專利名稱：：作為β2腎上腺素受體激動劑的7-(2-氨基-1-羥基-乙基)-4-羥基苯并噻唑-2(3H)-酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及苯并遙唑酮衍生物、制備它們的方法、包含它們的藥物組合物和它們在治療中的用途。
背景技術(shù)：
：腎上腺素受體為一類G蛋白偶聯(lián)受體，其分成兩個主要的亞家族，即a和(3。將這些亞家族進一步分成亞型，其中(3亞家族具有至少3個成員(31、P2和(33。(32腎上腺素受體(以下稱為|32受體)主要表達在平滑肌細(xì)胞上。激動氣道平滑肌上的f32受體，這引起松弛，因此引起支氣管舒張。通過這種機制，(32激動劑作為所有支氣管收縮劑(bronchoconstrictor)物質(zhì)的功能性拮抗劑而發(fā)揮作用，所述支氣管收縮劑物質(zhì)例如為天然存在的組胺和乙酰膽堿及實驗物質(zhì)醋曱膽堿和卡巴膽堿。將P2激動劑廣泛地用于治療氣道疾病，包括嗜喘和慢性阻塞性肺病(COPD),在文獻中已對此進行了詳盡的評i侖，并且將此并入到有關(guān)這些疾病治療的國家指南(nationalguideline)中(BritishGuidelineontheManagementofAsthma,NICEguidelineNo.12ontheManagementofCOPD)。(32激動劑分類成短效或長效P2激動劑。短效P2激動劑(SABAs)，例如沙丁胺醇，具有2-4小時的作用持續(xù)時間。它們適于急性支氣管收縮期間的救護性藥物療法，但不適于持續(xù)性藥物療法，因為這些藥物的有益作用在夜晚逐漸減弱。長效(32激動劑(LABAs)目前具有約12小時的作用持續(xù)時間，每日給藥兩次，以提供連續(xù)的支氣管舒張作用。當(dāng)與吸入性皮質(zhì)類固醇一起給予時，它們是特別有效的。當(dāng)吸入性皮質(zhì)類固醇與SABAs聯(lián)用時，沒有觀察到這個益處(KipsandPauwels，Jm./ie^/r.Cr//,CareMed,2001,164,923-932)。對于哮喘，建議將LABAs作為對已接受吸入性皮質(zhì)類固醇的患者的附加治療，以減少夜間覺醒，并且減少疾病惡化的發(fā)生率。皮質(zhì)類固醇和LABAs便于在單一的吸入器中聯(lián)合給藥，以提高患者依從性。現(xiàn)有的LABAs存在缺點，因此需要這種類別的新藥。沙美特羅，作為通常所使用的LABA,具有狹窄的安全限度，并且與P2受體全身性激動相關(guān)的副作用(例如震顫、低鉀血(hypokalaemia)、心動過速和高血壓)是常見的。沙美特羅也是起效緩慢的，這妨礙了將其用于救護性治療和維持治療。各種現(xiàn)有的LABAs都是每日給藥兩次，而在醫(yī)療上，期望每日進行一次治療，以改進治療并且提高患者依從性。這類每日一次的化合物與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合給藥，這將成為哮喘治療的主要手段(Barnes,A^weAeWevra，2004,2,831-844)。已通過p塞托溴銨即非選擇性毒蕈堿拮抗劑，顯示了在COPD中每日一次的支氣管舒張劑治療的優(yōu)點(KoumisandSamuel,C7/".77zw.2005，27(4),377-92)。然而，期望用于治療COPD的每日一次的LABA，以避免抗毒蕈堿物質(zhì)例如噻托淡銨的副作用。乂人WO92/08708、WO93/23385、WO93/24473、WO97/10227和WO97/23470獲知了具有雙重P2受體和多巴胺(D2)受體激動劑性質(zhì)的苯并噻唑酮衍生物。在WO2004/071388中披露了|32受體激動劑。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明提供式(I)化合物或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(I)其中W表示氫；R2、R3、R4、R5、R4'和R5'各自獨立表示氫或C廣C6烷基;x為0或1;A表示氧、硫、S(0)或S(0)2;D表示氧、^L或NR6;W為化學(xué)鍵或CR6aR6b;n為0至2的整數(shù)；W表示氫、d-C6烷基、d-C6烷氧基羰基或芳基d-C6烷基；Y為化學(xué)4定、CR"R2f或CR2gR2hCR2kR2m;R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2k、R2m、11611和11615獨立為氫或C,-CJ克基；R"為氫、CrC6烷基或NHR^R"b為氫、d-C6烷基、d-C6烷氧基羰基或芳基CrC6烷基；R"表示5至14元芳族環(huán)系或雜芳族環(huán)系，所述5至14元芳族環(huán)系或雜芳族環(huán)系任選被以下基團取代卣素、三氟甲基、羥基、羧基、d-C6烷基(任選被-NR'GR"取代)、d-C6烷氧基(任選被-NR"R^取代)、d-Q烷氧基羰基、-NR"R15、C,-C6烷基羰基氨基、CrQ3烷基磺?；被⒈交酋；被?C(O)NHR16、-S02NHR17、C。-C6烷基-R"或苯基或5至6元雜芳族環(huán)(所述苯基或5至6元雜芳族環(huán)各自任選被以下基團取代卣素、三氟曱基、羥基、d-C6烷基、CrC6烷氧基或-NR211122》R10、R11、R12、R13、R"和R"各自獨立表示氬或CrC6烷基；R"表示氫、C廣C6烷基、苯基-Co-C6烷基或C2-C6亞烷基-NR"R加；R"和112°各自獨立表示氫或d-C6烷基，或R"和112()與它們所連接的氮原子一起形成任選包括選自氮和氧的額外環(huán)雜原子的4至6元飽和雜環(huán)；R"表示氫、d-C6烷基、苯基-Q)-C6烷基或C2-C6亞烷基-NR2311^R"和1124各自獨立表示氫或C,-C6烷基，或R"或1124與它們所連接的氮原子一起形成任選包括選自氮和氧的額外環(huán)雜原子的4至6元飽和雜環(huán)；R"表示飽和的5或6元含氮環(huán)；和R21和尺22各自獨立表示氫或d-C6烷基。因而，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中W為5至14元芳族環(huán)系或雜芳族環(huán)系，所述芳族環(huán)系或雜芳族環(huán)系任選被一或多個獨立選自以下的取代基取代卣素、三氟曱基、羥基、羧基、d-Q烷基(任選被-NR"RU取代)、d-C6烷氧基(任選被-NE^R^取代)、C廣C6烷氧基羰基、-NR14R15、d-C6烷基羰基氨基、d-C6烷基磺?；被⒈交酋；被?、-C(O)NHR16、-S02NHR17、C。-C6烷基-R"和苯基或5至6元雜芳族環(huán)(所述苯基或5至6元雜芳族環(huán)各自均可任選被一或多個獨立選自以下的取代基取代鹵素、三氟曱基、羥基、C廣Q烷基、C廣C6烷氧基和-NR"R22)。為了避免疑問，當(dāng)將基團描述成"任選取代"或"可任選取代"時，無論這種短語是否接有一定數(shù)量的限制條件，所述基團都可以是未取代或取代的。當(dāng)所列出的取代基多于一個并且所述基團是取代的時，所述基團可被相同或不同的取代基取代。在本說明書的上下文中，除非另有說明，取代基中的烷基取代基或烷基部分可以是直鏈或支鏈的。d-C6烷基/烷基部分的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基。類似地，取代基中的亞烷基或亞烷基部分可以是直鏈或支鏈的。Q-C6亞烷基/亞烷基部分的實例包括亞曱基、亞乙基、亞正丙基、亞正丁基、亞正戊基、亞正己基、1-曱基亞乙基、2-曱基亞乙基、1,2-二曱基亞乙基、1-乙基亞乙基、2-乙基亞乙基、l-、2-或3-曱基亞丙基和l-、2-或3-乙基亞丙基。取代基中的芳基或芳基部分指具有6至10個碳原子的單環(huán)芳族環(huán)或稠合的二環(huán)芳族環(huán)。單環(huán)優(yōu)選為6元，二環(huán)優(yōu)選具有8、9或10元環(huán)結(jié)構(gòu)。示范性的芳基/芳基部分包括苯基和萘基。當(dāng)尺19和R，或R23和R,—起表示4至6元飽和雜環(huán)時，應(yīng)該理解的是，環(huán)所包含的環(huán)雜原子不能多于兩個R"和R，或R"和R,所連接的氮環(huán)原子和任選的氮環(huán)原子或氧環(huán)原子。本發(fā)明的化合物為選擇性P2受體激動劑，并且具有使其更適于每日給藥一次的性質(zhì)。已對化合物進行優(yōu)化，以使其在體外豚鼠氣管模型或哺乳動物模型例如組胺激發(fā)的豚鼠中具有合適的持續(xù)時間。在哺乳動物體系中，本發(fā)明的化合物也具有有利的藥物動力學(xué)半衰期。具體地，本發(fā)明化合物對卩2受體的效力比對al、(31或多巴胺(D2)受體的效力強至少10倍。本發(fā)明的化合物也被認(rèn)為是起效迅速的，所述起效是指將本發(fā)明化合物給予患者和所述化合物使癥狀緩解之間的時間間隔。起效速度可使用源于豚鼠或人的分離的氣管來在體外預(yù)測。在一個方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其可藥用鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中W表示氫；R2、R3、R4、R5、R4，和R5，各自獨立表示氫或C,-C6烷基；x為0或1;A表示氧、硫、S(0)或S(0)2;D表示氧、碌u或NR6;W為化學(xué)鍵或CR6aR6b;n為0至2的整數(shù)；116表示氫、C,-C6烷基、C「C6烷氧基羰基或芳基d-C6烷基；Y為化學(xué)鍵、0^1^或CR2gR2hCR2kR2m;R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2k、R2m、1163和11615均為氬；R7a為氫；R"表示6至14元芳族環(huán)系或雜芳族環(huán)系，所述芳族環(huán)系或雜芳族環(huán)系任選被一或多個獨立選自以下的取代基取代卣素、三氟曱基、羥基、羧基、d-C6烷基(任選至少一個-NR"RU取代)、d—C6烷氧基(任選被至少一個-NR^R"取代)、d-C6烷氧基羰基、-NR"R15、d-Qs烷基羰基氨基、C廣C6烷基磺酰基氨基、苯基磺?；被?、-C(O)NHR16、-S02NHR17、C()-C6烷基-R"和苯基或5至6元雜芳族環(huán)(所述苯基或5至6元雜芳族環(huán)各自任選被一或多個獨立選自以下的取代基取代卣素、三氟曱基、羥基、C廣C6烷基、C廣C6烷氧基和-NR"R22);R10、R11、R12、R13、R"和R"各自獨立表示氫或d-Q烷基；R"表示氫、d-Q烷基、苯基-QrC6烷基或C2-C6亞烷基-NR19112^R"和R^各自獨立表示氫或d-C6烷基，或R"或R^與它們所連接的氮原子一起形成任選包括選自氮和氧的額外環(huán)雜原子的4至6元飽和雜環(huán)；R"表示氫、d-Q烷基、苯基-C。-C6烷基或C2-C6亞烷基-NR"R2,R"和1124各自獨立表示氫或d-C6烷基，或R"和1124與它們所連接的氮原子一起形成任選包括選自氮和氧的額外環(huán)雜原子的4至6元飽和雜環(huán)；R"表示々包和的5或6元含氮環(huán)；和R21和1122各自獨立表示氫或d-C6烷基。在本發(fā)明的實施方案中，R2、R3、R4、115及114'和115'(如果114'和115'存在的話)各自獨立表示氫或C,-C6(例如d-C4(諸如d-C2))烷基。在另一個實施方案中，R2、R3、R4、115及114'和RS'(如果R"'和RS'存在的話)各自均表示氫。變量n為0、1或2,例如為1或2。在另一個實施方案中，A為氧、^^或S(0)2。在本發(fā)明的另一個實施方案中，A表示氧。在本發(fā)明的另一個實施方案中，A表示硫。在本發(fā)明的另一個實施方案中，A表示S(0)2。在本發(fā)明的一個實施方案中，D表示氧。在本發(fā)明的另一個實施方案中，當(dāng)W為化學(xué)^:并且n為0時，D不為氧。在本發(fā)明的另一個實施方案中，D表示NR6。在本發(fā)明的另一個實施方案中，D為NR6,并且A為^L，其中W如以上所定義(例如W為氫或CrC6烷基)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，D和A均為氧。在本發(fā)明的一個實施方案中，Y為化學(xué)鍵或CR2eR2f，其中1126和R2f均為氫。在本發(fā)明的另一個實施方案中，n為O,并且W為CR"R"，其中R6a和R"獨立為氫或CM烷基(例如曱基)。例如R"和R&均為氫。在本發(fā)明的另一個實施方案中，n為l或2，并且W為CR63！1615，其中R^和R"獨立為氬或CL4烷基(例如曱基)。例如R^和R"均為氪。在另一個實施方案中，W表示氫、C廣C6或C廣C4或C廣C2烷基、C廣Q或CrCt或d-C2烷氧基羰基或芳基CrC6或C廣C4或CVC2烷基。在一個實施方案中，W表示氳、C-Ct或d-C2烷基、C廣C4或C-C2烷氧基羰基、苯基d-C4或d-C2烷基或萘基d-C4或C,-C2烷基。在另一個實施方案中，W表示氬、d-C2烷基或CrC4烷氧基羰基。在另一個實施方案中，R7表示5至14元(5、6、7、8、9、10、11、12、13或14元){例如6至14元(6、7、8、9、10、11、12、13或14元)}芳族環(huán)系或雜芳族環(huán)系，所述芳族環(huán)系或雜芳族環(huán)系任選被以下基團取代卣素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟曱基、羥基、羧基、d-Q或d-Ct或d-C2烷基(任選被(例如零、一或二個)-NR"R"取代)、d-C6或d-C4或d-C2烷氧基(任選被(例如零、一或二個)-NR"R"取代)、d-C6或C,-C4或d-C2烷氧基羰基、-NR14R15、C廣Q或C廣C4或C廣C2烷基羰基氨基、C廣C6或C廣C4或C廣C2烷基磺?；被⒈交S?；被?C(O)NHR16、-S02NHR17、QrC6或QrC4或C。-C2烷基-R"或苯基或5至6元雜芳族環(huán)(所述苯基或5至6元雜芳族環(huán)各自任選被(例如一、二、三或四個)獨立選自以下的取代基取代卣素(諸如氟、氯、溴或磺)、三氟曱基、羥基、C廣Q或C,-C4或C廣C2烷基、C廣Q或d-C4或CrC2烷氧基或-NR"R22)。因而，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中R"表示5至14元(5、6、7、8、9、10、11、12、13或14元){例如6至14元(6、7、8、9、10、11、12、13或14元)}芳族環(huán)系或雜芳族環(huán)系，所述芳族環(huán)系或雜芳族環(huán)系任選被一或多個(例如一、二、三或四個)獨立選自以下的耳又代基取代卣素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟曱基、羥基、羧基、d-C6或d-C4或CrC2烷基(任選被(例如零、一或二個)-NRWR"取代)、d-Q或d-Q或CrC2烷氧基(任選被(例如零、一或二個)-NR^R"取代)、d-Q或d-Q或C廠C2烷氧基羰基、-NR14R15、d-C6或d-C4或d-C2烷基羰基氨基、d-Q或d-Ct或d-Q烷基磺?；被⒈交酋；被?C(O)NHR16、-S02NHR17、C。-C6或C。-C4或QrC2烷基-R"和苯基或5至6元雜芳族環(huán)(所述苯基或5至6元雜芳族環(huán)各自可任選被一或多個(例如一、二、三或四個)獨立選自以下的取代基取代囟素(諸如氟、氯、溴或石典)、三氟曱基、羥基、C廣C6或C廣C4或C廣C2烷基、C廣C6或Q-C4或d-C2烷氧基和-NR211122)。當(dāng)R〒表示任選取代的5至14元(例如6至14元)雜芳族環(huán)系時，所述環(huán)系包括1至4個獨立選自氮、氧和^L的環(huán)雜原子。類似地，如果R7中的取代基表示任選取代的5至6元雜芳族環(huán)，那么所述環(huán)包括1至4個獨立選自氮、氧和^L的環(huán)雜原子。可使用的5至14元(例如6至14元)芳族環(huán)系或雜芳族環(huán)系(可以是單環(huán)或兩或多個環(huán)稠合的多環(huán)(例如二環(huán)或三環(huán)))的實例包括以下基團中的一或多個(任意組合)苯基、萘基、吡啶基、噠。秦基、嘧啶基、吡。泰基、1,3,5-三嗪基、1,2，4_三嗪基、氮雜蕈基(az印inyl)、氧雜萆基(oxepinyl)、硫雜萆基(thiepinyl)、茚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、。引哚基、異口引咮基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并逸唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基和二苯并呋喃基。優(yōu)選的環(huán)系包括苯基和萘基。5至6元雜芳族環(huán)的實例包括吡"定基、三唑基和四唑基。在本發(fā)明的實施方案中，R"表示6至IO元芳族環(huán)系或雜芳族環(huán)系，所述6至IO元芳族環(huán)系或雜芳族環(huán)系任選被以下基團取代卣素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟曱基、羥基、羧基、CrQ或d-C2烷基(任選被(例如一或兩個)-NR"R"取代)、C廣C4或C廣C2烷氧基(任選被(例如一或兩個)-NR'2R'3取代)、C,-Cj或C,-C2烷氧基羰基、-NR14R15、C，-Cj或d-C2烷基羰基氨基、C廣C4或C廣C2烷基磺?；被?、苯基磺?；被?、-C(O)NHR16、-S02NHR17、Co-C4或Co-C2烷基-R18、苯基或5至6元雜芳族環(huán)。因而，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中R"表示6至10元芳族環(huán)系或雜芳族環(huán)系，所述6至IO元芳族環(huán)系或雜芳族環(huán)系任選被一或多個(例如一、二、三或四個)獨立選自以下的取代基取代卣素(例如氟、氯、溴或石典)、三氟曱基、羥基、羧基、C廣C4或d-C2烷基(任選被至少一個(例如一或兩個)-NR"R11取代)、CrC4或C,-C2烷氧基(任選被至少一個(例如一或兩個)-NR'2R'3取代)、C廣Q或C-C2烷氧基羰基、-NR14R15、C廣C4或C廣C2烷基羰基氨基、d-Q或Q-C2烷基磺?；被?、苯基磺?；被?C(O)NHR16、-S02NHR17、C。-C4或C。-C2烷基-R18、苯基和5至6元雜芳族環(huán)。在另一個實施方案中，R"表示6至IO元芳族環(huán)系，所述芳族環(huán)系任選被一或兩個獨立選自以下的取代基取代卣素(例如氟、氯、溴或硤)、三氟甲基、羥基、羧基、d-Ct或d-C2烷基(任選被(例如一或兩個)-NR"R"取代)、C,-C4或C廠C2烷氧基(任選被(例如一或兩個)-NR^R"取代)、C廣C4或C廣C2烷氧基羰基、-NR14R15、C廣C4或d-C2烷基羰基氨基、d-C4或C廣C2烷基磺?；被⒈交酋；被?C(O)NHR16、-S02NHR17、Co-Q或C0-C2烷基-R18、苯基或5至6元雜芳族環(huán)。因而，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中f表示6至10元芳族環(huán)系，所述芳族環(huán)系任選被一或兩個獨立選自以下的取代基取代卣素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟曱基、羥基、羧基、C廣C4或C廣C2烷基(任選被至少一個(例如一或兩個)-NR"R"取代)、C,-Q或d-C2烷氧基(任選被至少一個(例如一或兩個)-NR'2R"取代)、C廣C4或C廣C2烷氧基羰基、-NR14R15、C廣C4或d-Q烷基羰基氨基、或CrC2烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(O)NHR16、-S02NHR17、C。-C4或Q)-C2烷基-R18、苯基和5至6元雜芳族環(huán)。在另一個實施方案中，R表示任選被(例如一、二、三或四個)鹵素原子取代的6至10元芳族環(huán)系。因而，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中R"表示任選被一或多個(例如一、二、三或四個)卣素原子取代的6至IO元芳族環(huán)系。在另一個實施方案中，R1Q、R11、R12、R13、R"和R"各自獨立表示氫或d-C6或d-C4或d-C2烷基。應(yīng)該理解的是，如果-NR'GR"多于一個，那么所述基團;f皮此可以是相同或不同的。如果-NR。R"多于一個，那么也應(yīng)該類似地理解。在另一個實施方案中，R"表示氬、C廣C6或Q-C4或C廣C2烷基、苯基-C。-C6或CQ-C4或C。-C2烷基(例如苯基或芐基)或C2-C6或C2-C4亞烷基-NR19R2Q，并且R"和R^各自獨立表示氫或C,-Ce或d-Q或Q-C2烷基，或R"和R^與它們所連接的氮原子一起形成任選包括選自氮和氧的額外環(huán)雜原子的4至6元飽和雜環(huán)，諸如氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。在另一個實施方案中，R"表示氫、C廣C6或d-Gt或C!-C2烷基、苯基-QrC6或QrQ或C。-C2烷基(例如苯基或芐基)或C2-C6或C2-C4亞烷基-NR23R24,并且R"和1124各自獨立表示氫或CVC6或C!-C4或CrC2烷基，或R"和R^與它們所連接的氮原子一起形成任選包括選自氮和氧的額外環(huán)雜原子的4至6元飽和雜環(huán)，諸如氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。在另一個實施方案中，R"表示飽和的5或6元含氮環(huán)，例如包含一或兩個環(huán)氮原子的環(huán)，諸如乙內(nèi)酰脲(hydantoin)。在另一個實施方案中，R"和1122各自獨立表示氫或C廣C6或C廠C4或CrC2烷基。在另一個實施方案中，R7a為氫或CrC6烷基。在另一個實施方案中，R^為NHR7b，其中R為氫、d-G;烷基或d-Q烷氧基羰基(例如氫或C!-Q烷氧基羰基)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，D為氧或硫(例如氧)，并且R^為NHR7b，其中R7b如以上所定義(例如其為氫、C,-C4烷基或C,-C6烷氧基羰基)。在一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中x為0或1;A表示氧、碌b或S(0)2;D表示氧或NR6;Y為化學(xué)鍵或CR2eR2f;W為CR6aR6b;n為0;R1、R2、R3、R4、R5、R4,r5，、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R6a、R"和R^均為氫；R"表示氫、曱基或C4烷氧基羰基；117表示任選被一或多個卣素原子取代的6至IO元芳族環(huán)系；例如所述式(I)化合物可呈游離堿形式或呈可藥用鹽的形式。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其可藥用鹽(諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽或三氟乙酸鹽，例如鹽酸鹽或氫溴酸鹽)，其中x為0或1;A表示氧、石克或S(0)2;D表示氧或NR6;Y為化學(xué)4建或CH2;W為CR6aR6b;n為0;R1、R2、R3、R4、R5、R4，、R5'、R2a、R2b、R^和R^均為氫;R6表示氫、CrC4烷基(例如曱基)或C4烷氧基羰基(諸如叔丁氧基羰基);RSa和R^獨立為氫或d-C4烷基(例如曱基)；W表示任選被以下基團取代的6至10元芳族環(huán)系(諸如苯基或萘基)鹵素(例如氯或溴)、C廣C4烷基(例如乙基)、C!-C4烷氧基(例如乙氧基)或CF3;和R"a為氫、d-C4烷基(例如曱基)、NH(C4烷氧基羰基)(諸如NH(叔丁氧基羰基))或NH2。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其可藥用鹽(諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽或三氟乙酸鹽，例如鹽酸鹽或氫溴酸鹽)，其中x為0或1;A表示氧、硫或S(0)2;D表示氧或NR6;Y為化學(xué)鍵或CH2;W為CR6aR6b;n為0;R1、R2、R3、R4、R5、R4'、R5'、R2a、R2b、R"和R^均為氫;R6表示氫、CrC4烷基(例如曱基)或C4烷氧基羰基(諸如叔丁氧基羰基)；R^和R"獨立為氫或C廣Q烷基(例如曱基)；W表示任選被以下基團取代的6至10元芳族環(huán)系(諸如苯基或萘基)鹵素(例如氯或溴)、C廣C4烷基(例如乙基)、C廣C4烷氧基(例如乙氧基)或CF3;和R"為氫、CrC4烷基(例如曱基)、NH(C4烷氧基羰基)(諸如NH(叔丁氧基羰基))或NH2。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其可藥用鹽(諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽或三氟乙酸鹽，例如鹽酸鹽或氫渙酸鹽)，其中x為0或1;A表示氧、硫或S(0)2;D表示氧或NR、例如氧)Y為化學(xué)鍵或CH2;W為CR6aR6b;n為0;R1、R2、R3、R4、R5、R4'、R5'、R2a、R2b、R&和R^均為氫;R6表示氫、CrC4烷基(例如甲基)或C4烷氧基羰基(諸如叔丁氧基羰基)；R6a和11615獨立為氫或d-C4烷基(例如曱基)；117表示任選被以下基團取代的6至10元芳族環(huán)系(諸如苯基或萘基)鹵素(例如氯或溴)、d-C4烷基(例如乙基)、d-C4烷氧基(例如乙氧基)或CF3;和R"a為NH(C4烷氧基羰基)(諸如NH(叔丁氧基羰基))、NH(d-C4烷基)或NH2。本發(fā)明的另一個實施方案提供以下化合物或其可藥用鹽4—羥基-7-((111)-1-羥基-2-{[3-({2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙基}硫基)丙基]氨基}乙基)-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酮；4_羥基_7_((11^)_1-羥基_2-{[3-({2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙基}磺?；?丙基]氨基}乙基)-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；4_羥基_7_[(11^)_1-羥基_2-({3-[2-(2-苯基乙氧基)乙氧基]丙基}氨基)乙基]-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；4-羥基-7-((111)-1-羥基-2-{[2-({2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙基}硫基)乙基]氨基}乙基)-l，3-苯并噻唑J(3H)-酮；7-((111)-2-{[3-({3-[2-(4-溴苯基)乙氧基]丙基}硫基)丙基]氨基}-1-羥基乙基)—4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酉同；4-羥基-7-{(111)-1-羥基-2-[(3-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]硫基}丙基)氨基]乙基》-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酮；4-羥基-7-{(1尺)-1-羥基-2-[(3-{2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙氧基}丙基)氨基]乙基)-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酮；4-羥基-7-{(111)-1-羥基-2-[(2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]硫基}乙基)氨基]乙基》-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；4-羥基-7-"lR)-l-羥基-2-[(3-([2-(2-苯基乙氧基)乙基]硫基}丙基)氨基]乙基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮；(3-[(2-([(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-l,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}(2-苯基乙基)氨基曱S吏叔丁酯；4-羥基-7-((lR)-1-羥基-2-{[2-({3-[(2-苯基乙基)氨基]丙基}硫基)乙基]氨基}乙基)-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；4-羥基-7-((限)-1-羥基-2-{[2-({3-[曱基(2-苯基乙基)氨基]丙基}硫基)乙基]氨基}乙基)-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酮；{3-[(2-([(2i)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯；7-[(1尺)-2-({2-[(3-{[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-l,3-苯并噢唑-2(3/^)-酮；{3-[(2-{[(2/)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(17)-2-({2-[(3-{[2-(4-乙氧基苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-1,3-苯并噻唑-2(3用-酮；{3-[(2-{[(2^)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基曱酸叔丁酯；4-羥基-7-{(17)-1-羥基-2-[(2-{[3-({2-[3-(三氟曱基)苯基]乙基}氨基)丙基]硫基}乙基)氨基]乙基)-l，3-苯并噻唑-2(3/f)-酮；{3-[(2-{[(2"-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯；7-[(1^)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]_4-羥基-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮；((15>2-{3-[(2-{[(2^)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙氧基}-1-笨基乙基)氨基曱酸叔丁酯；7-((17)-2-{[2-({3-[(25>2-氨基-2-苯基乙氧基]丙基}硫基)乙基]氨基}-1-羥基乙基)-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3均-酉同；((17)-2-{3-[(2-{[(2/)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙氧基卜l-苯基乙基)氨基曱酸叔丁酯；7-((17)-2-{[2-({3-[(2/)-2-氨基-2-苯基乙氧基]丙基}硫基)乙基]氨基}-1-羥基乙基)-4-羥基-l,3-苯并噻唑-2(3/7)-酮；7-[(1/)-2-({2_[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮；{2-[(3-{[(2/)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}[(2"-2-苯基丙基]氨基曱酸叔丁酯；4-羥基-7-[(1"-1-羥基-2-({3-[(2-{[(2^)-2-苯基丙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3印-酮；{2-[(3-{[(2/)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}[(25>2-苯基丙基]氨基曱酸叔丁酯；4-羥基-7-[(li)-l-羥基-2-((3-[(2-([(2。-2-苯基丙基]氨基)乙基)硫基]丙基}氨基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2(3/7)-酮；[2-(2-氯苯基)乙基]{2-[(3-{[(2"-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(li)-2-({3-[(2-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-l，3-苯并噻唑-2(3均-酮；{2-[(3-{[(2i)-2斗5基-2-(4--5基-2-氧^J-2，3-二氬-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；7-[(1/)-2-({3-[(2-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮；{2-[(3-{[(2/)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(li)-2-((2-[(3-([2-(2，3-二氯苯基)乙基]氨基)丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮；7-((1^)-2-{[2-(3-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙氧基)乙基]氨基}-1-羥基乙基)一4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮；{3-[(2-{[(2"-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(1/0-2-({2-[(3-{[2-(2,3-二氯笨基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3/7)-酮；{3-[(2-{[(2/)-2-,5基-2-(4--5基-2-氧^^2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(li)-2-((2-[(3-([2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-l,3-苯并p塞唑-2(3/7)-酮；{3-[(2-{[(27)-2-#5基-2-(4-#5基-2-氧4、-2，3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)磺酰基]丙基}氨基甲酸叔丁酯；7-[(1尺)-2-({2-[(3-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙基)磺?