專利名稱：：作為脂肪加氧酶抑制劑的三唑化合物的制作方法作為脂肪加氧酶抑制劑的三唑化合物發(fā)明領域本發(fā)明涉及新的制藥學有用的化合物。本發(fā)明還一般地涉及在15-脂肪加氧酶活性抑制并且因而在炎性疾病和炎癥治療中有用的化合物。本發(fā)明還涉及這樣的化合物作為藥物的用途，涉及含有它們的藥物組合物，并且涉及用于它們的生產的合成路線。發(fā)明背景存在許多在它們的本質上是炎性的疾病/病癥。與現有的炎性病癥治療有關的主要問題之一是缺乏功效和/或副作用(真實的或感知的)的流行。哮喘是影響工業(yè)化社會成年人群的6%至8%的慢性炎性疾病。在兒童中，發(fā)生率甚至更高，在大多數國家中接近于10%。哮喘是十五歲以下兒童的住院治療的最普遍原因。哮喘的治療方案是基于病癥的嚴重性。輕微的情況或者是不治療的或者僅用吸入的P-激動劑治療的。一般在規(guī)則的基礎上用抗炎性化合物治療患有更嚴重哮喘的患者。存在相當多的哮喘治療不足，至少部分由于隨著現有的維持治療(主要是吸入的皮質類固醇)的察覺的風險。這些包括兒童中的生長減緩和骨礦物密度損失的風險，產生不必要的發(fā)病率和死亡率。作為對于類固醇的備選方案，己經開發(fā)了白三烯受體拮抗藥(LTRas)。這些藥物可以經口給予，但是是比吸入的類固醇顯著較少有效的，并且通常不能滿意地控制氣道炎癥。該因素組合已經導致全部哮喘患者的至少50%是不充分治療的。關于變態(tài)反應病癥存在治療不足的類似特性，其中可將藥物用于治療許多通常的病癥但是鑒于明顯的副作用是未充分利用的。鼻炎、結膜炎和皮炎可以具有變態(tài)反應的組分，但是還可以在沒有潛在的變態(tài)反應的情況下發(fā)生。實際上，該類別的非變態(tài)反應的病癥在許多情況下是更難以治療的。慢性阻塞性肺病(COPD)是常見的疾病，影響世界人群的6。/。至8M。所述疾病是潛在致命的，并且來自所述病癥的發(fā)病率和死亡率是相當大的。目前，不存在能改變COPD進程的已知藥理學治療。可以提到的其它炎性病癥包括(a)肺纖維化(這比COPD是較少常見的，但是是具有很差預后的嚴重病癥。不存在有療效的治療)；(b)炎性腸病(具有高發(fā)病率的一組病癥。目前僅有這樣病癥的癥狀治療是可用的)；禾口(c)類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎(常見的關節(jié)失能炎性病癥。當前不存在可用于處理這種病癥的有療效的治療，并且僅存在中度有效的癥狀治療)。炎癥還是常見的疼痛原因。炎性疼痛可以由于許多原因而產生，諸如感染、外科手術或其它外傷。而且，已知數個惡性腫瘤將炎性成分添加到患者的癥狀學。因而，一種新的和/或備選的抗炎性治療對于全部上述患者組將是有益的。特別是，對于有效的抗炎性藥物存在實際的和基本上未滿足的臨床需要，所述藥物能治療炎性病癥諸如哮喘，沒有實際的或感知的副作用。哺乳動物脂肪加氧酶是結構相關的酶類家族，其催化花生四烯酸的加氧作用。三種類型的人脂肪加氧酶是已知的，其催化分子氧在碳位5、12和15插入到花生四烯酸中。所述酶類因而分別稱為5-、12-和15-脂肪加氧酶。在脂肪加氧酶的作用以后形成的花生四烯酸代謝物已知具有顯著的包括促炎性作用的病理生理活性。例如，5-脂肪加氧酶對于花生四烯酸的作用的主要產物由許多酶類進一步轉化成多種生理上和病理生理上重要的代謝物。這些中最重要的，白三烯，是強的支氣管收縮藥。對于抑制這些代謝物的作用以及形成它們的生物學過程的藥物的開發(fā)已經付出了巨大的努力。為此已經開發(fā)的藥物包括5-脂肪加氧酶抑制劑、FLAP(五脂肪加氧酶活化的蛋白質)抑制劑和，如上所述，白三烯受體拮抗藥(LTRas)。代謝花生四烯酸的另一個類別的酶類是環(huán)加氧酶。由該過程產生的花生四烯酸代謝物包括前列腺素、凝血噁烷和前列環(huán)素，全部都擁有生理的或病理生理的活性。特別是，前列腺素PGE2是強的促炎性介體，其還誘導發(fā)燒和疼痛。因此，已經開發(fā)了許多藥物以抑制PGE2的形成，包括"NSAIDs"(非類固醇的抗炎藥物)和"coxibs"(選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑)。這些類別的化合物主要通過抑制一種或數種環(huán)加氧酶而起作用。因而，通常，能夠阻滯花生四烯酸代謝物形成的試劑可能在炎癥治療中具有益處。現有技術國際專利申請WO00/034269公開了多種化合物，包括含有硫脲的1,2,3-三唑-4-羧酸酰胺。該文件未提及或暗示這種化合物在炎癥治療中的用途。包括三唑的雜芳基-基的化合物已經公開在數個出版物中。例如，國際專利申請WO2005/007625公開了包括三唑的抗結核病化合物；國際專利申請WO2004/106324其中公開了三唑作為除草劑的用途；國際專利申請WO02/070483和WO03/016304公開了多種包括三唑的害蟲控制劑；美國專利號2002/009116和國際專利申請WO99/32454其中公開了三唑作為因子Xa抑制劑的用途；國際專利申請WO01/21160公開了包括三唑的抗病毒化合物。在任何這些文件中不存在1(N)-未取代的-l，2，3-三唑-4-羧酸酰胺在治療炎癥中和/或作為脂肪加氧酶抑制劑的用途。國際專利申請WO2004/080999、WO2006/032851和WO2006/032852全部公開了多種3-酰氨基吡唑，用在炎癥治療中。然而，在任何這些文件中都沒有公開或啟示1，2，3-三唑-4-羧酸酰胺。國際專利申請WO97/30034公開了多種4-氨基喹唑啉衍生物，其用作抗癌劑。所述文件沒有公開或啟示沒有這樣一種取代基的化合物，它也沒有提及或啟示這種化合物在炎癥治療中的用途。國際專利申請WO2004/096795公開了多種雜環(huán)，包括三唑，作為蛋白質酪氨酸激酶的抑制劑，國際專利申請WO02/092573公開了多種雜環(huán)，特別是作為JNK3蛋白激酶的抑制劑，并且國際專利申請WO01/55115公開了可以用作胱天蛋白酶的激活劑和細胞凋亡的誘導劑的多種芳族酰胺。因此，在這些文件中公開的化合物可以用于特別是癌癥的治療。在任何這些文件中都沒有公開或啟示這種化合物作為脂肪加氧酶抑制劑的用途。國際專利申請WO97/19062公開了用于治療皮膚相關疾病的多種雜環(huán)并且還提及這種化合物在治療多種炎性疾病中的用途。然而，在那里該文件沒有提及或暗示3-酰氨基三唑。曰本專利號10195063公開了可以用作白三烯拮抗藥的多種2-乙炔基噻唑衍生物，并且因此可以在炎癥治療中是有用的。然而，該文件未提及或啟示沒有這樣一種取代基的化合物。國際專利申請WO2004/041789公開了可以用作蛋白激酶抑制劑的多種化合物(并且因此在特別是自身免疫性疾病的治療中是有用的)。然而，在該文件中沒有具體公開1,2，3-三唑-4-羧酸酰胺。國際專利申請WO03/068767、WO03/037274、WO96/18617、WO2005/009954、WO2005/009539、WO2004/108133和WO2004/106305全部公開了可以在炎癥治療中是有用的包括三唑的多種化合物。然而，這些文件沒有具體地公開l(N)-未取代的1,2,3-三唑-4-羧酸酰胺。
發(fā)明內容根據本發(fā)明提供式I的化合物，H其中W表示任選地被一個或多個取代基取代的芳基或雜芳基基團，所述取代基選自1)G';2)芳基或雜芳基，二者都是任選地被一個或多個選自A1，-N3,-N02和-8(0))3116￡的取代基取代的；和3)雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基任選地被一個或多個選自A2，-N3,->^02和=0的取代基取代；G'表示鹵素，-R3a，-CN，-C(0)R3b,-C(0)OR3c，-C(0)N(R4a)R5a,-N(R4b)R5b，-N(R3d)C(0)R4c,-N(R3e)C(0)N(R4d)R5d,-N(R3f)C(0)OR4e,-N3，-N02,-N(R3g)S(0)2N(R4f)R5f,-OR3h,-OC(0)N(R4g)R5g,-OS(0)2R3i，-S(0)mR3j，-N(R3k)S(0)2R3m,-OC(0)R3n，-OC(0)OR3p，-S(0)2N(R4h)R5h,-S(0)2OH,-P(0)(OR4i)(OR5i)或-C(0)N(R3q)S(0)2R3、R3a表示任選地被一個或多個選自Z，F,CI,-N(R6b)R6e,-N3,=0和-0116(1的取代基取代的CL6烷基；R3b，R3e,R3h,R31aR"至R"獨立地表示H,Z或任選地被一個或多個卣素原子或-OR^取代的dV烷基；R3d至R3g，R3k，R3q,R5a,R5b,R5d和R5f至R5h獨立地表示H或任選地被一個或多個鹵素原子或-ORSd取代的C,.6烷基；或以下各對基團中任一對可以連接在一起以形成3-至6-元環(huán)R"和R5a,R4b和R5b,R4d禾口R5d,R4f禾口R5f,R化和R5g,以及1^和115(1，除這些取代基所必需連接到的氮原子之外，所述環(huán)還任選含有另一個雜原子(如氮或氧)，并且所述環(huán)任選被-O或CL6烷基所取代，所述CL6烷基任選地被一個或多個氟原子取代；R3i,R3j,R3m,Rp和R"獨立地表示Z或任選地被一個或多個選自B1的取代基取代的Cw烷基；R4i和R5i獨立地表示H或任選地被一個或多個選自B2的取代基取代的d.6院基；在這里提到時的每一個情況下，Z表示a)任選地被一個或多個選自As和0的取代基取代的雜環(huán)烷基；b)芳基或雜芳基，二者都是任選地被一個或多個選自A4,-N3，-N02和-8(0)#76的取代基取代的；A1，A2,A3和A4獨立地表示卣素，-R6a,-CN,->^(1161))116(:或-0116(1;R"至R^在本文提到的每個情況下獨立地表示H或任選地被一個或多個選自BS的取代基取代的dv烷基；R6a,R^和R"獨立地表示任選地被一個或多個選自B4的取代基取代的d-6烷基；或RSb和R"可以連接在一起以形成3-元或6-元環(huán)，除這些取代基所必需連接到的氮原子之外，所述環(huán)還任選含有另一個雜原子(諸如氮或氧)，并且所述環(huán)任選被-O或C,—6烷基所取代，所述CL6烷基任選地被一個或多個氟原子取代；B1，B2，b3和b4獨立地表示F,CI,-OCH3，-OCH2CH3,-OCHF2，-OCH2CF3,-OCF3或誦OCF2CF3;禾口m，p和q獨立地表示0，1或2，或其藥用鹽，條件是(A)當W表示被一個G1取代基在鄰位取代的苯基，G1表示R3a,R^表示被Z取代的乙炔基，Z表示在4-位被AA取代的2-噻唑基，A"表示R"時，則R^不表示環(huán)丁基；(B)當W表示在4-位被G'取代的6-喹唑啉基，G'表示-N(R樸)RSb，R化表示H并且R"表示Z時，則Z不表示3-氯-4-氟苯基。所述化合物和鹽在下文中稱為"本發(fā)明化合物"。藥用鹽包括酸加成鹽和堿加成鹽。這樣的鹽可以由常規(guī)方法形成，例如通過式i化合物的游離酸或游離堿形式與一個或多個當量的適當的酸或堿的反應，任選在溶劑中，或在其中所述鹽是不可溶的介質中，接著利用標準技術(例如在真空中、通過冷凍-干燥或通過過濾)除去所述溶劑，或所述介質。還可以通過將鹽形式的本發(fā)明化合物的抗衡離子與另一種抗衡離子交換而制備鹽，例如利用適合的離子交換樹脂。本發(fā)明化合物可以含有雙鍵并且可以因而作為圍繞每一個單獨的雙鍵的E(e"/gege")和Z(zwawwe")幾何異構體而存在。全部這樣的異構體及其混合物包括在本發(fā)明的范圍內。本發(fā)明化合物還可以顯示互變異構。全部互變異構形式及其混合物包括在本發(fā)明的范圍內。本發(fā)明化合物還可以含有一個或多個不對稱碳原子并且可以因此顯示光學和/或非對映異構。非對映異構體可以利用常規(guī)技術分離，例如色譜法或分級結晶。利用常規(guī)的例如分級結晶或HPLC技術，多種立體異構體可以通過所述化合物的外消旋的或其它混合物的分離而離析。備選地，所需的旋光異構體可以通過下列反應而制造通過適當的旋光活性的原材料在不引起外消旋化或差向異構化的條件之下的反應(即，"手性池(chiralpool)方法")，通過適當的原材料與隨后在適合階段可以除去的"手性助劑"的反應，例如用純手性酸的衍生化(即拆分，包括動態(tài)拆分)，接著用常規(guī)方法諸如色譜法分離非對映的衍生物，或通過全部在技術人員已知的條件之下與適當的手性試劑或手性催化劑的反應。全部立體異構體及其混合物包括在本發(fā)明的范圍內。除非另外說明，在這里限定的d—q烷基(其中q是所述范圍的上限)可以是直鏈或者，當存在足夠數目(即，最小值為3)的碳原子時，可以是支鏈，和/或環(huán)狀的(所以在垸基的情況下形成C3.q環(huán)烷基)。另外，當存在足夠數目(即，最小值為4)的碳原子時，這樣的基團還可以是部分環(huán)狀的。另外，除非另外說明，這樣的烷基還可以是飽和的或者，當存在足夠數目(即，最小值為2)的碳原子并且除非另外說明時，可以是不飽和的(例如，形成C2.q鏈烯基或C2.q炔基)。當在這里使用時，術語"鹵素"包括氟、氯、溴和碘?？梢蕴岬降碾s環(huán)烷基基團包括單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)烷基基團(所述基團還可以是橋接的)，其中所述環(huán)體系中的原子的至少一個(例如，1至4)不同于碳(即，雜原子)，并且其中所述環(huán)體系中的總原子數為3~12(例如，510)。另外，這樣的雜環(huán)垸基基團可以是飽和的或不飽和的，含有一個或多個雙鍵和/或三鍵，形成例如C2，q雜環(huán)鏈烯基(其中q是所述范圍的上限)或C3—q雜環(huán)炔基基團?？梢蕴岬降腃^雜環(huán)烷基基團包括7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基，6-氮雜二環(huán)[3丄l]庚基，6-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基，8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基，吖丙啶基，吖丁啶基，二氫吡喃基，二氫吡啶基，二氫吡咯基(包括2，5-二氫吡咯基)，二氧戊環(huán)基(包括1,3-二氧戊環(huán)基)，二噁烷基(包括1，3-二噁烷基和1,4-二噁烷基)，二噻烷基(包括1，4-二噻垸基)，二硫戊環(huán)基(包括1,3-二硫戊環(huán)基)，咪唑烷基，咪唑啉基，嗎啉基，7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚基，6-氧雜二環(huán)[3,2.1]辛基，氧雜環(huán)丁烷基，環(huán)氧乙烷基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑垸基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，吡咯啉基，奎寧環(huán)基，環(huán)丁砜基，3-環(huán)丁烯砜基，四氫吡喃基，四氫呋喃基，四氫吡啶基，thietanyl，硫丙環(huán)基，硫戊環(huán)基，硫代嗎啉基，三噻垸基(包括1，3,5-三噻烷基)，莨菪垸基等。