專利名稱：作為β2腎上腺素受體促效劑的5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙 ...的制作方法
作為β 2腎上腺素受體促效劑的5- (2- {[6- (2，2- 二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)_酮的甲磺酸鹽
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種5- (2- {[6- (2，2- 二氟_2_苯基乙氧基)己基]胺基} 羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)_酮的新穎水溶性甲磺酸鹽(mesylate)、其對映異構(gòu)體以及溶劑合物。本發(fā)明還涉及一種包含所述鹽的醫(yī)藥組合物、使用其治療易由β 2腎上腺素受體活性而改善的呼吸道疾病的方法、以及適用于制備所述鹽的方法以及中間物。
背景技術(shù)：
β 2腎上腺素受體促效劑在用于治療肺病或呼吸道病癥時(shí)適合于通過吸入而直接施用于呼吸道。已開發(fā)用于通過吸入而施用治療劑的若干種類型的醫(yī)藥吸入裝置，其包括干粉吸入器(dry powder inhaler ;DPI)、定劑量吸入器(metered-dose inhaler ；MDI)以及噴霧吸入器(nebuliser inhaler)。液體調(diào)配物(尤其是水性調(diào)配物)易于施用，因?yàn)槠湓谡：粑陂g經(jīng)由吹嘴 (mouth-piece)或面罩吸入。其尤其適合于最通常需要所述治療以及使用其它裝置有困難的年輕人以及老年人。已經(jīng)公開的專利申請WO 2006/122788 Al要求保護(hù)且記載了 5_{W-(2，2_ 二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1_羥乙基)-8-羥基喹啉-2 (IH)-酮。盡管5- (2- {[6- (2，2- 二氟_2_苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)_8_羥基喹啉-2(1H)_酮已顯示出足夠的藥理性質(zhì)，但已證明難以獲得其可溶于水、特別是在水溶液中時(shí)非常穩(wěn)定的鹽形式。迄今為止，尚未報(bào)導(dǎo)具有所需性質(zhì)的5-116-(2，2- 二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1_羥基-乙基)-8-羥基喹啉-2 (IH)-酮的水溶性鹽。因此，需要該化合物的穩(wěn)定水溶性鹽，其可用于制備水溶液，尤其適合于諸如兒童以及老年患者等某些患者。

發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}_1_羥乙基)_8_羥基喹啉-2 (IH)-酮的甲磺酸鹽可以粉末形式獲得，其極易溶解且在水性調(diào)配物中具有極高的穩(wěn)定性，因此提供適合于儲存以及商業(yè)分配的足夠存放期。本發(fā)明提供一種5- (2- {[6- (2，2- 二氟_2_苯基乙氧基)己基]胺基} 羥乙基)-8-羥基喹啉-2 (IH)-酮的甲磺酸鹽以及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑合物。本發(fā)明還提供一種醫(yī)藥組合物，其包含本發(fā)明的鹽以及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。 本發(fā)明進(jìn)一步提供包含本發(fā)明的鹽以及一或多種其它治療劑的組合以及包含所述組合的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明還提供一種治療哺乳動(dòng)物的易由β 2腎上腺素受體活性而改善的肺部疾病或病狀(諸如哮喘或慢性阻塞性肺病)的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的本發(fā)明的鹽。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種治療方法，其包括施用治療有效量的本發(fā)明的鹽與一或多種其它治療劑的組合。本發(fā)明進(jìn)一步提供本文所述的適用于制備本發(fā)明的鹽的合成方法以及中間物。本發(fā)明還提供一種如本文所述用于治療哺乳動(dòng)物的易由β 2腎上腺素受體活性而改善的肺部疾病或病狀(諸如哮喘或慢性阻塞性肺病)的本發(fā)明的鹽。本發(fā)明還提供一種治療這些疾病的方法以及本發(fā)明的鹽用于制造供治療這些疾病的調(diào)配物或藥劑的用途。附圖簡單說明