；鵠乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-l,3-苯并噻唑-2(3i^)-酉同；(+/-)-[2-(苯基)丙基]{3-[(2-{[(2"-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；(+/-)-7-[(1^)-2-({2-[(3-{[2-(苯基)丙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-1,3-苯并噻唑-2(3均-酉同；(R)-(+)-[2-(苯基)丙基](3-[(2-([(27)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；(R)-(+)-7-[(l"-2-((2-[(3-([2-(苯基)丙基]氨基)丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-l，3-苯并噻唑-2(3印-酮；(SH-)-[2-(苯基)丙基](3-[(2-([(2A)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；(S)-(-)-7-[(li)-2-((2-[(3-([2-(苯基)丙基]氨基)丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-l,3-苯并噻唑-2(3/7)-酮；{3-[(2-{[(2"-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；或7-[(1"-2-({2-[(3-{[2-曱基-2-(苯基)丙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)畫1-羥基乙基]-4-羥基-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供以下化合物4-羥基—7-((1尺)-1-羥基-2-{[3-({2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙基}硫基)丙基]氨基}乙基)-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酮三氟乙酸鹽；4-羥基-7-((lR)-l-羥基-2-([3-((2-[2-(l-萘基)乙氧基]乙基H黃?；?丙基]氨基}乙基)-1,3-苯并噻唑-2(3印-酮三氟乙酸鹽；4-羥基-7-[(lR)-l-羥基-2-((3-[2-(2-苯基乙氧基)乙氧基]丙基}氨基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酉同三氟乙酸鹽；4-羥基-7-((lR)-l-羥基-2-([2-((2-[2-(l-萘基)乙氧基]乙基)硫基)乙基]氨基}乙基)-l，L苯并噻唑-2(3H)-酮鹽酸鹽；7-((111)-2-{|>({3-[2-(4-溴苯基)乙氧基]丙基}硫基)丙基]氨基}-1-羥基乙基)-4-羥基-1，3-苯并嗥唑-2(3H)-酮鹽酸鹽；4-羥基-7-"lR)-l-羥基-2-[(3-([3-(2-苯基乙氧基)丙基]硫基)丙基)氨基]乙基}-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮鹽酸鹽；4-羥基-7-{(111)-1-羥基-2-[(3-{2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙氧基}丙基)氨基]乙基}-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酉同；4-羥基-7-((lR)-l-羥基-2-[(2-([3-(2-苯基乙氧基)丙基]硫基}乙基)氨基]乙基}-1,3-苯并噻唑-2(3印-酉同鹽酸鹽；4-羥基-7-KlR)-l-羥基-2-[(3-{[2-(2-苯基乙氧基)乙基]硫基}丙基)氨基]乙基LU-苯并噻唑-2(3H)-酮鹽酸鹽；(3-[(2-U(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-l,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}(2-苯基乙基)氨基曱酸叔丁酯；4-羥基-7-((111)-1-羥基-2-{[2-({3-[(2-苯基乙基)氨基]丙基}硫基)乙基]氨基}乙基)-1,3-苯并噻唑-2(3印-酮鹽酸鹽；4-羥基-7-((lR)-l-羥基-2-([2-((3-[曱基(2-苯基乙基)氨基]丙基》硫基)乙基]氨基}乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-S同三氟乙酸鹽；(3-[(2-([(2i)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧^-2,3-二氬-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(lR)-2-({2-[(3-{[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮二(三氟乙酸鹽)；{3-[(2-{[(2^)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧^-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(lR)-2-({2-[(3-{[2-(4-乙氧基苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-l-羥基乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮二(三氟乙酸鹽)；{3-[(2-{[(2"-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}{2-[3-(三氟曱基)苯基]乙基}氨基曱酸叔丁酯；4-羥基_7—{(1"小羥基_2-[(2-{[3-({2-[3-(三氟曱基)苯基]乙基}氨基)丙基]硫基}乙基)氨基]乙基}-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮二(三氟乙酸鹽)；{3-[(2-{[(2/)-2^5基-2-(4-，》基-2-氧^1-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(111)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-l,3-苯并噻唑-2(37/)-S同二(三氟乙酸鹽)；((15>2-{3-[(2-{[(27)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氪-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙氧基}-1-苯基乙基)氨基曱酸叔丁酯；7-((1尺)-2-{[2-({3-[(25)-2-氨基-2-苯基乙氧基]丙基}硫基)乙基]氨基}-1-羥基乙基)-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮二(三氟乙酸鹽)；((1^)-2-{3-[(2-{[(2"-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氳-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙氧基}-1-苯基乙基)氨基曱酸叔丁酯；7-((111)-2-{[2-({3-[(2/)-2-氨基-2-苯基乙氧基]丙基}硫基)乙基]氨基}-1-羥基乙基)-4-羥基-l，3-苯并噻唑-2(3用-酮二(三氟乙酸鹽)；7-[(lR)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3/7)-@同二氫溴酸鹽；{2-[(3-{[(2"-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氪-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}[(2i)-2-苯基丙基]氨基曱酸叔丁酯；4-羥基-7-[(li)-l-羥基-2-((3-[(2-([(2i)-2-苯基丙基]氨基)乙基)硫基]丙基}氨基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮二(三氟乙酸鹽)；{2-[(3-{[(2"-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}[(25>2-苯基丙基]氨基曱酸叔丁酯；4-羥基-7-[(l及)-l-羥基-2-((3-[(2-([(2"-2-苯基丙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2(3//)-@同二(三氟乙酸鹽)；{2-[(3-{[(2/0-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1，3隱苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(lR)-2-({3-[(2-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮二氫溴酸鹽；{2-[(3-{[(2/)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(111)-2-({3-[(2-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-l,3-苯并噻唑-2(3i/)-S同二氫溴酸鹽；{2-[(3-{[(2"-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(lR)-2-({2-[(3-{[2-(2，3-二氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮二氫溴酸鹽；7-((lR)-2-{[2-(3-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙氧基)乙基]氨基}-1-羥基乙基)_4-羥基-1,3-苯并噻唑-2(3/7)-酮；{3-[(2-{[(2^)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(1尺)-2-({2-[(3-{[2-(2,3-二氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮二鹽酸鹽；{3-[(2-{[(2i)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-l,3-苯并p塞唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(111>2-({2-[(3-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-l,3-苯并噻唑-2(3/Z)-酮二鹽酸鹽；{3-[(2-{[(27)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-l,3陽苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)磺?；鵠丙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(lR)-2-((2-[(3-([2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙基)磺?；鵠乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-l,3-苯并噻唑-2(3用-S同二鹽酸鹽；(+/-)-[2-(苯基)丙基]{3-[(2-{[(2"-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；(+/_)_7_[(1"_2_({2-[(3-{[2-(苯基)丙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]_4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮二鹽酸鹽；(R)-(+)-[2-(苯基)丙基]0-[(2-([(2i)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；(]^_(+)_7_[(1^_2-({2-[(3-{[2-(苯基)丙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮二鹽酸鹽；(SH-)-[2-(苯基)丙基]P-[(2-([(2i)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；(S)-(-)-7-[(li)-2-({2-[(3-{[2-(苯基)丙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮二鹽酸鹽；{3-[(2-{[(27)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱@交叔丁酯；或7-[(1尺)-2-({2-[(3-{[2-曱基-2-(苯基)丙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-l,3-苯并噻唑-2(3均-酮二鹽酸鹽。每個示范性化合物都表示本發(fā)明的一個獨立和具體的方面。本發(fā)明還提供制備如以上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，所述方法包括(a)使式(n)化合物與式(m)化合物或其合適的鹽(例如氫溴酸鹽或鹽酸鹽)在堿(例如碳酸鉀、三乙胺或二異丙基乙基胺)的存在下反應(yīng)；式(II)化合物如下R7aV(||)其中匸表示離去基團(例如氯、溴、碘、曱磺酸酯基或?qū)醣交撬狨セ?，并且其它變量如在式(I)中所定義；式(III)化合物如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(III)其中RJ如在式(I)中所定義；或(b)當(dāng)R"和W各自均表示氫時，使式(IV)化合物與如以上在(a)中所定義的式(III)化合物或其合適的鹽在合適的還原劑(例如氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或在鈀/碳或氧化鈀催化劑存在下的氫氣)的存在下反應(yīng)；式(IV)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(IV)其中變量如在式(I)中所定義；或(c)當(dāng)R"和RS各自均表示氫時，使式(V)化合物與合適的還原劑(例如氫化鋁鋰或硼烷四氫呋喃絡(luò)合物)接觸；式(V)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中變量如在式(I)中所定義；以及任選在(a)、(b)或(c)之后，進行以下步驟中的一或多個將所得到的化合物轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的另一種化合物；制備化合物的可藥用鹽。在方法(a)中，反應(yīng)可在有機溶劑(諸如A^V-二曱基曱酰胺、乙醇、正丁醇或二甲基亞砜)中在例如25至100°C來便利地進行。在方法(b)中，反應(yīng)可在有機溶劑(諸如曱醇、乙醇、二氯曱烷或二曱基曱酰胺(含有至多10%w的水))中來便利地進行。在方法(c)中，反應(yīng)可在有機溶劑(諸如四氫呋喃或乙醚)中在例如0至60°C來便利地進行。式(II)化合物(其中"表示例如溴)可通過以下方法來制備使式(X)化合物與iV-溴琥珀酰亞胺和三苯基膦在溶劑(例如二氯曱烷)中在例如-10至20。C反應(yīng)；式(X)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中變量如在式(II)中所定義。式(X)化合物(其中A表示氧或硫)可通過以下方法來制備使式(XI)化合物與式(XII)化合物在以下條件下反應(yīng)在合適的堿(例如碳酸鉀、三乙胺、氫化鈉或二異丙基乙基胺)的存在下，在有機溶劑(例如四氫呋喃或二曱基亞砜)中，在例如0至50。C，進行所述反應(yīng)；式(XI)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中L表示離去基團(例如氯、溴、碘、曱磺酸酯基或?qū)醣交撬狨セ?,并且x、R2、R3、R4、R5、R4'和R5'如在式(X)中所定義；式(XII)化合物如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中A，表示氧或硫，并且其它變量如在式(X)中所定義。式(X)化合物(其中A表示亞磺酰基或磺?；?可通過以下方法來制備在有機溶劑(例如曱醇、乙醇或二氯曱烷)中，在例如0至50。C,使用例如間氯過氧苯甲酸或過氧化氫來氧化相應(yīng)的式(X)化合物(其中A表示硫)。式(ni)化合物可通過以下方法來制備式(xm)化合物用合適的還原劑(例如在合適的催化劑(例如5-10%w4巴/碳或氧化粕)存在下的壓力為1-5個大氣壓的氫氣)來還原；式(xm)化合物々<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中R^表示氫或芐基。反應(yīng)在有機溶劑(諸如乙醇、曱醇、乙酸乙酯或四氫呋喃)中來l更利地進行。式(xm)化合物可通過以下方法來制備使式(XIV)化合物與疊氮化鈉在例如碘化鈉、碘化鋰或硤化四丁基銨的存在下反應(yīng)；式(XIV)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中1^表示離去基團(例如溴、碘、曱磺酸酯基或?qū)醣交撬狨セ?，并且R。如在式(XIII)中所定義。反應(yīng)在有機溶劑(例如二曱基亞砜或7V,W-二曱基曱酰胺)中在10至80。C(尤其是50至70。C)來便利地進行。式(III)化合物(其中R1為氫)可通過以下方法來制備使相應(yīng)的化合物(其中R1用千基替代)與合適的還原劑(例如在合適的催化劑(例如5-10。/。w鈀/碳)存在下的壓力為1-5個大氣壓的氫氣)反應(yīng)。反應(yīng)在有機溶劑(諸如乙醇或曱醇(含有5-10%w濃鹽酸))中來便利地進行。式(IV)化合物可通過以下方法來制備在有機溶劑(例如二氯曱烷)中，在例如25。C,用氧化劑(例如氯鉻酸吡啶或戴斯-馬丁高碘劑(Dess-Martinperiodinane))來氧化式(XV)化合物；式(XV)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中變量如在式(IV)中所定義。也可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它氧化方法，例如在Synthesis,1981,3，165中概述的Swern氧化。式(XV)化合物可如以上就式(X)化合物所描述的那樣來制備。式(V)化合物可通過以下方法來制備使式(XVI)化合物與如以上所定義的式(III)化合物或其合適的鹽反應(yīng)；式(XVI)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中！/表示離去基團(例如氯或羥基)，并且其它變量如在式(v)中所定義'當(dāng)I^表示氯時，反應(yīng)在以下條件下來便利地進行在石威(例如三乙胺或二異丙基乙基胺)的存在下，在有機溶劑(例如二氯曱烷)中，在例如0至25°C，進行所述反應(yīng)。當(dāng)"表示羥基時，反應(yīng)在以下條件下來便利地進行在活化劑(例如羰二咪唑或0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-AyV，AT,7V，-四曱基銀六氟磷酸鹽(HATU))的存在下，在有機溶劑(例如iV，W-二曱基曱酰胺或二氯曱烷)中，在例如0至60。C，進4亍所述反應(yīng)。式(XVI)化合物(其中L4表示例如羥基)可通過類似于就制備式(X)化合物所描述的方法來制備?；衔?其中A為氧或硫)的合成路線顯示在實施例之后。這些合成路線可通過可替換的中間體來調(diào)整，從而制備其它式(I)化合物。式(XI)、(XII)、(XIV)和(XVI)化合物是商購的，或在文獻中是已知的，或可利用已知的技術(shù)來制備。本發(fā)明還涉及新穎的中間體化合物，例如式(m，)化合物(其中R表示氫或芐基)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>例如，式(I)表示磺?；?在有機溶劑(例如曱醇、乙醇或二氯曱烷)中，在例如O至50°C,使用例如間氯過氧苯曱酸或過氧化氫來進行氧化反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，在本發(fā)明的方法中，試劑中的某些官能團(諸如羥基或氨基)可能需要用保護基保護。因而，式(I)化合物的制備可能涉及在合適的階段除去一或多個保護基。官能團的保護和脫保護在以下文獻中描述"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",editedbyJ.W.F.McOmie,PlenumPress(1973)和"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",3rdedition,T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(1999)?？蓪⒁陨系氖?I)化合物轉(zhuǎn)化成其可藥用鹽，優(yōu)選為酸加成鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、三氟乙酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、枸櫞酸鹽、丙酮酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、曱磺酸鹽或?qū)醣交撬猁}。式(I)化合物能以立體異構(gòu)形式存在。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明涵蓋式(I)化合物各種幾何和光學(xué)異構(gòu)體(包括阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體)及其混合物(包括外消旋體)的用途?；プ儺悩?gòu)體及其混合物的用途也形成本發(fā)明的一個方面。對映體純形式是特別期望的。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供在以下星號("標(biāo)記的碳處具有(R)絕對構(gòu)型的式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(i)式(I)化合物或其可藥用鹽可存在溶劑化物(諸如水合物)。本發(fā)明涵蓋這些溶劑化物。式(I)化合物及其可藥用鹽可用于治療以下疾病1.呼吸道氣道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支氣管哮喘、過敏性哞喘、內(nèi)源性哞喘、外源性哮喘、運動誘發(fā)性哞喘、藥物誘發(fā)性(包括阿司匹林和NSAID誘發(fā)的)哮喘和粉塵誘發(fā)性譯喘，間歇性哞喘和持續(xù)性哮喘，以及各種嚴(yán)重度的哮喘，及其它原因引起的氣道高反應(yīng)性；慢性阻塞性肺病(COPD);支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；嚢性纖維化；結(jié)節(jié)?。晦r(nóng)民肺及相關(guān)疾?。怀舾行苑窝?；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、抗腫瘤治療和慢性感染(包括結(jié)核病和曲霉病及其它真菌感染)并發(fā)的纖維化；肺移植的并發(fā)癥；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺動脈高壓；鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關(guān)的慢性咳嗽及醫(yī)源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血管運動性鼻炎；常年性(perennial)過敏性鼻炎和季節(jié)性過敏性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎(eosinophilicesophagitis);2.骨和關(guān)節(jié)與骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病相關(guān)或包括骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病的關(guān)節(jié)炎，包括原發(fā)性和繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎，例如先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；頸和腰脊推炎及腰背痛和頸部疼痛；骨質(zhì)疏松；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和斯蒂爾病(Still，sdisease);血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，包括強直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和未分化脊柱關(guān)節(jié)?。荒摱拘躁P(guān)節(jié)炎和其它感染相關(guān)的關(guān)節(jié)病和骨疾病，例如結(jié)核病，包括波特病(Potts，disease)和蓬塞綜合征(Poncet，ssyndrome);晶體誘發(fā)的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸鹽沉積病、焦磷酸鈣沉積病和鈣石粦灰石相關(guān)的腱、粘液嚢和滑"莫炎癥；貝切特病(Behcet'sdisease);原發(fā)性和繼發(fā)性斯耶格倫綜合征(Sjogren，ssyndrome);全身性硬化和局限性硬皮病；系統(tǒng)性紅斑狼癡、混合性結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組織?。谎仔约〔?，包括皮肌炎和多肌炎；風(fēng)濕性多肌痛；幼年型關(guān)節(jié)炎，包括分布在任何關(guān)節(jié)的特發(fā)性炎性關(guān)節(jié)炎及相關(guān)綜合征和風(fēng)濕熱及其全身性并發(fā)癥；血管炎(vasculitis),包括巨細(xì)胞性動脈炎、高安動脈炎(Takayasu，sarteritis),丘-施綜合征(Churg-Strausssyndrome)、結(jié)節(jié)性多動脈炎、顯凝:《竟性多動脈炎和與病毒感染、超敏反應(yīng)、冷球蛋白和異蛋白相關(guān)的血管炎；腰背痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性愛爾蘭熱(FamilialHibernianFever)、菊池病(Kikuchidisease);藥物i秀發(fā)性關(guān)節(jié)痛、腱炎和力幾病；3.由損傷(例如運動損傷)或疾病引起的疼痛和結(jié)締組織再造的肌肉骨骼疾病關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)或晶體性關(guān)節(jié)病)、其它關(guān)節(jié)疾病(例如推間盤變性或顳下頜關(guān)節(jié)變性)、骨再造疾病(例如骨質(zhì)疏松、佩吉特病(Paget，sdisease)或骨壞死)、多軟骨炎、硬皮病、混合性結(jié)締組織病、脊推關(guān)節(jié)病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮膚牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕滲性皮膚病及遲發(fā)型超敏反應(yīng)；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰滲樣皮炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性苔癬、壞疽性膿皮癥、皮膚結(jié)節(jié)病、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻滲、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜酸粒細(xì)胞增多、斑禿、男性型脫發(fā)、斯威特綜合征(Sweet，ssyndrome)、韋-克綜合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎，包括傳染性和非傳染性蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌和其它發(fā)育不良性損傷；藥物誘發(fā)的疾病，包括固定性藥疹；5.眼瞼炎；結(jié)膜炎，包括常年性過敏性結(jié)膜炎或春季過敏性結(jié)膜炎；虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡(luò)膜炎；自身免疫；影響視網(wǎng)膜的變性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；結(jié)節(jié)?。桓腥?，包括病毒、真菌和細(xì)菌感染；6.胃腸道舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃腸炎、肥大細(xì)胞增多、克羅恩病(Crohn，sdisease)、結(jié)腸炎包括潰瘍性結(jié)腸炎、直腸炎、肛門瘙癢；腹部疾病、腸應(yīng)激綜合征，以及具有遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕滲)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和硬化；膽嚢炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系統(tǒng)腎炎，包括間質(zhì)性腎炎和腎小球性腎炎；腎病綜合征；膀胱炎，包括急性和慢性(間質(zhì)性)膀胱炎和杭納潰瘍(Hunner，sulcer);急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卯巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩倫涅病(Peyronie，sdisease);勃起機能障礙(男性和女性)；9.同種異體移植物排斥在例如腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或角膜移植后或在輸血后出現(xiàn)的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移一直物抗宿主??；10.CNS:阿耳茨海默病(Alzheimer'sdisease)和其它癡呆疾病包括CJD和nvCJD;淀粉樣變性??；多發(fā)性硬化和其它脫髓鞘綜合征；腦動脈粥樣硬化和血管炎；顳動脈炎；重癥肌無力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或持續(xù)性疼痛，無論是中樞源性的還是外周源性的)，包括內(nèi)臟痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、不典型面痛、關(guān)節(jié)和骨痛、由癌癥和腫瘤4曼入引起的疼痛、神經(jīng)性疼痛綜合征包括糖尿病性、皰滲后和HIV相關(guān)的神經(jīng)?。簧窠?jīng)性肉樣瘤病；惡性、感染性或自身免疫性過程的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥；11.其它自身免疫性和變態(tài)反應(yīng)性疾病，包括橋本曱狀腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、才各雷夫斯病(Graves'disease)、阿《火森病(Addison'sdisease)、糖尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE綜合征、抗磷脂綜合征；12.其它帶有炎性或免疫性組成的疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、麻風(fēng)病、塞扎里綜合征(Sezarysyndrome)和瘤外綜合征；13.心血管影響冠脈和外周循環(huán)的動脈粥樣硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結(jié)節(jié)??；缺血性再灌注損傷；心內(nèi)膜炎、心瓣炎和主動脈炎，包括傳染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周靜脈的疾病，包括靜脈炎和血栓形成包括深靜脈血栓形成及靜脈曲張的并發(fā)癥；14.肺瘤對一般癌癥的治療，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸和結(jié)腸、胃、皮膚和腦腫瘤及影響骨髓(包括白血病)和淋巴增生系統(tǒng)(例如何杰金(Hodgkin，s)和非何杰金淋巴瘤)的惡性肺瘤；包括對轉(zhuǎn)移性疾病和腫瘤復(fù)發(fā)及瘤外綜合征的預(yù)防和治療；和15.胃腸道腹部疾病、直腸炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細(xì)胞增生、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、顯微鏡性結(jié)腸炎、不確定性結(jié)腸炎、腸應(yīng)激病、腸應(yīng)激綜合征、非炎性腹瀉、具有遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕滲)。因而，本發(fā)明提供上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，用于治療。在另一個方面，本發(fā)明提供上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療的藥物中的用途。在另一個方面，本發(fā)明提供上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療對(32腎上腺素受體活性的調(diào)節(jié)是有益的人類疾病或病癥的藥物中的用途。在另一個方面，本發(fā)明提供治療對(32腎上腺素受體活性的調(diào)節(jié)是有益的疾病或病癥或降^^所述疾病或病癥危險的方法，所述方法包^r將治療有效量的上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽給予需要其的患者。在本說明書的上下文中，除非特別指出相反的意思，術(shù)語"治療，，也包括"預(yù)防"。術(shù)語"治療的，，和"治療地"也應(yīng)該相應(yīng)地理解。預(yù)防被認(rèn)為與患有所述疾病或病癥的先前發(fā)作的人員的治療特別有關(guān)，或被認(rèn)為與處于所述疾病或病癥的增加危險之中的人員的治療特別有關(guān)。處于形成具體疾病或病癥的危險之中的人員，通常包括具有該疾病或病癥的家族史的那些人員，或已經(jīng)通過遺傳學(xué)試驗或篩選確定為對特別易于發(fā)展成所述疾病或病癥的那些人員。癥)或降低其危險的方法，所述方法包括將治療有效量的上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽給予需要這種治療的患者。具體地，可在治療成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、肺氣肝、支氣管炎、支氣管擴張、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或鼻炎時，使用本發(fā)明的化合物。對于以上所提及的治療用途，所給予的劑量當(dāng)然隨以下條件而變化所使用的化合物、給藥的模式、期望的治療效果和所適應(yīng)的疾病。例如，在吸入的情況下，本發(fā)明化合物的日劑量可為0.05微克/公斤體重(jug/kg)至100微克/公斤體重(昭/kg)?？