在適當情況下，雜環(huán)烷基基團上的取代基可以位于包括雜原子的環(huán)狀體系中的任何原子上。另外，在其中另一個取代基是另一個環(huán)狀化合物的情況下，則所述環(huán)狀化合物可以通過雜環(huán)烷基基團上的單一原子連接，形成所謂"螺"-化合物。雜環(huán)烷基基團的連接點可以經由包括(視情況而定)雜原子(諸如氮原子)的環(huán)狀體系中的任何原子，或經由可以作為部分環(huán)狀體系存在的任何稠合碳環(huán)上的原子。雜環(huán)院基基團還可以是iV-或S-氧化的形式?？梢蕴岬降姆蓟鶊F包括C6—,4(例如C6—H))芳基基團。這樣的基團可以是單環(huán)的、二環(huán)的或三環(huán)的，并且具有6~14個環(huán)碳原子，其中至少一個環(huán)是芳族的。06.14芳基基團包括苯基、萘基等，諸如1，2,3,4-四氫-萘基、茚滿基、茚基和芴基。芳基基團的連接點可以經由環(huán)狀體系的任何原子。然而，當芳基基團是二環(huán)的或三環(huán)的時，它們經由芳族環(huán)的原子連接到所述分子的其余部分。可以提到的雜芳基基團包括5~14(例如510)個原子數的那些基團。這樣的基團可以是單環(huán)的、二環(huán)的或三環(huán)的，條件是所述環(huán)的至少一個是芳族的并且其中環(huán)狀體系中的原子的至少一個(例如14個)不同于碳(即雜原子)?？梢蕴岬降碾s芳基基團包括吖啶基，苯并咪唑基，苯并二噁焼基，苯并二氧雜環(huán)庚烷基(benzodioxepinyl)，苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(包括1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基)，苯并呋喃基，苯并呋咱基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基(2,3，l-苯并噻二唑基)，苯并噁二唑基(包括2，l，3-苯并噁二唑基)，苯并噁嗪基(包括3,4-二氫-2H-l，4-苯并噁嗪基)，苯并噁唑基，苯并咪唑基，苯并嗎啉基，苯并硒雜二唑(包括2,l,3-苯并硒雜二唑)，苯并噻吩基，咔唑基，苯并二氫吡喃基，噌啉基，呋喃基，咪唑基，咪唑并[l，2-a]吡啶基，吲唑基，二氫吲哚基，吲哚基，異苯并呋喃基，異苯并二氫吡喃基，異二氫吲哚基，異氮雜茚基，異喹啉基，異噻唑基，異硫代苯并二氫吡喃基，異噁唑基，二氮雜萘基(包括1,5-二氮雜萘基和1，8-二氮雜萘基)，噁二唑基(包括1,2,3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基和1，3,4-噁二唑基)，噁唑基，吩嗪基，吩噻嗪基，酞嗪基，蝶啶基，嘌呤基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹嗪基，喹喔啉基，四氫異喹啉基(包括1,2,3，4-四氫異喹啉基和5,6,7,8-四氫異喹啉基)，四氫喹啉基(包括1，2，3,4-四氫喹啉基和5，6，7,8-四氫喹啉基)，四唑基，噻二唑基(包括1，2,3-噻二唑基，1,2，4-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基)，噻唑基，硫代苯并二氫吡喃基，噻吩基，三唑基(包括1，2,3-三唑基，1，2，4-三唑基和1,3，4-三唑基)等。在適當情況下，雜芳基基團上的取代基可以位于包括雜原子的環(huán)狀體系中的任何原子上。雜芳基基團連接點可以經由包括(視情況而定)雜原子(諸如氮原子)的環(huán)狀體系中的任何原子，或經由可以作為部分環(huán)狀體系存在的任何稠合碳環(huán)上的原子。然而，當雜芳基基團是二環(huán)的或三環(huán)的時，它們經由芳族環(huán)的原子連接到所述分子的其余部分。雜芳基基團還可以是7V-或S-氧化的形式。可以提到的雜原子包括磷、硅、硼、碲、硒，并且優(yōu)選氧、氮和硫。為了避免疑問，在本發(fā)明化合物中的兩個或多個取代基的同一性可以相同的情況下，相應的取代基的實際同一性不以任何方式相互依賴。例如，在W是被兩個或多個取代基取代的情況下，那些取代基可以相同或不同。例如，當W是被兩個取代基取代時，并且所述取代基都是-C(0)R315時，其中R"是C,-6烷基基團，相應的垸基基團可以相同或不同。類似地，當W是被多于一個的如這里所限定的取代基取代時，那些取代基的同一性不應當被認為是相互依賴的。例如，當一個取代基表示-C(0)RSb并且另一個取代基表示-C(0)OR3、并且R"和R"都表示被-OR^取代的C,-6烷基時，兩個-0尺6(3基團的同一性不應當被認為是相互依賴的。可以提到的本發(fā)明化合物包括下列那些化合物，其中W是由苯基、4//-[1,2,4]三唑-4-基、吡啶基或中氮茚基取代；W不表示嘧啶基(例如5-嘧啶基)基團；W不表示吡唑基基團；W不表示吡啶基(例如2-吡啶基)基團；W不表示其中6-元環(huán)是芳族的并且5-元環(huán)是非芳族的6,5-二環(huán)基團；當W表示2-喹啉基或1-異喹啉基基團，這兩個都是被-C(0)N(R")RSa和/或-N(R")C(0)R"基團取代的(例如，在5-位)，并且R"和R"各自表示氫時，則R&和/或(酌情)不表示C3-6垸基(例如C3-6-環(huán)烷基或C4.6部分環(huán)烷基)基團5當W表示其中兩者都被雜芳基基團取代(例如在4-位)的2-吡啶基或2-嘧啶基時，則這樣一種雜芳基基團不表示任選取代的4-吡唑基?？梢蕴岬降母嗟谋景l(fā)明化合物包括下列那些化合物，其中當W(例如當W是苯基時)是在鄰位(相對于W連接到式I化合物的-N(H)C(O)-基團的點)取代時，則所述取代基選自1)G';2)芳基或雜芳基，兩者都任選地被一個或多個選自A1,-N3,-N02和-8(0)131^的取代基取代；禾口3)雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基任選地被一個或多個選自A2,-N3，-N02和=0的取代基取代，其中雜芳基或雜環(huán)烷基基團不包含氮原子并且G'表示鹵素，-R3a,-CN，-C(0)R3b,陽C(0)OR3c,-C(0)N(R4a)R5a,-N3,-N02,-OR3h,-OC(0)N(R4g)R5g,-OS(0)2R3i,-S(0)mR3j,-OC(0)R3n，-OC(0)OR3p,-S(0)2N(R4h)R5h，-S(0)2OH,國P(0)(OR4i)(OR5i)或誦C(0)N(R3q)S(0)2R3""。可以提到的還更多的本發(fā)明化合物包括下列那些化合物，其中當w(例如當w是苯基時)是在鄰位(相對于w連接到式I化合物的-N(H)C(O)-基團的點)取代時，則所述取代基選自1)G';2)芳基或雜芳基，兩者都任選地被一個或多個選自A1,-N3,-N02和-8(0)1>1^的取代基取代；禾口3)雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基被一個或多個選自A^-N3，-N02和O的取代基取代，其中A'和A^蟲立地表示-R63，-CN，-忖(1161))116(:或-0116(1并且G'表示鹵素,-CN，-C(0)R3b,-C(0)OR3c,-C(0)N(R4a)R5a,-N(R4b)R5b，-N(R3d)C(0)R4c，-N(R3e)C(0)N(R4d)R5d,-N(R3f)C(0)OR4e,-N3,-N02,-N(R3g)S(0)2N(R4f)R5f，-OC(0)N(R4g)R5g，-OS(0)2R3i,-N(R3k)S(0)2R3m,-OC(0)R3n,-OC(0)OR3p,-S(0)2N(R4h)R5h，-S(0)2OH,屮(0)(0!1")(01^)或-<^(0)>^113"8(0)2113、可以提到的還更多的本發(fā)明化合物包括其中R"和尺51)如這里所限定連接在一起的那些化合物?？梢蕴岬降母嗟谋景l(fā)明化合物包括下列那些化合物，其中-R^表示非環(huán)的Cw垸基，任選地被一個或多個選自BA的取代基取代；R"表示d-3烷基或C5—6烷基，兩者都任選地被一個或多個選自B"的取代基取代；A4表示鹵素，-CN,-1^(1161))116(:或-0116(1;當Z表示雜芳基時，則它不表示噻唑基(例如2-噻唑基)；當Z表示雜芳基(諸如噻唑基(例如2-噻唑基))時，則這樣一種基團是被一個或多個選自A4,-N3，^02和-8(0)￡1^的取代基取代的，其中A"表示鹵素，-CN,-風11613)116?；?0116￡1;R"表示任選地被一個或多個選自F,Cl，-N(R6b)R6e,-N3，=0，B-OR6d的取代基取代的C,.6垸基；當W表示雜芳基時，則它不表示喹唑啉基(例如6-喹唑啉基)；當W表示6-喹唑啉基時，則這樣一種基團不是在4-位取代的(例如，被G1，例如當G1表示-N(R,R513時)；R4b表示H或任選地被一個或多個鹵素原子或-OR^取代的C,—6烷基；G1表示鹵素，-R3a，-CN,-C(0)R3b,-C(0)OR3c，-C(0)N(R4a)R5a，-N(R3d)C(0)R4c,-N(R3e)C(0)N(R4d)R5d,-N(R3f)C(0)OR4e,-N3,-N02,-N(R3g)S(0)2N(R4f)R5f,-OR3h,-OC(0)N(R4g)R5g,-OS(0)2R3i，-S(0)mR3j，-N(R3k)S(0)2R3m,-OC(0)R3n，-OC(0)OR3p，-S(0)2N(R4h)R5h,-S(0)2OH,-(0)(011"(01^)或-(:(0^(113￡1)8(0)2113、優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括其中W表示下列基團的那些化合物任選取代的苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基(例如2-吡啶基，3-口比啶基或4-吡啶基)、叼l唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、羥吲哚基、喹啉基、1,2，3,4-四氫喹啉基、異喹啉基、1，2，3,4-四氫異喹啉基、喹嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并二氫吡喃基、苯并噻吩基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、tl引唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基(例如2-喹喔啉基)、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、苯并噻唑基、1,4-苯并二噁烷基、1,3,4-噁二唑基或1,3,4-噻二唑基。W的特別優(yōu)選涵義包括任選地取代的噻唑基(例如2-噻唑基)，1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，嘧啶基(例如2-嘧啶基)或，更優(yōu)選，任選取代的喹喔啉基(例如2-quinoxaolinyl)，優(yōu)選地，喹啉基(例如4-喹啉基或，更優(yōu)選，3-喹啉基)并且，更優(yōu)選，苯基或吡啶基(例如3-吡啶基或，更優(yōu)選，2-口比啶基)。優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括那些化合物，其中R^和R^獨立地表示H;R^和R"獨立地表示Z，其中Z表示芳基(例如，苯基)，雜芳基(例如，吡啶基)，所述后兩個基團如這里所限定是任選取代的，或者任選地被一個或多個氟原子取代的C，.6(例如d-3)垸基(例如甲基)(所以形成，例如，三氟甲基基團)；Rp和R3n(當Rh表示任選取代的烷基時)獨立地表示任選地被一個或多個氟原子取代的Cw(例如C,.2)烷基；當Z表示芳基或雜芳基基團時，兩者都任選地被一個或多個選自A纟的取代基取代；A1,A2,V和A纟獨立地表示鹵素(例如氯或特別是氟),-1163或-0尺6￡1;當任何的R"至R"或R"表示任選取代的CL6烷基時，則所述垸基基團是任選取代的Cm(例如d.2)烷基基團；當R"和R&連接在一起時，它們形成5-元至6-元環(huán)，所述環(huán)任選含有另一個雜原子(諸如氮或氧)并且任選被甲基，-CHF2，-CF3或K)取代(所以形成，例如，吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基(例如4-甲基哌嗪基)環(huán))；B1，B2，B3和B4獨立地表示F或Cl;m,p和q獨立地表示2。更優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括那些化合物，其中W是任選被14個取代基(例如芳基或G1);G1表示N3或者，更優(yōu)選，鹵素，-R3a，-CN，-C(0)R3b，-C(0)OR3c,-C(0)N(R4a)R5a,-N(R4b)R5b,-N(R3d)C(0)R4c，-N(R3e)C(0)N(R4d)R5d，-N(R3f)C(0)OR4e,-N02，-N(R3g)S(0)2N(R4f)R5f,-OR3h,-OC(0)N(R4g)R5g，-OS(0)2R3i，-S(0)mR3j或-S(0)2N(R4h)R5h;當以下基團對中任一連接在一起時R"禾卩R5a,R"禾QR5b,R"和R5d，R,口RSf,R&和RSg,或R"和RSh,，它們形成5-元至6-元的環(huán)，所述環(huán)任選含有另一個雜原子(諸如氮或氧)并且任選被甲基，-CHF2，-CF3或-0取代(所以形成，例如，吡咯垸基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基(例如4-甲基哌嗪基)環(huán))。