粗制反應(yīng)混合 物中嘧啶的產(chǎn)率為59%。
實施例7 (在Ru〖COD〗Cb的存在下)
將l ga-甲?；?^甲酰氨基丙腈鈉鹽(80.5%， 5.4mmo1)置于裝配有 回流冷凝器、磁力攪拌器和氬氣供應(yīng)的三口、圓底25mL燒瓶中。先后添 加乙脒鹽酸鹽(633 mg， 6.5 mmol， 1.2當(dāng)量)、Ru(COD)Cl2 (305 mg， 0.2當(dāng)量)和5mL的3-戊酮。
將混合物在300 rpm、氬氣、90°C (內(nèi)部溫度)下進(jìn)行攪拌。18小時 后，在低壓(10mbar) 、 4CTC下除去溶劑，并通過HPLC和NMR對反應(yīng) 混合物進(jìn)行分析?；?;-甲?；?/3-甲酰氨基丙腈鈉鹽，粗制反應(yīng)混合物中 嘧啶的產(chǎn)率為66%。
實施例8 (在ZnBr，的存在下)
將1 g 0f-甲?；?z3-甲酰氨基丙腈鈉鹽(84%， 5.7 mmol)置于裝配有 回流冷凝器、磁力攪拌器和氬氣供應(yīng)的三口、圓底25mL燒瓶中。先后添 加乙脒鹽酸鹽(670 mg， 6.8 mmol， 1.2當(dāng)量)、ZnBr2 (313 mg， 0.24當(dāng) 量)和5.4mL的三乙胺。將混合物在300 rpm、氬氣、88°C (內(nèi)部溫度)下進(jìn)行攪拌。19小時 后，在低壓(10mbar) 、 4(TC下除去溶劑，并通過HPLC和NMR對反應(yīng) 混合物進(jìn)行分析?；赾e-甲?；?i8-甲酰氨基丙腈鈉鹽，產(chǎn)率為70%。
實施例9 (在ZnCl,的存在下)
將1 g a-甲?；?)S-甲酰氨基丙腈鈉鹽(77%， 5.2 mmol)置于裝配有 回流冷凝器、磁力攪拌器和氬氣供應(yīng)的三口、圓底25mL燒瓶中。先后添 加乙脒乙酸鹽(625 mg， 6.2 mmol， 1.2當(dāng)量)、ZnCl2 (157 mg， 0.2當(dāng) 量)和3mL的3-戊酮。
將混合物在300 rpm、氬氣、88°C (內(nèi)部溫度)下進(jìn)行攪拌。16小時 后，在低壓(10mbar) 、 40°C的浴溫下除去溶劑，并通過HPLC和NMR 對粗制反應(yīng)混合物進(jìn)行分析。基于《-甲?；?/3-甲酰氨基丙腈鈉鹽，產(chǎn)率為 62%。
實施例IO (在ZnBr，的存在下)
將1 g a-甲酰基-^甲酰氨基丙腈鈉鹽(84%， 5.7 mmol)置于裝配有 回流冷凝器、磁力攪拌器和氬氣供應(yīng)的三口、圓底25mL燒瓶中。先后添 加乙脒鹽酸鹽(670 mg， 6.8 mmol， 1.19當(dāng)量)、ZnBr2 (661 mg， 0.5當(dāng) 量)、1.5mL的甲苯和4mL的三乙胺。
將混合物在300 rpm、氬氣、88°C (內(nèi)部溫度)下進(jìn)行攪拌。19小時 后，在低壓(10mbar) 、 40。C下除去溶劑，并通過HPLC和NMR對粗制 反應(yīng)混合物進(jìn)行分析?；?!-甲?；?/3-甲酰氨基丙腈鈉鹽，產(chǎn)率為70%。
實施例ll (在ZnCb和MgS04的存在下)
將2.40 g a-甲?；?Z3-甲酰氨基丙腈(84.4%， 13.68 mmol)置于裝配 有回流冷凝器、分水器和機(jī)械攪拌器的四口、平底燒瓶中。先后添加 MgS04 (1.68 g， 13.68 mmol， 1.0當(dāng)量)、乙脒鹽酸鹽(1.60 g， 16.41 mmol， 1.20當(dāng)量)、ZnCl2 (0.38 g， 0.20當(dāng)量)和40ml的3-戊酮。
將混合物在300 rpm、 90。C下攪拌3小時。3小時后，將反應(yīng)混合物溶
14于甲醇中，并濾出MgS04。在低壓(10mbar) 、 4(TC下濃縮混合物，并 通過HPLC對產(chǎn)物進(jìn)行分析。基于a-甲?；?iS-甲酰氨基丙腈鈉鹽，產(chǎn)率為 79%。