圖1示出5-(-2-(6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己胺基)_1 (R)-羥乙基)_8_羥基喹啉-2 (IH)-酮甲磺酸鹽的DSC圖。發(fā)明詳述當(dāng)描述本發(fā)明的鹽、組合物以及方法時(shí)，除非另有指示，否則以下術(shù)語具有以下含義。術(shù)語“治療有效量”是指當(dāng)向需要治療的患者施用時(shí)足以實(shí)現(xiàn)治療的量。如本文中所使用，術(shù)語“治療”是指對人類患者的疾病或醫(yī)學(xué)病狀的治療，其包括(a)防止所述疾病或醫(yī)學(xué)病狀發(fā)生，即對患者進(jìn)行預(yù)防性處理；(b)改善疾病或醫(yī)學(xué)病狀，即使得患者的疾病或醫(yī)學(xué)病狀消退；(c)抑制疾病或醫(yī)學(xué)病狀，即減緩患者的疾病或醫(yī)學(xué)病狀的發(fā)展；或(d)減輕患者的疾病或醫(yī)學(xué)病狀的癥狀。短語“與β 2腎上腺素受體活性相關(guān)的肺部疾病或病狀”包括現(xiàn)在已確認(rèn)或?qū)戆l(fā)現(xiàn)與β2腎上腺素受體活性相關(guān)的所有肺病病況及/或病狀。所述疾病狀況包括(但不限于)哮喘以及慢性阻塞性肺病(包括慢性支氣管炎以及肺氣腫)。術(shù)語“溶劑合物”是指由一個(gè)或多個(gè)溶質(zhì)分子(即本發(fā)明的鹽或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子所形成的復(fù)合物或聚集體。所述溶劑合物通常是具有基本上固定的溶質(zhì)與溶劑的摩爾比的結(jié)晶固體。代表性溶劑包括(例如)水、乙醇、異丙醇等。 當(dāng)溶劑是水時(shí)，所形成的溶劑合物是水合物。應(yīng)了解術(shù)語“或其溶劑合物或立體異構(gòu)體”意欲包括溶劑合物以及立體異構(gòu)體的所有變更形式，諸如式(I)的鹽的立體異構(gòu)體的溶劑合物。本發(fā)明的鹽含有手性中心。因此，本發(fā)明包含外消旋混合物、對映異構(gòu)體以及富集任一種對映異構(gòu)體的混合物。如所述以及要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍涵蓋鹽的外消旋形式以及單獨(dú)的對映異構(gòu)體以及對映異構(gòu)體富集混合物。以下鹽備受關(guān)注(R，S) 5-116-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基} 羥乙基)_8_羥基喹啉-2 (IH)-酮甲磺酸鹽、5-116-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基} _1 (R)-羥乙基)_8_羥基喹啉-2 (IH)-酮甲磺酸鹽，以及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑合物。最優(yōu)選地，所述鹽是式⑴的542-{16-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基} "I (R)-羥基-乙基)-8-羥基喹啉-2 (IH)-酮甲磺酸鹽以及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑
合物
權(quán)利要求
1.一種5-116-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1_羥乙基)-8-羥基喹啉-2 (IH)-酮的甲磺酸鹽以及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
2.一種如權(quán)利要求1所述的鹽，其由以下物質(zhì)所構(gòu)成的組中選出(R，S)5y2-{!6-(2， 2- 二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-8-羥基喹啉-2 (IH)-酮甲磺酸鹽。5- (2- {[6- (2，2- 二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基} -1 (R)-羥基-乙基)_8_羥基喹啉-2 (IH)-酮甲磺酸鹽、以及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
3.—種醫(yī)藥組合物，其包含治療有效量的如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所述的鹽以及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。