更優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括那些化合物，其中R"表示任選地被一個或多個選自F和-OR611的取代基取代的Cw烷基；R3b，R3c,R3h,R4a至R4h，R5a,R5b,R5d，R5f至R5h獨立地表示H或任選取代的C,-4垸基(例如甲基)或相應的基團對(即，R"和R5a,R化和R5b，R化和R5d，R4f和R5f,R化和R5g以及R樸和R分)可以如前所限定而連接在一起；Rd至R&獨立地表示CM(例如d.2)烷基(諸如甲基)，更優(yōu)選地，H;R"和R"獨立地表示任選地被一個或多個B1取代基取代的Cm焼基；B1表示F(因而R3i和R3j可以表示CH3或CF3基團)；當R3b,R化至R3h，R"至R4h，R5a,R5b,R5d，R5f至R5h的任何一個表示烷基時，優(yōu)選的任選取代基包括-OCH3并且，特別是F。還更優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括那些化合物，其中當W是被取代的時，則它被一個或三個選自G1的取代基取代；Rh表示任選地被一個或多個氟原子取代的d.3(例如d.2)垸基(例如異丙基或，更優(yōu)選，甲基或乙基)；11311表示氫或任選地被一個或多個氟原子取代的(例如C卜2)烷基(例如甲基或乙基)(所以形成，例如，-CF3基團)；R"和11"獨立地表示C,.2烷基(例如甲基或乙基)；G1表示F,CI,-CH3，-CH2CH3,-CHF2，-CF3,-CH2CF3，匿CN，-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2,-N02,-OH,-OCH3，-OCH2CH3,-OCH2CF3，-OCHF2,-OCF3和-OCF2CF3。W上優(yōu)選的任選取代基包括任選取代的芳基(例如苯基)；-N(R3f)C(0)OR4e;優(yōu)選地，-S(0)2N(R4h)R5h;或者，更優(yōu)選地，鹵素(例如溴或，優(yōu)選地，氟或氯)；-R3a;-OR3h;-N02;Rh表示正丙基，乙基或者，更優(yōu)選地，異丙基或者，優(yōu)選地，甲基，所述基團是任選地被一個或多個氟原子取代的(所以形成，例如，-CF3基團);R3f表示H;R"表示三氟甲基，乙基，丙基(例如正-丙基)，丁基(例如正-丁基)或者，更優(yōu)選地，甲基；R"表示Cm焼基(例如，叔-丁基)，所述基團可以被一個或多個鹵素原子取代但是優(yōu)選是未取代的；R"和RSh獨立地表示H，甲基或乙基。因而，W上優(yōu)選的任選取代基包括苯基，溴，乙基，丙基，-NHC(O)O叔-丁基，乙氧基，丙氧基(例如正-丙氧基)，丁氧基(例如正-丁氧基)，三氟甲氧基，優(yōu)選-S(0)2NH2，-S(0)2N(CH3)H,-S(0)2N(CH3)2,-S(0)2N(CH2CH3)2,異丙基并且，更優(yōu)選，氟，氯，甲基，甲氧基，-N02和三氟甲基。優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括那些化合物，其中W是5-元單環(huán)的或9-元二環(huán)的環(huán)或者，更優(yōu)選，6-元單環(huán)的環(huán)或10-元二環(huán)的環(huán)；當W是單環(huán)的5-元環(huán)時，它是含有至少一個雜原子(例如氮)和另一個任選雜原子(例如硫)的雜芳基環(huán)，所以形成，例如噻唑基(例如噻唑-2-基)基團；當W是單環(huán)的6-元環(huán)時，它是苯基或優(yōu)選含有一個或兩個(例如一個)雜原子(例如氮)的雜芳基，所以形成，例如，吡啶基；當W是苯基時，它是被至少一個取代基取代的(例如在3-或，更優(yōu)選，在2-或4-位)或者，優(yōu)選地，至少兩個(例如兩個或三個)取代基。當被兩個取代基取代時，優(yōu)選的位置包括2-和3-,3-和5-，2-和6-或者，更優(yōu)選地，2-和5-，3-和4-或者，更優(yōu)選地，2-和4-位。當被三個取代基取代，并且前兩個取代基是在2-和4-位時，則第三個取代基優(yōu)選在6-或者，更優(yōu)選，3-或5-位。這樣的苯基環(huán)的2-位中的優(yōu)選取代基包括-S(0)2NH2，-S(0)2N(CH3)H,-S(0)2N(CH3)2，異丙基，優(yōu)選地，三氟甲基，甲氧基，-N02并且，更優(yōu)選地，氟，氯和甲基。這樣的苯基環(huán)的4-位中的優(yōu)選取代基包括甲基，三氟甲氧基或者，更優(yōu)選地，-S(0)2NH2,-S(0)2N(CH3)H，-S(0)2N(CH3)2，-S(0)2N(CH2CH3)2，優(yōu)選地，-^)2并且，更優(yōu)選鹵素(例如溴或，更優(yōu)選地，氟和氯)和三氟甲基。在3-,5-和6-位中的其它取代基包括氟，氯，溴，甲基，乙基，異丙基，三氟甲基和甲氧基；當W是單環(huán)雜芳基環(huán)時，它是在相對于單環(huán)雜芳基環(huán)對于式I化合物的3-酰氨基基團的連接點的鄰-、間-或者更優(yōu)選在對-位取代的(條件是對-位不是雜原子)；當W是9-元的二環(huán)的環(huán)時，它是這樣的基團，其中第一個環(huán)(連接到三唑-3-酰氨基基團)是芳族的，例如6-元環(huán)諸如苯基，并且第二個環(huán)是非芳族的，例如5-元環(huán)，例如含有一或兩個雜原子(例如氧雜原子)，所以形成，例如間二氧雜環(huán)戊烯基(例如[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基)基團。這樣的基團可以是取代的但是優(yōu)選是未取代的;當W是10-元的二環(huán)的環(huán)時，它是二環(huán)的雜芳基基團，其中兩個環(huán)都是芳族的并且所述基團優(yōu)選含有一個或兩個雜原子(例如氮)。這樣的雜原子優(yōu)選在雙環(huán)(即連接到式I化合物的酰氨基基團的那個)的第一個環(huán)中。這樣的基團優(yōu)選是經由雜芳基基團的2-、3-或4-位連接的并且是未取代或者，更優(yōu)選地，是被一個或多個選自三氟甲基和，優(yōu)選地，鹵素(例如氟或氯)的取代基(例如一個)取代的，連接到，例如，6-、7-或8-位(條件是所述取代基不是連接到芳族環(huán)的雜原子)。為了避免疑問，當苯基環(huán)是取代的時，所述取代基的相對位置指的是取代基關于苯基環(huán)的連接點的相對位置。例如，2-、3-和4-位分別指鄰-、間-和對-取代基(并且5-和6-位分別指備選的間-和鄰-取代基)。當W是被任選取代的雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基取代的時，則這樣的雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基基團的優(yōu)選涵義包括任選取代的l-吡咯烷基，1-哌啶基，4-嗎啉基，l-哌嗪基，吲哚基(例如4-吲哚基)，噁二唑基，噁唑基，苯基，喹啉基(例如3-喹啉基)，吡唑基(例如3-吡唑基)，吡啶基(例如2-吡啶基)，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基和三唑基(例如1，2，4-三唑-3-基)。這樣的基團上的優(yōu)選取代基包括氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基和/或，當這樣一種基團是雜環(huán)烷基時，包括=0。Z的特別優(yōu)選的涵義包括任選取代的吲哚基(例如4-吲哚基)，噁二唑基，噁唑基，喹啉基(例如3-喹啉基)，吡唑基(例如3-吡唑基)，噻二唑基，噻唑基，噻吩基并且，更具體而言，苯基和吡啶基(例如2-吡啶基)。這樣的Z基團上的優(yōu)選取代基包括氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基和/或，當Z表示雜環(huán)烷基基團時，包括=0。優(yōu)選的本發(fā)明化合物還包括那些化合物，其中當W表示喹啉基基團時，它是未取代的或被一個鹵素(例如氟或氯)取代基取代的，例如在6、7或8-位；當W表示吡啶基基團時，它可以是被兩個取代基取代的，或優(yōu)選被一個取代基取代的，例如在相對于吡啶基基團的連接點(對于三唑-3-酰氨基基團)的對位，所述取代基選自溴，硝基，甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基(例如正-丙氧基)，丁氧基(例如正-丁氧基)，苯基，-N(H)C(O)Ot-丁基或，更優(yōu)選，氯，氟和三氟甲基；當W表示苯基時，它是未取代的或，更優(yōu)選，如上所限定被1至3個取代基取代的；當W表示噻唑基(例如噻唑-2-基)基團時，它優(yōu)選是被至少一個(例如一個)氯基團取代的，例如在5-位；當W表示嘧啶基(例如嘧啶-2-基)基團時，它是未取代的或被至少一個(例如一個)甲基取代的，例如在4-位；當W表示苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(例如苯并[l,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)時，它優(yōu)選地是未取代的。可以提到的更優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括那些化合物，其中當W表示取代的吡啶-2-基基團時，它優(yōu)選是被至少一個(例如一或兩個)取代基取代的，所述取代基選自溴，硝基，甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基(例如正-丙氧基)，丁氧基(例如正-丁氧基)，-N(H)C(O)Ot-丁基，氯，氟和三氟甲基；當W表示取代的吡啶-3-基基團時，它優(yōu)選是被至少一個選自甲基，甲氧基，苯基的取代基(例如一個或兩個)取代的。3-吡啶基基團上優(yōu)選的取代位置包括2-，5-和6-位。優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括那些化合物，其中W表示2-氯-4,6-二氟苯基，4-氟-3-甲基苯基，2，3,4-三氟苯基，2，3-二氯苯基，2-氯-5-甲基苯基，3，5-二氯苯基，2，4-雙(三氟甲基)苯基，2-氟-5-甲基苯基，2-氯-6-三氟甲基苯基，5-氯-2-甲基苯基，2-甲基氨磺酰苯基，2-二甲基氨磺酰苯基，2,4,6-三氟苯基，3，5-二氟苯基，3,4-二氟苯基，2-氟-3-三氟甲基苯基，2，5-二氟苯基，2，6-二氯-4-氟苯基，2-氟-5-三氟甲基苯基，3-氟-4-甲基苯基，3陽氯-4-甲基苯基，3-氟-5-三氟甲基苯基，4-氯-2-甲基苯基，3-三氟甲基-4-甲基苯基，3,4-二氯苯基，4-三氟甲氧基苯基，5-氟-2-甲基苯基，4-氯-3-三氟甲基苯基，2，6-二氯-4-三氟甲基苯基，3-氯-4-氟苯基，3-三氟甲基苯基，3_氯-2_甲基苯基，4-氟-3-三氟甲基苯基，2,6-二異丙基苯基，3，5-雙(三氟甲基)苯基，2-氟-6-三氟甲基苯基，5-溴吡啶-2-基，5-硝基吡啶-2-基，6-甲氧基吡啶-2-基，6-溴吡啶-2-基，4-三氟甲基吡啶-2-基，4-甲基吡啶-2-基，5-甲基吡卩定-2-基，5-乙基-6-甲基吡啶-2-基，3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基，5，6-二甲基吡啶-2-基，5-甲氧基吡啶-2-基，5，6-二甲氧基吡啶-2-基，6-甲基吡啶-2-基，4,6-二甲基吡啶-2-基，3,5-二氯吡啶-2-基，3-甲氧基吡啶-2-基，5-丁氧基吡啶-2-基，5-乙氧基吡啶-2-基，5-丙氧基吡啶-2-基，5-丙基吡啶-2-基，5-乙基吡啶-2-基，6-三氟甲基吡啶-2-基，5-(NH-C(0)Ot-丁基)吡啶-2-基，2，5-二氯吡啶-3-基，5-甲基吡啶-3-基，6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基，5-苯基吡啶-3-基，5-氯噻唑-2-基，苯并[l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基，嘧啶-2-基或4-甲基嘧啶-2-基。然而，更優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括那些化合物，其中W表示喹啉-4-基，未取代的苯基，4-異丙基苯基，4-二乙基氨磺酰苯基，4-二甲基氨磺酰苯基，2,4-二氯-6-甲基苯基，8-氟喹啉-3-基，8-氯喹啉-3-基，2-氟-6-三氟甲基苯基，優(yōu)選地，喹啉-3-基，6-氟喹啉-3-基，7-氟喹啉-3-基，2,4-二甲氧基苯基，4-氯-2,5-二甲氧基苯基，2,4，6-三氯苯基，2-三氟甲基苯基，4-硝基苯基或，更優(yōu)選，2-氯-4-氟苯基，2,4-二氯苯基，4-氟苯基，2,3,4-三氯苯基，3，4-二氯苯基，2-氯苯基，2,4,5-三氯苯基，2，4-二甲基苯基，2，5-二氯苯基，4-氯-3-甲基苯基，4-氯-2-甲氧苯基，2,4-二氯-3-甲基苯基，2-硝基-4-三氟甲基苯基，4-氟-2-三氟甲基苯基，4-氯-2-三氟甲基苯基，4-氯-2-氟苯基，2-氯-4-三氟甲基苯基，5-氯吡啶-2-基，5-氟吡啶-2-基或5-三氟甲基吡啶-2-基。特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括在下文中描述的實施例的那些化合物。可以根據本領域技術人員眾所周知的技術制造本發(fā)明化合物，例如如在下文中所描述。