蛇x擇地，如果化合物通過口服來給予，那么本發(fā)明化合物的日劑量可為0.01微克/公斤體重(嗎/kg)至100毫克/公斤體重(mg/kg)。式(I)化合物及其可藥用鹽可單獨使用，但通常以藥物組合物的形式來給予，在所述藥物組合物中，式(I)化合物/鹽(活性成分)與可藥用輔料、稀釋齊'J或載體纟且合。例^口在"Pharmaceuticals-TheScienceofDosageFormDesigns":ME.Aulton，ChurchillLivingstone,1988"中，描述了用于選擇和制備合適藥用制劑的常規(guī)方法?；诮o藥模式，藥物組合物可優(yōu)選地包括0.05至99。/。w(重量百分比)、更優(yōu)選為0.05至80%w、仍然更優(yōu)選為0.10至70%w、甚至更優(yōu)選為0.10至50%w的活性成分，所有重量百分比都基于總組合物。料、稀釋劑或^體的藥物組合物。'"5'、°""。""本發(fā)明還提供制備本發(fā)明藥物組合物的方法，所述方法包括混合上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽與可藥用輔料、稀釋劑或載體。藥物組合物可例如以如下形式來局部給予(例如給予到皮膚或給予到肺和/或氣道)乳膏劑、溶液劑、混懸劑、七氟代烷(HFA)氣霧劑和干粉制劑例如在已知為Turbuhale^的吸入器裝置中的制劑；或藥物組合物可通過口服給藥例如以如下形式來全身給予片劑、膠嚢劑、糖漿劑、散劑或顆粒劑；或藥物組合物可通過非經(jīng)腸給藥以溶液劑或混懸劑的形式來給予；或藥物組合物可通過皮下給藥來給予；或藥物組合物可通過直腸給藥以栓劑的形式來給予；或藥物組合物可經(jīng)皮給予。本發(fā)明化合物的干粉制劑和加壓HFA氣霧劑可通過口吸入或鼻吸入來給予。就吸入而言，如期望的那樣使化合物分散得很細(xì)微。細(xì)微分散的化合物優(yōu)選具有小于10pm的質(zhì)量中值直徑(massmediandiameter),并且可在分散劑的輔助下，懸浮在拋射劑混合物中，所述分散劑例如為C8-Qo脂肪酸或其鹽(例如油酸)、膽汁鹽、磷脂、烷基糖、全氟代或聚乙氧基化表面活性劑或其它可藥用分散劑。入器或多劑量吸入器，并且可以是呼吸激動的干粉吸入器。一種可行的方法是，混合細(xì)微分散的本發(fā)明化合物與載體物質(zhì)例如單糖、二糖或多糖、糖醇或另一種多元醇。合適的載體為糖，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麥芽醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇和淀粉?？蛇x擇地，細(xì)微分散的化合物可用另一種物質(zhì)包衣。也可將粉末混合物分裝到硬明膠膠囊中，每個膠嚢都包含期望劑量的活性化合物。另一種可行的方法是，將細(xì)微分散的粉末處理成球，所述球在吸入過程中破碎。可將這種球化的粉末裝到已知為Turbuhale^的多劑量吸入器的藥物儲庫中，在所述多劑量吸入器中，給藥單元對期望的劑量進行計量，然后所期望的劑量被患者吸入。通過這種系統(tǒng)，將活性化合物與載體物質(zhì)一起或不與載體物質(zhì)一起遞送給患者。對于口服給藥，可將本發(fā)明的化合物與輔料或載體混合，然后將其壓制成片，所述輔料或載體例如為乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉，例如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉；纖維素衍生物；粘合劑，例如明膠或聚乙烯吡咯烷酮；和/或潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇等。如果需要包衣片劑，那么如以上所描述制備的片芯可用濃的糖溶液來包衣，所述糖溶液例如可包含阿拉伯膠、明膠、滑石和二氧化鈥?？蛇x擇地，片劑可用溶于易揮發(fā)有機溶劑中的合適聚合物來包衣。為了制備軟明膠膠嚢，例如可將本發(fā)明的化合物與植物油或聚乙二醇混合。硬明膠膠囊可包含本發(fā)明化合物的顆粒，所述顆粒使用以上所提及的用于片劑的賦形劑。也可將本發(fā)明化合物的液體制劑或半固體制劑裝到硬明膠膠嚢中。用于口服給藥的液體制劑的形式可以是糖漿劑或混懸劑，例如包含本發(fā)明化合物的其余為糖及乙醇、水、甘油和聚丙二醇混合物的溶液劑。任選地，這類液體制劑可包含著色劑、調(diào)味劑、糖精和/或作為增稠劑的羧甲基纖維素或本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的其它賦形劑。因此，本發(fā)明還涉及聯(lián)合治療，其中本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物或制劑與另一種治療劑或多種治療劑同時或先后給予，或與另一種治療劑或多種治療劑一起作為組合制劑來給予，用于治療所列出病癥中的一種或多種。具體地，為了治療炎癥疾病，例如(但不局限于)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬和炎性腸病，可將本發(fā)明的化合物與以下藥物組合非甾類抗炎藥(在下文中為NSAIDs)，包括無論局部應(yīng)用還是全身應(yīng)用的非選擇性環(huán)氧化酶COX-l/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康；雙氯芬酸；丙酸類，例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸類，例如曱芬那酸、吲。呆美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone);吡唑酮類，例如保泰松；水楊酸鹽(酯)，例如阿司匹林)；選擇性COX-2抑制劑(例如美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔、魯馬考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制環(huán)氧化酶的一氧化氮供體(CINODs);糖皮質(zhì)激素(無論通過局部、口服、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)途徑還是通過關(guān)節(jié)內(nèi)途徑來給藥)；曱氨蝶呤；來氟米特；羥氯喹；d-青霉胺；金諾芬或其它非經(jīng)腸或口服金制劑；鎮(zhèn)痛藥；雙醋瑞因(diacerein);關(guān)節(jié)內(nèi)治療劑，例如透明質(zhì)酸衍生物；和營養(yǎng)補劑，例如氨基葡萄糖。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合細(xì)胞因子或細(xì)胞因子功能的激動劑或拮抗劑c包括作用于細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)路徑的藥物，例如SOCS系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑)，包括ot-、p-和Y-干擾素；I型胰島素樣生長因子(IGF-1);白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗劑或抑制劑(例如阿那白滯素)；a胂瘤壞死因子(TNF-oc)抑制劑，例如抗TNF單克隆抗體(例如英夫利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受體拮抗劑(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量藥物(例如己酮可可械(pentoxyfylline)))。另外，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合靶向于B淋巴細(xì)胞的單克隆抗體(例如CD20(利妥昔單抗(rituximab》、MRA-alL16R)和靶向于T淋巴細(xì)胞的單克隆抗體(CTLA4-Ig、HuMax11-15)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗劑；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗劑；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)即溶基質(zhì)蛋白酶(stromelysin)、膠原酶和明膠酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(尤其是膠原酶-1(MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、溶基質(zhì)蛋白酶-l(MMP-3)、溶基質(zhì)蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質(zhì)蛋白酶-3(MMP-ll)及MMP-9和MMP-12)的抑制劑，包括藥物，例如多西環(huán)素。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合白三烯生物合成抑制劑、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如齊留通；ABT-761;芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175;Abbott-85761;N-(5-取代的)-漆吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；曱氧基四氫吡喃，例如ZenecaZD-2138;化合物SB-210661;吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739，010;2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530;或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAYxl005。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受體拮抗劑，選自吩遂。秦-3-基化合物，例如L-651，392;脒基4b合物，例如CGS-25019c;苯并噁胺(benzoxalamine),例如昂唑司特；苯曱脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL284/260;和化合物，例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，例如曱基黃。票呤(methylxanthanine)，包括茶堿和氨茶堿；選擇性PDE同工酶抑制劑，包括PDE4抑制劑、同工型PDE4D抑制劑或PDE54中制劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合組胺1型受體拮抗劑，例如西替利溱、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮￥斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、異丙嗪、賽克力嗪(cyclizine)或咪唑斯??；口服、局部或非經(jīng)腸給藥。'本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合質(zhì)子泵抑制劑(例如奧美拉唑)或胃保護性組胺2型受體拮抗劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合組胺4型受體拮抗劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合al/ot2腎上腺素受體激動劑、血管收縮藥、擬交感神經(jīng)藥，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黃石咸、偽麻黃《威、鹽酸萘?xí)踹蛄?、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸木曱唑啉、鹽酸曲馬唑啉或鹽酸乙基去曱腎上腺素。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合抗膽石成能藥，包括毒蕈堿受體(M1、M2和M3)拮抗劑，例如阿托品、東K菪堿、沖各隆4妄(glycopyrrrolate)、異丙4乇；臭4妄(ipratropiumbromide)、p塞4乇；臭4妄(tiotropiumbromide)、氧托溴接(oxitropiumbromide)、喊侖西平(pirenzepine)或替侖西平(telenzepine)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合色原酮，例如色甘酸鈉或奈多羅米鈉。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合糖皮質(zhì)激素，例如氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或糠酸莫米松。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合調(diào)節(jié)核激素受體(例如PPARs)的藥物。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或調(diào)節(jié)Ig功能的拮抗劑或抗體，例如抗IgE(例如奧馬珠單抗(omalizumab))。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合另一種全身或局部應(yīng)用的抗炎藥，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、類維生素A、地蒽酚(dithmnol)或卡泊三醇(calcipotriol)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合氨基水楊酸鹽(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉。秦、巴柳氮和奧沙拉。秦)的組合；和免疫調(diào)節(jié)藥，例如硫代嘌呤和皮質(zhì)類固醇(例如布地奈德)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合抗菌藥，例如青霉素衍生物、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯、P-內(nèi)酰胺、氟喹諾酮、曱硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒藥，包括阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、金剛烷胺、金剛乙胺、利巴韋林、扎那米韋(zanamavir)和特敏服(oseltamavir);蛋白酶抑制劑，例如茚地那韋、奈非那韋、利托那韋和沙查那韋；核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如去羥肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他賓或齊多夫定；或非核脊逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如奈韋拉平(nevirapine)或依法韋侖(efavirenz)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合心血管藥，例如鉤通道阻斷劑、(3-腎上腺素受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素2受體拮抗劑；降脂藥，例如抑制素或貝特類；血細(xì)胞形態(tài)學(xué)調(diào)節(jié)劑，例如配妥西菲林(pentoxyfylline);溶栓藥或抗凝藥，例如血小板聚集抑制劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合CNS藥，例如抗抑郁藥(例如舍曲林)、抗帕金森藥(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、羅匹尼羅、普拉克索、MAOB抑制劑(例如司來吉蘭和雷沙吉蘭)、comP抑制劑(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制劑、多巴胺重攝取抑制劑、NMDA拮抗劑、尼古丁激動劑、多巴胺激動劑或神經(jīng)元一氧化氮合酶抑制劑)或抗阿耳茨海默藥(例如多奈哌齊(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制劑、丙戊茶堿或美曲磷酯)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合用于治療急性或慢性疼痛的藥物，例如在中樞或外周發(fā)揮作用的止痛藥(例如阿片樣物質(zhì)或其衍生物)、卡馬西平、苯妥英、丙戊酸鈉、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁藥、對乙酰氨基酚或非甾類抗炎藥。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合非經(jīng)腸或局部應(yīng)用的(包括吸入的)局麻藥，例如利諾卡因或其衍生物。本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽也可與以下物質(zhì)聯(lián)用抗骨質(zhì)疏松藥，包括激素藥物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸鹽(例如阿倫膦酸鹽(alendronate))。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合(i)類胰蛋白酶(tryptase)抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)激酶抑制劑，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制劑(例如吉非替尼(gefitinib)或曱磺酸伊馬替尼(imatinib))、絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(例如MAP激酶(例如p38，JNK,蛋白激酶A、B或C,或IKK)抑制劑)或在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中牽涉的激酶(例如細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶)的抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽Bi受體或激肽82受體拮抗劑；(x)抗痛風(fēng)藥，例如秋水仙;成；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如別嘌醇；(xii)排尿酸藥，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴馬隆；(xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉(zhuǎn)化生長因子(TGFp);(xv)血小板源性生長因子(PDGF);(xvi)成纖維細(xì)胞生長因子，例如基本的成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF);(xvii)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF);(xviii)辣椒素油(capsaicincream);(xix)速激肽NKt受體或速激肽NK3受體拮抗劑，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418;(xx)彈性酶抑制劑，例如UT-77或ZD-0892;(xxi)TNF-ot轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE);(xxii)誘導(dǎo)的一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑；(xxiii)TH2細(xì)胞上表達的化學(xué)引誘物受體同源分子(例如CRTH2拮抗劑)；(xxiv)P38的抑制劑；(xxv)調(diào)節(jié)Toll樣受體(TLR)功能的藥物；(xxvi)調(diào)節(jié)嘌呤能受體活性的藥物，例如P2X7;(xxvii)轉(zhuǎn)錄因子活化抑制劑，例如NFkB、API或STATS;或(xxviii)非甾類糖皮質(zhì)激素受體激動劑。在這種組合通過吸入來給予的情況下，除式(I)化合物或其可藥用鹽之外的一或多種藥物可從以下所列出的藥物來選才奪PDE4抑制劑，包括同工型PDE4D的抑制劑；糖皮質(zhì)激素受體激動劑{例如非甾類糖皮質(zhì)激素受體激動劑或甾類糖皮質(zhì)激素受體激動劑(例如布地奈德)};毒蕈堿性受體拮抗劑(例如Ml、M2或M3拮抗劑，例如選擇性M3拮抗劑)，例如異丙托溴銨、嚷托溴銨、氧托溴銨、哌侖西平、替侖西平或格隆溴銨(glycopyrromiumbromide)(例如R,R4各隆溴銨或R,S-和S,R-才各隆溴銨的混合物)；趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)劑(例如CCR1受體拮抗劑)；或p38激酶功能的抑制劑。也可將本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽與現(xiàn)有的治療藥物聯(lián)用，用于治療癌癥，合適的藥物例如包括(i)在醫(yī)用肺瘤學(xué)中使用的抗增殖/抗腫瘤藥或其組合，例如烷基化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安或亞硝基脲)；抗代謝劑(例如抗葉酸劑，例如氟嘧啶樣5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、曱氨蝶呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱或紫杉醇)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，例如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素C、更生霉素或光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花屬生物堿，例如長春新堿、長春堿、長春地辛或長春瑞濱；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere));或拓樸同工酶抑制劑(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜樹石咸)；(ii)細(xì)胞生長抑制藥，例如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene);雌激素受體下調(diào)劑(例如氟維司群)；抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特或乙酸環(huán)丙孕酮)；LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸曱地孕酮)；芳構(gòu)酶(aromatase)抑制劑(例如為阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5a-還原酶抑制劑(例如非那i,胺)；(iii)抑制癌細(xì)胞侵入的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑(例如馬立馬司他)或尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，例如生長因子抗體(例如抗erbb2抗體曲妥單抗或抗erbbl抗體西妥昔單抗[C225]);法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉"4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-0乙炔基苯基)-6,-二0曱氧基乙氧基)喹唑啉4-胺(埃羅替尼(erlotinib),OSI-"々)或6_丙烯酰氨基-:^-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺((:11033));血小板源性生長因子家族抑制劑；或肝細(xì)胞生長因子家族抑制劑；(v)抗血管生成藥，例如抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的抗血管生成藥(例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體貝伐單抗、在WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中4皮露的化合物)；或通過另一種才幾制發(fā)揮作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白avP3功能抑制劑或血管生長抑素)；(vi)血管損傷劑，例如考布他汀A4或在WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中3皮露的化合物；(vii)在反義治療中使用的藥物，例如指向以上所列靶標(biāo)之一的反義治療藥物，例如ISIS2503、抗ras反義物；(viii)在例如以下基因治療方法中使用的藥物置換異?；?例如異常的p53或異常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介導(dǎo)的酶前藥治療)方法，例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的GDEPT方法；和提高患者化療或放療耐受的方法，例如多種藥物抵抗基因治療；或(ix)在例如以下免疫治療方法中使用的藥物提高患者腫瘤細(xì)胞免疫原性的離體和在體方法，例如用細(xì)胞因子(例如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)轉(zhuǎn)染；降低T細(xì)胞無反應(yīng)性的方法；使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞(例如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹突細(xì)胞)的方法；使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法；和使用抗個體基因型抗體的方法。具體實施例方式現(xiàn)通過參考以下說明性的實施例來進一步解釋本發(fā)明。一般方法'HNMR譜在Varian/"ova400MHz或VarianAfewwo^-VX300MHz儀器上記錄。將氯仿-《5H7.27ppm)、二曱基亞砜-^(5H2.50ppm)、乙猜-^(Sh1.95ppm)或曱醇-^(SH3.31ppm)的中間峰用作內(nèi)標(biāo)。柱色語利用硅膠(0.040-0.063mm，Merck)來進行。除非另有說明，起始原料是商購的。所有溶劑和商購試劑都是實驗室級別的，并且按原樣使用。將以下方法用于LC/MS分析儀器Agilent1100;色譜柱WatersSymmetry2.1x30mm;質(zhì)譜APCI;流速0.7ml/min;波長254nm;溶劑A:水+0.1。/。TFA;溶劑B:乙腈+0.1。/。TFA;梯度15-95%/B8min，95%Blmin。分析性色譜在SymmetryC18色譜柱(2.1x30mm,粒度為3.5lam)上進行，流動相為乙腈/水/0.1%三氟乙酸，梯度歷時8分鐘從5%乙腈變?yōu)?5°/。乙腈，流速為0.7ml/min。在實施例中使用的縮寫或術(shù)語具有以下意義HPLC:高效液相色譜實施例14-羥基-7-((li)-l-羥基-2-{[3-({2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙基}硫基)丙基]氨基}乙基)-1,3-苯并噻唑-2(3^-酉同三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>a)3-[2-(2-萘-l-基-乙氧基)-乙基硫基]-丙-l-醇將l-(2-乙烯氧基-乙基)-萘(如在WO97/23470中所描述來制備)(2.04g)、3-巰基-1-丙醇(0.95g)和2，2，-偶氮二異丁腈(2,2，-azobisisobutyronitrile)(0.05g)的混合物在60。C加熱3小時。然后，將混合物冷卻至室溫，然后通過硅膠快速色譜用40%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(2.4g)。NMR(400MHz，D6-DMSO)58.08(d,1H)，7.92(d，1H)，7.80-7.78(m,1H),7.57-7.49(m，2H)，7.45-7.41(m，2H)，4.45(t,1H),3.73(t，2H)，3.57(t，2H)，3.44(q，2H),3.31-3.28(m,2H)，2.62(t,2H),2.54(t，2H)，1.66-1.60(m,2H)。b)3-[2-(2-萘-l-基-乙氧基)-乙基硫基]-丙醛在-78。C和氮氣氣氛下攪拌的草酰氯(482mg)的二氯曱烷(15mL)溶液用二曱基亞石風(fēng)(593mg)的二氯曱烷(2mL)溶液逐滴處理。將混合物在-78。C攪拌10分鐘，然后用3-[2-(2-萘-l-基-乙氧基)-乙基硫基]-丙-l-醇(實施例la),1.0g)的二氯曱烷(3mL)溶液逐滴處理。15分鐘后，在-78。C逐滴添加三乙胺(1.74g)，然后歷時1小時^f吏混合物溫?zé)嶂潦覝?。反?yīng)混合物通過添加々包和的氯化銨水溶液(IOmL)來淬滅，有機相用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)。殘余物通過硅膠快速色譜用20%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(0.49g)。NMR(400MHz,D6-DMSO)59.60(s，1H),8.09(d，1H),7.92(d,1H),7.80-7.78(m,1H),7.57-7.49(m,2H)，7.45-7.41(m,2H),3J4(t，2H),3.58(t,2H),3.32-3.28(m,2H),2.76-2.73(m,2H),2.69-2.63(m，4H)。c)7-[(lR)-2-疊氮基-l-羥基乙基]-4-(芐氧基)-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酉同將疊氮化鈉(231mg)和碘化鈉(147mg)加至4-(芐氧基)-7-[(lR)-2-溴-1-羥基乙基]-l,3-苯并p塞唑-2(3H)-酮(通過在WO2004/016578中概述的方法來制備，340mg)的二曱基亞砜(8mL)溶液。將反應(yīng)混合物在65。C加熱5小時。在此之后，將混合物在乙酸乙酯和水之間分配，有才幾相用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠快速色譜用20%乙酸乙酯的曱苯溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(195mg)。畫R(400MHz，D(3陽DMS0)S11.89(s,1H),7.54(d，2H)，7.38(t，2H)，7.33-7.29(m，1H),7.02(s,2H),6.13(d，1H),5.25(s,2H),4.81-4.77(m，1H),3唇3.27(m,2H)。d)7-[(lR)-2-氨基-l-羥基乙基]-4-(千氧基)-l，3-苯并噻唑-2(3/7)-酮鹽酸鹽7-((lR)-2-疊氮基-l-羥基乙基)-4-千氧基-3H-苯并噻唑-2-酮(實施例lc),195mg)在乙醇(8mL)和四氫呋喃(4mL)混合物中的溶液用10。/。w^巴/碳催化劑(20mg)處理，將所得到的混合物在3個大氣壓的氫氣下劇烈攪拌20小時。將催化劑過濾掉，然后減壓除去溶劑。殘余物通過硅膠快速色譜用1%濃氨水和12%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫來純化。將所得到的產(chǎn)物溶于1,4-二噁烷中，然后用4摩爾濃度氯化氫的1,4-二噁烷(0.5mL)溶液逐滴處理。減壓蒸發(fā)溶劑，得到小標(biāo)題化合物(160mg)。m/e315(M-H)+。NMR(400MHz,D6-DMSO)S8.01(s，2H),7.55(d，2H),7.39(t,2H),7.31(t,1H),7.04(q，2H),6.39(d,1H),5.26(s,2H),4.83(dt,1H)，2.97-2.83(m,2H)。e)4-(芐氧基)-7-((1"-1-羥基-2-{[3-({2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙基}硫基)丙基]氨基)乙基)-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酉同7-((lR)-2-氨基-l-羥基乙基)-4-千氧基-3H-苯并噻唑-2-酮鹽酸鹽(實施例ld),157mg)的曱醇(6mL)溶液用3-[2-(2-萘-1-基-乙氧基)-乙基硫基]-丙醛(實施例lb),128mg)和乙酸(30mg)處理。將混合物在室溫攪拌IO分鐘，然后用氰基硼氫化鈉(17mg)處理。繼續(xù)在室溫攪拌20小時，在此之后，減壓除去溶劑，然后將所得到的殘余物在稀氨水和乙酸乙酯之間分配。有機相用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物。所述粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用1%濃氨水和6%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(94mg)。m/e589(M+H+，100%)。04-羥基-7-((17)-1-羥基-2-{[3-({2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙基}硫基)丙基]氨基}乙基)-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮三氟乙酸鹽4-(芐氧基)-7-((1"-1-羥基-2-{[3-({2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙基}硫基)丙基]氨基)乙基)-l,3-苯并p塞唑-2(37/)-S同(實施例le)，94mg)的98%曱酸(5mL)溶液用鈀黑(10mg)處理，將混合物在室溫和氮氣氣氛下劇烈攪拌。以30分鐘間隔來添加額外部分的鈀黑(IOmg),歷時5小時。在此之后，將混合物過濾，然后對所得到的溶液進行減壓蒸發(fā)。所得到的殘余物通過反相HPLC利用5%至75%乙腈的0.2%三氟乙酸水溶液的梯度洗脫來純化，得到標(biāo)題化合物(30mg)。m/e499(M+H)+。JH顧R(400MHz，D6-DMSO)511.67(s,1H)，10.22(s，1H)，8.61(s,2H),8.08(d,1H)，7.92(d,1H)，7.81-7.78(m，1H)，7.58-7.40(m，4H),6.93(d，1H),6.77(d，1H)，6.45(d,1H),4.88-4.85(m，1H),3.74(t,2H)，3.59(t，2H)，3.05-2.95(m,4H),2.65(t，2H),1.91隱1.81(m，2H)。實施例24-羥基-7-((17)-1-羥基-2-{[3-({2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙基}磺?