4.如權(quán)利要求3所述的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物被調(diào)配為通過吸入施用。
5.如權(quán)利要求3或4所述的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物還包含治療有效量的一種或多種其它治療劑。
6.如權(quán)利要求5所述的醫(yī)藥組合物，其中所述其它治療劑是皮質(zhì)類固醇、抗膽堿劑及/ 或PDE4抑制劑。
7.如權(quán)利要求5或6所述的醫(yī)藥組合物，其中所述其它治療劑是由以下化合物所構(gòu)成的組中選出的皮質(zhì)類固醇潑尼龍、甲潑尼龍、地塞米松、地塞米松磷酸鈉、萘非可特、地夫可特、乙酸鹵潑尼松、布地奈德、二丙酸倍氯米松、氫皮質(zhì)酮、曲安奈德、氟輕松、醋酸氟輕松、特戊酸氯可托龍、醋丙甲潑尼龍、棕櫚酸地塞米松、替潑尼旦、醋丙氫皮質(zhì)酮、潑尼卡酯、 二丙酸阿氯米松、鹵米松、磺庚甲潑尼龍、糠酸莫美他松、利美索龍、法呢酸潑尼龍、環(huán)索奈德、丙酸布替可特、RPR-106541、丙酸地潑羅酮、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸鹵倍他索、氯替潑諾、丁酸丙酸倍他米松、氟尼縮松、潑尼松、地塞米松磷酸鈉、曲安西龍、17-戊酸倍他米松、倍他米松、二丙酸倍他米松、21-氯-11 β -羥基-17 α-[2-(甲基硫基)乙酰氧基]-4-孕留烯-3，20- 二酮、去異丁?；h(huán)索奈德、去異丁?；h(huán)索奈德、乙酸氫皮質(zhì)酮、氫皮質(zhì)酮丁二酸鈉、NS-126、潑尼龍磷酸鈉、丙酸丁酸氫皮質(zhì)酮、潑尼龍間磺酸基苯甲酸鈉以及丙酸氯倍他索。
8.如權(quán)利要求5或6所述的醫(yī)藥組合物，其中所述其它治療劑是由以下化合物所構(gòu)成的組中選出的抗膽堿劑噻托銨鹽、氧托銨鹽、氟托銨鹽、異丙托銨鹽、格隆銨鹽、 曲司銨鹽、扎非那新、瑞伐托酯、艾帕托酯、NPC-14695、BEA-2108、3-[2-羥基-2，2-雙噻吩基)乙酰氧基]-^3-苯氧基丙基氮鐺雙環(huán)[2.2.2]辛烷鹽、1-(2-苯乙基)-3-(9H-噸-9-基羰氧基)-1-氮鐺雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷鹽、2-側(cè)氧基-1，2，3，4-四氫喹唑啉-3-甲酸內(nèi)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基酯鹽(DAU-5884)、3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-1-環(huán)丁基-1-羥基-1-苯基丙-2-酮(NPC-14695)、N-[l-(6-胺基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2 (R)-[3,3- 二氟-1 (R)-環(huán)戊基]-2-羥基-2-苯基乙酰胺 (J-104135) ,2 (R)-環(huán)戊基-2-羥基-N-[l<4 (S)-甲基己基]哌啶_4_基]-2-苯基乙酰胺 (J-106366) ,2 (R)-環(huán)戊基-2-羥基-N-[1- (4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯基乙酰胺(J-104129)、1-[4-(2-胺基乙基)哌啶 + 基]_2 (R)-[3,3- 二氟環(huán)戊 _1 (R) _基]_2_羥基-2-苯基乙-1-酮(Banyu-280634)、N-[N-[2-[N-[l-(環(huán)己基甲基)哌啶-3 (R)-基甲基]胺甲?；鵠乙基]胺甲酰基甲基]-3，3，3-三苯基丙酰胺(Banyu CPTP)、2(I )-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基乙酸4-(3-氮雜雙環(huán)[3. 1.0]己-3-基)-2-丁炔酯(RarAaxy 364057)、碘化3 (R)-[4，4-雙(4-氟苯基)-2_側(cè)氧基咪唑啶基]-1-甲基_1-[2_側(cè)氧基-2-(3-噻吩基)乙基]吡咯啶鐺、三氟乙酸N-[l-(3-羥基苯甲基)-1-甲基哌啶鐺-3 (S)-基]-N-[N-W-(異丙氧基羰基)苯基]胺甲酰基]-L-酪胺酰胺、UCB-101333、默克公司的0rM3、7-內(nèi)-(2-羥基-2，2- 二苯基乙酰氧基)_9，9- 二甲基-3-氧雜-9-氮鐺三環(huán) [3. 3. 