根據本發(fā)明的另一方面，提供用于制備式I化合物的方法，所述方法包括(i)1,2,3-三唑-4-羧酸，或其AM呆護的和/或O-保護的衍生物(例如酯)與式II化合物的反應，WNH2II其中W如上所限定在偶聯條件下，例如在大約室溫或以上(例如高達40-180°C)，任選地在適合的堿(例如氫化鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，吡咯烷并吡啶，吡啶，三乙胺，三丁胺，三甲胺，二甲基氨基吡啶，二異丙胺，二異丙基乙胺，1,8-二氮雜-二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，氫氧化鈉，AA-乙基二異丙胺，AH甲基聚苯乙烯M-(甲基氨基)吡啶，丁基鋰(例如n-,s-或或t-丁基鋰)或其混合物)，適當的溶劑(例如四氫呋喃，吡啶，甲苯，二氯甲烷，氯仿，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，水或三乙胺)和適合的偶聯試劑(例如l,l'-羰二咪唑，A^iV'-二環(huán)己基碳二亞胺，l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(或其鹽酸鹽)，w;v'-二琥珀酰亞胺碳酸酯，苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)-轔六氟磷酸鹽，2-(1//-苯并三唑-1-基)-1，1，3,3-四甲基脲総六氟磷酸鹽，苯并-三唑-l-基氧基三-P比咯烷(pyrrolidino)轔六氟磷酸鹽，溴代-三-吡咯烷轔六氟磷酸鹽，2-(1//-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎗四氟碳酸鹽，l-環(huán)己基碳二亞胺-3-丙氧基甲基聚苯乙烯，0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-WA^AT，AT-四甲基脲総六氟磷酸鹽或(9-苯并三唑-l-基-A^V，iV'，-四甲基脲鑰四氟硼酸鹽)的存在下。備選地，任選在適當的溶劑(例如二氯甲烷，THF，甲苯或苯)和適合的催化劑(例如DMF)的存在下，可以首先通過用適合的試劑(例如草酰氯，亞硫酰氯等)處理而活化1，2，3-三唑-4-羧酸，產生相應的?；鹊男纬?。然后可以將該活化的中間體與式II化合物在標準條件下反應，諸如上述的那些。技術人員將理解，當式n化合物本質上是液體時，它們可以在該反應中既充當溶劑也充當反應物。實施該步驟的備選方法包括O保護的1，2,3-三唑-4-羧酸的衍生物(例如乙酯)與式II化合物的反應，所述后者化合物可以首先用適當的試劑(例如三甲基鋁)處理，例如在惰性氣氛中并且在適合的溶劑(例如二氯甲烷)存在下。(ii)1，2，3-三唑-4-羧酸酰胺或其AM呆護的(例如在三唑氮)衍生物與式III化合物的反應，W-L'III其中L'表示適合的離去基團，諸如鹵素(例如，氯，溴和碘)，-OS02CF3，-B(OH)2,-Sn(Rz)3(其中Rz是d-6烷基并且優(yōu)選地，甲基或丁基),-Pb(OC(0)CH3)3,-Bi(W)2，-Bi(W)2(OC(0)CH3)2，-Bi(W)2(OC(0)CF3)2或-I(W)(BF4)，并且w如上所限定(并且，如果式in的化合物含有多于一個的w基團，它們優(yōu)選是全部相同的)，例如在催化劑和堿存在下，所述催化劑優(yōu)選含有Pd或Cu，所述堿諸如氫氧化鉀或氫氧化鈉，碳酸鉀，叔-丁醇鉀和A^A^二異丙基酰胺鋰?？梢蕴岬降拇呋瘎┌≒d2(dba)3(三(二亞芐基丙酮)-二鈀(O))，可以提到的堿包括碳酸銫，可以提到的配體包括2,2'-雙(二苯基膦基)-l,l'-聯萘并且可以采用的溶劑包括甲苯。這樣的反應可以在惰性(例如氬氣)氣氛下在高溫(例如在大約90°C)進行。(iii)式IV的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中W如上所限定，或其AM呆護的衍生物，與適合的試劑在本領域技術人員已知的條件下的反應，所述適合的試劑提供疊氮化物離子來源，諸如疊氮化鈉或三甲代甲硅烷基疊氮化物。該反應可以在標準的1，3-兩極環(huán)加成反應條件下進行，諸如在KatritzkyA.R.等，//e/eracjc/ay(雜環(huán))2003,60(5),1225-1239中所描述的那些。例如，所述反應可以在沒有溶劑或在適當的溶劑(例如水，甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺，二氯甲垸，四氫呋喃，二噁烷，甲苯或其混合物)存在下在大約室溫或以上(例如40-80°C)進行。(iv)三唑或其保護的衍生物與適當的堿(堿的混合物)的反應，所述堿諸如雙(三甲代甲硅烷基)酰胺鉀，雙(三甲代甲硅垸基)酰胺鈉，氫化鈉，叔丁醇鉀或有機鋰堿，諸如n-BuLi，s-BuLi，t-BuLi，二異丙基氨基化鋰或2，2,6，6-四甲基哌啶鋰(所述有機鋰堿任選在添加劑(例如，鋰的配位試劑諸如醚(例如二甲氧基乙烷)或胺(例如四甲基乙二胺(TMEDA)，(-;)金雀花堿或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(17/)-嘧啶酮(DMPU)等)存在下)，接著與式V化合物反應，其中W是如上所限定，接著用適合的質子源(例如水或飽和NH4C1水溶液)猝滅。技術人員將理解，可以需要在三唑環(huán)狀體系的氮原子處保護三唑，優(yōu)選用還定向金屬化基團的保護基團(諸如SEM^P-CH2OC2H4Si(CH3)3;^團)。所述反應可以在適合的溶劑諸如極性的非質子溶劑(例如四氫呋喃或二乙醚)存在下在亞環(huán)境溫度(例如0°C至-78°C)在惰性氣氛下進行，接著(視情況而定)是在標準條件(例如在SEM基團的情況下，采用諸如在乙醇中存在HC1的條件)下的W-保護基團的去保護。(v)式VI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>與如上限定的式II化合物的反應，例如在諸如關于以上方法步驟(i)在上文中所述的偶聯條件下。優(yōu)選的條件包括在堿，溶劑存在下但是沒有偶聯試劑的反應。在該情況下，還可以過量使用式II的化合物。1,2，3-三唑-4-羧酸是商售的(例如來自Pfaltz&Bauer化學(Pfaltz&BauerChemicals)),或者可以從丙炔酸和疊氮化物離子源制備，例如使用試劑并且在諸如關于式i化合物的制備(方法步驟(m))在上文只能夠描述的條件之下。可以制備式II的化合物(I)通過如上文限定的式m化合物與氨或優(yōu)選與其保護的衍生物(例如節(jié)胺)在諸如關于式I化合物的制備(方法步驟(ii))在上文中描述的那些條件之下的反應；或者(ii)通過在標準還原條件下式vn的化合物與氫源(例如氫氣或初生態(tài)氫(例如來自甲酸銨))的還原，W-N02VII,其中w如上所限定，例如通過在回流下使用氯化錫(n)脫水物在醇溶劑(例如乙醇)存在下或者通過在催化劑(例如披鈀碳)存在下的氫化，優(yōu)選在溶劑(諸如醇溶劑(例如甲醇)存在下)。1,2,3-三唑-4-羧酸酰胺可以通過1,2,3-三唑-4-羧酸或其衍生物與氨的反應而制備，例如在諸如關于式I化合物的制備(以上方法步驟(i))在上文中所描述的那些反應條件下。式IV的化合物可以通過如上文中所限定的丙炔酸與式II化合物的反應而制備，例如在諸如關于式I化合物的制備(以上方法步驟(i))在上文中所描述的那些反應條件下。式VI化合物可以在二聚條件下從1,2，3-三唑-4-羧酸制備，例如在亞硫酰氯或草酰氯存在下(任選地，在適合的溶劑和催化劑存在下，諸如關于方法步驟(i)在上文中所限定的一種)。其它的二聚試劑包括碳二亞胺，諸如1,3-二環(huán)己基碳二亞胺或l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI，或其鹽酸鹽)，任選地在適合的堿(例如4-二甲基氨基吡啶)存在下。式ni、v和vn的化合物都是商售的，在文獻中是已知的，或者可以通過用描述于此的方法的類推或者根據標準技術通過常規(guī)的合成步驟從可用的原材料利用適當的試劑和反應條件而獲得。在這方面，技術人員可以參考，特別是，B.M.Trost禾tU.Fleming的"ComprehensiveOrganicSynthesis(有機合成大全)"，PergamonPress(Pergamon出版社)1991。在經由本領域技術人員眾所周知的方法用于制備式I化合物的上述方法以后或期間，可以將如上文所限定的W上的取代基(如果存在)改性一次或多次。這種方法的實例包括取代，還原，氧化，烷基化，酰化，水解，酯化和醚化。在反應順序期間的任何時候，前體基團可以改變成不同的這種基團，或者改變成式I中限定的基團。在其中w上的取代基表示鹵素基團的情況下，在用于制備式I化合物的上述方法以后或期間，這種基團可以相互轉變一次或多次。適當的試劑包括NiCl2(用于轉化到氯基團)。在該方面中，技術人員還可以參考A.R.Katritzky，0.Meth-Cohn禾口C.W.Rees的"ComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformations(有機官能團轉化大全)"，PergamonPress(Pergamon出版社)，1995.可以提到的其它轉化包括鹵素基團(優(yōu)選碘代或溴代)轉化成氰基或1-炔基基團(例如通過與作為氰基陰離子來源的化合物(例如氰化鈉，氰化鉀，氰化銅(I)或氫化鋅)或者與l-炔的反應，視情況而定)。后者反應可以在適合的偶聯催化劑(例如鈀和域銅基的催化劑)和適合的堿(例如三-(CL6烷基)胺諸如三乙胺，三丁胺或乙基二異丙胺)存在下進行。另外，可以根據標準條件利用本領域技術人員已知的試劑引入氨基和羥基。可以利用常規(guī)方法從它們的反應混合物分離本發(fā)明化合物。本領域技術人員將理解，在上述和以下方法中，可能需要通過保護基保護中間化合物的官能團。例如三唑氮或(當在W上存在-N(R")RSb取代基時)-N(R,R515基團的可能需要被保護。適合的氮保護基團包括形成下列各項的那些基團(i)氨基甲酸酯基團(g卩，烷氧基-或芳氧基-羰基基團)；(ii)酰胺基團(例如乙?；鶊F)；(m)7V-烷基基團(節(jié)基或SEM基團)；(iv)iV-磺?；鶊F(例如叢芳基磺酰基團)；(v)7V-氧膦基和7V-磷酰基基團(例如二芳基氧膦基和二芳基磷?；鶊F)；或(vi)iV-甲硅垸基基團(例如7V-三甲代甲硅烷基基團)。三唑氮的更多保護基包括甲基，所述甲基可以在標準條件下去保護，諸如在升高的溫度使用吡啶鹽酸鹽，例如在20(TC在密封容器中使用微、、官能團的保護和去保護可以發(fā)生在上述方案中的反應以前或以后?？梢愿鶕绢I域技術人員眾所周知的和如下文中描述的技術除去保護基。例如，利用標準去保護技術，這里所描述的保護的化合物/中間體可以化學轉變成未保護的化合物。涉及的化學類型將規(guī)定保護基的要求和類型以及實現所述合成的順序。在JWFMcOmie編的"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(有機化學中的保護基)"PlenumPress(Plenum出版社)(1973)和"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機合成中的保護基)"，第3版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1999)中充分描述了保護基的使用。醫(yī)療和藥物用途本發(fā)明化合物是有用的，因為它們擁有藥理學活性。因此這種化合物表示為藥物。根據本發(fā)明的另一方面，提供如上文所限定的式I化合物，或其藥用鹽，用作藥物。雖然本發(fā)明化合物可以擁有藥理學活性，同樣，本發(fā)明化合物的可能不擁有這種活性的某些藥用(例如"保護的")衍生物可以存在或被制備，但是可以胃腸外或經口施用并且其后在體內代謝而形成本發(fā)明化合物。這種化合物(其可以擁有一些藥理學活性，條件是這種活性略微低于它們要代謝成的"活性的"化合物)，因此可以描述為本發(fā)明化合物的"前藥"。本發(fā)明化合物的全部前藥包括在本發(fā)明的范圍內。通過"本發(fā)明化合物的前藥"，本發(fā)明人包括形成本發(fā)明化合物的化合物，以實驗可檢測出的量，在預定時間(例如約1小時)之內，按照口服的或腸胃外的給藥。本發(fā)明化合物是有用的，因為，具體而言，它們可以抑制脂肪加氧酶(并且特別是15-脂肪加氧酶)的活性，g卩，它們防止15-脂肪加氧酶或15-脂肪加氧酶形成一部分的復合物的作用和/或可以引出15-脂肪加氧酶調節(jié)效應，例如如下面描述的試驗中所表明。因而本發(fā)明化合物在治療那些其中需要抑制脂肪加氧酶并且特別是15-脂肪加氧酶的病癥中可以是有用的。因而預期本發(fā)明化合物在炎癥治療中是有用的。本領域技術人員將理解術語"炎癥"包括其特征在于局部或全身保護響應的任何病癥，所述響應可以由物理創(chuàng)傷、感染、慢性疾病，諸如上文中提到的那些，和/或對于外部刺激的化學的和/或生理學的反應(例如作為變態(tài)反應的部分)所引起?？梢杂脕砥茐?、稀釋或隔離損傷因子和損傷組織的任何這種響應可以由下列所表明，例如，發(fā)熱，腫脹，疼痛，發(fā)紅，血管擴張和/或增加的血流量，受影響區(qū)被白血球侵入，功能損失和/或已知與炎性病癥有關的任何其它癥狀。還應當將術語"炎癥"理解成包括任何炎性疾病，障礙或病癥本身，具有與它有關的炎性組分的任何病癥，和/或其特征在于作為癥狀的炎癥的任何病癥，包括特別是急性的，慢性的，潰瘍性的，特異性的，變態(tài)反應的和壞死的炎癥，以及本領域技術人員已知的其它炎癥形式。對于本發(fā)明的目的，因而所述術語還包括，炎性的疼痛和/或發(fā)燒。因此，本發(fā)明化合物在治療下列疾病中可以是有用的哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，肺纖維化，變態(tài)反應的病癥，鼻炎，炎性腸病，潰瘍，炎性疼痛，發(fā)燒，動脈粥樣硬化，冠狀動脈疾病，血管炎，胰腺炎，關節(jié)炎，骨關節(jié)炎，類風濕性關節(jié)炎，結膜炎，虹膜炎，鞏膜炎，葡萄膜炎，傷口愈合，皮炎，濕疹，銀屑病，中風，糖尿病，自身免疫性疾病，阿爾茨海默病，多發(fā)性硬化，結節(jié)病，霍奇金疾病及其它惡性腫瘤(malignancy)，以及具有炎性組分的任何其它疾病。本發(fā)明化合物還可以具有與炎性機理有關的效應，諸如受試者中骨損失的減少中。在這方面可以提到的病癥包括骨質疏松癥，骨關節(jié)炎，佩吉特病和/或牙周疾病。因而式I化合物及其藥用鹽還可以在受試者中在增加骨礦物密度以及減少骨折的發(fā)生率和/或愈合中是有用的。本發(fā)明化合物顯示在上述病癥的治療性和/或預防性治療兩者中。根據本發(fā)明的另一方面，提供治療與脂肪加氧酶(諸如15-脂肪加氧酶)有關的，和/或可以通過抑制脂肪加氧酶(諸如15-脂肪加氧酶)而調節(jié)的疾病的方法，和/或治療意欲和/或需要抑制脂肪加氧酶并且特別是15-脂肪加氧酶的活性的疾病(例如炎癥)的方法，所述方法包括將治療有效量的如上文中所限定但是沒有所述附帶條件的式I化合物，或其藥用鹽給藥到患有或易感這種病癥的患者。"患者"包括哺乳動物(包括人)患者。術語"有效量"指的是對于治療的患者給予治療效果的化合物的量。所述效果可以是客觀的(即通過一些測試或標記物可測量的)或主觀的(即受試者給出效果的征兆或感受)。本發(fā)明化合物通常將是以下列方式以藥用劑型施用的經口，靜脈內，皮下，含服，直腸，真皮，經鼻，經氣管，經支氣管，舌下，通過任何其它的腸胃外路線或經由吸入。