進(jìn)行5次實驗，產(chǎn)率為75-79%。
實施例12 (在ZnCl7和Na，SCU的存在下)
將2.40 g 0!-甲?；?/3-甲酰氨基丙腈(84.4%， 13.68 mmol)置于裝配 有帶有分水器的回流冷凝器和機(jī)械攪拌器的四口、平底燒瓶中。先后添加 Na2S04 (1.96 g， 13.68 mmol， 1.0當(dāng)量)、乙脒鹽酸鹽(1.60 g， 16.41 mmol， 1.20當(dāng)量)、ZnCl2 (0.38 g， 0.20當(dāng)量)和40ml的3-戊酮。
將混合物在300 rpm、 9(TC下攪拌3小時。3小時后，將反應(yīng)混合物溶 于甲醇中，并濾出Na2S04。在低壓(10mbar) 、 40。C下濃縮混合物，并 通過HPLC對產(chǎn)物進(jìn)行分析?；赼-甲?；?^-甲酰氨基丙腈，產(chǎn)率為 78%。
實施例13 (在Zn「N(SCM:F3Vl2的存在下)
將2.40 g 0!-甲酰基-/3-甲酰氨基丙腈(84.4%， 13.68 mmol)置于裝配 有帶有分水器的回流冷凝器和機(jī)械攪拌器的四口、平底燒瓶中。先后添加 乙脒鹽酸鹽(1.60 g， 16.41 mmol， 1.20當(dāng)量)、Zn[N(S02CF3)2]2 (1.71 g, 0.20當(dāng)量)和40ml的3-戊酮。
將混合物在300 rpm、 9(TC下攪拌3小時。3小時后，將反應(yīng)混合物溶 于甲醇中。在低壓(10mbar) 、 4(TC下濃縮混合物，并通過HPLC對產(chǎn)物 進(jìn)行分析?；趤柤柞；?/3-甲酰氨基丙腈，產(chǎn)率為62%。
實施例14 (在Zn「N(SO，CF3V^和MgSC^的存在下)
將2.40 g a-甲?；?]8-甲酰氨基丙腈(84.4%, 13.68 mmol)置于裝配 有帶有分水器的回流冷凝器和機(jī)械攪拌器的四口、平底燒瓶中。先后添加 MgS04 (1.68 g， 13.68醒ol， 1.0當(dāng)量)、乙脒鹽酸鹽(1.60 g， 16.41 mmol， 1.20當(dāng)量)、Zn[N(S02CF3)2]2 (1.71 g， 0.20當(dāng)量)和40 ml的3-戊酮。
將混合物在300 rpm、 9(TC下攪拌3小時。3小時后，將反應(yīng)混合物溶 于甲醇中，并濾出MgS04。在低壓(10mbar) 、 40。C下濃縮混合物，并 通過HPLC對產(chǎn)物進(jìn)行分析?；赼-甲酰基-0-甲酰氨基丙腈，產(chǎn)率為 65%。
實施例15 (在CuCl的存在下)
將10 g a-甲?；?Z -甲酰氨基丙腈鈉鹽(81.7%， 55 mmol)置于裝配 有回流冷凝器、機(jī)械攪拌器和氬氣供應(yīng)的三口、圓底250 mL燒瓶中。先 后添加乙脒鹽酸鹽(6.29 g， 65 mmol， 1.17當(dāng)量)、CuCl (2,53 g, 0.45 當(dāng)量)和70mL的3-戊酮。
將混合物在300 rpm、氬氣、88°C (內(nèi)部溫度)下進(jìn)行攪拌。14小時 后，在低壓、4(TC的浴溫下除去溶劑，并通過HPLC和NMR對粗反應(yīng)混 合物進(jìn)行分析?；赼-甲?；?^甲酰氨基丙腈鈉鹽，產(chǎn)率為90%。
實施例16 (在CuCl和ZnCl,的存在下)
將4.99 g a-甲?；鵚-甲酰氨基丙腈鈉鹽(81.7%, 27.59 mmol)置于 裝配有回流冷凝器、機(jī)械攪拌器和氬氣供應(yīng)的三口、圓底250 mL燒瓶 中。先后添加乙脒鹽酸鹽(3.23 g， 33.14 mmol， 1.2當(dāng)量)、CuCl (0.31 g， 0.0.08當(dāng)量)、0.4gZnCl2和18mL的3-戊酮。