；?丙基]氨基}乙基)-l，3-苯并噻唑-2(3/7)-酮三氟乙酸鹽CF3CO〇H4-羥基-7-((1"-1-羥基-2-{[3-({2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙基}硫基)丙基]氨基}乙基)-1,3-苯并噻唑-2(3用-酮三氟乙酸鹽(實施例1,83mg)的乙醇(5mL)溶液用3-氯過氧苯曱酸(62mg的75。/。等級的試劑)處理，將溶液在室溫攪拌2小時。將溶劑在氮氣流下蒸發(fā)掉，然后殘余物通過硅膠快速色譜用1%濃氨水和10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫來純化。所得到的產(chǎn)物通過反相HPLC利用5%至75%乙腈的0.2%三氟乙酸水溶液的梯度洗脫來進一步純化，得到標(biāo)題化合物(30mg)。m/e531(M+H)+。'HNMR(400MHz,D6-DMSO)511.68(s,1H),10.22(s，1H),8.68(s,2H),8.08(d,1H),7.91(d,IH)，7.79(d,1H),7.57-7.49(m，2H),7.46-7.40(m,2H),6.94(d,1H),6.78(d，1H),6.47(d，1H),4.87誦4.83(m,1H),3.81-3.76(m,4H),3.38(t,2H)，3.11-3.00(m,6H),2.05-1.99(m,2H)。實施例34-羥基-7-[(17)-1-羥基-2-({3-[2-(2-苯基乙氧基)乙氧基]丙基)氨基)乙基]-l，3-苯并噻唑-2(3i7)-酮三氟乙酸鹽.CF3COOHa)4-(芐氧基)-7-[(l/)-l-羥基-2-((3-[2-(2-苯基乙氧基)乙氧基]丙基》氨基)乙基]-l,3-苯并噻唑-2(3/7)-酮所述小標(biāo)題化合物利用實施例le)的方法從7-[(lR)-2-氨基-l-羥基乙基]—4-(千氧基)-l，3-苯并噻唑-2(3/7)-酮鹽酸鹽(實施例ld),250mg)和3-(2-(2-苯基乙氧基)乙氧基)-丙醛(如在WOW/24473中所描述來制備，l57mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用1%濃氨水和8%甲醇的二氯曱烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(160mg)。m/e523(M+H)+。b"-羥基-:7-[(li)-l-羥基J-(p-P-0苯基乙氧基)乙氧基]丙基》氨基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮三氟乙酸鹽所述標(biāo)題化合物利用實施例lf)的方法從4-(芐氧基)-7-[(li)-l-羥基-2-({3-[2-(2-苯基乙氧基)乙氧基]丙基}氨基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3/^)-酮(實施例3a),160mg)來制備。粗產(chǎn)物通過反相HPLC和5%至75%乙腈的0.2%三氟乙酸水溶液的梯度洗脫來純化，得到標(biāo)題化合物(40mg)。m/e433(M+H)+。畫R(400MHz,D6-DMSO)5U.67(s，1H)，10.26(s，1H),8.67(s,1H),8.56(s,1H),7.30-7.15(m,5H),6.92(d,1H),6.77(d,1H),6.46(s,1H),4.89-4.86(m，1H),3.60(t,2H),3.43(t,2H),3.03-3.01(m,4H),2.80(t,2H)，1.93-1.80(m，2H)。實施例44-羥基-7-((1"-1-羥基-2-{[2-({2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙基}硫基)乙基〗氨基}乙基)-l,3-苯并噻唑-2(3/^)-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>3)2-[2-(2-萘-1-基-乙氧基)-乙基硫基卜乙醇將1-(2-乙蹄氧基-乙基)-萘(1.95g)和2-巰基乙醇(0.78g,0.7mL)混合在一起，添加2，2，-偶氮二異丁腈(40mg)。將混合物加熱至50。C,保持2小時，然后冷卻，用二氯曱烷(5mL)稀釋。所得到的溶液通過硅膠色譜用乙酸乙酯/異己烷(1/9至1/1)洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(2.04g),為油狀物。NMR(400MHz,CDC13)S8.06(d,1H),7.85(d,1H)，7.74(d,1H),7.54-7.46(m，2H),7.43-7.37(m，2H),3.82(t，2H)，3.71(q，4H),3.65(t,3H)，3.39(t，2H),2.73(t,4H)。b)7-[(lR)-2-氨基-l-羥基乙基]-4-羥基-l，3-苯并噻唑-2(3^)-酮鹽酸鹽將7-[(lR)-2-氨基-l-羥基乙基]-4-(芐氧基)-l，3-苯并噻唑-2(3^)-酮鹽酸鹽(實施例ld),1.8g)的曱醇(60mL)溶液和濃鹽酸(4mL)在10。/。w鈀/碳催化劑(0.36g)的存在下在4個大氣壓的氫氣下劇烈攪拌2小時。添加額外的100/。w釔/碳催化劑(0.24g),繼續(xù)在氫氣下攪拌l小時。將催化劑過濾掉，然后減壓蒸發(fā)溶劑，得到小標(biāo)題化合物(1.3g)。m/e227(M+H)+。'HNMR(400MHz,D6-DMSO)SU.70(s,1H),10.21(s，1H),8.04(s,3H)，6.92(d,1H),6.79(d，1H),6.32(d，1H),4.81-4.79(m，1H),2.90-2.81(m，2H)。0)4_羥基_7-((1^)-1-羥基-2-{[2-({2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙基}硫基)乙基]氨基}乙基)-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮鹽酸鹽將氯鉻酸吡啶(0.484g)加至2-[2-(2-萘-l-基-乙氧基)-乙基硫基]-乙醇(實施例4a)，0.21g)的二氯曱烷(10mL)溶液，將混合物攪拌2小時。反應(yīng)混合物通過硅膠色譜(IOmmx20mm,硅膠柱用乙酸乙S旨/異己烷1:1沖洗)來純化。減壓蒸發(fā)后，將殘余物溶于曱醇(5mL)中，添加7-[(lR)-2-氨基-l-羥基乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮鹽酸鹽(實施例4b)，0.113g)和乙酸(0.05mL),將混合物攪拌l小時。添加氰基硼氫化鈉(0.031g),將反應(yīng)混合物攪拌過夜。添加濃氨水(O.lmL)，在硅膠上對混合物進行濃縮，然后殘余物通過硅膠色譜用1-10%0.7N氨曱醇的二氯曱烷溶液洗脫來純化，得到產(chǎn)物，所述產(chǎn)物通過反相HPLC使用5-95。/。0.2M三氟乙酸的乙腈溶液來再次純化。對包含化合物的級分進行濃縮，將殘余物溶于4N氯化氫的1，4-二噁烷(5mL)溶液中，然后濃縮。將殘余物與乙醚一起研磨，然后將乙醚潷出，得到標(biāo)題化合物(0.028g)，為白色固體。m/e485(M+H)+。'H薩R(400MHz,D6-DMSO)S1L69(s，1H)，10.20(s,1H),8.90(s,1H),8.64(s，1H),8.08(d，1H),7.91(d,1H),7.79(dd,1H),7.57-7.48(m,2H),7.43(q,2H)，6.91(d,1H),6.78(d,1H)，6.44(d,1H),4.93-4.89(m，1H)，3.75(t,2H),3.60(t,2H),3.30(t，2H)，3.16-3.09(m,2H)，3.06-2.99(m,2H),2.85-2.76(m,2H),2.71(t,2H)。實施例57-((1六)-2-{[3-({3-[2-(4-溴苯基)乙氧基]丙基}硫基)丙基]氨基}-1-羥基乙基)_4_羥基_1,3-苯并噻唑-2(3/^)-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>a)甲苯-4-磺酸3-烯丙基硫基-丙酯3-(2-丙烯基硫基)-1-丙醇(3.7g)的二氯曱烷(25mL)溶液用三乙胺(3.12g)、4-(二曱基氨基)吡啶(0.2g)和甲苯磺酰氯(5.87g)處理，將混合物在室溫攪拌18小時。反應(yīng)混合物用氯仿稀釋，用水洗滌，然后對有機層進行減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用40%乙醚的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(5.22g)。&麗R(400MHz,CDC13)57.79(d,2H)，7.35(d,2H)，5.73匿5.69(m,1H)，5.08-5.04(m，2H)，4.13(t，2H)，3.06(d,2H),2.47-2.43(m，5H)，1.91-1.87(m,2H)。b)l-[2-(3-絳丙基疏基-丙氧基)-乙基-4-溴-苯將4-溴苯乙醇(4.12g)的四氫呋喃(10mL)溶液在0。C逐滴加至攪拌的氫化鈉(0.8g的60%等級的氬化鈉)的四氫呋喃(20mL)混懸液。將混合物在室溫攪拌1小時，然后冷卻至0。C,向所得到的混合物逐滴添加曱苯-4-磺酸3-烯丙基硫基-丙酯(實施例5a)，5.2g)的四氫呋喃(10mL)溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流，保持3小時，然后在室溫攪拌18小時。反應(yīng)混合物通過添加過量的稀鹽酸水溶液來淬滅。然后，混合物通過添加飽和的碳酸氫鈉水溶液來堿化，然后用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂千燥，然后減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用20%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(2.52g)。&薩R(400MHz,CDC13)S7.46-7.05(m,4H)，5.85-5.70(m，1H)，5.14-5.02(m，2H)，3.65-3.56(m，2H),3.54-3.45(m,2H),3.15-3.07(m,2H)，2.87-2.77(m,2H)，2.53畫2.46(m,2H),1.88-1.73(m，2H)。c)3-(3-[2-(4-溴苯基)-乙氧基]-丙基疏基)-丙-l-醇將0.5摩爾濃度9-硼雜二環(huán)[3.3.1]壬烷的四氫呋喃(28mL)溶液逐滴加至l-[2-(3-烯丙基硫基-丙氧基)-乙基]-4-溴-苯(實施例5b),2.2g)的四氫呋喃(40mL)溶液。將混合物回流加熱l小時。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用3摩爾濃度氫氧化鈉水溶液(2.56mL)處理，接下來用35%過氧化氫水溶液(2.28mL)處理。將混合物在室溫攪拌1小時，然后用固體氯化鈉處理。將溶劑潷出，干燥，然后減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用33%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(1.48g)。'HNMR(400MHz,D6-DMSO)57.45(d，2H)，7.20(d,2H)，4.45(t,1H)，3.55(t，2H)，3.46-3.41(m，4H)，2.76(t，2H),2.49-2.42(m,4H),1.72-1.58(m,4H)。(1)3-{3-[2-(4-溴苯基)-乙氧基]-丙差^克基}-丙醛所述小標(biāo)題化合物利用實施例lb)的方法從3-{3-[2-(4-溴-苯基)-乙氧基]-丙基硫基卜丙-l-醇(實施例5c),620mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色i普用20%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(200mg)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>'HNMR(400MHz,DMSO)S9,63(s，1H),7.46(d，2H),7.19(d,2H)，3.55(t，2H)，3.43(t,2H),2.77(t，2H)，2.73畫2.66(m,4H),1,73-1.67(m,2H)。e)7-((lR)-2-([3-(。-[2-(4-溴苯基)乙氧基]丙基)硫基)丙基]氨基)-l-羥基乙基)-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-西同鹽酸鹽將3-{3-[2-(4-淡-苯基)-乙氧基]-丙基硫基}-丙醛(實施例5d),126mg)和乙酸(20mg)加至7-[(lR)-2-氨基-l-雍基乙基]-4-羥基-l，3-苯并噻唑-2(3/Z)-酮鹽酸鹽(實施例4b,100mg)的曱醇(7mL)溶液。將混合物在室溫攪拌40分鐘，然后用氰基硼氫化鈉(14mg)處理。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時。在此之后，減壓蒸發(fā)溶劑，然后將殘余物在乙酸乙酯(50mL)和飽和的鹽水(50mL)(含有濃氨水(lmL))之間分配。分離有機層，干燥，然后減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色鐠用1%濃氨水和9%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫來純化。將產(chǎn)物溶于曱醇中，然后用過量的氯化氫的二噁烷溶液處理。然后，減壓蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(60mg)。m/e541(M+H+，100%)。'HNMR(400MHz,D6-DMSO)SU.69(s，1H)，10.20(s，1H),8.90(s,1H)，8.69(s，1H)，7.47(d，2H)，7.19(d,2H)，6.93(d，1H)，6.78(d,1H),6.43(d，1H)，4.93-4.90(m，1H),3.56(t，2H),3.43(t,2H)，3.02-2.97(m,4H),2.77(t,2H),1.92-1.84(m，2H),1.75畫1.68(m,2H)。實施例64-羥基-7-{(111)-1-羥基-2-[(3-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基硫基}丙基)氨基]乙基H，3-苯并噻唑-2(3H)-酮鹽酸鹽a)3-(3-苯乙氧基-丙差J?；?-丙-l-醇將(2-烯丙氧基-乙基)-苯(885mg)、3-巰基-1-丙醇(503mg)和2,2，-偶氮二異丁腈(20mg)的混合物在氮氣氣氛和在60。C攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫，然后通過硅膠快速色譜用33%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(810mg)。'HNMR(400MHz,D6-DMSO)S7.29-7.16(m,5H)，4.45(t，1H),3.56(t,2H),3.46-3.42(m,4H)，2.79(t,2H),2.48-2.44(m,4H),1.74-1.59(m，4H)。b)3-(3-苯乙氧基-丙基硫基)-丙醛所述小標(biāo)題化合物利用實施例lb)的方法從3-(3-苯乙氧基-丙基硫基)-丙-l-醇(800mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用20%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(170mg)。&NMR(400MHz,D6-DMSO)59.63(s，1H)，7.30-7.16(m，5H)，3.57(t，2H)，3.44(t，2H),2.79(t，2H)，2.74-2.67(m，4H)，1.75-1.66(m,2H)。c)4-羥基-7-((l/)小羥基-2-[(3-([3-(2-苯基乙氧基)丙基]硫基}丙基)氨基]乙基}-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮鹽酸鹽所述標(biāo)題化合物利用實施例5e)的方法從7-[(lR)-2-氨基-l-羥基乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮鹽酸鹽(實施例4b),100mg)和3-(3-苯乙氧基-丙基硫基)-丙醛(實施例6b)，96mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用1%濃氨水和10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫來純化。將產(chǎn)物溶于曱醇中，然后用過量的氯化氫的二噁烷溶液處理。然后，減壓蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(40mg)。m/e463(M+H+，100%)。!H畫R(400MHz,D6-DMSO)S11.69(s,1H)，10.21(s,1H),8.93(s,1H)，8.70(s,1H),7.29-7.16(m,5H),6.93(d,1H),6.78(d，1H),6.43(d，1H),4.94-4.92(m，1H)，3.57(t,2H)，3.45(t，2H)，3.01-2.96(m，4H),2.79(t,2H)，1.92-1.84(m,2H),1.76-1.69(m，2H)。實施例74-羥基-7-{(1議)-1-羥基-2-[(3-{2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙氧基}丙基)氨基]乙基l-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮a)(2-萘-l-基-乙氧基)-乙酸將60%等級的氫化鈉(1.33g)逐份加至1-萘乙醇(2.85g)的Ml二曱基曱酰胺(40mL)溶液，將所得到的混合物在60。C攪拌10分鐘，之后冷卻至40。C。逐份添加氯乙酸(1.56g),然后將反應(yīng)混合物在60。C加熱30分鐘。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物通過小心地添加水來淬滅，然后在水和乙醚之間分配。水層通過添加2摩爾濃度鹽酸水溶液來酸化，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，干燥，然后減壓除去溶劑，得到小標(biāo)題化合物(2.9g)。m/e229(M-H+,100%)。b)2-(2-i-l-基-乙氧基)-乙醇(2_萘_1_基-乙氧基)_乙酸(實施例7a),2"g)的四氫呋喃(60mL)溶液用2摩爾濃度硼烷-曱碌b醚絡(luò)合物的四氫呋喃(12.6mL)溶液逐滴處理，將混合物在室溫攪拌2小時。小心地添加曱醇(20mL)，繼續(xù)攪拌30分鐘。在此之后，減壓除去溶劑，然后將殘余物在乙醚和飽和的碳酸鉀水溶液之間分配。對有機層進行干燥，然后減壓蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，所述粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用乙酸乙酯的異己烷溶液(l/3)洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(2.03g)。!H麗R(400MHz，D6-DMSO)58.06(d,1H)，7.89(d,1H),7.80-7.74(m,1H),7.55-7.44(m，2H),7.43-7.38(m,2H),4.55(t，1H),3.70(t，2H)，3.50-3.42(m,4H)，3.28(t,2H)。(!)3-[2-(2-萘-1-基-乙氧基)-乙氧基-丙腈將2-(2_萘-1-基-乙氧基)-乙醇(實施例7b),2.03g)、3-溴丙腈(1.09mL)、氫氧化鈉(IOg)和氯化四丁基銨(O.lg)在二氯曱烷(20mL)和水(20mL)中的混合物劇烈攪拌18小時。將反應(yīng)混合物在水和二氯曱烷之間分配，有機層用稀鹽酸水溶液洗滌，然后用水洗滌，之后干燥，然后減壓蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。通過硅膠快速色鐠用33%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(1.5g)。固R(400MHz，D6-DMSO)S8.06(d,1H),7.88(d,1H)，7.77-7.74(m，1H)，7.52-7.46(m,2H),7.42-7.38(m,2H)，3.71(t,2H),3.55-3.52(m，6H),2.67(t，2H)。3)3-[2-(2-萘-1-基-乙氧基)-乙氧基]-丙酸伴隨著劇烈攪拌，使3-P-(2-萘-l-基-乙氧基)-乙氧基]-丙腈(實施例7c)，1.5g)在濃鹽酸(20mL)和水(lOmL)中的混合物回流5小時，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物在乙醚和水之間分配，然后有機層用1摩爾濃度氫氧化鈉水溶液萃取。氪氧化鈉水溶液層通過添加過量的濃鹽酸來酸化，然后混合物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸發(fā)，得到小標(biāo)題化合物(0.87g)。m/e287(M《100%)。6)3-[2-(2-萘-1-基-乙氧基)-乙氧基-丙-l-醇所述小標(biāo)題化合物利用實施例7b)的方法從3-[2-(2-萘-l-基-乙氧基)-乙氧基]-丙酸(實施例7d),0.87g)來制備，得到0.73g的小標(biāo)題化合物。m/e275(M+H+,100%)。f)3-[2-(2-萘-l-基-乙氧基)-乙氧基-丙醛所述小標(biāo)題化合物利用實施例lb)的方法從3-[2-(2-萘-l-基-乙氧基)-乙氧基]-丙-l-醇(實施例7e)，0.36g)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用33%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(226mg)。NMR(400MHz,D6-DMSO)S9.62(t，1H)，8.08(d,1H)，7.93-7.90(m，1H),7.82-7.76(m，1H),7.58畫7.46(m，2H),7.44-7.39(m,2H)，3.74-3.67(m,4H),3.55-3.48(m，4H),2.60-2.55(m,2H)。g)4-羥基-7-((li)-1-羥基-2-[(3-{2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙氧基}丙基)氨基]乙基}-1，3-苯并噻唑-2(3司-酮將3-[2-(2-萘-l-基-乙氧基)-乙氧基]-丙醛(實施例7f),KMmg)和乙酸(20mg)加至7-[(lR)-2-氨基-l-羥基乙基]-4-羥基-l,3-苯并噻唑-2(3/Z)-酮鹽酸鹽(實施例4b),100mg)的曱醇(7mL)溶液。將混合物在室溫攪拌40分鐘，然后用氰基硼氫化鈉(14mg)處理。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時，在此之后，減壓蒸發(fā)溶劑，然后將殘余物在乙酸乙酯(50mL)和鹽水(50mL)(含有濃氨水(lmL))之間分配。將有機層分離，干燥，然后減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用1%濃氨水和10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫來純化，得到標(biāo)題化合物(40mg)。m/e483(M+H+,100%)。畫R(400MHz,D6-DMSO)S8.08(d，1H)，7.卯(d，1H),7.78-7.75(m，1H)，7.56-7.45(m,2H),7.42-7.39(m,2H)，6.85(d，1H),6.69(d,1H),4.57(q,1H)，3.73(t,2H),3.54-3.5l(m,2H)，3.47-3.43(m，2H)，3.38(t，2H),3.29(t，2H)，2.68-2.54(m，2H),1.63-1.56(m,2H)。4-羥基-7_{(111)-1-羥基-2-[(2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]疏基}乙基)氨基]乙基卜l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>a)2-(3-苯乙氧基-丙基硫基)-乙醇所述小標(biāo)題化合物按照實施例la)的方法從(2-烯丙氧基-乙基)-苯(647mg)和2-巰基乙醇(312mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用33%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(652mg)。!H雨R(400MHz，D6-DMSO)S7.25-7.12(m，5H),4.70(t,1H),3.52(t，2H),3.45(q，2H),3.39(t,2H),2.75(t，2H)，1.70-1.63(m，2H)。b)(3-苯乙氧基-丙基硫基)-乙醛所述小標(biāo)題化合物按照實施例lb)的方法從2-(3-苯乙氧基-丙基硫基)-乙醇(實施例8a),0.65g)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用20%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(95mg)。麗R(400MHz,D6-DMSO)59.40(t,1H),7.30畫7.16(m,5H)，3.56(t，2H),3.43(t，2H)，2.79(t,2H),2.43(t，2H),1.74-1.66(m,2H)。c)4-羥基-7-Kli)-l-羥基-2-硫基)乙基)氨基]乙基}-1，3-苯并噻唑-2(3用-酮鹽酸鹽所述標(biāo)題化合物利用實施例56)的方法從7-[(111)-2-氨基-1-羥基乙基]-4-實施例8羥基-l,3-苯并噻唑-2(3i^)-S同鹽酸鹽(實施例4b)，100mg)和(3-苯乙氧基-丙基硫基)-乙醛(實施例8b)，91mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色鐠用1%濃氨水和10%甲醇的二氯曱烷溶液洗脫來純化。將產(chǎn)物溶于曱醇中，然后用過量的氯化氫的1,4-二噁烷溶液處理。然后，減壓蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(40mg)。m/e449(M+H+，100%)。H而R(400MHz,D6-DMSO)511.70(s，1H)，10.23(s，1H),9.12(s，1H),8.73(s,1H),7.29-7.16(m,5H),6.92(d,1H)，6.79(d,1H),6.44(s,1H),4.96-4.93(m,1H)，3.57(t,2H),3.45(t,2H)，3.12-3.05(m，4H)，2.85-2.72(m,4H),2.53(t，2H)，1.77-1.71(m，2H)。實施例94_羥基_7_{(11^)_1-羥基_2_[(3_{[2-(2_苯基乙氧基)乙基]硫基}丙基)氨基乙基卜l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮鹽酸鹽a)3-(2-苯乙氧基-乙基硫基)-丙-l-醇所述小標(biāo)題化合物按照實施例7b)的方法從3-[2-(2-苯基乙氧基)乙基硫基]丙酸(l.llg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用50%乙酸乙酯的二氯曱烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(0.7g)。*HNMR(400MHz,CDC13)S7.32-7.19(m,5H)，3.75-3.68(m,2H),3.66-3.61(m,4H),2.92-2.86(m,2H)，2.73-2.62(m,4H)，1.89-1.80(m,2H)。b)3-(2-苯乙氧基-乙基石克基)-丙醛將三氧化硫-p比啶絡(luò)合物(652mg)的二曱基亞砜(3mL)溶液一次性地加至冷卻至-10。C的3-(2-苯乙氧基-乙基硫基)-丙-l-醇(實施例9a),330mg)和三乙胺(417mg)的二氯曱烷(3mL)溶液。將冷卻浴移開，然后將混合物劇烈攪拌10分鐘。然后，將混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配，有機層用10%枸櫞酸水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌，之后干燥，然后減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色諳用20%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(165mg)。NMR(400MHz,D6-DMSO)59'61(s,1H),7.31-7.17(m,5H)，3.64-3.53(m,4H),2.83-2.63(m，8H)。c)4-羥基-7-((lW)-l-羥基-2-[(3-([2-(2-苯基乙氧基)乙基]硫基}丙基)氨基]乙基}-1,3-苯并噻唑-2(3/7)-酮鹽酸鹽所述標(biāo)題化合物利用實施例5e)的方法從7-[(lR)-2-氨基-l-羥基乙基]-4-羥基-l,3-苯并噻唑-2(3/^)-S同鹽酸鹽(實施例4b)，100mg)和3-(2-苯乙氧基-乙基硫基)-丙醛(實施例9b),91mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色鐠用1%濃氨水和10%曱醇的二氯甲烷溶液洗脫來純化。將產(chǎn)物溶于曱醇中，然后用過量的氯化氫的二噁烷溶液處理。減壓蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(50mg)。m/e449(M+f,100%)。!HNMR(400MHz，D6-DMSO)S11.69(s,1H),10.21(s，1H),8.97(s，1H),8.71(s,1H),7.30-7.16(m,5H)，6.93(d,1H)，6.79(d，1H),6.43(s,1H)，4.95-4.93(m，1H),3,61(t,2H),3.55(t,2H)，3.02-2.95(m,4H),2.80(t,2H),2.65(t,2H),2.59(t，2H)，1.95-1.83(m，2H)。實施例10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>(3國[(2-U(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氬基}乙基)疏基丙基}(2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯a)[3-(2-羥基-乙差J克基)-丙基卜苯乙基-氨基曱酸叔丁酯將烯丙基-苯乙基-氨基曱酸叔丁酯(520mg)、2-巰基乙醇(156mg)和2，2，-偶氮二(2-曱基丙腈)(20mg)的混合物在60。C和氮氣氣氛下加熱45分鐘。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色鐠用33%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，OH得到小標(biāo)題化合物(420mg)。聖R(400MHz,D6-DMSO)S7.31-7.27(m，2H)，7.21-7.18(m，3H),4.75(t,1H)，3.52(q，2H),3.16(t,2H),2.75(t，2H)，2.55(t，2H)，2.45(t,2H),1.74-1.64(m,2H)，1.35(s，9H)。b)[3-(2-氧代-乙基硫基)-丙基-苯乙基-氨基曱酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例9b)的方法從[3-(2-羥基-乙基硫基)-丙基]-苯乙基-氨基曱酸叔丁酯(實施例10a),406mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用20%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(274mg)。m/e336.7(M-H+，100%)。c)(3-[(2-([(2/)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-l,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}(2-苯基乙基)氨基曱酸叔丁酯所述標(biāo)題化合物按照實施例5e)的方法從7-[(lR)-2-氨基-l-羥基乙基]-4-羥基-1,3-苯并噻唑-2(3//>@同鹽酸鹽(實施例4b),163mg)和[^0氧代-乙基硫基)-丙基]-苯乙基-氨基曱酸叔丁S旨(實施例10b)，209mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用1%濃氨水和10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫來純化，得到標(biāo)題化合物(157mg)。m/e548(M+H^100%)。'H麗R(400MHz,D6-DMSO)511.20-10.80(m,1H),9.95(s,1H)，7.29-7.26(m，2H),7.20-7.17(m,3H),6.85(d,1H),6.68(d,1H),5.60-5.40(m,1H)，4.55(q，1H)，3.16-3.14(m，2H),2.74(t，2H),2.70-2.54(m，6H),2.41(t，2H)，1.69-1.62(m,2H),133(s,9H)。實施例114-羥基-7-((lR)-l-羥基-2-U2-((3-(2-苯基乙基)氨基]丙基)硫基)乙基]氨基}乙基)-l^-苯并噻唑-:2(3H)-酮鹽酸鹽如實施例10中所述制備的{3-[(2-{[(2"-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-l,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}(2-苯基乙基)氨基曱酸叔丁酯(145mg)的甲醇(7mL)溶液用4摩爾濃度氯化氫的1,4-二噁烷(2mL)溶液處理，在室溫放置18小時。減壓蒸發(fā)溶劑，然后殘余物通過反相HPLC利用5%至75°/。乙腈的0.2%氨水溶液的梯度洗脫來純化。產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用1%濃氨水和10。/。曱醇的二氯曱烷溶液洗脫來進一步純化。將產(chǎn)物溶于曱醇中，然后用過量的氯化氫的1，4-二噁烷溶液處理。然后，減壓蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(44mg)。m/e448(M+H+，100%)。畫R(400MHz,D6-DMSO)SU.69(s,1H)，10.22(s,1H)，9.25(s,1H),9.16(s，2H),8.80(s，1H),7.35-7.31(m，2H)，7.27-7.23(m，3H)，6.92(d,1H)，6.78(d,1H),6.44(d,1H),4.99-4.97(m,1H),3.15-2.96(m，IOH)，2.85-2.83(m,2H),2.67(t,2H)，1.97-1.92(m,2H)。