本發(fā)明的化合物可以單獨施用，但是優(yōu)選通過已知的藥物劑型施用，包括用于口服的片劑，膠囊或酏劑，用于直腸給藥的栓劑，用于腸胃外或肌肉內給藥的無菌溶液或混懸劑，等。可以根據標準的和/或接受的藥物實踐制備這種劑型。根據本發(fā)明的另一方面，因而以與藥用輔劑、稀釋劑或載體的混合物形式提供包括如上文中所限定的式I化合物或其藥用鹽的藥物劑型。本發(fā)明還提供用于制備如上文中所限定的藥物劑型的方法，所述方法包括將如上文中所限定的式I化合物或其藥用鹽與藥用輔劑、稀釋劑或載體進行聯合。本發(fā)明化合物還可以與在治療如這里所限定的炎癥中是有用的其它治療劑(例如NSAIDs，coxibs，皮質類固醇，鎮(zhèn)痛藥，5-脂肪加氧酶的抑制劑，FLAP(5-脂肪加氧酶活化蛋白)的抑制劑，和白三烯受體拮抗藥(LTRas)，和/或在治療炎癥中有用的其它治療劑)組合。根據本發(fā)明的另一方面，提供組合產品，所述組合產品包括(A)如上文中限定但是沒有所述附帶條件的式I化合物，或其藥用鹽；禾口(B)在治療炎癥中有用的另一種治療劑，其中成分(A)和(B)的每一個都以與藥用輔劑、稀釋劑或載體的混合物形式配制。這種組合產品規(guī)定將本發(fā)明化合物連同另一種治療劑的給藥，并且因而或者可以提供為單獨的劑型，其中那些劑型的至少一種包含本發(fā)明化合物并且至少一種包含另一種治療劑，或者可以提供(即配制)為組合的制劑(即提供為包括本發(fā)明化合物和另一種治療劑的單一劑型)。因而，還提供(1)一種藥物劑型，所述藥物劑型包括如上文中限定的但是沒有所述附帶條件的式I化合物或其藥用鹽，在治療炎癥中有用的另一種治療劑，和藥用輔劑、稀釋劑或載體；和(2)包含下列組分的部分的試劑盒(a)—種藥物劑型，所述藥物劑型以與藥用輔劑、稀釋劑或載體的混合物形式包括如上文中限定但是沒有所述附帶條件的式I化合物，或其藥用鹽；和(b)—種藥物劑型，所述藥物劑型以與藥用輔劑、稀釋劑或載體的混合物形式包括在治療炎癥中有用的另一種治療劑，所述組分(a)和(b)各自以適于連同另一種給藥的形式。本發(fā)明還提供用于制備如上文中所限定的組合產品的方法，所述方法包括將如上文中所限定但是沒有所述附帶條件的式I化合物或其藥用鹽與在治療炎癥中有用的另一種治療劑，以及至少一種藥用輔劑、稀釋劑或載體進行聯合。通過"進行聯合"，本發(fā)明人指的是使兩個組分適于連同彼此一起給藥。因而，關于制備如上文中所限定的部分的試劑盒的方法，通過使兩種組分相互進行聯合，本發(fā)明人包括部分的試劑盒的兩種組分可以是(i)提供為單獨的劑型(即相互獨立的)，隨后將其放在一起，用于在聯合治療中相互聯合的用途；或(ii)包裝并且提供在一起作為"組合包裝"的單獨組分用于在聯合治療中相互聯合的用途。本發(fā)明化合物可以以多種劑量施用?？诜?、肺部的和局部的劑量可以在約0.01mg/kg體重/天(mg/kg/天)約100mg/kg/天，優(yōu)選在約0.01-約10mg/kg/天，并且更優(yōu)選約0.1~約5.0mg/kg/天的范圍內。用于例如口服，所述組合物一般地含有約0.01mg約500mg，并且優(yōu)選約1mg約100mg的有效成分。靜脈內地，在恒定速率輸液期間，優(yōu)選的劑量將在約0.001約10mg/kg/小時的范圍內。有利地，可以以單一的日劑量施用化合物，或者可以以每天兩、三或四次的分劑量施用總的日劑量。在任何情況中，醫(yī)師或技術人員將能夠確定對于個體患者最適合的實際劑量，所述實際劑量可能隨著給藥途徑、要治療的病癥的類型和嚴重性、以及要治療的特定患者的種類、年齡、重量、性別、腎功能、肝功能和反應而變化。上述劑量是平均情況的例舉；當然可以是其中更高或更低的劑量范圍是有益的單獨情況，并且這樣的情況在本發(fā)明范圍之內。本發(fā)明化合物可以具有下列優(yōu)點它們是有效的和/或選擇性的脂肪加氧酶并且特別是15-脂肪加氧酶的抑制劑。本發(fā)明化合物還可以具有下列優(yōu)點無論說明的適應證或另外的適應證中的用途，它們可以比現有技術中己知的化合物更有效，更低毒性的，更長作用的，更有效力的，產生更少的副作用，更容易被吸收，和/或具有更好的藥物動力學特性(例如更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)，和/或具有其它有用的藥理學的，物理的，或化學的性質。生物試驗采用的測定利用脂肪加氧酶將多不飽和脂肪酸氧化成它們的相應的氫過氧衍生物或羥基衍生物的能力，所述多不飽和脂肪酸含有1,4-順式-戊二烯構型。在該具體測定中，脂肪加氧酶是純化的人15-脂肪加氧酶并且脂肪酸是花生四烯酸。測定在室溫(20-22。C)進行并且將下列加入到96孔微型滴定板的每個孔中a)35pL磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)(pH7.4);b)抑制劑(g卩，化合物)或載體(0.5^tlDMSO);c)10|iL的10X濃度的PBS中的15-脂肪加氧酶溶液。將所述板在室溫溫育5分鐘；d)PBS中5|il的0.125mM花生四烯酸。然后將所述板在室溫溫育10分鐘；e)通過添加IOOtU甲醇而終止酶反應；和f)用反相HPLC測量15-氫過氧-二十碳四烯酸或15-羥基-二十碳四烯酸的量。通過下列實施例說明本發(fā)明，其中可以使用下列縮寫aq.水性的DMAP4-二甲基氨基吡啶DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜EtOAc乙酸乙酯MS質譜NMR核磁共振Pd-C活性炭載鈀PyBrop溴代三吡咯垸鱗六氟磷酸鹽rt室溫TBTU(9-苯并三唑-l-基-A^7D'-四甲基脲鐵四氟硼酸鹽THF四氫呋喃下面描述的合成中說明的起始原料和化學試劑是從例如西格瑪-奧德里奇精細化學品(Sigma-AldrichFineChemicals)商售的。除非另外說明，下文中描述的實施例的化合物的一種或多種互變異構形式可以原位制備和/或分離。下文描述的實施例的化合物的全部互變異構形式應當被認為是公開的。中間體的合成1,2,3-三唑-4-羧酸將丙炔酸(1.55mL，1.76g,25mmol)，疊氮基三甲基硅烷(8.4mL,7.3g:63mmol)和MeOH(10mL)的混合物在密封的管瓶中在80°C攪袢3h。在冷卻到室溫以后，將形成的白色固體過濾出，用Et2O(2x50mL)洗滌并干燥。收率2.11g(74。/。)。'H麗R(DMSO-d6，400MHz)513.30(br.s，2H),8.40(s，1H).1-「2-〖三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基1-1,2,3-三唑將NaH(礦物油中的60。/。懸浮液，1.10g，28.4mmol)添加到1,2，3-三唑(1.90g,27.0mmol)在THF(30mL)中的溶液，并且將所述混合物在室溫攪拌lh。將所述混合物在冰浴中冷卻并逐滴添加氯化2-(三甲代甲硅垸基)-乙氧基甲基(5.0g,30mmol)。將所述混合物進行溫熱至室溫并在室溫攪拌18h。濾去沉淀并將濾液濃縮并再溶解在Et2O(50mL)中。將溶液用水(20mL)洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮而得到無色油(5.7g)。根據'HNMR光譜，所述油是標題產物和同分異構的2-[2-(三甲代甲硅垸基)乙氧基甲基]-1，2,3-三唑的混合物(3:1)。在不進一步純化的情況下使用所述混合物。'H畫R(CDC13,400MHz)S7.76-7.73(m,2H),5.71(s，2H),3.54(t，2H)，0.94(t，2H)，-0,02(s,9H)。芳基胺中間體的合成按照本領域技術人員己知的步驟合成不是商購的芳基胺，例如，諸如下文中描述的那些。2-氨基喹喔啉(a)2-芐基氨基喹喔啉將2-氯喹喔啉(1.10g,6.68mmol)和芐胺(6mL)的混合物在150。C加熱6h。在冷卻到室溫后，將所述混合物傾入NaH2P04(aq，飽和的，50mL)中，并且用EtOAc(3x20mL)萃取。將合并的萃取液干燥(Na2S04),濃縮并用色譜法純化而得到黃色油形式的副標題化合物(1.35g,87%)。NMR(DMSO-d6,400MHz)S8.37(s,1H),8.10(t,1H),7.76(d，1H),7.54-7.25Cm,7H),4.63(d，2H)。(b)2-氨基喹喔啉將MeOH(60mL)中的2-節(jié)基氨基喹喔啉(1.30g，5.50mmol)，甲酸銨(3.13g,49.7mmol)和Pd-C(10%Pd,130mg)混合物在室溫攪拌48h。將混合物通過Celite⑧過濾，濃縮并用色譜法純化而得到橙色油形式的標題化合物(278mg,25%)。&麗R(DMSO-d6,400MHz)S8.26(s，1H),7.74(d,1H)，7.55-7.46(m:2H)，7.30(ddd,1H),6.95(s,2H)。4-氯-鄰-茴香胺將4-氯-2-甲氧基-1-硝基苯(938mg，5.0mmol),二水合氯化錫(11)(3.38g，15mmol)和EtOH(25mL)的混合物回流加熱18h。在冷卻到室溫后，添加NaOH(aq，4M,50mL)。將所述混合物用Et2O(3x20mL)萃取并將合并的萃取液干燥(Na2S04)并濃縮。用色譜法的純化得到紅色油形式的標題化合物(511mg,65%)，所述紅色油在放置時凝固。麗R(DMSO-d6，400MHz)56.78(1H，d)，6.67(1H,dd),6.57(1H，d),4.82(2H，s)，3.75(3H，s)。2,4-二氯-間-甲苯胺該中間體是根據以上描述的步驟從1，3-二氯-2-甲基-4-硝基苯(1.03g，5mmol)制備的以提供在放置時凝固的近于紅色的油。收率617mg(70%)。'HNMR(DMSO-d6,400MHz)57.05(1H,d),6.64(1H，d),5.44(2H,s)，2.32(3H,s)。4-氨基-^W-二乙基苯磺酰胺將吡啶(15mL)中的二乙胺(5.2g，710mmol)的溶液在冰浴中冷卻并將yV-乙?；前孵Ｂ?10g，43mmol)在10min期間以小的部分添加。將所述混合物在110。C攪拌4h并濃縮而得到棕色油。添加EtOH(15mL),水(25mL)和HC1(水性的，濃縮的，25mL)并將混合物在100°C攪拌3h。在冷卻到室溫以后，通過添加NaOH(aq,40%)將pH調節(jié)到10。將棕色沉淀濾去，用水洗滌，干燥并從Et20/庚垸重結晶而得到黃色晶體形式的標題產物(6.0g,62%)。'H畫R(DMSO-d6,400MHz)S7.39(dd,2H)，6.61(dd,2H),5.94(s,2H),3.05(q，4H),1.01(t,6H)。4-氨基-iV-甲基苯磺酰胺(a)iV-甲基-4-硝基苯磺酰胺將4-硝基苯磺酰氯(1.20g,5.42mmol)，甲胺(2M在THF中，2.7mL，5.4mmol)，DMAP(66mg,0.54mmol)，三乙胺(0.87mL,6.23mmol)禾口CH2C12(50mL)的混合物在室溫攪拌15min。將混合物用CH2C12(100mL)稀釋，用HC1(aq，1M,50mL)和NaCl(aq,飽和的，50mL)洗滌，干燥(他2804)并濃縮。用色譜法的純化(洗脫劑EtOAc/庚烷)得到淺黃色針晶形式的副標題化合物(337mg，29%)。'HNMR(DMSO-d6，400MHz)58.41(2H,ddd)，8.01(2H,ddd),7.95-7.76(1H,br.s),2.47(3H,s).(b)4-氨基-W-甲基苯磺酰胺將W-甲基-4-硝基苯磺酰胺(337mg,1.56mmol)，Pd-C(10%Pd,100mg)和幾滴DMF在MeOH(20mL)中的混合物在常壓和常溫氫化3天。將混合物通過Celit^過濾并濃縮而得到棕色晶體形式的標題產物(207mg，71%)。'H麗R(DMSO-d6，400MHz)57.40(2H，ddd)，6.90(1H，q),6.61(2H，ddd),5.91(2H,s),2.32(3H,d)。4-氨基H二甲基苯磺酰胺(a)7VI-二甲基-4-硝基苯磺酰胺按照以上描述的步驟，利用過量的三乙胺(1.73mL,12.45mmol)，從4-硝基苯磺酰氯(1.20g,5.42mmol)和二甲胺鹽酸鹽(508mg，6.23mmol)制備副標題化合物。收率818mg(66%)，作為近于黃色的針晶。'HNMR(DMSO-d6,400MHz)58.43(2H,ddd)，8.00(2H,ddd),2.67(6H,s)。(b)4-氨基-;v.;v-二甲基苯磺酰胺按照上文中描述的步驟通過氫化從A^V-二甲基-4-硝基苯磺酰胺(767mg，3.33mmol)制備標題化合物。收率608mg(91%)，作為棕色固體。'H麗R(DMSO-d6，400MHz)S7.33(2H,ddd),6,62(2H,ddd),6.2-5.8(2H，br.s)，2.48(6H,s)。根據下面描述的步驟(a)至(f)制備3-氨基-6-氟喹啉，3-氨基-7-氟喹啉，3-氨基-8-氟-喹啉和3-氨基-8-氯喹啉。(a)2-「(4-氟苯胺)亞甲基倆二酸二乙酯將4-氟苯胺(4.26mL,45mmol)和2-乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(14.59g,67.5mmol)的混合物在130。C攪拌18h。在冷卻到室溫以后，將所述固體從丙酮/水重結晶而得到發(fā)亮的近于白色固體形式的副標題化合物(9.84g,78%)。'H麗R(DMSO-d6，400MHz)510.67(1H,s),8.31(1H，s),7.45-7.39(2H,m),7.21(2H,t)，4.25-4.05(4H,m),1.25(6H,t)。2-r(3-氟苯基氨基)亞甲基倆二酸二乙酯按照以上描述的步驟從3-氟苯胺(1.83g，16.5mmol)制備副標題化合物，不同之處在于在不用純化的情況下使用粗產物。'HNMR(DMSO-d6,400MHz)510,66(1H,d)，8.38(1H，d),7.46-7.33(2H,m)，7.21(1H,dd),6.97(1H,dt),4,20-4.05(4H,m),1.3-1.2(6H,m)。2-r(2-氟苯基氨基)亞甲基i丙二酸二乙酯按照上述步驟從2-氟苯胺(5.0g,45mmol)制備副標題化合物。收率11.68g(92%)，作為白色棉花狀固體。'HNMR(DMSO-d6,400MHz)511,05(1H，d)，8.62(1H,d),7.79(1H，dt)，7.49(1H,ddd),7.40(1H,ddd)，7.33(1H，ddd),4,37(2H,q)，4.28(2H，q)，1.42(3H,t)，1.41(3H,t)。