將混合物在300 rpm、氬氣、88°C (內(nèi)部溫度)下進(jìn)行攪拌。14小時 后，在低壓、4(TC的浴溫下除去溶劑，并通過HPLC和NMR對粗制反應(yīng) 混合物進(jìn)行分析?；?!-甲?；?/3-甲酰氨基丙腈鈉鹽，產(chǎn)率為74%。
實施例17 (與甲脒鹽酸鹽進(jìn)行反應(yīng))
將1 g o;-甲?；鵬8-甲酰氨基丙腈鈉鹽(81.7%， 5.52 mmol)置于裝配 有回流冷凝器、磁力攪拌器和氬氣供應(yīng)的三口、圓底25mL燒瓶中。先后 添加甲脒鹽酸鹽(548 mg， 6.6mmo1， 1.21當(dāng)量)、ZnCl2 (200 mg， 0.26 當(dāng)量)和8mL的3-戊酮。將混合物在300 rpm、氬氣、88 °C (內(nèi)部溫度)下進(jìn)行攪拌。6小時 后，在低壓、4(TC的浴溫下除去溶劑，并通過HPLC和NMR對粗制反應(yīng) 混合物進(jìn)行分析?；赼-甲酰基-j8-甲酰氨基丙腈鈉鹽，4-氨基-5-甲酰氨基 甲基嘧啶的產(chǎn)率為34%。
實施例18 (與胍鹽酸鹽進(jìn)行反應(yīng))
將1 g a-甲?；?^甲酰氨基丙腈鈉鹽(81.7%， 5.52 mmol)置于裝配 有回流冷凝器、磁力攪拌器和氬氣供應(yīng)的三口、圓底25mL燒瓶中。先后 添加胍鹽酸鹽(658 mg， 6.78 mmol， 1.2當(dāng)量)、ZnCl2 (263 mg， 0.35當(dāng) 量)和8mL的3-戊酮。
將混合物在300 rpm、氬氣、88°C (內(nèi)部溫度)下進(jìn)行攪拌。8小時 后，在低壓、4(TC的浴溫下除去溶劑，并通過HPLC和NMR對粗制反應(yīng) 混合物進(jìn)行分析?；趤柤柞；?/5-甲酰氨基丙腈鈉鹽，2,4-二氨基-5-甲酰 氨基甲基嘧啶的產(chǎn)率為84%。
實施例19 (乙酸乙酯作為溶劑，在ZnCb的存在下)
將2.40 g仏甲?；?/3-甲酰氨基丙腈(84.4%， 13.68 mmol)置于裝配
有帶有分水器的回流冷凝器和機(jī)械攪拌器的四口、平底燒瓶中。先后添加 乙脒鹽酸鹽(1.60 g， 16.41 mmol， 1.20當(dāng)量)、ZnCl2 (0.38 g， 0.20當(dāng) 量)和40ml的乙酸乙酯。
將混合物在300 rpm、 77。C下攪拌3小時。3小時后，將反應(yīng)混合物溶 于甲醇中，并在低壓(10mbar) 、 40。C下濃縮混合物，并通過HPLC對產(chǎn) 物進(jìn)行分析。基于a-甲?；鵚-甲酰氨基丙腈，產(chǎn)率為69%。
實施例20 (乙酸丁酯作為溶劑，在ZnCl9的存在下)
將2.40 g o;-甲?；?)8-甲酰氨基丙腈(84.4%， 13.68 mmol)置于裝配
有帶有分水器的回流冷凝器和機(jī)械攪拌器的四口、平底燒瓶中。先后添加 乙脒鹽酸鹽(1.60 g， 16.41 mmol， 1.20當(dāng)量)、ZnCl2 (0.38 g， 0.20當(dāng) 量)和40ml的乙酸丁酯。將混合物在300 rpm、 9(TC下攪拌3小時。3小時后，將反應(yīng)混合物溶 于甲醇中，在低壓(10mbar) 、 40"C下濃縮，并通過HPLC對產(chǎn)物進(jìn)行分 析?；趏;-甲酰基-^甲酰氨基丙腈，產(chǎn)率為65%。
對比例
對比例1 (未加路易斯酸)
將1.67 g a-甲?；?Z3-甲酰氨基丙腈鈉鹽(84%， 9.5 mmol)置于裝配 有回流冷凝器、磁力攪拌器和氬氣供應(yīng)的三口、圓底25mL燒瓶中。先后 添加乙脒鹽酸鹽(1.09 g， 11.6 mmol， 1.15當(dāng)量)、2.5 mL的甲苯和6.6 mL的三乙月安。
將混合物在300 rpm、氬氣、88°C (內(nèi)部溫度)下進(jìn)行攪拌。19小時 后，在低壓、4(TC的浴溫下除去溶劑，并通過HPLC和NMR對粗制反應(yīng) 混合物進(jìn)行分析?；趤柤柞；?/3-甲酰氨基丙腈鈉鹽，產(chǎn)率為22%。
對比例2 (未加路易斯酸)