實施例124-羥基-7-((lR)-l-羥基-2-([2-((3-[曱基(2-苯基乙基)氨基丙基}疏基)乙基]氨基}乙基)-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮三氟乙酸鹽.CF3COOH3)3-(2-羥基-乙基硫基)-丙基卜曱基-M曱酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例la)的方法使用烯丙基-曱基-氨基曱酸叔丁酯(5.97g)和2-巰基乙醇(2.86g)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用50%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(5.1g)。醒R(400MHz，D6-DMSO)54.77(t,1H)，3.57-3.50(m，2H),3.23(t,2H)，2.78(s,3H)，2.56(t，2H)，2.52-2.46(m,2H),1.76-1.66(m,2H)，1.41(s，9H)。b)2-(3-曱基氨基-丙基硫基)-乙醇鹽酸鹽[3-(2-羥基-乙基硫基)-丙基]-曱基-氨基甲酸叔丁酯(實施例12a),5.1g)的甲醇(40mL)溶液用4摩爾濃度氯化氫的1,4-二噁烷(10mL)溶液處理，將混合物在室溫放置5小時。減壓蒸發(fā)溶劑，然后將殘余物與乙醚一起研磨，得到小標(biāo)題化合物(3.8g)。&NMR(400MHz,D6-DMSO)58.90(s，2H),3.52(t，2H),2.94-2.84(m，2H)，2.60-2.53(m,4H),1.89-1.8l(m，2H)。c)2-[3-(曱基-苯乙基-氨基)-丙基硫基]-乙醇通過用磺酸吸附劑進行固相萃取來將如實施例12b)中所述制備的2-(3-甲基氨基-丙基硫基)-乙醇鹽酸鹽(2.5g)轉(zhuǎn)化成游離堿，產(chǎn)量為1.68g。所述游離堿(800mg)的二氯曱烷(20mL)溶液用苯基乙醛(708mg)和乙酸(483mg)處理，接下來用三乙酰氧基硼氫化鈉(2.28g)處理，將混合物在室溫攪拌3小時。然后，將反應(yīng)混合物在二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉水溶液之間分配，有機層用稀鹽酸水溶液萃取。將過量的固體碳酸氫鈉加至所得到的酸洗滌液，然后混合物用新鮮的二氯甲烷萃取。有機層用硫酸鎂干燥，然后減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色語用1°/。三乙胺和4%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(0.8g)。m/e254(M+H^，100%)。d)[3-(曱基-苯乙基-氨基)-丙基硫基]-乙醛將三氧化硫-吡咬絡(luò)合物(477mg)的二甲基亞砜(3mL)溶液一次性地加至冷卻至-10。C的2-[3-(曱基-苯乙基-氨基)-丙基硫基]-乙醇(實施例12c)，253mg)和三乙胺(303mg)的二氯曱烷(3mL)溶液。將冷卻浴移開，然后將混合物劇烈攪拌10分鐘。然后，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(50mL)和磚酸鹽緩沖水溶液(50mL,pH7.2)之間分配，有機層用鹽水洗滌，然后減壓蒸發(fā)溶劑，得到小標(biāo)題化合物(170mg)。m/e252(M+lf,100%)。e)4-羥基-7-((li)-l-羥基-2-([2-(p-[曱基(2-苯基乙基)氨基]丙基)硫基)乙基]氨基}乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮三氟乙酸鹽所述標(biāo)題化合物按照實施例5e)的方法從7-[(lR)-2-氨基-l-羥基乙基]-4-羥基-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮鹽酸鹽(實施例4b),100mg)和[3-(曱基-苯乙基-氨基)-丙基硫基]-乙醛(實施例12d)，10mg)來制備。粗產(chǎn)物通過反相HPLC利用5%至75%乙腈的0.2%三氟乙酸水溶液的梯度洗脫來純化，得到標(biāo)題化合物(32mg)。m/e462(M+H十，100%)。'H雇R(400MHz，D6-DMSO)S11.64(s，1H)，10.22(s,1H)，9.74(s，1H)，8.83(s，1H),8.64(s，1H),7.33-7.22(m,5H),6.88(d,1H)，6.74(d，1H)，6.46(s,1H)，4.87-4.84(m,1H),3.40-2.90(m,IIH)，2.82(s,3H),2.80-2.73(m，2H)，2.57(t,2H),1.91-1.87(m，2H)。實施例13[2-(4-乙基苯基)乙基]{3-[(2-{[(270-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氬-1,3-苯并蓬唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯a)烯丙基[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基曱酸叔丁酯在氮氣氣氛下，將60%氫化鈉(0.84g)加至[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基曱酸叔丁酯(4.77g)的無水THF(40ml)溶液，將混合物在50°C加熱45分鐘。將溶液冷卻至室溫，添加烯丙基溴(1.82ml)，將混合物攪拌3小時。反應(yīng)混合物用水淬滅，萃取至乙酸乙酯中，用硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用5%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(3.30g)。NMR5(CDCl3)7.15-7.06(m,4H),5.85陽5.68(m,1H),5.12(d，2H),3.87-3.70(m,2H)，3.42-3.3l(m，2H),2.84-2.73(m,2H),2.62(q,2H)，1.45(s,9H),1.22(t，3H)。b)[2-(4-乙基苯基)乙基]{3-[(2-羥基乙基)疏基]丙基}氨基曱酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例10a)的方法從烯丙基[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(實施例13a)，3.3g)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用50%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(3.91g)。!HNMRS(CDCl3)7.16-7.05(m,4H),3.71(q，2H),3.41-3.32(m,2H),3.31-3.16(m，2H),2.83-2.74(m,2H),2.71(t,2H),2.62(q,2H),2.50(t，2H),1.83-1.73(m,2H)，1.44(s，9H)，1.22(t，3H)。c)2-(4-乙基苯基)乙基I(3-[(2-氧代乙基)硫基丙基)M甲酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例比)的方法從[2-(4-乙基苯基)乙基]{3-[(2-羥基乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯(實施例13b)，200mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用20%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(106mg)。m/e266((M畫BOC)+H+，100%)。d)[2-(4-乙基苯基)乙基]{3-[(2-{[(2"-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氬-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯所述標(biāo)題化合物按照實施例56)的方法從7-[(111)-2-氨基-1-羥基乙基]-4-羥基-l，3-苯并噻唑-2(3/^)-酮鹽酸鹽(實施例4b),76mg)和[2-(4-乙基苯基)乙基]{3-[(2-氧代乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯(實施例13c),106mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用1%濃氨水和10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫來純化，得到標(biāo)題化合物(95mg)。m/e576(M+H+,100%)。實施例147-[(1"-2-({2-[(3-{[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-l,3-苯并噻唑-2(3/f)-酮HO,OH所述標(biāo)題化合物按照實施例11的方法從[2-(4-乙基苯基)乙基]{3-[(2-{[(2尺)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻峻-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酉旨(實施例13d),95mg)來制備。殘余物通過反相HPLC利用5%至75%乙腈的三氟乙酸水溶液的梯度洗脫來純化，得到標(biāo)題化合物(2Smg)。m/e476(M+H+，100%)。!H麗R5(DMSO)11.68(s,1H),10.24(s,1H),8.88-8.76(m，1H),8.73-8.55(m，3H),7.17(4H，s)，6.92(d，1H)，6.77(d，1H),6.48(s，1H),4.93-4.85(m，1H)，3.21-2.96(m,8H),2.90-2.71(m,4H),2.66-2.53(m，4H),L86(五重峰，2H)，1.16(t，3H)。實施例15[2-(4-乙氧基苯基)乙基]{3-[(2-{[(2/)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯3)烯丙基[2-(4-乙氧基苯基)乙基l氨基甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>所述小標(biāo)題化合物按照實施例133)的方法從[2-(4-乙氧基苯基)乙基]氨基曱酸叔丁酯(5.0g)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用5%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(3.01g)。'HNMRS(CDCl3)7.12-7.02(m,2H),6.81(d,2Hd),5.81國5.67(m，1H)，5.14-5.04(m，2H)，4.00(q,2H)，3.81-3.64(m，2H)，3.39-3.29(m,2H),2.79陽2.70(m,2H),1.45(s，9H),1.40(t，3H)。b)[2-(4-乙氧基苯基)乙基]{3-(2-羥基乙基)硫基J丙基}氨基曱酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例1Oa)的方法從烯丙基[2-(4-乙氧基苯基)乙基]氨基曱酸叔丁面旨(實施例15a),3.3g)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色諳用50%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(3.87g)。&NMR5(CDCl3)7.13-7.03(m,2H),6.84-6.79(m,2H)，4.01(q,2H)，3.76-3.66(m，2H)，3.38-3.29(m,2H),3.28-3.13(m,2H),2.79-2.69(m,4H),2.52-2.45(m,2H)，1.81-1.72(m，2H)，1.45(s，9H)，1.40(t，3H)。c)[2-(4-乙氧基苯基)乙基]{3-[(2-氧代乙基)硫基l丙基)氨基甲酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例1b)的方法從[2-(4-乙氧基苯基)乙基]{3-[(2-羥基乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酉旨(實施例15b)，600mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用20%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(170mg)。m/e282((M-BOC)+H+,100%)。d)[2-(4-乙氧基苯基)乙基](3-[(2"[(2W)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯所述標(biāo)題化合物按照實施例5e)的方法從7-[(lR)-2-氨基-l-羥基乙基>4-羥基-1，3-苯并遂唑-2(3//)-酮鹽酸鹽(實施例4b),117mg)和[2-(4-乙基苯基)乙基]{3-[(2-氧代乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯(實施例15c),170mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色鐠用1%濃氨水和10。/。曱醇的二氯曱烷溶液洗脫來純化，得到標(biāo)題化合物(120mg)。m/e592(M+H+，1000/0)。實施例167-[(1"-2-({2-[(3-{[2-(4-乙氧基苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮所述標(biāo)題化合物按照實施例11的方法從[2-(4-乙氧基苯基)乙基]{3-[(2-{[(2"-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻哇-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯(實施例15d),120mg)來制備。殘余物通過反相HPLC利用5%至75%乙腈的三氟乙酸水溶液的梯度洗脫來純化，得到標(biāo)題化合物(49mg)。m/e492(M+H+，100%)。]HNMR5(DMSO)11.67(s,1H)，10,25(s,1H),8.89-8.77(m,1H),8.72-8.55(m,3H)，7.16(d,2H),6.94-6.86(m,3H)，6.77(d,1H)，6.49(s，1H),4.92-4.86(m,1H),3.99(q，2H)，3.20-2.98(m,8H),2.86-2.73(m，4H)，2.62(t，2H)，1.86(五重峰,2H),1.3l(t，3H)。實施例17{3-[(2-{[(27)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁面;a)烯丙基口-[3-(三氟甲基)苯基I乙基}氨基甲酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例13a)的方法從口-[3-(三氟曱基)苯基]乙基}氨基曱酸叔丁酯(3.11g)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用5%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(1.39g)。'H畫R5(CDC13)7.50-7.31(m,4H)，5.74(s，1H)，5.12(s,2H)，3.88-3.65(m:2H),3.46-3.35(m，2H)，2.88(s,2H),1.46(9H,t)。b)(3-[(2-羥基乙基)硫基丙基}{2-[3-(三氟曱基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例10a)的方法從烯丙基(2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基曱酸叔丁酯(實施例17a)，1.39g)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用50%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(1.23g)。'HNMR5(CDCl3)7.55-7.31(m,4H),3.71(五重峰，2H)，3.45-3.37(m,2H),3.32-3.12(m，2H),2.94-2.83(m,2H)，2.72(t，2H),2.54-2.45(m，2H),1.85-1.71(m，2H),1.43(s,9H)。c)卩-(2-氧代乙基)硫基丙基}{2-[3-(三氟曱基)苯基乙基}氨基曱酸叔丁酯將戴斯-馬丁高碘劑(624mg)加至{3-[(2_羥基乙基)硫基]丙基}{2_[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(實施例17b)，600mg)的二氯曱烷(12ml)溶液，將混合物在氮氣氣氛下攪拌1小時。所述混合物用稀氫氧化鈉溶液洗滌，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用20%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(390mg)。m/e404(M-H-,100%)。d)(3-[(2-U(2A)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}{2-[3-(三氟曱基)苯基]乙基}氨基曱酸叔丁酯所述標(biāo)題化合物按照實施例5e)的方法從7-[(lR)-2-氨基-l-羥基乙基]-4-羥基-l,3-苯并噻唑-2(3用-酮鹽酸鹽(實施例4b),250mg)和《3-[(2-氧代乙基)硫基]丙基}{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基曱酸叔丁酯(實施例17c),390mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用1%濃氨水和10%曱醇的二氯甲烷溶液洗脫來純化，得到標(biāo)題化合物(223mg)。m/e616(M+H+,100%)。實施例184-羥基-7-{(1^)-1-羥基-2-[(2-{[3-({2-[3-(三氟曱基)苯基]乙基}氨基)丙基:硫基}乙基)氨基]乙基}-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮所述標(biāo)題化合物按照實施例11的方法從{3-[(2-{[(2/)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(實施例17d),223mg)來制備。殘余物通過反相HPLC利用23%至29%乙腈的三氟乙酸水溶液的梯度洗脫來純化，得到標(biāo)題化合物(63mg)。m/e516(M+H+，100%)。'H顧R5(DMSO)11.67(s，1H),10.25(s,1H),8.85(s,1H),8.70(s,3H),7.68-7.58(m,4H),6.92(d，1H),6.77(d,1H),6.49(s,1H),4.93-4.85(m，1H),3.30-2,97(m，10H),2.84-2.72(m,2H)，2.63(t,2H)，1.87(五重峰,2H)。實施例19{3-[(2-{[(2^)-2-#5基-2-(4-#5基國2-氧^-2,3-二氬-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯a)烯丙基P-0氯苯基)乙基氨基曱酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例13a)的方法從[2-(2-氯苯基)乙基]氨基曱酸叔丁酯(4.61g)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色語用5%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(2.58g)。'HNMR5(CDCl3)7.38-7.30(m,1H),7.23-7.13(m,3H)，5.86-5.67(m,1H),5.19-5.05(m,2H),3.88-3.66(m，2H)，3.46-3.38(m,2H)，3.04-2.90(m，2H)，M3(s，9H)。b)2-(2-氯苯基)乙基l{3-[(2-羥基乙基)硫基丙基}氨基曱酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例10a)的方法從烯丙基[2-(2-氯苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(實施例19a)，2.00g)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用50%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(2.22g)。'H麗R5(CDCl3)7.37-7.31(m,1H)，7.22-7.12(m,3H)，3.71(q，2H),3.41(t，2H),3.33-3.13(m，2H),3.03-2.91(m，2H),2.72(t，2H),2.55-2.36(m,2H)，1.86-1.71(m,2H),1.42(s，9H)。c)[2-(2-氯笨基)乙基]{3-[(2-氧代乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例17(^的方法從[2-(2-氯苯基)乙基]{3-[(2-羥基乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(實施例19b)，600mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用20%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(240mg)。m/e272((M-BOC)+H+，100%)。d)[2-(2陽氯笨基)乙基H3-[(2-([(2i0-2-#5基-2-(4-#5基-2畫氧^^2,3-二氬-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯所述標(biāo)題化合物按照實施例5e)的方法從7-[(lR)-2-氨基-l-羥基乙基]-4-羥基-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酉同鹽酸鹽(實施例4b),HOmg)和[2-(2-氯苯基)乙基]{3-[(2-氧代乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯(實施例19c),240mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用1%濃氨水和10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫來純化，得到標(biāo)題化合物(157mg)。m/e582(M+H+,00%)。實施例207-[(17)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-l，3-苯并瘞唑-2(3司-酮所述標(biāo)題化合物按照實施例11的方法從[2-(2-氯苯基)乙基](3-[(2-([(2^)響2-j^基-2-(4-，》基-2-氧^-2，3畫二氬-l，3-苯并p塞。坐-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱@交叔丁酯(實施例19d),157mg)來制備。殘余物通過反相HPLC利用23%至25%乙腈的三氟乙酸水溶液的梯度洗脫來純化，得到標(biāo)題化合物(150mg)。m/e482(M+H+,100%)。HNMR5(DMSO)11.67(s,1H),10.27(s，1H),8"0-8.63(m，4H),7.49-7.46(m，1H),7.41-7.30(m,3H),6.92(d，1H),6.77(d,1H),6.49(s,1H),4.92-4.87(m，1H),3.20-3.02(m,10H),2.86-2.72(m,2H)，2.63(t,2H),1.88(五重峰，3H)。實施例21((15>2-{3-[(2-{[(2^)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙氧基}-1-苯基乙基)氨基曱酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>a)((l^-2-(3-[(2-羥基乙基)硫基]丙氧基}-1-笨基乙基)氨基甲酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例10a)的方法從[(10-2-(烯丙氧基)-l-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色語用50%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(1.28g)。"H雇R5(CDC13)7.36-7.22(5H，m)，5.32(d，1H)，4.81(s,1H)，3.74-3.38(m:6H),2.69(t，2H)，2.56(t，2H),1.82(五重峰,2H),1.41(s,9H)。b)((15)-2-(3-[(2-氧代乙基)硫基]丙氧基卜l-苯基乙基)氨基曱酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例17c)的方法從((lQ-2-(3-[(2-羥基乙基)硫基]丙氧基卜1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(實施例21b),540mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色語用20%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(330mg)。m/e254((M-BOC)+H+，100%)。c)((lQ-2-(3-[(2-([(2i)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙氧基}-1-苯基乙基)氨基曱S吏叔丁酯所迷標(biāo)題化合物按照實施例5e)的方法從7-[(lR)-2-氨基-l-羥基乙基]-4-羥基-l，3-苯并噻唑-2(3/^)-酮鹽酸鹽(實施例4b),245xng)和((l。-2-(3-[(2-氧代乙基)硫基]丙氧基}-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(實施例21b),330mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用1%濃氨水和10%甲醇的二氯曱烷溶液洗脫來純化，得到標(biāo)題化合物(207mg)。m/e564(M+H+,100%)。實施例227-((1"-2-{[2-({3-[(26>2-氨基-2-苯基乙氧基]丙基}硫基)乙基]氨基卜l-羥基乙基)-4-羥基-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮所述標(biāo)題化合物按照實施例11的方法從((l。-2-p-[(2-([(2i)-2-羥基_2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-笨并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙氧基卜1-苯基乙基)氨基曱S1叔丁酯(實施例21c),207mg)來制備。殘余物通過反相HPLC利用9%至13%乙腈的三氟乙酸水溶液的梯度洗脫來純化，得到標(biāo)題化合物(卯mg)。m/e464(M+H+，100%)。畫R5(DMSO)11.69(s,1H)，10.28(s，1H)，8.87(s，1H)，8.68(s,1H)，8.45(s,3H),7.52-7.38(m,5H),6.94(d,1H),6.79(d,1H),6.50(s，1H),4.94陽4.87(m，1H)，4.55-4.45(m，1H),3.71-3.65(m，2H),3.62-3.48(m，2H)，3.20-3.03(m，4H)，2.86-2.68(m,2H)，2.59(t,2H),1.80(五重峰，2H)。實施例23((170-2-{3-[(2-{[(2/)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙氧基}-1-苯基乙基)氨基曱酸叔丁酯a)((l/)-2-《3-[(2-羥基乙基)硫基]丙氧基)-l-苯基乙基)氨基曱酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例10a)的方法從[(li)-2-(烯丙氧基)-l-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用50%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(1.23g)。iH麗R5(CDCl3)7.36-7.22(m，5H),5.32(d，1H),4.81(s，1H),3.74-3.38(m6H)，2.69(t，2H)，2.56(t,2H)，1.82(五重峰，2H),1.41(s，9H)。b)((l/)-2-P-[(2-氧代乙基)硫基]丙氧基卜l-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例17c)的方法從((17)-2-{3-[(2-羥基乙基)硫基]丙氧基}-1-苯基乙基)氨基曱酉交叔丁酯(實施例23b),500mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色語用20%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物C143mg)。m/e254((M-BOC)+H+，100%)。c)((1/)-2-{3-[(2-{[(2i)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1,3-苯并漆唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙氧基}-1-苯基乙基)氨基曱酸叔丁酯所述標(biāo)題化合物按照實施例5e)的方法從7-[(lR)-2-氨基-l-羥基乙基]-4-羥基-l,3-苯并噻唑-2(3/Z)-S同鹽酸鹽(實施例4b),106mg)和((li)-2-(3-[(2-氧代乙基)硫基]丙氧基)-l-苯基乙基)氨基甲酸叔丁S旨(實施例23b),143mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用1%濃氨水和10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫來純化，得到標(biāo)題化合物(100mg)。m/e564(M+H+，100%)。實施例247-((1^)-2-{[2-({3-[(2^)-2-氨基-2-笨基乙氧基]丙基}硫基)乙基]氨基}-1-羥基乙基)-4-輕基-l,3-苯并噻唑-2(3/f)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>所述標(biāo)題化合物按照實施例11的方法從((liO-2-(3-[(2-U(2W)-2-羥基_2—(;4-羥基_2-氧代-2,3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙氧基〉-l-苯基乙基)氨基甲S交叔丁酯(實施例23c)，100mg)來制備。殘余物通過反相HPLC利用9%至13%乙腈的三氟乙酸水溶液的梯度洗脫來純化，得到標(biāo)題化合物(43mg)。m/e464(M+H+,100%)。畫R5(DMSO)11.67(s,1H),10.26(s,1H),8.85(s,1H),8.66(s,1H),S.43(s,3H)，7.50-7.37(m，5H)，6.92(d，1H),6.77(d，1H)，6.48(s，1H)，4.92-4.85(m，1H)，4.48(s,1H),3.67(d，2H)，3.61-3.46(m,2H)，3.19-3.01(m,4H)，2.83-2.68(m,2H),2.57(t,2H)，1.78(五重峰，2H)。實施例257-[(17)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]_4-羥基-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>所述標(biāo)題化合物按照實施例11的方法乂人[2-(2-氯苯基)乙基]{3-[(2-{[(2"-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯(實施例19d),5.93g)來制備。殘余物通過反相HPLC利用5%至50%乙腈的乙酸銨水溶液的梯度洗脫來純化。將所得到的二乙酸鹽溶于水中，用氨水堿化，將上清液潷出，然后對殘余物進行高真空干燥。將所得到的物質(zhì)溶于乙醇中，用48%HBr酸化，然后所得到的固體通過過濾來收集，得到標(biāo)題化合物(4.53g)。m/e482(M+H+，100%)。'H畫RS(DMSO)11.67(s，1H),10.15(s，1H),8.70(s,4H),7.50-7.30(m,4H)，6.94(d,1H),6.78(d,1H)，6.45(s,1H),4.96-4.90(m,1H)，3.22畫3.02(m,10H),2.86-2.76(m,2H),2.66(t，2H)，1.91(五重峰，2H)。實施例26{2-[(3-{[(2"-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}[(2"-2-苯基丙基]氨基曱酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>a)3-[(2-氧代-2-{[(2/)-2-苯基丙基]氨基}乙基)硫基]丙酸甲酯將草酰氯(U4ml)和二曱基曱酰胺(50pl)加至[(3-曱氧基-3-氧代丙基)硫基]乙酸(1.17g)的二氯甲烷(25mi)溶液，將所得到的混合物在室溫攪拌2小時。對所述混合物進行真空濃縮，然后溶于二氯曱烷(15ml)中，將其加至[(27)-2-苯基丙基]胺(0.93ml)和二異丙基乙基胺(1.08ml)的二氯甲烷(20ml)溶液，將混合物在室溫攪拌1S小時。所述混合物依次用稀鹽酸、碳酸氮鈉溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮，得到小標(biāo)題化合物(1.93g)。m/e296(M+H+，100%)。b)3-[(2-氧代-2-([(2i)-2-苯基丙基]氨基)乙基)硫基]丙酸將1M氫氧化鋰溶液(14.4ml)加至3-[(2-氧代-2-{[(27)-2-苯基丙基]氨基}乙基)硫基]丙酸曱酯(實施例26a)，1.93g)的四氫呋喃(40ml)溶液，將反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時。對所述混合物進行真空濃縮，所得到的殘余物用水稀釋，用稀鹽酸酸化，然后萃取至乙酸乙酯中。所得到的乙酸乙酯萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮，得到小標(biāo)題化合物(1.83g)。NMR5(CDCl3)7.36-7.29(m,2H),7.27-7.20(m,3H)，6.85-6.78(m，1H)，3.62(d,1Ht)，3.35(ddd，1H),3.19(s,2H)，3.05-2.95(m，1H),2.60-2.49(m,4H),1.29(d，3H)。c)3-[(2-{[(2i)-2-苯基丙基]氨基}乙基)硫基]丙-1-醇將1M硼烷四氫呋喃絡(luò)合物(26,2ml)加至3-[(2-氧代-2-([(2i)-2-苯基丙基]氨基}乙基)硫基]丙酸(實施例26b)，1.83g)的四氳呋喃(20ml)溶液，將反應(yīng)混合物回流加熱1.5小時。使所述混合物冷卻，小心地用曱醇淬滅，然后真空濃縮。將所得到的殘余物溶于曱醇中，用濃鹽酸(4ml)酸化，然后回流加熱15分鐘。