2-r(2-氯苯基氨基〗亞甲基i丙二酸二乙酯按照上述步驟從2-氯苯胺(4.74mL，45mmol)制備副標題化合物。收率12.66g(94%)，作為白色固體。NMR(DMSO-d6,400MHz)511.17(1H,d),8.51(1H,d),7.65(1H,d),7.55(1H,d),7.40(1H,dd)，7.16(1H，dd),4,23(2H，q),4.14(2H，q),1.27(3H,t),1.26(3H,t)。(b)6-氟-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯將2-[(4-氟苯基氨基)亞甲基〗丙二酸二乙酯(9.83g，34.9mmol;參見以上步驟(a))添加到DowthermA(5mL)。將所述混合物加熱到220°C并且在該溫度保持1.5h。在冷卻到室溫后，將沉淀濾去，用EtOAc/庚烷(2:l)洗滌并干燥。收率4.15g(51%)，作為白色固體。'HNMR(DMSO-d6,400MHz)512,43(1H,s),8.56(1H,s)，7.80-7.58(3H,m),4.20(2H，q),1.28(3H,t)。7-氟-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯按照以上步驟從粗的2-[(3-氟苯基氨基)-亞甲基]丙二酸二乙酯(參見以上步驟(a))制備副標題化合物。收率2.46g(對于兩步，66%)，作為近于白色的固體。'HNMR(DMSO-d6，400MHz)512.32(1H，s)，8.60(1H，s),8.14(1H，d)，7.67(1H,dd)，7,45(1H,dd),4.22(2H，q),1.28(3H,t)。8-氟-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯按照上述步驟從2-[(2-氟苯基氨基)-亞甲基]丙二酸二乙酯(11,67g,41.4mmol;參見以上步驟(a))制備副標題化合物。收率6.11g(63%)，作為白色固體。'HNMR(DMSO-d6,400MHz)512.45(1H，s)，8.37(1H,s)，7.94(1H,d)，7.64(IH,ddd)，7.39(1H，ddd),4,22(2H，q)，1.28(3H，t)。8-氯-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯按照上述步驟從2-[(2-氯苯基氨基)-亞甲基]丙二酸二乙酯(12.64g,42.5mmol;參見以上步驟(a))制備副標題化合物。收率7.94g(74%)，作為白色固體。'H畫R(DMSO-d6，400MHz)511.89(1H,s),8.41(1H，s)，8.11(1H，dd),7,88(1H，dd),7.41(1H,t),4.22(2H,q),1.28(3H,t)。(c)4-氯-6-氟喹啉-3-羧酸乙酯將6-氟-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯(4.15g,17.6mmol;參見以上步驟(b))和POCl3(5.40g，35.2mmol)的混合物在100。C攪拌30min。在冷卻到室溫后，將混合物傾倒在冰(50g)上并用氨(aq,飽和的，20mL)中和。將混合物用CH2Cl2(3x30mL)萃取并將合并的萃取液用氨(aq，2M,20mL)洗滌并濃縮而得到發(fā)光片形式的副標題化合物(4.29g,定量收率)。'HNMR(DMSO-d6，400MHz)59.22(1H,s),8.33(1H，dd),8.16(1H，dd)，8.02(1H,ddd),4.54(2H,q)，1.50(3H,t)。4-氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙酯將7-氟-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯(2.45g,10.0mmol;參見以上步驟(b))和P0C13(3mL)的混合物在100°C攪拌20min，冷卻并濃縮。將殘渣用庚垸(3x30mL)洗滌并干燥。收率2.26g(89°/。)，作為近于白色的固體。)H-應R(CDC13,400MHz)S9.52(1H，s),8.73(1H,dd)，8.32(1H，dd),7.82(IH,ddd),4.57(2H,q),1.51(3H，t)。4-氯-8-氟喹啉-3-羧酸乙酯將8-氟-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯(6.11g，26.0mmol;參見以上步驟(b))和P0C13(20mL)的混合物在100°C攪拌3.5h，冷卻并濃縮而得到黃色的半固體(9.85g)，將其在不用純化的情況下使用。'H-NMR(CDC13,400MHz)59.58(1H,s)，8.46(1H,d),8.04-7.90(2H，m)，4.60(2H,q),1.54(3H，t)。4,8-二氯喹啉-3-羧酸乙酯將8_氯_4_羥基喹啉_3-羧酸乙酯(7.94g，31.5mmol;參見以上步驟(b》和P0C13(6mL)的混合物在100°C攪拌30min，冷卻并濃縮。將粗原料從EtOAc重結晶。收率5.46g(68%)，作為白色片。'H-NMR(CDC13,400MHz)S9.23(1H,s),8.34(1H，dd),8.16(1H，dd),7.81(1H,dd),4.44(2H，q)，1.39(3H,t)。(d)6-氟喹啉-3-羧酸乙酯將4-氯-6-氟喹啉-3-羧酸乙酯(4.2g,17.6mmol;參見以上步驟(c))和Pd-C(10%Pd,100mg)在乙酸(10mL)中的混合物在常壓和常溫下氫化18h。將所述混合物通過Celite⑧過濾，將其另外用EtOAc(30mL)洗滌。將合并的濾液濃縮并將殘渣從EtOAc/庚烷重結晶而得到淺橙色固體形式的副標題化合物(931mg,24%)。'HNMR(DMSO-d6,400MHz)59,28(1H,s),9.02(1H，s),8.18(1H，dd),8.06(1H,dd),7.84(1H,m),4.42(2H,q)，1.39(3H,t)。7-氟喹啉-3-羧酸乙酯按照上述步驟從4-氯-7-氟喹啉-3-羧酸乙酯(1.50g,5.91mmol;參見以上步驟(c))制備副標題化合物。在不純化的情況下使用綠色的粗產物。'HNMR(DMSO-d6,400MHz)59.33(1H，d)，9.07(1H,dd),8.36(1H,dd),7.88(1H，dd)，7.69(1H，dt),4.42(2H,q)，1.39(3H,t)。8-氟喹啉-3-羧酸乙酯按照上述步驟通過氫化48h從4-氯-8-氟喹啉-3-羧酸乙酯(9.65g的粗原料；參見以上步驟(c))制備副標題化合物。在不用純化的情況下使用所獲得的棕色油。'HNMR(DMSO-d6，400MHz)59.33(1H,d),9.07(1H，dd)，8.06(1H，dd),7.78-7.65(2H,m),4.42(2H,q),1.39(3H,t)。8-氯喹啉-3-羧酸乙酯按照上述步驟通過氫化2h從4,8-二氯喹啉-3-羧酸乙酯(5.15g,20.1mmol;參見以上步驟(c))制備副標題化合物。用色譜法(洗脫劑EtOAc凍烷)純化所述產物。收率717mg(15。/。)的白色固體。'HNMR(DMSO-d6,400MHz)59.41(1H,d),9,09(1H,d),8.23(1H,dd),8.12(1H,dd)，7.71(1H,t),4.44(2H,q),1.40(3H,t)。(e)6-氟喹啉-3-羧酸將NaOH(aq,2M,8mL，16mmol)添加到6-氟喹啉-3-羧酸乙酯(927mg,4.23mmol;參見以上步驟(d)),MeOH(15mL)和二噁烷(10mL)的混合物。將混合物在室溫攪拌30min,用HC1(2M,12mL)酸化并用EtOAc(3x20mL)萃取。將合并的萃取液干燥(Na2S04)并濃縮而得到淺黃色固體形式的標題化合物(600mg,74%)。NMR(DMSO-d6,400MHz)59.26(1H,d)，8.96(1H,d)，8.15(1H,dd)，8.01(1H，dd)，7.81(1H,ddd)。7-氟喹啉-3-羧酸按照上述步驟從7-氟喹啉-3-羧酸乙酯(粗原料；參見以上步驟(d))制備副標題化合物。收率176mg(16%，經過兩步)，作為白色固體。匿R(DMSO-d6,400MHz)513.83-13.26(1H,br.s)，9.33(1H，d)，9.03(1H,d)，8.33(1H,dd)，7.86(1H,dd),7.67(1H,dt)。8-氟喹啉-3-羧酸按照上述步驟從8-氟喹啉-3-羧酸乙酯(9.6g的粗原料；參見以上步驟(d))制備副標題化合物。收率3.00g(60%，經過三步)，作為淺黃色固體。'HNMR(DMSO-d6，400MHz)59.30(1H,d),9.01(1H，dd),8.00(1H,dd),7.74-7,62(2H,m)。8-氯喹啉-3-羧酸按照上述步驟從8-氯喹啉-3-羧酸乙酯(712mg,3.02mmol;參見以上步驟(d))制備副標題化合物。收率495mg(79%)，作為白色固體。NMR(DMSO畫d。400MHz)513.7(1H,s),9.40(1H,d)，9.06(1H,d)，8.22(1H，dd),8.10(1H,dd),7.69(1H，t)。ffl3-氨基-6-氟喹啉將6-氟喹啉-3-羧酸(595mg，3.11mmol;參見以上步驟(e))，二苯基-磷?；B氮化物(991mg,3.6mmol),三乙胺(364mg,3.6mmol)和無水THF(15mL)的混合物回流加熱2h。添加水(5mL)并將所述混合物回流加熱2h。在冷卻到室溫以后，將混合物用EtOAc(3xl5mL)萃取并且將合并的萃取液干燥(Na2S04)并濃縮。將殘渣從甲苯重結晶而得到黃色固體形式的標題化合物(142mg，28%)。'HNMR(DMSO-d6,400MHz)58.40(1H,d),7.79(1H,dd),7.38(1H,dd),7.17(1H,dt)，7.09(1H，d),5.82(2H，s)。3-氨基-7-氟喹啉按照上述步驟從7-氟喹啉-3-羧酸(172mg，0.90mmol;參見以上步驟(e))制備副標題化合物。收率43mg(29%)，作為黃色固體。'HNMR(DMSO-d6，400MHz)58.46(1H，d),7,69(1H,dd),7.49(1H,dd)，7.31(1H，dd),7.19(1H，d)，5.63(2H,s)。3-氨基-8-氟喹啉按照上述步驟從8-氟喹啉-3-羧酸(1.00g，5.23mmol;參見以上步驟(e))制備副標題化合物。收率113mg(13%)，作為黃色固體。'HNMR(DMSO-d6,400MHz)58.42(1H,d)，7.38(1H,dd),7.29(1H,ddd),7.13(1H,dd)，7.05(1H,dd),5.85(2H,s)。3-氨基-8-氯喹啉按照上述步驟從8-氯喹啉-3-羧酸(491mg，2.37mmol;參見以上步驟(e))制備副標題化合物。收率169mg(40%)，作為黃色固體。'HNMR(DMSO-d6,400MHz)S8,53(1H,d)，7.59(1H,dd),7.46(1H，dd),7.33(1H，t),7.18(1H，dd),5.89(2H，s)。2-氨基-5,6-二甲氧基吡啶(a)2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶在0。C將2-溴-3-甲氧基吡啶(4.45g,23.7mmol)添加到發(fā)煙HN03和濃EbS04(l:l，18mL)的混合物。將所述混合物在55。C攪拌1.5h并且然后傾倒到冰水(150mL)中。將形成的沉淀濾去，用水(3xl00mL)洗滌并真空干燥而得到3.54g(64%)的基本上是純產物的微黃色固體。'HNMR(DMSO-d6,400MHz)58.41(d,1H),7.80(d,1H),4.06(s,3H)。(b)2,3-二甲氧基-6-硝基吡卩定將甲醇鈉(927在MeOH中的30%溶液，5.2mmol)添加到2-溴-3陽甲氧基-6-硝基吡啶(750mg，3.22mmol),DMSO(6mL)和MeOH(9mL)的混合物。將混合物在室溫攪拌90min，然后在35。C攪拌24h并且在室溫攪拌24h。將混合物傾倒到冰水(150mL)中并將沉淀濾去，用水(IOOmL)洗滌并在真空干燥而提供453mg(76%)的微黃色固體形式的副標題化合物。'H麗R(DMS0隱4，400MHz)58.02(d，1H),7.55(d,1H),3.97(s，3H),3.94(s，3H)。(c)2-氨基-5,6-二甲氧基吡啶將2,3-二甲氧基-6-硝基吡啶(450mg,2.44mmol)，Pd-C(10%，100mg),MeOH(10mL)和CH2C12(10mL)的混合物在環(huán)境溫度和壓力氫化3h。將混合物通過Celit^過濾并將濾液真空濃縮而得到淺棕色固體的標題產物(356mg，95%)。'H麗R(DMSO-d6,400MHz)57.05(d,1H),5.92(d,1H),5.36(br.s，2H)，3.75(s,3H)，3.60(s,3H)。2-氨基-5-甲氧基吡啶將2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶(1.20g,5.15mmol)，肼水合物(6mL)和Pd-C(10%，400mg)在EtOH(40mL)中的混合物回流加熱45min。將混合物通過061^@過濾并真空濃縮。添加水(201111)和麗3(水性的，飽和的；10mL)并將混合物用CHCl3(2x50mL)萃取。將合并的萃取液干燥(岀2804)并真空濃縮而得到低熔點的無色固體形式的標題產物(615mg，96%)。'HNMR(DMSO-d6，400MHz)57.64(dd，1H)，7.10(dd，1H),6.42(dd,1H),5.43(br.s，2H),3.68(s,3H)。2-氨基-3-甲氧基吡啶通過類似于上述對于2-氨基-5,6-二甲氧基吡啶，步驟(c)，描述的步驟，使用3-甲氧基-2-硝基吡啶(1.598g，10.4mmol)代替2,3-二甲氧基-6-硝基吡啶而制備的。收率961mg(74G/o)的白色針晶。'HNMR(DMSO-d6,400MHz)57.49(dd，1H),6.99(dd,1H),6.49(dd,1H),5.60(br.s，2H)，3,76(s,3H)。2-氨基-5-乙氧基吡啶(a)2-溴-3-乙氧基吡啶將2-溴吡啶-3-醇(2.00g,11.5mmol),碘乙烷(3.12g,20mmol)和K2C03(2.49g,18mmol)在DMF(17mL)中的混合物在80。C攪拌110min。