將998 11^0;-甲酰基-/5-甲酰氨基丙腈鈉鹽(84%， 9.5 mmol)置于裝配 有回流冷凝器、磁力攪拌器和氬氣供應(yīng)的三口、圓底25mL燒瓶中。先后 添加乙脒鹽酸鹽(670 mg， 6.8mmo1， 1.19當(dāng)量)和5.4mL的3-戊酮。
將混合物在300 rpm、氬氣、88°C (內(nèi)部溫度)下進(jìn)行攪拌。19小時 后，在低壓、4(TC的浴溫下除去溶劑，并通過HPLC和NMR對粗制反應(yīng) 混合物進(jìn)行分析?；?;-甲?；?/ -甲酰氨基丙腈鈉鹽，產(chǎn)率為45%。
18
權(quán)利要求
1.一種用于制備具有以下結(jié)構(gòu)的化合物的方法其中R1＝氫、烷基(C1-C10，線性的、環(huán)狀的或支化的，脂族的或芳族的)、NR′R″(其中R′和R″獨立地選自H、烷基(C1-C10，線性的、環(huán)狀的或支化的，脂族的或芳族的)；并且R2＝CH2R3，其中R3選自NHR″′(其中R″′＝C(O)H、C(O)CH3、C(O)烷基、CH2C6H2(OMe)3或其它可皂化殘基)、烷基(C1-C10，線性的、環(huán)狀的或支化的)、芳族殘基、雜芳基殘基、被取代的芳基殘基，所述方法中，使1當(dāng)量的α-甲酰基-丙腈鹽與0.75至2當(dāng)量的乙脒鹽在路易斯酸的存在下在如下反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)a.反應(yīng)溫度為65至200℃；b.壓力為1至10bar；c.反應(yīng)時間為0.5至20小時；d.α-甲?；?丙腈鹽在相應(yīng)溶劑中的濃度為1-50wt％；e.攪拌速度介于100和900rps之間；f.在空氣、氮氣、氬氣或其混合物下。
2. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述乙脒鹽是pka值小于 5的酸的鹽。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述乙脒鹽是乙脒鹽酸 鹽、乙脒氫溴酸鹽和/或乙脒乙酸鹽。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述乙脒鹽是乙脒鹽酸±卜nn. o
5. 如前述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其特征在于，所述路易斯 酸(一種或多種化合物)選自堿土金屬的鹽、過渡金屬的鹽、貧金屬的鹽和/或鑭系的鹽。
6. 如前述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其特征在于，所述路易斯 酸(一種或多種化合物)選自過渡金屬的鹽。
7. 如前述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸(一種或多種化合物)選自鐵(II)鹽、鈷(II)鹽、釕(II)鹽、銅 (I)鹽和/或鋅(II)鹽。
8. 如前述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其特征在于，所述路易斯 酸(一種或多種化合物)選自ZnCl2; ZnBr2; Zn((S02CnF2n+1)2)N)2，其中 n=l至8; FeCl2; CoCl2; Ru(COD)Cl2 (其中COD = 1，5-環(huán)辛二烯)； CuCl。
9. 如前述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其特征在于，所述路易斯 酸(一種或多種化合物)選自CuCl、 FeCl2和ZnCl2。
10. 如前述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng) 溫度為70至15(TC。