對其進行真空濃縮，然后用乙酸乙酯稀釋，萃取至水中。水萃取液用氬氧化鈉溶液堿化，然后將產(chǎn)物萃取至乙酸乙酯中，用硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮，得到小標(biāo)題化合物(1.27g)。'HNMR5(CDCl3)7.34-7.29(m,2H),7.25-7.19(m,3H)，3.71(t,2H),2.94(六重峰，1H),2.85-2.72(m,4H)，2.65-2.55(m,4H),1.78(五重峰，2H),1.29-1.25(m,3H)。d)(2-[(3-羥基丙基)硫基]乙基H(2i)-2-苯基丙基]氨基曱酸叔丁酯將一縮二碳酸二^又丁酉旨(di-tert-butyldicarbonate)(1.09g)力口至3-[(2-{[(2"-2-苯基丙基]氨基}乙基)硫基]丙-l-醇(實施例26c)，1.27g)和三乙胺(0.7ml)的四氫呋喃(30ml)溶液，將反應(yīng)混合物在室溫攪拌24小時。對所述混合物進行真空濃縮，得到小標(biāo)題化合物(1.77g)。m/e254((M-BOC)+H+,100o/o)。應(yīng)R5(CDC13)7.33-7.27(m,2H),7.24-7.15(m,3H)，3.78-3.69(m,2H),3.60-2.91(m,5H),2.68-2.3l(m,4H),1.88-1.77(m,2H),1.43(s，9H)，1.25(d,3H)。e)(2-[(3-氧代丙基)硫基]乙基K(2i)-2-苯基丙基]氨基甲酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例％)的方法從{2-[(3-羥基丙基)硫基]乙基}[(27)-2-苯基丙基]氨基曱酸叔丁酯(實施例26d),400mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用20%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(280mg)。HNMR5(CDCl3)9.75(t，1H),7.34-7.26(m，2H),7.25-7.15(m，3H),3.65-2.88(5H,m),2,82-2.28(m，6H)，1.43(s,9H),1.25(d,3H)。fK2-[(3-U(2i)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}[(2/)-2-苯基丙基]氨基甲酸叔丁酯所述標(biāo)題化合物按照實施例5e)的方法從7-[(lR)-2-氨基-l-羥基乙基]-4-羥基-l,3-苯并噻唑-2(3均-酮鹽酸鹽(實施例4b),150mg)和(2-[(3-氧代丙基)硫基]乙基}[(2/)_2-苯基丙基]氨基甲酸叔丁酯(實施例26e)，201mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用1%濃氨水和10%曱醇的二氯甲烷溶液洗脫來純化，得到標(biāo)題化合物(l80mg)。m/e562(M+H+，100%)。實施例274-羥基-7-[(li)-1-羥基-2-({3-[(2-{[(27)-2-苯基丙基]氨基)乙基)硫基]丙基}氨基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3/^)-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>將{2-[(3-{[(27)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基)[(2i)-2-苯基丙基]氨基甲酸叔丁酯(實施例26f)，180mg)的三氟乙酸(3ml)和二氯曱烷(3ml)溶液在室溫攪拌30分鐘。所述溶液用甲苯(IOml)稀釋，然后真空濃縮。殘余物通過反相HPLC利用10%至30%乙腈的三氟乙酸水溶液的梯度洗脫來純化，#到標(biāo)題化合物(44mg)。m/e462(M+H+，100%)。'HNMR5(DMSO)11.67(s,1H)，10.25(s，1H)，8.81-8.60(m,3H)，8.42(s，1H)，7.39-7.33(m,2H),7.32-7.25(m,3H)，6.93(d,1H),6.77(d,1H),6.48(s,1H),4.87(dd，1H)，3.21-2.97(m,9H)，2.74(t,2H),2.59(t，2H),1.88(六重峰,2H)，1.27(d,3H)。實施例28{2-[(3-{[(2/)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基〗氨基}丙基)硫基]乙基H(2Q-2-苯基丙基]氨基曱酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>a)3-[(2-氧代-2-([(25)-2-苯基丙基]氨基}乙基)硫基]丙酸甲酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例26a)的方法從[(3-甲氧基-3-氧代丙基)硫基]乙酸(1.17g)和[(25)-2-苯基丙基]胺(0.93ml)來制備，得到小標(biāo)題化合物(1.93g)。m/e296(M+H+,100%)。1>)3-[(2-氧代-2-{[(25>2-苯基丙基]氨基}乙基)硫基]丙酸所述小標(biāo)題化合物按照實施例26b)的方法從3-[(2-氧代-2-([(25)-2-苯基丙基]氨基)乙基)硫基]丙酸甲酯(實施例28a),1.93g)來制備，得到小標(biāo)題化合物(1.83g)。m/e282(M+H+,100%)。'H麗RS(CDCl3)7.36-7.30(m，2H),7.27-7.20(m，3H)，6.82-6.76(m，1H),3.62(dt,1H)，3.40-3.30(m，1H),3.19(s，2H),3.05-2.95(m,1H),2.60-2.50(m，4H),1.29(d,3H)。c)3-[(2-{[(25)-2-苯基丙基]氨基}乙基)硫基]丙-1-醇所述小標(biāo)題化合物按照實施例26c)的方法從3-[(2-氧代-2-{[(25>2-苯基丙基]氨基}乙基)硫基]丙酸(實施例28b)，1.83g)來制備，得到小標(biāo)題化合物(1.19g)。丄H腹R5(CDCl3)7.35-7.28(m,2H)，7.24-7.19(m,3H),3.71(t,2H),2.94(六重峰，1H)，2.85-2.72(m,4H),2.65-2.55(m,4H),1.82-1.74(m,2H),1.27(d,3H)。<1){2-[(3-羥基丙基)硫基]乙基}[(2。-2-苯基丙基]氨基曱酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例26d)的方法從3-[(2-{[(25>2-苯基丙基]氨基}乙基)硫基]丙-1-醇(實施例28c)，1.19g)來制備，得到小標(biāo)題化合物(1.66g)。m/e254((M-BOC)+H+，100%)。'H麗RS(CDCl3)7.34-7.27(m,2H)，7.24-7.14(m,3H),3.77-3.69(m,2H)，3.61-2.91(5H，m),2.68-2.33(m，4H),1.88-1.77(m,2H),1.43(s,9H),1.25(d,3H)。e){2-[(3-氧代丙基)硫基]乙基}[(2。-2-苯基丙基]氨基甲酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例9b)的方法從{2-[(3-羥基丙基)硫基]乙基}[(2。-2-苯基丙基]氨基甲酸叔丁酉旨(實施例28d),400mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用20%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(280mg)。'H畫RS(CDCl3)9.75(t，1H)，7.33-7.27(m,2H),7.24-7.14(m，3H)，3.62-2.90(m,5H),2.81畫2.29(m,6H),1.43(s，9H)，1.25(d,3H)。0{2-[(3-{[(2^)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}[(26>2-苯基丙基]氨基曱酸叔丁酯所述標(biāo)題化合物按照實施例56)的方法從7-[(111)-2-氨基-1-羥基乙基]-4-羥基-1,3-苯并噻唑-2(3//>酮鹽酸鹽(實施例4b)，150mg)和(2-[(3-氧代丙基)硫基]乙基}[(25>2-苯基丙基]氨基甲酸叔丁酯(實施例28e)，201mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用1%濃氨水和10%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫來純化，得到標(biāo)題化合物(180mg)。m/e562(M+H+，100%)。實施例294_羥基_7_[(1^)_1_羥基_2_({3_[(;2-{[(25>2-苯基丙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3用-酮所述標(biāo)題化合物按照實施例27的方法從(2-[(3-([(2W)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基)[(2Q-2-苯基丙基]氨基曱酸叔丁酯(實施例28f)，180mg)來制備。殘余物通過反相HPLC利用10%至30%乙腈的三氟乙酸水溶液的梯度洗脫來純化，得到標(biāo)題化合物(59mg)。m/e462(M+H+，100%)。^麗R5(DMSO)11.67(s,1H)，10.24(s,1H),S.78醫(yī)8.56(m，3H)，8.39(s,1H)，7.40-7.33(m,2H),7.33-7.25(m,3H),6.93(d，1H),6.77(d，1H),6.47(s,1H),4.87(d,1H),3.22-2.97(m,9H),2.73(t，2H)，2.59(t，2H),1.87(六重峰，2H),1.27(d,3H)。實施例30{2-[(3-{[(2"-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基曱S吏叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>a)3-[(2-U2-(2-氯苯基)乙基]M卜2-氧代乙基)硫基]丙酸曱酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例26a)的方法從[(3-曱氧基-3-氧代丙基)硫基]乙酸(1.17g)和[2-(2-氯苯基)乙基]胺(0.91ml)來制備，得到小標(biāo)題化合物(2.06g)。m/e316(M+H+,100%)。b)3-[(2-H2-(2-氯苯基)乙基氨基}-2-氧代乙基)硫基]丙酸所述小標(biāo)題化合物按照實施例26b)的方法從3-[(2-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}—2-氧代乙基)硫基]丙酸甲酯(實施例30a)，2.06g)來制備，得到小標(biāo)題化合物(1.97g)。m/e302(M+H+，100%)。'HNMR5(CDCl3)7.38-7.34(m,1H)，7.26-7.16(m，3H),7.03-6.96(m，1H),3.59(q，2H),3.25(s,2H),3.01(t,2H),2.74(t,2H),2.63(t,2H)。c)3-[(2-([2-(2-氯i基)乙基氨基}乙基)硫基]丙-l-醇所述小標(biāo)題化合物按照實施例26c)的方法從3-[(2-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)硫基]丙酸(實施例30b)，1.97g)來制備，得到小標(biāo)題化合物(1.00g)。&NMR5(CDCl3)7.37-7.32(m,1H),7,26-7.13(m,3H)，3.75(t，2H),2.98-2.84(m,6H)，2.72-2.62(m，4H)，1.87-1.79(m,2H)。d)[2-(2-氯苯基)乙基(2-[(3-羥基丙基)硫基乙基}氨基曱酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例26d)的方法從3-[(2-([2-(2-氯苯基)乙基]氨基)乙基)硫基]丙-l-醇(實施例30c),l.OOg)來制備，得到小標(biāo)題化合物(1.37g)。m/e274((M-BOC)+H+,100%)。iHNMRS(CDCl3)7.38-7.31(m,1H)，7.21-7.13(m,3H),3.79-3.70(m,2H),3.49-3.20(m,4H),3.03-2.90(m,2H),2,73-2.5l(m，4H),1.89-1.80(m,2H),1.50-1.37(m,9H)。e)[2-(2-氯苯基)乙基j{2-[(3-氧代丙基)硫基]乙基}氨基甲酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例9b)的方法從[2-(2-氯苯基)乙基]{2-[(3-羥基丙基)硫基]乙基}氨基甲S吏叔丁酯(實施例30d)，420mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用20。/。乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(282mg)。'HNMR5(CDCl3)9.77(d，1H)，7.35(d,1H),7.22-7.12(m，3H),3.46(t，2H),3.39-3.19(m，2H)，3.04-2.90(m,2H),2.87-2.53(m,6H),1.50-1.37(m,9H)。f)[2-(2-氯苯基)乙基]{2-[(3-{[(2^0-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基)丙基)硫基]乙基}氨基甲酸叔丁酯所述標(biāo)題化合物按照實施例5e)的方法從7-[(lR)-2-氨基-l-羥基乙基]-4-輕基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮鹽酸鹽(實施例4b),150mg)和[2-(2-氯苯基)乙基]{2-[(3-氧代丙基)硫基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(實施例30e)，212mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用1%濃氨水和10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫來純化，得到標(biāo)題化合物(176mg)。m/e582(M+H+,100%)。實施例317-[(1尺)-2-({3-[(2-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-l,3-苯并噻唑-2(3/7)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>所述標(biāo)題化合物按照實施例27的方法從[2-(2-氯苯基)乙基]{2-[(3-{[(2/)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯(實施例30f)，176mg)來制備。將殘余物溶于乙醇中，用5%氫溴酸酸化，然后真空濃縮，但不至干。將所得到的殘余物與乙腈一起研磨，固體通過過濾來收集，得到標(biāo)題化合物(164mg)。m/e482(M+H+,100%)。'H畫R5(DMSO)11.67(s,1H)，1(X15(s，1H),8.81-8.60(m,4H),7.51-7.29(m,4H),6.95(d，1H)，6.78(d,1H),6.44(d，1H)，4.96-4.88(m,1H),3.26-2.99(m,10H),2.80(t,2H),2.65(t,2H),1.99-1.85(m，2H)。實施例32{2-[(3-{[(2/)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯a)3-l(2-U2-(3-氯苯基)乙基氨基}-2-氧代乙基)硫基]丙酸曱酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例26a)的方法從[(3-曱氧基-3-氧代丙基)硫基]乙酸(1.17g)和[2-(3-氯苯基)乙基]胺(0.91ml)來制備，得到小標(biāo)題化合物(2.06g)。m/e316(M+H+,100%)。b)3-[(2-U2-(3-氯苯基)乙基氨基}-2-氧代乙基)硫基I丙酸所述小標(biāo)題化合物按照實施例26b)的方法從3-[(2-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基卜2-氧代乙基)硫基]丙酸甲酯(實施例32a),2.06g)來制備，得到小標(biāo)題化合物(1.97g)。m/e302(M+H+,100%)。NMR5(CDCb)7.26-7.18(m,3H)，7.12-7.07(m，1H),7.04-6.97(m,1H),3.56(dd，2H),3.25(s,2H),2.84(t,2H),2.75-2.69(m，2H),2.66-2.60(m,2H)。c)3-[(2-U2-(3-氯苯基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙-l-醇所述小標(biāo)題化合物按照實施例26c)的方法從3-[(2-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基卜2-氧代乙基)硫基]丙酸(實施例32b),1.97g)來制備，得到小標(biāo)題化合物(1.33g)。顧RS(CDCl3)7.25-7.17(m,3H)，7.12隱7.07(m,1H)，3.75(t,2H)，2.92-2.76(m,6H),2.70-2.61(m，4H),1.86-1.79(m,2H)。d)[2-(3-氯苯基)乙基]口-[(3-羥基丙基)硫基乙基}氨基甲酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例26d)的方法從3-[(2-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙-1-醇(實施例32c),1.33g)來制備，得到小標(biāo)題化合物(1.82g)。m/e274((M-BOC)+H+,100%)。'H應(yīng)RS(CDCl3)7.25-7.14(m,3H)，7.12-7.00(m，1H)，3.78-3.71(m,2H)，3.47-3.19(m,4H),2.86-2.75(m，2H),2.73-2.50(m,4H)，1.88-1.79(m,2H)，1.49-1.40(m,9H)。e)2-(3-氯苯基)乙基{2-[(3-氧代丙基)硫基乙基}氨基曱酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例9b)的方法從[2-(3-氯苯基)乙基]{2-[(3-羥基丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯(實施例32d),420mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用20%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(292mg)。'HNMR5(CDCl3)9.78(d,1H),7.25-7.15(m，3H)，7.12-7.00(m，1H)，3.41(d，2H)，3.37-3.19(m，2H)，2.87-2.71(m,6H)，2.68-2.52(m,2H),1.50-1.39m:9H)。f)[2-(3-氯苯基)乙基]{2-[(3-{[(2i)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯所述標(biāo)題化合物按照實施例5e)的方法從7-[(lR)-2-氨基-l-羥基乙基]-4-羥基-l，3-苯并p塞唑-2(3i^)-酮鹽酸鹽(實施例4b),150mg)和[2-(3-氯苯基)乙基]{2-[(3-氧代丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯(實施例32e)，212mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用1。/。濃氨水和10%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫來純化，得到標(biāo)題化合物(172mg)。m/e582(M+H+,100%)。實施例337-[(1/)-2-({3-[(2-{[2-(3-氯笨基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-1,3-苯并漆唑-2(3歷-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>所迷標(biāo)題化合物按照實施例27的方法從[2-(3-氯苯基)乙基]{2-[(3-{[(2尺)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-笨并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯(實施例32f)，172mg)來制備。將殘余物溶于乙醇中，用5%氬淡酸酸化，然后真空濃縮，但不至干。將所得到的殘余物與乙腈一起研磨，固體通過過濾來收集，得到標(biāo)題化合物(138mg)。m/e482(M+H+，100%)。蘭RS(DMSO)11.67(s,1H)，1(U5(s，1H)，8.74-8.58(m,4H),7.42-7.3l(m,3H),7.28-7.23(m，1H)，6.95(d,1H),6.78(d，1H),6.44(s,1H),4.96-4.88(m，1H)，3.29-2.93(m,10H),2.80(t,2H),2.65(t,2H),1.98-1.85(m，2H)。實施例34{2-[(3-{[(2尺)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯a)3-[(2-([2-(2，S-二氯苯基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)硫基丙酸曱酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例26a)的方法從[(3-曱氧基-3-氧代丙基)硫基]乙酸(U7g)和口-(2j-二氯苯基)乙基]胺(1.25g)來制備，得到小標(biāo)題化合物(2.29g)。m/e350(M+H+，100%)。b)3-[(2-U2-(2，3-二氯苯基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)硫基丙酸所述小標(biāo)題化合物按照實施例26b)的方法從3-[(2-{[2-(2，3-二氯苯基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)硫基]丙酸曱酯(實施例34a)，2.29g)來制備，得到小標(biāo)題化合物(2.20g)。m/e336(M+H+，100%)。NMR5(CDCl3)7.36(dd,1H),7.18-7.14(m,2H)，7.02-6.96(m,1H),3.59(q，2H),3.25(s，2H),3.05(t，2H),2.78-2.72(m,2H),2.67-2.62(m,2H)。e)3-[(2-(2-(2，3-二氯苯基)乙基]氣基}乙基)硫基]丙-l-醇所述小標(biāo)題化合物按照實施例26c)的方法從3-[(2-{[2-(2，3-二氯苯基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)硫基]丙酸(實施例34b),2.20g)來制備，得到小標(biāo)題化合物(U6g)。'HNMR5(CDCl3)7.34(dd，1H),7.19國7.10(m，2H)，3.76(t,2H),3.02-2.95(m,2H),2.93-2.84(m，4H),2.72陽2.62(m,4H)，1.88陽1.80(m,2H)。州2-(2,3-二氯苯基)乙基{2-[(3-羥基丙基)硫基乙基}氨基曱酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例26d)的方法從3-[(2-{[2-(2,3-二氯苯基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙-1-醇(實施例34c)，L16g)來制備，得到小標(biāo)題化合物(1.53g)。m/e308((M-BOC)+H+,100%)。'H雨RS(CDC13)7.38-7.3l(m,1H)，7.18-7.04(m,2H),3.78-3.71(m,2H),3.46(t，2H)，3.41-3.21(m,2H),3.07-2.95(m，2H),2.73-2.5l(m,4H)，1.89-1.81(m,2H),l唇1.35(m,9H)。e)[2-(2，3-二氯苯基)乙基]口-[(^氧代丙基)硫基]乙基)氨基曱酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例9b)的方法從[2-(2,3-二氯苯基)乙基]{2-[(3-羥基丙基)硫基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(實施例34d),460mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用20%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(340mg)。!HNMR5(CDCl3)9.78(t，1H),7.38-7.31(m，1H),7.19-7.03(m,2H),3.47(t，2H),3.39-3.21(m,2H)，3.08-2.94(m,2H),2.88-2.53(6H,m),1.51-1.33(9H，m)。0[2-(2，3-二氯苯基)乙基]{2-[(3-{[(27)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯所述標(biāo)題化合物按照實施例56)的方法從7-[(111)-2-氨基-1-羥基乙基]-4-羥基-l，3-苯并噻唑-2(3/f)-酮鹽酸鹽(實施例4b),150mg)和[2-(2,3-二氯苯基)乙基]{2-[(3-氧代丙基)硫基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(實施例34e)，232mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用1%濃氨水和10%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫來純化，得到標(biāo)題化合物(l80mg)。m/e616(M+H+，100%)。實施例35<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>所述標(biāo)題化合物按照實施例27的方法從[2-(2，3-二氯苯基)乙基]{2-[(3-{[(2用-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻哇-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(實施例34f),180mg)來制備。將殘余物溶于乙醇中，用5%氫溴酸酸化，然后真空濃縮，^_不至干。將所得到的殘余物與乙腈一起研磨，固體通過過濾來收集，得到標(biāo)題化合物(158mg)。m/e516(M+H+，100%)。醒R5(DMS。)11.67(s,1H),10.15(s,1H),8.84-8.59(m，4H)，7.63-7.55(m,1H),7.43-7.34(m,2H),6.95(d,1H)，6.78(d，1H)，6.44(s，1H),4.97-4.88(m,1H),3.28-2.97(m,10H),2.80(t,2H)，2.65(t,2H)，1.99-1.84(m,2H)。實施例367-((1/)-2-{[2-(3-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙氧基)乙基]氨基卜l-羥基乙基)-4-羥基-l,3-苯并噻唑-2(37/)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>a)(3-羥基丙氧基)乙酸乙酯將重氮基乙酸乙酯(ethyldiazoacetate)(5.5g,5.07ml)逐滴加至劇烈攪拌的乙酸銠二聚體(110mg)的1，3-丙二醇(55g，52.2ml)溶液，歷時1h，再攪拌20h。將混合物傾倒至水(1L)中，用乙酸乙酯(x3)萃取，用水(x2)和鹽水洗滌，千燥(Na2S04),過濾，然后真空蒸發(fā)，得到小標(biāo)題化合物(3.9g),為淡棕色油狀物。m/e163(M+f,100%)。'HNMR(400MHz，CDC13)54.23(q，2H),4.08(s，2H),3.81(q,2H),3.70(t,2H)，2.78(t，1H)，1.85(五重峰，2H)，1.30(t,3H)。b)(3-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧基}丙氧基)乙酸乙酯將(3-羥基丙氧基)乙酸乙酉旨(實施例36a)(3.Sg)溶于DCM(50ml)中，添力口三乙胺(2.85g，3.93ml)，接下來添加4-曱基苯磺酰氯(4.9g),將反應(yīng)混合物攪拌20h。用水淬滅，用DCM萃取，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04),過濾，然后真空蒸發(fā)。殘余物通過快速柱色譜用25。/。EtOAc/異己烷洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(5.7g),為無色油狀物。m/e317(M+H+,100%)。'H麗R(400MHz,CDC13)57.80(d,2H),7.35(d,2H)，4.20(q,2H),4.17(t，2H),3.97(s，2H)，3.57(t，2H),2.45(s,3H),l'96(m2H),1.28(t，3H)。c)(3-((叔丁氧基羰基)[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙氧基)乙酸乙酯將[2-(3-氯笨基)乙基]胺(650mg，581)J)溶于DMF(IOml)中，添加三乙胺(850mg,1.171ml),接下來添加(3-{[(4-曱基苯基)磺?；鵠氧基}丙氧基)乙酸乙酯(實施例36b)(880mg)，將反應(yīng)混合物在50°C攪拌20h。冷卻至0°C，添加一縮二碳酸二叔丁酯(1.0g),攪拌lh。用水淬滅，用EtOAc萃取，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，然后真空蒸發(fā)。殘余物通過快速柱色譜用20。/。EtOAc/異己烷洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(700mg),為無色膠狀物。m/e400(M+ET,100%)。'H畫R(400MHz，CDC13)S7.19(m,3H)，7.07(m,1H),4.21(q,2H)，4.05(s，2H),3.40(t,2H),3.53(m,2H),3.25(m,2H)，2.80(m,2H),1.83(m,2H),1.43(s，9H)，1.28(t,3H)。d)[2-(3-氯苯基)乙基j[3-(2-羥基乙氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯將(3-{(叔丁氧基羰基)[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙氧基)乙酸乙酯(實施例36c)(650mg)溶于THF(5ml)中，添加硼氪化鋰(55mg),攪拌5h。用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，然后真空蒸發(fā)。殘余物通過快速柱色語用20%乙酸乙酯/異己烷洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(510mg),為無色油狀物。m/e358(M+H+，100%)。畫R(300畫z，CDC13)57.19(m，3H)，7.05(m,1H),3.71(m,2H)，3.53(m，2H),3.45(t,2H),3.26(m,4H),2.80(m，2H),1.77(m,2H)，1.44(s,9H)。e)4-甲基苯磺酸2-(3-{(叔丁氧基羰基)[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙氧基)乙酯將[2-(3-氯苯基)乙基][3-(2-羥基乙氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(實施例d)(500mg)溶于DCM(IOml)中，添加三乙胺(400接下來添加4-甲基苯磺酰氯(300mg)，將反應(yīng)混合物攪拌20h。用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用NaHC03水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2S04),過濾，然后真空蒸發(fā)。殘余物通過快速柱色譜用20%乙酸乙酯/異己烷洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(500mg),為無色油^l大物。m/e513(M+tf，100%)。丄H雇R(300MHz，CDC13)S7.79(d,2H),7.33(d,2H)，7.19(m，3H),7.06(m,1H)，4.15(t,2H),3.59(t,2H)，3.39(t,2H)，3.36(t，2H)，3.16(m，2H)，2.78(m,2H),2.43(s,3H),1.72(m，2H)，1.42(s,9H)。07-[2-(2-{3-[2-(3-氯苯基)-乙基氨基]-丙氧基}-乙基氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-3H-笨并噻唑-2-酮將7-[(170-2-氨基-l-羥基乙基]-4-羥基-l，3-苯并噻唑-2(3/f)-酮(IOOmg)溶于DMF(2ml)中，添加三乙胺(75.1mg,103.4接下來添加4-甲基苯磺酸2-(3-{(叔丁氧基羰基)[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙氧基)乙酯(實施例36e)(19Qmg)，將反應(yīng)混合物在50。C攪拌20h。用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，然后真空蒸發(fā)。將殘余物溶于DCM(2ml)中，添力。TFA(2ml),攪拌1h。添加甲苯(5ml),然后真空蒸發(fā)，殘余物通過反相HPLC(TFA水溶液/CH3CN作為洗脫劑)來純化。對溶劑進行真空蒸發(fā)，然后將殘余物重新溶于10%乙腈水溶液中，添加HBr水溶液(500^1)，然后真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(80mg)，為白色固體。m/e466(M+H4,100%)。"HNMR(400MHz，CDC13)57.18國7.04(m,3H),6.98(m,1H),6.79-6.70(m，1H),6.60-6.50(m，1H),4.71-4.60(m，1H),3.53-3.24(m，4H),2.90-2.55(m，8H)，1.65(m，2H),1.23(m,2H)。