將混合物真空濃縮并且將殘渣在EtOAc(100mL)和水(50mL)之間分配。將水相用EtOAc(50mL)萃取，并將合并的有機相用水(25mL)和NaCl(水性的，飽和的；25mL)洗滌，干燥(Na2S04)并真空濃縮而得到棕色油形式的副標題化合物(2.15g,92%)。'H雇R(DMSO-d6,400MHz)57.95(dd,IH)，7.51(dd,1H),7.39(dd,lH),4，15(q,2H)，1.36(t,3H).(b)2-溴-3-乙氧基-6-硝基吡啶通過類似于以上對于2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶所描述的步驟利用2-溴-3-乙氧基吡啶(1.827g，9.04mmol)代替2-溴-3-甲氧基吡啶而制備的。收率1.53g(68。/。)的微黃色固體。'H畫R(DMSO-d6,400MHz)S8.39(d,1H),7.79(d，1H),4.33(q,2H),1.42(t，3H)。(c)2-氨基-5-乙氧基吡啶通過類似于以上對于2-氨基-5-甲氧基吡啶所描述的步驟利用2-溴-3-乙氧基-6-硝基吡啶(1.50g，6.08mmol)代替2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶而制備的。收率836mg(100。/。)的黃色油。NMR(DMSO-d6，400MHz)57.62(d,1H)，7.09(dd,1H)，6.40(d,1H),5.42(br.s，2H),3.91(q,2H),1.26(t，3H)。2-氮基-5-丙氧基吡啶(a)2-溴-3-丙氧基吡啶通過類似于以上對于2-溴-3-乙氧基吡啶所描述的步驟利用1-碘丙烷代替碘乙垸而制備的。收率2.26g(9P/。)的淺棕色油。'H麗R(DMSO-d6，400MHz)57,95(dd，1H),7.51(dd,1H),7,39(dd，1H),4.06(t,2H),1.82-1.70(m,2H),1.01(t,3H)?！糱)2-溴-6-硝基-3-丙氧基吡啶通過類似于以上對于2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶所描述的步驟利用2-溴_3-丙氧基吡啶(2.20g,10.2mmol)代替2-溴-3-甲氧基吡啶而制備的。收率1.58g(59。/。)的微黃色固體。'H麗R(DMSO-d6,400Mhz)58.38(d，1H)，7.79(d,1H)，4,23(t，2H),1.87-1.75(m，2H)，1.02(t，3H)。(c)2-氨基-5-丙氧基吡啶通過類似于以上對于2-氨基-5-甲氧基吡啶所描述的步驟利用2-溴-6-硝基_3-丙氧基吡啶(1.55g，5.94mmol)代替2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶而制備的。收率913mg(100。/o)的白色固體。'HNMR(DMSO-d6，400MHz)57.62(d，1H),7.09(dd，1H)，6.40(d，1H),5.41(br.s,2H),3,81(t，2H),1.71-1.59(m，2H),0.94(t,3H)。2-氨基-5-丁氧基吡啶(a)2-溴-3-丁氧基吡啶通過類似于以上對于2-溴-3-乙氧基吡啶所描述的步驟利用1-碘丁烷代替碘乙垸而制備的。收率2.185g(95。/。)的黃色油。NMR(DMSO-d6,400MHz)57.94(dd,1H)，7.51(dd,1H)，7.39(dd，1H)，4.06(t,2H),1.77-1.68(m,2H)，1.53-1.40(m，2H)，0.94(t，3H)(b)2-溴-3-丁氧基-6-硝基吡啶通過類似于以上對于2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶所描述的步驟利用2-溴-3-丁氧基吡啶(2.10g，9.13mmol)代替2-溴-3-甲氧基吡啶而制備的。收率1.04g(41。/。)的微黃色固體。'H麗R(DMSO-d6,400MHz):S8.39(d，IH)，7.80(d，1H),4.28(t，2H)，1.82-1.67(m,2H),1.54-1.42(m,2H)，0.96(t,3H)。(c)2-氨基-5-丁氧基吡啶通過類似于以上對于2-氨基-5-甲氧基吡啶所描述的步驟利用2-溴-3-丁氧基-6-硝基吡啶(1.03g,3.74mmol)代替2-溴-3-甲氧基-6-硝基吡啶而制備的。收率501mg(81。/。)的白色固體。'HNMR(DMSO-d6,400Mhz)57.63(d，1H)，7.09(dd,1H),6.41(d,1H)5.42(br.s,2H),3.81(t,2H),1.68-1.58(m,2H),1.47-1.34(m，2H)，0.92(t,3H)。2-氨基-5-乙基吡啶將二乙基鋅(24mL的在己烷中的1M溶液，24mmol)逐滴添加到2-氨基-5-溴吡啶(2.0g，11.6mmol)和Pd(dppf)Cl2'CH2Cl2(225mg,0.28mmol)在脫氣的二噁垸(45mL)中的溶液。將混合物在室溫攪拌2h，然后回流加熱3h并在氬氣氣氛下在室溫攪拌70h。將混合物傾倒入NaCl(水性的，飽和的；150mL)中并用EtOAc(4x100mL)萃取。將合并的萃取液用NaCl(水性的，飽和的；100mL)洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。將粗產物用色譜法(EtOAc/庚烷，然后是MeOH/EtOAc)純化而得到標題化合物(1.40g，99%)。'HNMR(DMSO-d6,400MHz)57,74(s，1H)，7.25(dd,1H),6.40(d，1H),5.67(br.s，2H),2.39(q,2H),U0(t,3H)。2-氨基-5-丙基吡啶在0。C在氬氣氣氛下將溴化丙基鎂(6mL的在二乙醚中的2M溶液，12mmol)添加到氯化鋅的溶液(在二乙醚中的1M,6mL,6mmol)。將溶液用用1,4-二噁烷(10mL)稀釋并轉移到2-氨基-5-溴吡啶(516mg,3mmol)和Pd(dppf)Cl2'CH2Cl2(55mg,0.07mmol)在1,4-二噁烷(5mL)的懸浮液中。將混合物回流加熱20h。在冷卻至室溫以后，將混合物傾倒入水(50mL)中并且添加NaHC03(水性的，1M;20mL)。將混合物用EtOAc(3x50mL)萃取并將合并的萃取液用NaCl(水性的，飽和的；50mL)洗漆，干燥(Na2S04)并真空濃縮而得到575mg的深色油，在不用進一步純化的情況下使用。'HNMR(CD3OD，400MHz)57.74(d,1H)，7.43(d，1H),6.62(d，1H),2.43(t，2H)，1.55-1.62(m,2H),0.91(t,3H)。2-氨基-5-丁基吡啶通過類似于以上對于2-氨基-5-丙基吡啶所描述的步驟利用氯化丁基鎂(在THF中2M,12mL;24mmol)代替溴化丙基鎂而制備的。將粗產物用色譜法(EtOAc/庚烷)純化而得到405mg(45%)棕色固體形式的標題化合'HNMR(DMSO-d6，400MHz)57.71(d，1H)，7.21(dd,1H)，6,37(d，1H),5.61(br.s,2H),2.37(t，1H),1.46(p,2H)，1.25-1,30(m，2H),0.88(t，3H)。2-氨基-5-乙基-6-甲基吡啶通過類似于以上對于2-氨基-5-乙基吡啶所描述的步驟利用2-氨基-5-溴-6-甲基吡啶(2.0g，10.7mmol)代替2-氨基-5-溴吡啶而制備的。將粗產物用色譜法(EtOAc/庚烷)純化而得到棕色晶體形式的標題化合物。收率:0.74g(51%)。^NMR(DMSO-d6,400MHz)57.06(d，1H),6.21(d，1H),5.51(s，2H)，2.40(q,2H),2,21(s，3H)，1.06(t,3H)。2-氨基-5,6-二甲基吡啶將2-氨基-5-溴-6-甲基吡啶(561mg，3.0mmol),K2C03(1.24g,9.0mmol)和Pd(dppf)Cl2'CH2Cl2(245mg，0.30mmol)的固體混合物添加到三甲基環(huán)硼氧烷(boroxine)(377mg,3.0mmol)和水(lmL)在1,4-二噁烷(10mL)的溶液中。將混合物回流加熱3h。在冷卻到室溫后，將混合物傾倒入水(50mL)中并將混合物用二乙醚(3x50ml)萃取，將合并的有機相干燥(Na2S04)并濃縮。將所述材料用色譜法(EtOAc/庚烷)純化而得到棕黑色固體形式的標題化合物。收率244mg(67n/。)。'HNMR(DMSO-d6，400MHz)57.09(d,1H),6.18(d,1H)，5.50(br.s,2H)，2.18(s，3H)，2.03(s，3H)。實施例1至69一般步驟方法A將TBTU(l.lmmol)添加到1，2,3-三唑-4-羧酸(113mg,l.Ommol)和二異丙基乙胺(258mg，2mmol)在無水DMF(1mL)中的溶液并將混合物在室溫攪拌10min。添加相關的芳基胺(1.3mmol)并將混合物在指定的溫度攪拌指定的時期。將得到的混合物濃縮并將水(20mL)添加到所述殘渣。將混合物用EtOAc(3x20mL)萃取并將合并的萃取液甩水(20mL)洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。將殘渣用色譜法(洗脫劑EtOAc/庚烷)純化而得到標題產物。方法B將l,2,3-三唑畫4-羧酸(65mg,0.50mmo1),S0C12(lmL)和DMF(l滴)的混合物在40°C加熱2h。將混合物濃縮并將殘渣真空干燥。將得到的固體，DMAP(83mg,0.68mmol)和相關的芳基胺(2.0mmol)在CH2C12(5mL)中的混合物在指定的溫度攪拌指定的時期，并且然后濃縮。將殘渣溶解在EtOAc(20mL)中，用HC1(水性的，2M,2x5mL)和NaCl(水性的，飽和的，5mL)洗滌，干燥(MgS04)并濃縮。將殘渣用色譜法(洗脫劑EtOAc/庚烷，l:l)純化而得到標題產物。方法C在0。C在氬氣氣氛下將草酰氯(0.58mL,6.6mmol)逐滴添加到1,2,3-三唑-4-羧酸(678mg,6.0mmol)，DMF(1.0mL)和THF(30mL)的混合物。將混合物在0。C攪拌2h并逐滴轉移到冷卻至0。C的相關的芳基胺(2.2mmol)和DIPEA(0.76mL,4.4mmol)在THF(1.0mL)中的溶液中。將混合物在0。C攪拌30min并加熱到指定的溫度達指定的時期。在冷卻至室溫后，將混合物傾倒入EtOAc(30mL)和水(30mL)的攪拌混合物中。將有機相分離并濃縮。將殘渣用色譜法(洗脫劑EtOAc/庚烷，20-60%)純化并然后從二乙醚/庚烷結晶而得到標題產物。表1二實施例(EX.)1至69<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>41<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>將反應混合物在室溫攪拌3天，之后在指定的溫度加熱指定的時間。使用溴三吡咯垸鱗六氟磷酸鹽(PyBroP，470mg,1.0mmol)代替TBTU表2-實施例1-69的化合物的物理性質Ex.M.W.MS(M++l),m/z'H麗R(DMSO-d6，400MHz),S1239.2424014.9(br.s,1H),10.92(s,1H),9.22(d,1H),8.84(d,1H),8,61(br.s，1H),7.97(t,2H),7.68(t,IH)，7,59(t,1H)2240.632419.17(s，1H),8.42(dd，1H),8.26(s,IH)，7.13(dd，1H),7.00(線1H)13257.082579.29(s，IH)，8.55(s,1H),7.89(d，1H),7.69(d，IH)，7.43(dd，1H)4206.1820710.45(s,1H),8.80(s，1H),7.81-7.77(m，2H),7.17-7,11(m,2H)239.2424010.73(s,IH)，8.89(d,1H),8,69(s,1H),8.18(d，1H),8.05(d，IH)，8.00(d，1H),7.81(t，1H),7,67(t,1H)6291.5229110.13(s，1H),8.64(s,IH)，7.92(s，IH)，7.71(s，1H)7223.6222410.41(br.s，IH)，8.67(s,1H),8.42(d，1H)，8.18(d,1H),7.96(dd,1H)8188.1918910.36(s，IH)，8.50(s,1H),7.92(s，IH)，7.79(d，2H)，7.31(t,2H),7.07(t,1H)9257.0825710.73(s,IH)，8.55(s,1H),8.18(d，IH)，7.92(s,IH)，7.82(dd,1H),7.58(d，1H)10222.632239.88(s,1H),8.59(s,1H),7.94(d,1H),7.54(dd,IH)，7.37(dt,1H),7,22(dt，1H)11257.182588.67(m,1H),8.44(m,2H),8.12(dd,1H)212291.5229110.00(s,IH)，8.63(br,s,1H),8.23(s，1H),7.99(s，1H)<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>在CDC13中，400MHz運行在CD3OD中，400MHz運行實施例70-78一般步驟(a)3-r2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基l-l,2,3-三唑-4-羧酸芳基-酰胺將丁基鋰(在己烷中的1.6M,1.1mL,1.7mmol)逐滴添加到冷卻到-20°C的l-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基]-l,2,3-三唑(如上所述制備的同分異構體3:1的混合物，300mg，1.5mmol)在THF(20mL)中的溶液。將混合物在-20。C攪拌30min并冷卻到-78。C。將THF(5mL)中的相關的芳基異氰酸酯(2.0mmol)的溶液逐滴添加并將混合物在-78。C攪拌2h，進行溫熱至室溫，并且然后在室溫攪拌18h。添加Et20(20mL)和NH4C1(水性的，飽和的，10mL)并分離所述層。將水相用Et20(2x20mL)萃取并將合并的萃取液干燥(Na2S04)并濃縮。將殘渣用色譜法(洗脫劑EtOAc/庚垸)純化而得到白色或黃色粉末形式的副標題產物(中間體(a)32至40)。