11. 如前述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng) 溫度為80至150°C。
12. 如前述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng) 溫度為85至120°C。
13. 如前述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其特征在于，所述溶劑 選自不具有伯醇官能的溶劑或溶劑混合物。
14. 如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述溶劑選自烴、芳族 化合物、醚、酮、酯、碳酸酯、醇、叔胺、腈、酰胺、乙腈。
15. 如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述溶劑選自芳族化合 物、酮、碳酸酯、叔胺或者這些溶劑的混合物。
16. 如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述溶劑是3-戊酮、三 乙胺和/或甲苯以及這些溶劑的任意混合物。
17. 如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述溶劑是3-戊酮。
18. 如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述溶劑是體積比為 9: l至h 9的3-戊酮和異丙醇的混合物。
19. 如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述溶劑是體積比為8: 2至2: 8的3-戊酮和異丙醇的混合物。
20. 如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述溶劑是體積比為 7.5: 2.5至6: 4的3-戊酮和異丙醇的混合物。
21. 如前述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng) 時間在l至IO小時的范圍內(nèi)。
22. 如前述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng) 時間在2.5至4小時的范圍內(nèi)。
23. 如前述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng) 在保護(hù)氣氛下實施。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于制備具有結(jié)構(gòu)(I)的化合物的方法其中R¹＝氫、烷基(C1-C10，線性的、環(huán)狀的或支化的，脂族的或芳族的)、NR′R″(其中R′和R″獨立地選自H、烷基(C1-C10，線性的、環(huán)狀的或支化的，脂族的或芳族的)；并且R²＝CH₂R³，其中R³選自NHR″′(其中R″′＝C(O)H、C(O)CH₃、C(O)烷基、CH₂C₆H₂(OMe)₃或其它可皂化殘基)、烷基(C1-C10，線性的、環(huán)狀的或支化的)芳族殘基、雜芳基殘基、被取代的芳基殘基，例如3，4，5-三甲氧基-苯基，所述方法中，使1當(dāng)量的α-甲?；?丙腈鹽與0.75至2當(dāng)量的乙脒鹽在路易斯酸的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
文檔編號C07D239/42GK101583604SQ200880002634
公開日2009年11月18日 申請日期2008年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月19日
發(fā)明者尤拉·萊提諾伊斯, 拉爾法·哈爾特, 維爾納·邦拉蒂, 里恩哈德·卡治 申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司