實施例37{3-[(2-{[(2^)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1，3-笨并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯a)烯丙基[2-(2，3-二氯苯基)乙基氨基曱酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例13a)的方法從[2-(2,3-二氯苯基)乙基]氨基曱酸叔丁酯(5.4g)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用5%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(3.9g)。'H畫R5(DMSO-d6)7.51(d,1H),7.32-7.25(m,2H)，5.80-5.70(m，1H),5.16-5.11(m,2H),3.81-3.72(m,2H),3.40(s，2H),2.94(t，2H),1.34-1.17(m,9H)。b)[2-(2，3-二氯苯基)乙基(3-[(2-羥基乙基)硫基]丙基)氨基甲酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例10a)的方法從烯丙基[2-(2，3-二氯苯基)乙基]氨基曱酸叔丁酯(實施例37a)，3.9g)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用50%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(2.1g)。JH麗RS(DMSO-d6)7.50(d,1H),7.32-7.26(m,2H)，4.75(t，1H)3.52-3.48(m,2H),3.42(s,2H)，3.22(s，2H)，2.94(t，2H)，2.57-2.50(m,4H)，1.67(t，2H),1.36-1.22(m，9H)。c)[2-(2，3-二氯苯基)乙基{3-[(2-氧代乙基)硫基丙基}氨基甲酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例17c)的方法從[2-(2,3-二氯苯基)乙基]{3-[(2-羥基乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(實施例3孔)，820mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用20。/。乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(540mg)。m/e306((M-BOC)+H+，100%)。d)[2-(2,3-二氯苯基)乙基](3-[(2-《[(27)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯所述標(biāo)題化合物按照實施例5e)的方法從7-[(lR)-2-氨基-l-羥基乙基]-4-羥基-l，3-苯并噻唑-2(3if)-酮鹽酸鹽(實施例4b),350mg)和[2-(2,3-二氯苯基)乙基]{3-[(2_氧代乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(實施例3九)，540mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用1%濃氨水和10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脫來純化，然后在乙腈中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(l卯mg)。m/e616(M+H+，100%)。實施例387-[(1/)-2-({2-[(3-{[2-(2,3-二氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3/f)-酮二鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>所述標(biāo)題化合物通過以下方法從[2-(2,3-二氯苯基)乙基]{3-[(2-{[(2^)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲@交叔丁酯(實施例37d),l卯mg)來制備將所述氨基曱酸叔丁酯溶于二噁烷(8ml)中，然后所得到的溶液用4MHC1的二噁烷(3ml)溶液處理并且在室溫攪拌18小時。所得到的沉淀通過過濾來收集，得到標(biāo)題化合物(160mg)。m/e516(M+H+,100%)。丄H麗R5(DMSO-d6)11.69(s,1H),10.22(s，1H),9.22(s，2H)，8.78(s，4H),7.57(d，1H)，7.43-7.34(m,2H)，6.92(d,1H)，6.77(d，1H),6.45(s，1H)，4.97(d,1H)3.18(s,6H),3.09-3.06(m,4H)，2.87-2.85(m，2H)，2.68(t,2H)，1.98-1.94(m，2H)。實施例39{3-[(2-{[(27)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧^^-2，3-二氪-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯a)烯丙基[2-(3-氯苯基)乙基氨基曱酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例13a)的方法從[2-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(5.4g)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用5%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(3.9g)。'HNMR5(DMSO-d6)7.34-7.26(m,3H),7.14(d,1H)，5.81-5.68(m,1H),5.15-5.09(m，2H),3.76(s，2H),3.34(t,2H)，2.76(t，2H)，L31(m,9H)。b)2-(3-氯苯基)乙基{3-[(2-羥基乙基)硫基丙基}氨基曱酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例1Oa)的方法從烯丙基[2-(3-氯苯基)乙基]氨基曱酸叔丁酯(實施例39a),3.9g)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用50%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(3.8g)。NMRS(DMSO-d6)7.35-7.25(m，3H),7.15(d,1H),4.75(t，1H)3.55-3.51(m,2H)，3.38(t，2H)，3.17(t，2H)，2.76(t,2H)，2,55隱2.43(m,4H)，1.70(t,2H),1.47-1.36(m,9H)。c)[2-(3-氯苯基)乙基{3-[(2-氧代乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例1"7c)的方法從[2-(3-氯苯基)乙基]{3-[O羥基乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(實施例39b),1200mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用20%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(760mg)。m/e272((M-BOC)+H+,100%)。d)[2-(3-氯苯基)乙基](3-[(2-([(2W)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯所述標(biāo)題化合物按照實施例5e)的方法從7-[(lR)-2-氨基-l-羥基乙基]-4-羥基-l，3-苯并噻唑-2(3用-酮鹽酸鹽(實施例4b,540mg)和[2-(3-氯苯基)乙基]{3-[(2-氧代乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯(實施例39c)，760mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用1%濃氨水和10%甲醇的二氯曱烷溶液洗脫來純化，然后在乙腈中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(190mg)。m/e582(M+H+，100%)。實施例407-[(1/)-2-({2-[(3-{[2-(3-氯笨基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]_4-羥基-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酉同二鹽酸鹽OH所述標(biāo)題化合物通過以下方法從[2-(3-氯苯基)乙基]{3-[(2-{[(2^)-2-羥基_2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(實施例39d)，150mg)來制備將所述氨基甲酸叔丁酯溶于二噁烷(6ml)中，然后所得到的溶液用4MHC1的二噁烷(2.5ml)溶液處理并且在室溫攪拌18小時。所得到的沉淀通過過濾來收集，得到標(biāo)題化合物(114mg)。m/e482(M+H+,100%)。H麗R5(DMSO-d6)11.70(s，1H),10.24(s，1H),9.21(s,3H)，8.82(s,1H),7.42-7.31(m,3H),7.25(d，1H),6.93(d，1H),6.81(d，1H),6.45(s，1H),4.99(q,1H)，3.15(t,4H),3.04-2.87(m,6H),2.84(t,2H)，2.68(t，2H),L94(t,2H)。實施例41{3-[(2-{[(27)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)磺?；鵠丙基)氨基曱酸叔丁酯所述標(biāo)題化合物通過以下方法從[2-(3-氯苯基)乙基]{3-[(2-{[(2"-2-羥基_2_(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(實施例39d),50mg)來制備將所述氨基曱酸叔丁酯溶于乙腈(15ml)中，添加過硫酸氫鉀制劑(oxone)(80mg)的水(15ml)溶液，將混合物在室溫攪拌過夜。對所述混合物進行濃縮，然后用乙酸乙酯萃取，有機層與鹽水一起振搖，然后用硫酸鈉干燥，濃縮成固體，所述固體(21mg)在乙腈中重結(jié)晶出來。m/e614(M+H+,100%)。實施例427-[(170-2-({2-[(3-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙基)磺酰基]乙基}氨基)-1.羥基乙基]-4-羥基-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮二鹽酸鹽OH所述標(biāo)題化合物通過以下方法從[2-(3-氯苯基)乙基]{3-[(2-{[(2^)-2-羥基—2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)磺?；鵠丙基}氨基曱酸叔丁酯(實施例41d),21mg)來制備將所述氨基曱酸叔丁酯溶于二噁烷(lml)中，然后所得到的溶液用4MHC1的二噁烷(0.4ml)溶液處理并且在室溫攪拌18小時。所得到的沉淀通過過濾來收集，然后通過反相HPLC利用5至60。/。乙腈的氨水溶液的梯度洗脫來純化，得到標(biāo)題化合物(1.3mg)。m/e514(M+H+,100%)。實施例43(+/-)-[2-(苯基)丙基]{3-[(2-{[(2^)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并p塞唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯3)(+/_)_烯丙基[2-(苯基)丙基M甲酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例13a)的方法從(+/-)-[2-(苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(5.8g)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用5%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(3.7g)。'HNMR5(DMSO-d6)7.29(t,3H),7.20(d,2H)，5.72-5.62(m,1H),5.06(d,2H),3.70(s，1H),3.56(s，1H),3.23(s,2H)，3.06-3.03(m，1H),1.33(m，9H),1.15,(d,3H)。1))(+/-)-[2-(2-苯基)丙基]{3-[(2-羥基丙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例1Oa)的方法從(+/-)-烯丙基[2-(苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(實施例43a)，3.7g)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用50%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(3.3g)。&麗RS(DMSO-d6)7.30-7.26(d,2H),7.21-7.16(m,3H),4.74(t,1H),3.50(q,2H),3,30(s,4H),3.08(t,2H)，2.99-2.94(m,1H),2.53(t,2H),2.39(t,2H)，1.32(s,9H),1.16(s,3H)。c)(+AH2-(苯基)丙基]{3-[(2-氧代乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例17c)的方法從(+/-)-[2-(苯基)丙基]{3-[(2-羥基乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯(實施例43b),700mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用20%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(300mg)。m/e252((M-BOC)+H+,100%)。d)(+/-)-[2-(苯基)丙基]{3-[(2-{[(2/)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲@交叔丁酯所述標(biāo)題化合物按照實施例5e)的方法從7-[(lR)-2-氨基-l-羥基乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮鹽酸鹽(實施例4b)，220mg)和(+A)-IX苯基)丙基]{3-[(2-氧代乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯(實施例43c)，300mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用1%濃氨水和10%曱醇的二氯甲烷溶液洗脫來純化，然后在乙腈中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(180mg)。m/e562(M+H+，100%)。實施例44(+/-)-7-[(1/)-2-({2-[(3-{[2-(苯基)丙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-l,3-苯并p塞唑-2(3/Z)-酉同二鹽酸鹽基—2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噱唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯(實施例43d),175mg)來制備將所述氨基曱酸叔丁酯溶于二噁烷(6ml)中，然后所得到的溶液用4MHC1的二噁烷(2.5ml)溶液處理并且在室溫攪拌18小時。所得到的沉淀通過過濾來收集，得到標(biāo)題化合物(84mg)。m/e462(M+H+，100%)。iH麗R5(DMSO-d6)11.69(s，1H),10.21(s,1H),9.18(s,1H),8.92(1H,s),8.76(s,1H),8.65(1H,s),7.37-7.3l(m，3H)，7.29-7.25(m，2H),6.91(d，1H),6.78(d，1H),6.45(s，1H)，4.96(d,1H),3.39-3.22(m,1H),3.10(4H,t),3.05(s,2H),2.95(五重峰，2H),2.83(q,2H),2.62(t,2H),1.90(五重峰，2H)1.28(d，3H)。實施例45(R)-(+)-[2-(苯基)丙基]p-[(2-U(2W)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-U-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁西;OHa)(R)-(+)-烯丙基[2-(苯基)丙基l氨基曱酸叔丁酯所述小氨基甲酸叔丁酯(5.2g)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用5%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(4.2g)。HNMRS(DMSO-d6)7.29(t，3H),7.20(d,2H),5.72-5.62(m，1H),5.06(d,2H),3.70(s,1H)，3.56(s,1H)，3.23(s,2H),3.06-3.03(m，1H),1.33(9H，m),1.15,(d,3H)。b)(R)-(+)-[2-(2-苯基)丙基{3-(2-羥基丙基)硫基丙基)M曱酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例10a)的方法從(R)-(+)-烯丙基[2-(苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(實施例45a),4.2g)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用50。/。乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(3.3g)。&NMR5(DMSO-d6)7.30-7.26(d,2H)，7.21-7.16(m,3H)，4.74(t，1H)，3.50(q,2H),3.30(s,4H)，3.08(t,2H),2.99-2.94(m,1H),2,53(t，2H),2.39(t，2H)，1.32(s，9H),1.16(s,3H)。c)(R)-(+)-[2-(苯基)丙基{3-[(2-氧代乙基)硫基丙基}氨基甲酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例17c)的方法從(R)-(+)-[2-(苯基)丙基]{3-[(2-羥基乙基)硫基]丙基〉氨基甲SI^又丁酯(實施例45b)，1000mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用20。/。乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(800mg)。m/e252((M-BOC)+H+,100%)。d)(R)-(+)-[2-(苯基)丙基](3-[(2-([(27)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并漆唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯所述標(biāo)題化合物按照實施例5e)的方法從7-[(lR)-2-氨基-l-羥基乙基]-4-羥基-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮鹽酸鹽(實施例樸)，l60mg)和(R)-(+)-卩-(苯基)丙基]{3-[(2-氧代乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(實施例45c)，260mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用1°/。濃氨水和10°/。甲醇的二氯甲烷溶液洗脫來純化，然后在乙腈中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(65mg)。m/e562(M+H+，100%)。實施例46(R)_(+)_7_[(1R)_2_({2-[(3-{[2-(苯基)丙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮二鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>所述標(biāo)題化合物通過以下方法從(11)-(+)-[2-(苯基)丙基]{3-[(2-{[(27)-2-羥基_2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基)氨基甲酸叔丁酯(實施例45d),63mg)來制備將所述氨基甲酸叔丁酯溶于二噁烷(2ml)中，然后所得到的溶液用4MHC1的二噁烷(0.8ml)溶液處理并且在室溫攪拌18小時。所得到的沉淀通過過濾來收集，得到標(biāo)題化合物(25mg)。m/e462(M+H+，100%)。'HNMR5(DMSO-d6)11.69(s，1H),10.21(s，1H),9.18(s,1H),8.92(1H,s),8.76(s，1H)，8.65(s，1H)，7.37-7.31(m，3H),7.29-7.25(m,2H),6.91(d，1H)，6.78(d,1H)，6.45(s,1H),4.96(d，1H),3.39-3.22(m,1H)，3.10(4H，t)，3.05(s,2H)，2.95(五重峰，2H),2.83(q,2H)，2.62(t,2H),1.90(五重峰，2H)1.28(d,3H)。實施例47(S)-(-)-[2-(苯基)丙基](3-[(2-U(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯a)(S)-(-)-烯丙基[2-(苯基)丙基氨基曱酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例13a)的方法從(S)-(-)-[2-(苯基)丙基]氨基曱酸叔丁酯(4.8g)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色i普用5%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(4.2g)。'HNMR3(DMSO-d6)7.29(t,3H),7.20(d，2H),5.72-5.62(m,1H),5.06(d,2H),3.70(s,1H)，3.56(s,1H),3.23(s，2H),3.06-3.03(m，1H),1.33(m,9H),1.15,(d，3H)。b)(S)-(-H2-(2-苯基)丙基K3-[(2-羥基丙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例10a)的方法從(S)-(-)-烯丙基[2-(苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(實施例47a)，4.2g)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色語用50%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(3.4g)。'HNMR5(DMSO-d6)7,30-7.26(d,2H),7.21-7.16(m,3H),4.74(t,1H),3.50(q,2H),3.30(s，4H),3.08(t，2H)，2.99-2.94(m，1H),2.53(t，2H)，2.39(t,2H)，1.32(s,9H)，1.16(s，3H)。c)(S)—(+[2-(苯基)丙基]{3-[(2-氧代乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例17c)的方法從(S)-(-)-[2-(苯基)丙基]{3-[(2-羥基乙基)硫基]丙基}氨基甲酸*1丁酯(實施例47b)，500mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用20%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(350mg)。m/e252((M-BOC)+H+,100%)。d)(S)-(-H2-(苯基)丙基](3-[(2-([(2i)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯所述標(biāo)題化合物按照實施例5e)的方法從7-[(lR)-2-氨基-l-羥基乙基]-4-羥基-l，3-苯并噻唑-2(3//)-酮鹽酸鹽(實施例4b),150mg)和(S)-(-)-[2-(苯基)丙基]{3-[(2-氧代乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯(實施例47c),250mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用1%濃氨水和10°/。甲醇的二氯甲烷溶液洗脫來純化，然后在乙腈中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(65mg)。m/e562(M+H+,100%)。實施例48(s)-(-)-H(i^H-(P-氨基)丙基)疏基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-輕基-l，3-苯并噻唑-2(3//)-酮二鹽酸鹽羥基_2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基〉氨基曱酸叔丁酯(實施例47d),84mg)來制備將所述氨基曱酸叔丁酯溶于二噁烷(2.5ml)中，然后所得到的溶液用4MHC1的二噁烷(l.Oml)溶液處理并且在室溫攪拌18小時。所得到的沉淀通過過濾來收集，得到標(biāo)題化合物(47mg)。m/e462(M+H+,100%)。'H麗RS(DMSO-d6)11.69(s，1H)，10.21(s,1H),9.18(s，1H),8.92(1H，s),S.76(s，1H)，8.65(s,1H)，7.37-7.31(m,3H)，7,29匿7.25(m,2H)，6.91(d，1H)，6.78(d,1H)，6.45(s,1H),4.96(d,1H)，3.39-3.22(m,1H),3.10(4H,t),3.05(s,2H),2.95(五重峰，2H),2.S3(q，2H),2.62(t，2H)，1.90(五重峰，2H)1.28(d,3H)。實施例49{3-[(2-{[(2^)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯-[(2-{[同-2-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>a)烯丙基[2-曱基-2-(苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物通過以下方法來制備將[2-甲基-2-(苯基)丙基]氨基曱酸叔丁酯(3.5g)溶于DMF(15ml)中。氫化鈉60。/。的油溶液(0.68g)用異己烷漂洗，然后將其加至上述氨基曱酸叔丁酯的DMF溶液，在50°C加熱2小時，得到棕紅色混懸液。冷卻后，添加烯丙基溴(1.9ml)，將混合物再加熱2小時，使反應(yīng)完成。冷卻后，混合物用鹽水淬滅，然后用乙酸乙酯(x3)萃取，合并的萃取液用硫酸鈉干燥，濃縮，得到棕色油狀物。此粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用5%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(2.80g)。'H恵RS(DMSO-d6)7.27(t,2H),7.21(t,1H),7.10(d,2H)，5.54-5.47(m,1H),4.94-4.87(m,2H),3.45(d，2H),3.07(s,2H),1.45(s,9H)，1.36(s,6H)。b)[2-甲基-2-(2-苯基)丙基]{3-[(2-羥基丙基)硫基丙基}氨基曱酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例10a)的方法從烯丙基[2-甲基-2-(苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(實施例49a)，2.80g)來制備。粗產(chǎn)物通過珪膠快速色譜用50%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(1.9g)。'HNMR5(薩o-d6)7.28(t,2H),7.20(t，1H),7.10(d,2H)，4.71(t,1H),3.49-3.42(m,2H),3.07(t，2H),2.88(t，2H),2.44(t，2H),2.26(t,2H),1.67(s,2H),1.47(s，9H)，1.30(s,6H)。c)[2-甲基-2-(苯基)丙基{3-[(2-氧代乙基)硫基丙基}氨基曱酸叔丁酯所述小標(biāo)題化合物按照實施例17c)的方法從[2-甲基-2-(笨基)丙基]{3-[(2-羥基乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯(實施例4%),600mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用20%乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫來純化，得到小標(biāo)題化合物(300mg)。m/e266((M-BOC)+H+,100%)。d)[2-曱基-2-(苯基)丙基](3-[(2-([(2i)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯所迷標(biāo)題化合物按照實施例5e)的方法從7-[(lR)-2-氨基-l-羥基乙基]-4-羥基-l，3-苯并噻唑-2(3i^-酮鹽酸鹽(實施例4b),150mg)和[2-曱基-2-(苯基)丙基]{3-[(2-氧代乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯(實施例49c)，300mg)來制備。粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜用1%濃氨水和10%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫來純化，然后在乙腈中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(60mg)。m/e576(M+H+,100%)。實施例507-[(1^)-2-({2-[(3-{[2-甲基-2-(苯基)丙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-l，3-苯并噻唑-2(3/f)-S同二鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>所迷標(biāo)題化合物通過以下方法從[2-甲基-2-(苯基)丙基]{3-[(2-{[(2/)-2-羥基_2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(實施例49d),60mg)來制備將所述氨基甲酸叔丁酯溶于二噁烷(2ml)中，然后所得到的溶液用4MHC1的二噁烷(0.8ml)溶液處理并且在室溫攪拌18小時。所得到的沉淀通過過濾來收集，得到標(biāo)題化合物(15mg)。m/e476(M+H+,100%)。'H雇RS(DMSO-d6)11.69(s,1H),10.21(s,1H),9.18(s,1H)，8.92(1H,s),8.76(s,1H),8.65(s,1H),7.26(d,1H)，7.20-7.15(m,4H),6.86(d,1H),6.68(s,1H),4.56(s,1H),3.39-3.22(m,6H),2.54(s,6H)1.62(s,2H),0.95(s，6H)。生物測定實驗過程細(xì)胞制備H292細(xì)胞在包含10。/。(v/v)FBS(胎牛血清)和2mML-谷氨酰胺的RPMI(RoswellParkMemorialInstitute)培養(yǎng)基中生長。在加濕培養(yǎng)箱(humidifiedincubator)中，在37°C和5%C02下，使細(xì)胞在包含25mL培養(yǎng)基的225cm2燒瓶中生長。每周一次地從燒瓶收集細(xì)胞，按1:10的稀釋度進行傳代。實驗方法將培養(yǎng)基從包含H292細(xì)胞的燒瓶取出，用lOmLPBS(磷酸鹽緩沖鹽水)清洗，然后用10mLAccutaseTM細(xì)胞脫附溶液(detachmentsolution)置換。在加濕培養(yǎng)箱中，在37。C和5°/。C02下，將燒瓶孵育15分鐘。對細(xì)胞懸浮液進行計數(shù)，然后以0.05x1()G個細(xì)胞/mL，將細(xì)胞重新懸浮在RPMI培養(yǎng)基(包含10%(v/v)FBS和2mML-谷氨酰胺)中。將5000個細(xì)胞(100jil)加至組織培養(yǎng)處理96孔板的每個孔，在加濕培養(yǎng)箱中，在37。C和5%C02T,將細(xì)胞孵育過夜。將培養(yǎng)基除去，用lOOpl測定緩沖液洗滌兩次，然后用50^1測定緩沖液置換。在室溫，將細(xì)胞放置20分鐘，在此之后，添加25pl的咯利普蘭(在包含2.4。/。(v/v)二甲基亞砜的測定緩沖液中制成1.2mM)。將細(xì)胞與咯利普蘭一起孵育IO分鐘，在此之后，添加試驗化合物(在包含4。/。(v/v)二甲基亞砜的測定緩沖液中制成x4濃縮的儲備液)，在室溫將細(xì)胞孵育10分鐘。測定液中最終的咯利普蘭濃度為300pM，最終的載體濃度為1.6%(v/v)二曱基亞^5風(fēng)。反應(yīng)通過除去上清液來停止，用100|il測定緩沖液洗滌一次，然后用50|al細(xì)胞溶解緩沖液置換。將細(xì)胞單層冷凍于-80。C，保持30分鐘(或過夜)。AlphaScreencAMP檢測使用AlphaScreen方法學(xué)，測定細(xì)胞溶解物中cAMP(環(huán)腺苷酸)的濃度。在板振蕩器上，使冷凍的細(xì)胞板解凍20分鐘，然后將lO(il的細(xì)胞溶解物轉(zhuǎn)移至96-孔白色板。將4(^1混合的AlphaScreen檢測珠子(包含等體積的供體珠子(與生物素化的cAMP—起避光預(yù)孵育30分鐘)和受體珠子)加至每個孔，將板在室溫避光孵育10小時。按照制造商所推薦的設(shè)置，使用EnVision分光光度計(Perkin-ElmerInc.),測量AlphaScreen信號。通過參考在相同實驗中使用標(biāo)準(zhǔn)cAMP濃度(在96孔組織培養(yǎng)處理板中的細(xì)胞溶解援沖液中，與試驗樣品并排冷凍/解凍)來確定并且使用相同方案來測定的校正曲線，確定cAMP濃度。構(gòu)建激動劑的濃度響應(yīng)曲線，以確定pEC5Q和內(nèi)在活性。在每個實驗中，將內(nèi)在活性表達成對福莫特羅而確定的最大活性的分?jǐn)?shù)。就實施例化合物的代表性選擇而得到的結(jié)果顯示于以下表1中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>可選擇的腎上腺素能P2介導(dǎo)的cAMP生成細(xì)胞制備在培養(yǎng)箱中，在37°C和5%C02下，H292細(xì)胞在225cm2燒瓶中在包含10。/。(v/v)FBS(胎牛血清)和2mML-谷氨酰胺的RPMI培養(yǎng)基中生長。實驗方法通過用AccutaseTM細(xì)胞脫附溶液處理15分鐘，-使附著的H292細(xì)胞從組織培養(yǎng)燒瓶脫離。