(b)1,2,3-三唑-4-羧酸芳基酰胺將相關的3-(2-三甲代甲硅烷基乙氧基甲基)-l,2，3-三唑-4-羧酸芳基酰胺(1,0mmol)和HC1(在EtOH中2.7M,1.5mL)的混合物在室溫攪拌20min并濃縮。將殘渣用色譜法(洗脫劑EtOAc/庚烷)純化而得到白色或黃色粉末形式的標題產物(實施例32(b)至40(b))。表3-中間'<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>4-中間體(a)70至78和實施例(b)70至78的化合物的物理性質<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>實施例79-105一般步驟將冷卻到-50。C的在THF(12mL)中的丁基鋰(在己烷中的1.6M，900pL，1.5mmol)逐滴添加到l-[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基]-l,2,3-三唑(3:1的同分異構體的混合物，如上文中所描述而制備的，210|iL,299mg，1.5mmol)的溶液。將混合物在-50。C攪拌30min，冷卻到-78。C并逐滴添加相關的在THF(5mL)中的異氰酸酯(2mmol)溶液。將混合物在-78。C攪拌30min，進行溫熱至室溫并在室溫攪拌16h。將混合物冷卻到0。C并添加HC1(10mL的在EtOH中的0.27M，2.7mmol)。在0。C攪拌4h以后，將混合物濃縮并將殘渣用色譜法(洗脫劑EtOAc/庚烷，20-60%)純化而得到標題產物。表5-實施例(Ex.)79至105<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>表6-實施例79-105的物理性質<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>實施例1:1400nM實施例6:330nM實施例7:1800nM實施例9:1600nM實施例12:760nM實施例18:950nM實施例35:810nM實施例36:1160nM實施例73:3800nM實施例75:250nM實施例76:530nM實施例82:4100nM實施例91:9400nM權利要求1.式I的化合物，id="icf0001"file="S2006800405285C00011.gif"wi="65"he="29"top="66"left="77"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中W表示任選地被一個或多個取代基取代的芳基或雜芳基基團，所述取代基選自1)G1；2)芳基或雜芳基，二者都任選地被一個或多個選自A1，-N3，-NO2和-S(O)pR6e的取代基取代；和3)雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基任選地被一個或多個選自A2，-N3，-NO2和＝O的取代基取代；G1表示鹵素，-R3a，-CN，-C(O)R3b，-C(O)OR3c，-C(O)N(R4a)R5a，-N(R4b)R5b，-N(R3d)C(O)R4c，-N(R3e)C(O)N(R4d)R5d，-N(R3f)C(O)OR4e，-N3，-NO2，-N(R3g)S(O)2N(R4f)R5f，-OR3h，-OC(O)N(R4g)R5g，-OS(O)2R3i，-S(O)mR3j，-N(R3k)S(O)2R3m，-OC(O)R3n，-OC(O)OR3p，-S(O)2N(R4h)R5h，-S(O)2OH，-P(O)(OR4i)(OR5i)或-C(O)N(R3q)S(O)2R3r；R3a表示任選地被一個或多個選自Z，F，Cl，-N(R6b)R6c，-N3，＝O和-OR6d的取代基取代的C1-6烷基；R3b，R3c，R3h，R3n和R4a至R4h獨立地表示H，Z或任選地被一個或多個鹵素原子或-OR6d取代的C1-6烷基；R3d至R3g，R3k，R3q，R5a，R5b，R5d和R5f至R5h獨立地表示H或任選地被一個或多個鹵素原子或-OR6d取代的C1-6烷基；或以下各對基團中任一對可以連接在一起以形成3-至6-元環(huán)R4a和R5a，R4b和R5b，R4d和R5d，R4f和R5f，R4g和R5g，以及R4h和R5h，除這些取代基所必需連接到的氮原子之外，所述環(huán)還任選含有另一個雜原子，并且所述環(huán)任選地被＝O或C1-6烷基所取代，所述C1-6烷基任選地被一個或多個氟原子取代；R3i，R3j，R3m，R3p和R3r獨立地表示Z或任選地被一個或多個選自B1的取代基取代的C1-6烷基；R4i和R5i獨立地表示H或任選地被一個或多個選自B2的取代基取代的C1-6烷基；Z表示a)任選地被一個或多個選自A3和＝O的取代基取代的雜環(huán)烷基；b)芳基或雜芳基，二者都任選地被一個或多個選自A4，-N3，-NO2和-S(O)qR7e的取代基取代；A1，A2，A3和A4獨立地表示鹵素，-R6a，-CN，-N(R6b)R6c或-OR6d；R6b至R6d獨立地表示H或任選地被一個或多個選自B3的取代基取代的C1-6烷基；R6a，R6e和R7e獨立地表示任選地被一個或多個選自B4的取代基取代的C1-6烷基；或R6b和R6c可以連接在一起以形成3-元或6-元環(huán)，除這些取代基所必需連接到的氮原子之外，所述環(huán)還任選含有另一個雜原子，并且所述環(huán)任選被＝O或C1-6烷基所取代，所述C1-6烷基任選地被一個或多個氟原子取代；B1，B2，B3和B4獨立地表示F，Cl，-OCH3，-OCH2CH3，-OCHF2，-OCH2CF3，-OCF3或-OCF2CF3；和m，p和q獨立地表示0，1或2，或其藥用鹽，附帶條件是(A)當W表示被一個G1取代基在鄰位取代的苯基，G1表示R3a，R3a表示被Z取代的乙炔基，Z表示在4-位被A4取代的2-噻唑基，A4表示R6a時，則R6a不表示環(huán)丁基；(B)當W表示在4-位被G1取代的6-喹唑啉基，G1表示-N(R4b)R5b，R5b表示H并且R4b表示Z時，則Z不表示3-氯-4-氟苯基。2.如權利要求1所述的化合物，其中W表示任選取代的苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、羥吲哚基、喹啉基、1,2,3，4-四氫喹啉基、異喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、喹嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并二氫吡喃基、苯并噻吩基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噻唑基、1,4-苯并二噁垸基、1，3,44惡二唑基或1，3，4-噻二唑基，基團。3.如權利要求2所述的化合物，其中W表示任選取代的噻唑基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、嘧啶基、喹喔啉基、喹啉基、苯基或吡啶基。4.如權利要求3所述的化合物，其中W表示任選取代的喹喔啉基、喹啉基、苯基或吡啶基。5.如在前權利要求的任何一項所述的化合物，其中W任選被1~4個選自芳基和G'的取代基取代。6.如在前權利要求的任何一項所述的化合物，其中，當W被取代時，則它被一至三個選自G'的取代基取代。7.如在前權利要求的任何一項所述的化合物，其中G1表示鹵素，-R3a，-CN，-C(0)R3b，-C(0)OR3c,-C(0)N(R4a)R5a,-N(R4b)R5b,-N(R3d)C(0)R4c,-N(R3e)C(0)N(R4d)R5d，-N(R3f)C(0)OR4e,-N02,-N(R3g)S(0)2N(R4f)R5f,-OR3h,-OC(0)N(R4g)R5g,-OS(0)2R3i，-S(0)mR3j或-S(0)2N(R4h)R511。8.如在前權利要求的任何一項所述的化合物，其中當以下各對基團中任一對連接在一起時R化和R5a,R化禾卩R5b，R4d和R5d,R"禾QR5f,R化禾卩R5g,或R^和R511，它們形成5-至6-元環(huán)，所述環(huán)任選含有另一個雜原子并且任選被甲基，-CHF2,《&或=0取代。9.如在前權利要求的任何一項所述的化合物，其中Rsa表示任選地被一個或多個選自F和-OR"的取代基取代的CL6烷基。10.如權利要求9所述的化合物，其中Rh表示任選地被一個或多個氟原子取代的Cw烷基。11.如在前權利要求的任何一項所述的化合物，其中R3b，R3e,R3h，R4a至R4h,R5a，R5b，R5d,R"至11511獨立地表示H或任選取代的CM烷基或所述相應的對是連接在一起的。12.如權利要求11所述的化合物，其中R"表示氫或任選地被一個或多個氟原子取代的Cm綜基。13.如權利要求11或權利要求12所述的化合物，其中R"和R"獨立地表示C,.2烷基。14.如在前權利要求的任何一項所述的化合物，其中尺3[)至R&獨立地表示Cm院基或H。15.如在前權利要求的任何一項所述的化合物，其中R^和R"獨立地表示任選地被一個或多個B1取代基取代的Cm焼基。16.如在前權利要求的任何一項所述的化合物，其中B'表示F。17.如在前權利要求的任何一項所述的化合物，其中W上任選的取代基是芳基(當從屬于權利要求1至5的任何一項時)，-N(R3f)C(0)OR4e,-S(0)2N(R4h)R5h，鹵素，-R3a,-OR3h或-NCb。18.如權利要求17所述的化合物，其中所述任選的取代基是鹵素,-R3a,-OR3h或-N02。19.如權利要求17所述的化合物，其中所述W上任選的取代基是苯基、溴、乙基、丙基、-NHC(O)O叔-丁基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三氟甲氧基、-S(0)2NH2、-S(0)2N(CH3)H、-S(0)2N(CH3)2、-S(0)2N(CH2CH3)2、異丙基、氟、氯、甲基、甲氧基、-N02或三氟甲基。20.如權利要求18或權利要求19所述的化合物，其中所述W上任選的取代基是氟、氯、甲基、甲氧基、->^02或三氟甲基。21.如權利要求1至20中任何一項限定的式I化合物，或其藥用鹽，其用作藥物。22.—種藥物劑型，所述藥物劑型以與藥用輔劑、稀釋劑或載體的混合物形式包括如權利要求1至20中任何一項限定的式I化合物或其藥用i卜23.如權利要求1至20中任何一項所限定但是沒有所述附帶條件的式I化合物或其藥用鹽用于制造治療疾病的藥物的用途，在所述疾病中期望和/或需要抑制脂肪加氧酶的活性。24.如權利要求23中所述的用途，其中所述脂肪加氧酶是15-脂肪加氧酶。25.如權利要求23或權利要求24中所述的用途，其中所述疾病是炎癥和/或具有炎性組分。26.如權利要求25中所述的用途，其中所述炎性疾病是哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纖維化、變態(tài)反應病癥、鼻炎、炎性腸病、潰瘍、炎性疼痛、發(fā)燒、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、血管炎、胰腺炎、關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、結膜炎、虹膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎、傷口、皮炎、濕疹、銀屑病、中風、糖尿病、自身免疫性疾病、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、結節(jié)病、霍奇金疾病或另一種惡性腫瘤。27.—種治療其中期望和/或需要抑制脂肪加氧酶活性的疾病的方法，所述方法包括將治療有效量的如權利要求1至20中任何一項所限定但是沒有所述附帶條件的式I化合物或其藥用鹽，施用至患有或易感這樣一種病癥的患者。28.—種組合產品，所述組合產品包含(A)如權利要求1至20中任何一項所限定但是沒有所述附帶條件的式I化合物或其藥用鹽；和(B)另一種治療劑，所述治療劑用于治療炎癥，其中組分(A)和(B)的每一個以與藥用輔劑、稀釋劑或載體的混合物形式配制。29.如權利要求28中所述的組合產品，所述組合產品包括藥物劑型，所述藥物劑型包括如權利要求1至20中任何一項限定但是沒有所述附帶條件的式I化合物或其藥用鹽，在治療炎癥中有用的另一種治療劑，和藥用輔劑、稀釋劑或載體。30.如權利要求28中所述的組合產品，所述組合產品包括試劑盒，該試劑盒具有包含下列組分的部分(a)—種藥物劑型，所述藥物劑型以與藥用輔劑、稀釋劑或載體的混合物形式包括如權利要求1至20中任何一項限定但是沒有所述附帶條件的式I化合物或其藥用鹽；和(b)以與藥用輔劑、稀釋劑或載體的混合物形式包括另一種治療劑的藥物劑型，所述另一種治療劑在炎癥的治療中有用，所述組分(a)和(b)是以適于彼此聯合施用的形式各自提供的。31.用于制備如權利要求1中限定的式I化合物的方法，所述方法包括.'(i)l,2，3-三唑-4-羧酸，或其AM呆護的和/或(9-保護的衍生物與式II化合物的反應，WNH2II其中W如權利要求1中所限定；(ii)l，2,3-三唑-4-羧酸酰胺，或其7V-保護的衍生物，與式III化合物的反應，W-L1III其中L1表示適合的離去基團并且W如權利要求1中所限定；(iii)式IV化合物，或其AM呆護的衍生物，與提供疊氮化物離子來源的適合試劑的反應，N—WH其中W如權利要求1中所限定；(iv)三唑，或其被保護的衍生物，與適當的堿的反應，接著是與式V化合物的反應，W-N=O0V其中W如權利要求l中所限定，接著用適合的質子源猝滅；或，(V)式VI化合物與如上限定的式II化合物的反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>o32.用于制備如權利要求22中限定的藥物劑型的方法，所述方法包括使如權利要求1至20中任何一項限定的式I化合物或其藥用鹽與藥用輔劑、稀釋劑或載體進行聯合。33.用于制備如權利要求28至30的任何一項中限定的組合產品的方法，所述方法包括使權利要求1至20中任何一項限定但是沒有所述附帶條件的式I化合物或其藥用鹽與在炎癥治療中有用的另一種治療劑，和至少一種藥用輔劑、稀釋劑或載體進行聯合'全文摘要本發(fā)明提供式(I)化合物及其藥用鹽，其中W是任選取代的芳基或雜芳基，所述化合物用于其中期望和/或需要抑制脂肪加氧酶(例如，15-脂肪加氧酶)活性的疾病的治療，并且特別是炎癥的治療。文檔編號C07D249/04GK101300236SQ200680040528公開日2008年11月5日申請日期2006年10月27日優(yōu)先權日2005年10月31日發(fā)明者哈塞·克羅曼,安德列·薩寧,彼得·尼爾松,本亞明·佩爾克曼申請人:比奧里波克斯公司