在加濕培養(yǎng)箱中，在37°C和5%C02T,將燒瓶孵育15分鐘。以0.05xl(^個細(xì)胞/mL,將脫附的細(xì)胞重新懸浮在RPMI培養(yǎng)基(包含10%(v/v)FBS和2mML-谷氨酰胺)中。將5000個細(xì)胞(100jxl)加至組織培養(yǎng)處理96孔板的每個孔，在加濕培養(yǎng)箱中，在37。C和5%C02T,將細(xì)胞孵育過夜。將培養(yǎng)基取出，細(xì)胞用IO(VI測定緩沖液洗滌兩次，用50(il測定緩沖液(包含10mMHEPESpH7.4和5mM葡萄糖的HBSS溶液)置換。在室溫，將細(xì)胞放置20分鐘，在此之后，添加25^1的咯利普蘭(在包含2,4%(v/v)二甲基亞砜的測定緩沖液中制成1.2mM)。將細(xì)胞與咯利普蘭一起孵育10分鐘，在此之后，添加試驗化合物，在室溫將細(xì)胞孵育60分鐘。測定液中最終的咯利普蘭濃度為300|iM，最終的載體濃度為1.6。/0(v/v)二曱基亞砜。反應(yīng)通過除去上清液來停止，用100^1測定緩沖液洗滌一次，用50^1細(xì)胞溶解緩沖液置換。將細(xì)胞單層冷凍于-80。C,保持30分鐘(或過夜)。AlphaScreencAMP檢測使用AlphaScreen方法學(xué)，測定細(xì)胞溶解物中cAMP(環(huán)腺苷酸)的濃度。在板振蕩器上，使冷凍的細(xì)胞板解凍20分鐘，然后將10|il的細(xì)胞溶解物轉(zhuǎn)移至96-孔白色板。將40^1與生物素化cAMP—起預(yù)孵育的混合的AlphaScreen檢測珠子加至每個孔，將板在室溫避光孵育IO小時。按照制造商所推薦的設(shè)置，使用EnVision分光光度計(Perkin-ElmerInc.),測量AlphaScreen信號。通過參考在相同實驗中使用標(biāo)準(zhǔn)cAMP濃度來確定的校正曲線，確定cAMP濃度。構(gòu)建激動劑的濃度響應(yīng)曲線，將數(shù)據(jù)擬合成四參數(shù)對數(shù)方程式，以確定pECso和內(nèi)在活性。在每個實驗中，將內(nèi)在活性表達成對福莫特羅而確定的最大活性的分?jǐn)?shù)。本發(fā)明化合物的結(jié)果顯示于表2中。選擇性測定腎上腺素能alD膜制備膜從表達重組人alD受體的人胚腎293(HEK293)細(xì)胞來制備。將這些膜稀釋在測定緩沖液(50mMHEPES，lmMEDTA,0.1%明膠，pH7.4)中，使最終的膜濃度能在最大和最小特異性結(jié)合之間提供明顯窗口(clearwindow)。實驗方法測定在U形底的96孔聚丙烯板中進行。將lOpl卩H]-哌唑嗪(0.3nM最終濃度)和10|il的試驗化合物(10x最終濃度)力。至每個試驗孔。對于每塊測定板，就在存在10|il載體(10。/。(v/v)DMSO的測定緩沖液；定義最大結(jié)合)或10|xLBMY7378(10pM最終濃度；定義非特異性結(jié)合(NSB))情況下的[3司-哌唑嗪結(jié)合而言，得到8個重復(fù)樣。然后，添加膜，使最終體積為IO(VL。將板在室溫孵育2小時，然后使用96孔板Tomtec細(xì)胞收集器，將板過濾到PEI涂覆的GF/B濾板(在測定緩沖液中預(yù)浸1小時)上。在4°C,用250W洗滌緩沖液(50mMHEPES，lmMEDTA，pH7.4)洗滌五次，以除去未結(jié)合的放射性物質(zhì)。將板千燥，然后使用Packard板密封劑(platesealer)，從下面將板密封，將MicroScint-O(50)al)加至每個孔。將板密封(TopSealA),用閃爍計數(shù)器(TopCount,PackardBioscience),使用3分鐘計數(shù)方案，測量過濾器結(jié)合的放射性。通過從平均最大結(jié)合減去平均NSB,確定總特異性結(jié)合(Bo)。也從所有其它孔的值減去NSB值。將這些數(shù)據(jù)表達成占Bo的百分比。使用通常范圍為O.lnM至10[xM的系列稀釋度，確定化合物濃度-效應(yīng)曲線(對fH]-哌唑嗪結(jié)合的抑制作用)。將數(shù)據(jù)擬合成四參數(shù)對數(shù)方程式，以確定化合物效力，將其表達成？1(:50(對[3印-哌唑嗪結(jié)合產(chǎn)生50%抑制作用的摩爾濃度的負(fù)對數(shù))。結(jié)果顯示于以下表2中。腎上腺素能Pl膜制備包含重組人腎上腺素能(31受體的膜得自Euroscreen。將這些膜稀釋在測定緩沖液(50mMHEPES，lmMEDTA，120mMNaCl，0.1%明膠，pH7.4)中，使最終的膜濃度能在最大和最小特異性結(jié)合之間提供明顯窗口。實驗方法測定在U形底的96孔聚丙烯板中進行。將10|il[1251]-碘代氰基。引哚洛爾(Iodocyan叩indolol)(0.036nM最終濃度)和10^1的試驗化合物(10x最終濃度)加至每個試驗孔。對于每塊測定板，就在存在lOpl載體(10。/。(v/v)DMSO的測定緩沖液；定義最大結(jié)合)或10pl普萘洛爾(10^iM最終濃度；定義非特異性結(jié)合(NSB))情況下的['"I]-碘代氰基吲哚洛爾結(jié)合而言，得到8個重復(fù)樣。然后，添加膜，使最終體積為100pL。將板在室溫孵育2小時，然后使用96孔板Tomtec細(xì)胞收集器，將板過濾到PEI涂覆的GF/B濾板(在測定緩沖液中預(yù)浸1小時)上。在4。C,用250(xl洗滌緩沖液(50mMHEPES，lmMEDTA,120mMNaCl,pH7.4)洗滌五次，以除去未結(jié)合的放射性物質(zhì)。將板干燥，然后使用Packard板密封劑，從下面將板密封，將MicroScint-O(50|Lil)加至每個孔。將板密封(TopSealA),用閃爍計數(shù)器(TopCount,PackardBioscience),使用3分鐘計數(shù)方案，測量過濾器結(jié)合的放射性。通過從平均最大結(jié)合減去平均NSB，確定總特異性結(jié)合(B。)。也從所有其它孔的值減去NSB值。將這些數(shù)據(jù)表達成占Bo的百分比。使用通常范圍為O.lnM至10(iM的系列稀釋度，確定化合物濃度-效應(yīng)曲線(對[1251]-碘代氰基吲哚洛爾結(jié)合的抑制作用)。將數(shù)據(jù)擬合成四參數(shù)對數(shù)方程式，以確定化合物效力，將其表達成pIC5o(對[^T]-碘代氰基吲哚洛爾結(jié)合產(chǎn)生50%抑制作用的摩爾濃度的負(fù)對數(shù))。結(jié)果顯示于以下表2中。多巴胺D2膜制備包含重組人多巴胺D2s亞型受體的膜得自PerkinElmer。將這些膜稀釋在測定緩沖液(50mMHEPES,lmMEDTA,120mMNaCl,0.1%明膠，pH7.4)中，使最終的膜濃度能在最大和最小特異性結(jié)合之間提供明顯窗口。實驗方法測定在U形底的96孔聚丙烯板中進行。將30^1卩H]-螺哌隆(spiperone)(0.16nM最終濃度)和30|al的試驗化合物(10x最終濃度)加至每個試驗孔。對于每塊測定板，就在存在30|il載體(10。/。(v/v)DMSO的測定緩沖液；定義最大結(jié)合)或30^1氟代哌啶醇(10^M最終濃度；定義非特異性結(jié)合(NSB))情況下的卩H]-螺哌隆結(jié)合而言，得到8個重復(fù)樣。然后，添加膜，使最終體積為300fiL。將板在室溫孵育2小時，然后使用96孔板Tomtec細(xì)胞收集器，將板過濾到PEI涂覆的GF/B濾板(在測定緩沖液中預(yù)浸1小時)上。在4。C，用250(^1洗滌緩沖液(50mMHEPES,lmMEDTA，120mMNaCl:pH7.4)洗滌五次，以除去未結(jié)合的放射性物質(zhì)。將板干燥，然后使用Packard板密封劑，從下面將板密封，將MicroScint-O(50nl)加至每個孔。將板密封(TopSealA)，用閃爍計數(shù)器(TopCount,PackardBioScience),使用3分鐘計數(shù)方案，測量過濾器結(jié)合的放射性。通過從平均最大結(jié)合減去平均NSB,確定總特異性結(jié)合(Bo)。也從所有其它孔的值減去NSB值。將這些數(shù)據(jù)表達成占B。的百分比。使用通常范圍為O.lnM至10nM的系列稀釋，確定化合物濃度-效應(yīng)曲線(對卩H]-螺哌隆結(jié)合的抑制作用)。將數(shù)據(jù)擬合成四參數(shù)對數(shù)方程式，以確定化合物效力，將其表達成pIC5o(對卩H]-螺哌隆結(jié)合產(chǎn)生50%抑制作用的摩爾濃度的負(fù)對數(shù))。就實施例化合物的代表性選擇而得到的結(jié)果顯示于以下表2中。發(fā)作測定(Onsetassay)Dunkin-Hartley豚鼠(交付時為200g至300g)由指定的飼養(yǎng)機構(gòu)提供。這些豚鼠通過頸脫位法來處死，將氣管分離。將粘連的結(jié)締組織除去，然后將每根氣管都切成四個環(huán)。然后，將這些組織環(huán)連接到等長傳感器。將這些組織洗滌，然后將lg的力施加給每個環(huán)。在所有實驗中，都使用成對的曲線設(shè)計(pairedcurvedesign)。將致敏劑量的1(iM醋甲膽石咸施加給這些組織。然后，將組織洗滌(三次，各次洗滌間隔一分鐘)，重新施加維持不變的lg張力，使組織保持l小時，達到平衡。然后，用lpM醋甲膽堿使組織收縮，一旦得到穩(wěn)定的響應(yīng)，就構(gòu)建異丙腎上腺素的蓄積濃度響應(yīng)曲線(10-9M-10-5M)。然后，將組織洗滌(三次，各次洗滌間隔一分鐘)，然后放置休息一小時。在此之后，用l)aM醋甲膽堿使組織收縮，添加p[A]5o濃度的試驗化合物。一旦組織已達到最大松弛，就添加30xp[A]5。濃度的試驗化合物。一旦組織響應(yīng)已達到?jīng)_值，就將10|lM索他洛爾加至上述浴中，以確認(rèn)松弛是(32介導(dǎo)的。使用ADInstrumentschart4forwindows軟件來收集數(shù)據(jù)，所述軟件測量激動劑的每個濃度所產(chǎn)生的最大張力。對于異丙腎上腺素蓄積濃度曲線的每個濃度，都將響應(yīng)值計算成醋曱膽堿所引起收縮的松弛百分比。將曲線描繪成logK)[激動劑](M)與對醋甲膽堿所引起收縮的抑制百分比。然后，將這些數(shù)據(jù)擬合成非線性回歸曲線擬合。對于每個實驗，都利用以下形式的4參數(shù)對數(shù)函數(shù)來對E/[A]曲線進行擬合E和[A]分別為藥理作用(松弛百分比)和激動劑的濃度；a、(3、[A]50和m分別為漸近線參數(shù)、基線參數(shù)、位置參數(shù)和斜率參數(shù)。每條異丙腎上腺素曲線的p[A]so和IA都從這種擬合來確定，以確定組織是否可用于得出試驗化合物的起效時間。對于每個試驗化合物的p[A]5o濃度，都將響應(yīng)值計算成醋曱膽堿所引起收縮的松弛百分比。將結(jié)果描繪成松弛百分比與時間，計算并且記錄達到90%松弛值所消耗的時間。添加30xp[A]5o濃度，這使得能確定個體組織中的最大化合物作用。因此，計算并且記錄p[A]5o濃度時的化合物作用占最大化合物作用的百分比。大鼠的藥物動力學(xué)使用合適的給藥載體，制備試驗化合物的給藥溶液。給藥溶液中化合物的濃度通過以下方法來確定將等分液稀釋至50pg.mr1的標(biāo)稱濃度(nominalconcentration),并且憑借以此濃度雙重注射標(biāo)準(zhǔn)溶液和QC標(biāo)準(zhǔn)來進行校正?；衔锿ㄟ^推注到尾靜脈內(nèi)而以靜脈內(nèi)的方式給予到多組大鼠(每組由三只250-350g大鼠組成)(約lml.kg")。對于口服給藥，另一組動物(由2或3只動物組成)通過經(jīng)口管飼法來給藥(31111.1^-1)。所遞送的劑量通過失重來估計。通常在給藥之前沒有對動物禁食，雖然如果需要的話就對這種情況進行研究。從尾靜脈將血液樣品(0.25ml)采集到lml注射器中，在樣品采集之后，立即將其轉(zhuǎn)移至EDTA試管，通過離心(5min,13000rpm)來制備血漿，之后貯存在-20。C。典型的采樣時間為2、4、8、15、30、60、120、180、240、300分鐘或直到準(zhǔn)確地描述了終末半衰期(terminalt1/2)。血漿中分析物(或多種分析物)的濃度通過定量性質(zhì)譜來測定。以曱醇中l(wèi)mg/ml的濃度來制備標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)控儲備溶液。將一定范圍的通過系列稀釋來制備的標(biāo)準(zhǔn)和QC儲備液加至對照大鼠血漿(50iil)。此濃度范圍覆蓋了大鼠樣品中分析物的水平的范圍。使用包含內(nèi)標(biāo)(被選擇為與分析物非常相似)的5(^1有才幾溶劑和100^1有機溶劑，對標(biāo)準(zhǔn)物、QC物和樣品進行液體才是取。然后，樣品通過反復(fù)倒置來混合，在-20。C貯存至少1小時，然后在離心4兒中以3500rpm離心20分鐘。轉(zhuǎn)移每種樣品的等分液(120pl)，用于通過LC-MSMS進行分析。覆蓋試驗樣品中濃度范圍的標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)控樣品處于上述標(biāo)稱濃度的25%。利用WinNonlin來進行藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)分析。利用標(biāo)準(zhǔn)的非房室分析(non-compartmentalanalysis)來j古i十參凄t,例^口Tmax、Cmax、入一z、ti,2_X_z、AUCall、AUC，(觀察到的)、Cl(觀察到的)、Vss(觀察到的)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>權(quán)利要求1.式(I)化合物或其可藥用鹽id="icf0001"file="S2006800405548C00011.gif"wi="120"he="53"top="51"left="54"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1表示氫；R2、R3、R4、R5、R4’和R5’各自獨立表示氫或C1-C6烷基；x為0或1；A表示氧、硫、S(O)或S(O)2；D表示氧、硫或NR6；W為化學(xué)鍵或CR6aR6b；n為0至2的整數(shù)；R6表示氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基或芳基C1-C6烷基；Y為化學(xué)鍵、CR2eR2f或CR2gR2hCR2kR2m；R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2k、R2m、R6a和R6b獨立為氫或C1-C6烷基；R7a為氫、C1-C6烷基或NHR7b；R7b為氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基或芳基C1-C6烷基；R7表示5至14元芳族環(huán)系或雜芳族環(huán)系，所述5至14元芳族環(huán)系或雜芳族環(huán)系任選被以下基團取代鹵素、三氟甲基、羥基、羧基、C1-C6烷基(任選被-NR10R11取代)、C1-C6烷氧基(任選被-NR12R13取代)、C1-C6烷氧基羰基、-NR14R15、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、苯基磺?；被?、-C(O)NHR16、-SO2NHR17、C0-C6烷基-R18或苯基或5至6元雜芳族環(huán)(所述苯基或5至6元雜芳族環(huán)各自任選被以下基團取代鹵素、三氟甲基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NR21R22)；R10、R11、R12、R13、R14和R15各自獨立表示氫或C1-C6烷基；R16表示氫、C1-C6烷基、苯基-C0-C6烷基或C2-C6亞烷基-NR19R20；R19和R20各自獨立表示氫或C1-C6烷基，或R19和R20與它們所連接的氮原子一起形成任選包括選自氮和氧的額外環(huán)雜原子的4至6元飽和雜環(huán)；R17表示氫、C1-C6烷基、苯基-C0-C6烷基或C2-C6亞烷基-NR23R24；R23和R24各自獨立表示氫或C1-C6烷基，或R23和R24與它們所連接的氮原子一起形成任選包括選自氮和氧的額外環(huán)雜原子的4至6元飽和雜環(huán)；R18表示飽和的5或6元含氮環(huán)；和R21和R22各自獨立表示氫或C1-C6烷基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2、R3、R"和RS各自均表示氫，如果114'和RS'存在，那么114'和Rs'各自均表示氫。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中A表示氧、硫或S(0)2。4.權(quán)利要求l、2或3的化合物，其中D表示氧或NR6。5.權(quán)利要求l、2、3或4的化合物，其中D表示NR6。6.上述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中D為NR6,并且A為硫。7.上述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中W表示氮、C廣C4烷基或C廣C4烷氧基羰基。8.上述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中x為O。9.上述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中Y為化學(xué)鍵或CR"R"，并且n為0。10.上述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R7表示6至10元芳族環(huán)系或雜芳族環(huán)系，所述6至10元芳族環(huán)系或雜芳族環(huán)系任選被以下基團取代卣素、三氟曱基、羥基、羧基、d-C4烷基(任選被-NR"RH取代)、C廣Q烷氧基(任選被-NR121113取代)、d-C4烷氧基羰基、-NR"R15、Q-C4烷基羰基氨基、C,-C4烷基磺?；被?、苯基磺?；被?、-C(O)NHR16、-S02NHR17、Co-C4烷基-R18、苯基或5至6元雜芳族環(huán)。11.權(quán)利要求1至8或10中任一項的化合物，其中n為1或2，并且W為CR6aR6b，其中R6a和R6b獨立為氫或Cw烷基。12.上述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R"為NHR7b，其中R^為氬、C,-C4烷基或d-C6烷氧基羰基。13.式(I)化合物或其可藥用鹽，其中x為0或1;A表示氧、硫或S(0)2;D表示氧或NR6;Y為化學(xué)鍵或CH2;W為CR6aR6b;n為0;R1、R2、R3、R4、R5、R4'、R5'、R2a、R2b、R"和112￡1均為氫；R6表示氫、d-Q烷基或Q烷氧基羰基；R^和R"獨立為氫或d-C4烷基；R"表示6至10元芳族環(huán)系，所述6至IO元芳族環(huán)系任選被以下基團取代卣素、d-Ct烷基、<^-(:4烷氧基或CF3;R^為氫、C-Q烷基、NH(C4烷氧基羰基)或NH2。14.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，所述化合物為4_羥基_7—((1&)_1_羥基_2_{[3_({2_[2_(1_萘基)乙氧基]乙基}硫基)丙基]氨基}乙基)-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；4-羥基-7-((111)-1-羥基-2-{|>({2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙基}磺?；?丙基]氨基}乙基)-1,3-苯并噻唑_2(3印-酮；4_羥基_7_[(1尺)_1_羥基_2_({3-[2-(2-苯基乙氧基)乙氧基]丙基}氨基)乙基]-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；4_羥基_7_((11^)-1_羥基_2_{[2_({2_[2_(1-萘基)乙氧基]乙基}硫基)乙基]氨基}乙基)-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；7-((11^)-2-{[3-({3-[2-(4-溴苯基)乙氧基]丙基}硫基)丙基]氨基}-1-羥基乙基)_4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；4—羥基-7-{(111)-1-羥基-2-[(3-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]硫基}丙基)氨基]乙基)-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；4_羥基_7_{(1&)_1_羥基—2_[(3—{2_[2-(1-萘基)乙氧基]乙氧基}丙基)氨基]乙基}-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；4-羥基-7-{(111)-1-羥基-2-[(2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]硫基}乙基)氨基]乙基}-1,3-苯并噻唑-2(3印-酮；4-羥基-7-{(111)-1-羥基-2-[(3-{[2-(2-苯基乙氧基)乙基]硫基}丙基)氨基]乙基}-1,3-苯并噻唑-2(3印-酮；{3-[(2-{[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-l,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}(2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯；4-羥基-7-((lR)-l-羥基-2-{[2-({3-[(2-苯基乙基)氨基]丙基}硫基)乙基]氨基}乙基)-1，3-苯并噻唑-2(311)-酮；4-羥基-7-((lR)-l-羥基-2-([2-((3-[曱基(2-苯基乙基)氨基]丙基}硫基)乙基]氨基}乙基)-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酮；[2-(4-乙基苯基)乙基]{3-[(2-{[(2"-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(lR)-2-({2-[(3-{[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-1,3-苯并逸唑-2(3//)-酮；[2-(4-乙氧基苯基)乙基]{3-[(2-{[(2^>2-,5基-2-(4--5基-2-氧^^2,3-二氪-1,3-苯并噻唑-7_基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(lR)-2-({2-[(3-{[2-(4-乙氧基苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-1,3-笨并噻唑-2(3//)-酮；{3-[(2-{[(2"-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}{2-[3-(三氟曱基)苯基]乙基}氨基曱酸叔丁酯；4-羥基-7-{(1/)-1-羥基-2-[(2-{[3-({2-[3-(三氟曱基)苯基]乙基}氨基)丙基]硫基}乙基)氨基]乙基}-1，3-苯并噻唑-2(3用-酮；[2-(2-氯苯基)乙基]{3-[(2-{[(27)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1,3-笨并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯；7-[(lR)-2-((2-[(3-([2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]—4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3/^)-酮；((15>2-{3-[(2-{[(2"-2-輕基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙氧基}-1-苯基乙基)氨基曱酸叔丁酯；7-((lR)-2-{[2-({3-[(26>2-氨基-2-苯基乙氧基]丙基}硫基)乙基]氨基)-l-羥基乙基)-4-羥基-U-苯并p塞唑-2(3/^)-酮；((17)-2-{3-[(2-{[(2/)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙氧基卜l-笨基乙基)氨基曱酸叔丁酯；7匿((lR)-2-([2-((3-[(2i)-2-氨基-2-苯基乙氧基]丙基}硫基)乙基]氨基}-1-雍基乙基)-4-鞋基-l，3-苯并噻唑-2(3司-酮；7-[(lR)-2-((2-[(3-([2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-l,3-苯并噻唑-2(3用-酮；{2-[(3-{[(2^)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基丌(2i)-2-苯基丙基]氨基曱酸叔丁酯；4-羥基-7-[(1^)-1-羥基-2-({3-[(2-{[(2"-2-苯基丙基]氨基}乙基)硫基]丙基)氨基)乙基]-l，3-苯并噻唑-2(3/7)-酉同；{2-[(3-{[(27)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}[(25>2-苯基丙基]氨基曱酸叔丁酯；4-羥基-7-[(^)-l-羥基-2-G3-[(2《(25)-2-苯基丙基]氨基)乙基)硫基]丙基}氨基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2(3均-酮；[2-(2-氯苯基)乙基]{2-[(3-{[(27)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(111)-2-({3-[(2-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基)-1-羥基乙基]_4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮；[2畫(3-氯苯基)乙基]{2-[(3-{[(27)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(lR)-2-({3-[(2-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮；[2畫(2,3-二氯苯基)乙基]{2-[(3-{[(2^)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(lR)-2-((2-[(3-([2-(2,3-二氯苯基)乙基]氨基)丙基)硫基]乙基}氨基)-l-羥基乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮；7-((lR)-2-([2-(3-([2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙氧基)乙基]氨基}-1-羥基乙基)-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3/f)-酉同；[2-(2,3-二氯苯基)乙基](3-[(2-([(2i)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2，3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(111)-2-({2-[(3-{[2-(2，3-二氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-l-羥基乙基]-4-羥基-l，3-苯并噻唑-2(3i7)-酮；[2-(3-氯苯基)乙基]{3-[(2-{[(2^)-2-#5基-2-(4-#5基-2-氧^^2，3-二氫-1,3-笨并p塞唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯；7-[(lR)-2-({2-[(3-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮；[2-(3-氯苯基)乙基]{3-[(2-{[(27)-2-,至基-2-(4-#5基-2-氧^^2，3-二氬-1，3-苯并p塞唑-7-基)乙基]氨基}乙基)磺?；鵠丙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(lR)-2-((2-[(3-([2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙基)磺酰基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-l,3-苯并噻唑-2(3i/)-酮；(+/-)-[2-(苯基)丙基]{3-[(2-{[(27)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱S吏叔丁酯；(+/-)-7-[(1"-2-({2-[(3-{[2-(苯基)丙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]_4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮；(R)-(+)-[2-(苯基)丙基](3-[(2-([(2i)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氬-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；(11)-(+)-7-[(1/)-2-({2-[(3-{[2-(苯基)丙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮；(S)-(-)-[2-(苯基)丙基]P-[(2-([(2i)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；(8)-(-)-7-[(17)-2-({2-[(3-{[2-(苯基)丙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-4-羥基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮；[2-曱基-2-(苯基)丙基]{3-[(2-{[(27)-2-羥基-2-(4-羥基-2-氧代-2,3-二氫-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基)氨基曱酸叔丁酯；或7-[(lR)-2-({2-[(3-{[2-曱基-2-(苯基)丙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-l-羥基乙基]-4-羥基-1,3-苯并噻唑-2(3司-酉同。15.制備權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，所述方法包括(a)使式(II)化合物與式(III)化合物或其合適的鹽在堿的存在下反應(yīng)；所述式(II)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R'如在式(I)中所定義；或(b)當(dāng)尺2和W各自均表示氫時，使式(IV)化合物與如以上在(a)中所定義的式(III)化合物或其合適的鹽在合適的還原劑的存在下反應(yīng)；『W—(CH2):其中L^表示離去基團，所述式(ni)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其它變量如在式(I)中所定義;所述式(IV)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(iv)其中變量如在式(I)中所定義；或(c)當(dāng)R"和RS各自均表示氫時，使式(V)化合物與合適的還原劑接觸;所述式(V)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中變量如在式(I)中所定義；以及任選在(a)、(b)或(c)之后，進行以下步驟中的一或多個:將所得到的化合物轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的另一種化合物；制備所述化合物的可藥用鹽。16.式(nr)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R表示氫或千基c17.下式化合物18.—種藥物組合物，包括權(quán)利要求1至14中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽及可藥用輔料、稀釋劑或載體。19.制備權(quán)利要求18的藥物組合物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1至14中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽與可藥用輔料、稀釋劑或載體混合。20.權(quán)利要求1至14中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽，其用于治療。21.權(quán)利要求1至14中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療對(32腎上腺素受體活性的調(diào)節(jié)是有益的人類疾病或病癥的藥物中的用途。22.權(quán)利要求1至14中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、肺氣腫、支氣管炎、支氣管擴張、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或鼻炎的藥物中的用途。23.治療對|32腎上腺素受體活性的調(diào)節(jié)是有益的疾病或病癥或降低所述疾病或病癥危險的方法，所述方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1至14中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽給予需要其的患者。24.治療炎性疾病或病癥或降低所述疾病或病癥危險的方法,所述方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1至14中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽給予需要其的患者。25.權(quán)利要求23或24的方法，其中所述疾病或病癥為成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、肺氣腫、支氣管炎、支氣管擴張、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或鼻炎。26.—種組合，包括式(I)化合物或其可藥用鹽和一或多種選自以下的活性劑PDE4抑制劑，包括同工型PDE4D的抑制劑；，糖皮質(zhì)激素受體激動劑；*毒蕈堿性受體拮抗劑；趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)劑；或，p38激酶功能的抑制劑。全文摘要本發(fā)明提供式(I)化合物、制備它們的方法、包含它們的藥物組合物和它們在治療中的用途，其中變量如在說明書中所定義。文檔編號C07D277/00GK101300239SQ200680040554公開日2008年11月5日申請日期2006年8月28日優(yōu)先權(quán)日2005年8月29日發(fā)明者加里·佩勞蒂厄,安東尼·印加爾,安德魯·貝利,斯蒂芬·康諾利,羅杰·邦納特,邁克爾·斯托克斯申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司