1.0(2,4)]壬烷鹽、碘化3 (R)-[4，4-雙(4-氟苯基)-2-側(cè)氧基咪唑啶-1-基]-1-甲基-1- (2-苯乙基)吡咯啶鐺、來自Novartis的溴化反_4_ [2-[羥基-2，2- (二噻吩-2-基) 乙酰氧基]-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)哌啶鐺012682)、7-(2，2-二苯基丙酰氧基)-7， 9，9-三甲基-3-氧雜-9-氮鐺三環(huán)[3. 3. 1.0*2,4*]壬烷鹽、7-羥基-7，9，9-三甲基-3-氧雜-9-氮鐺三環(huán)[3. 3. 1.0*2,4*]壬烷9-甲基-9H-弗-9-甲酸酯鹽，其全部均可任選地呈其外消旋體、其對映異構(gòu)體、其非對映異構(gòu)體以及其混合物的形式，且可任選地呈其藥理兼容性酸加成鹽的形式。
9.如權(quán)利要求5或6所述的醫(yī)藥組合物，其中所述其它治療劑是由以下化合物所構(gòu)成的組中選出的PDE4抑制劑馬來酸氫苯芬群、依他唑酯、登布茶堿、咯利普蘭、西潘茶堿、扎達(dá)維林、阿羅茶堿、非明司特、泰魯司特、托非司特、吡拉米司特、托拉芬群、美索普蘭、鹽酸屈他維林、利瑞司特、羅氟司特、西洛司特、奧格司特、阿普司特、替托司特、非明司特、(R)-(+)-4-[2-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]吡啶(CDP-840)、N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羥基-IH-吲哚-3-基]_2_側(cè)氧基乙酰胺 (GSK-842470)、9-(2-氟苯甲基)-N6-甲基 _2_(三氟甲基)腺嘌呤(NCS-613)、N_ (3，5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺(D-4418)、N_[9_甲基-4-側(cè)氧基-1-苯基-3， 4，6，7_四氫吡咯并[3，2，l-jk][l，4]苯并二氮呼_3 (R)-基]吡啶-4-甲酰胺、3_[3_(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯甲基]-6-(乙基胺基)-8-異丙基-3H-嘌呤鹽酸鹽(V-1U94A)、6-[3-(N，N-二甲基胺甲?；?苯基磺酰基]-4-(3-甲氧基苯基胺基)-8-甲基喹啉-3-甲酰胺鹽酸鹽出51(-256066)、4-[6，7-二乙氧基-2，3-雙(羥基甲基)萘+基]甲氧基乙基)吡啶-2(1H)_酮(T-440)、(-)-g-2-[3' _[3-(N-環(huán)丙基胺甲?；?-4-側(cè)氧基-1，4-二氫-1，8-萘啶-1-基]-3-氟聯(lián)苯-4-基]環(huán)丙烷甲酸(MK-0873)、CDC-801、 UK-500001、BLX-914，、2-甲氧羰基-4-氰基-4- (3-環(huán)丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯基)_環(huán)己1-酮、順[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4- 二氟甲氧基苯基)_環(huán)己-1-醇、 CDC-801、5⑶-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-3⑶-(3-甲基苯甲基)哌啶-2-酮 (IPL-455903)、0N0-6126(Eur Respir J 2003，22 (增刊 45)摘要 2557)以及 PCT 專利申請第 W003/097613 號、第 W02004/058729 號、第 WO 2005/049581 號、第 WO 2005/123693 號以及第WO 2005/123692號中所要求保護(hù)的化合物。
10.如權(quán)利要求5至9中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物，其中所述其它治療劑由以下化合物所構(gòu)成的組中選出糠酸莫美他松、環(huán)索奈德、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、噻托銨鹽、格隆銨鹽、3-[2_羥基-2，2-雙(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鐺雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷鹽、1-(2-苯乙基)-3-(9H-噸-9-基羰氧基)-1-氮鐺雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷鹽、咯利普蘭、羅氟司特以及西洛司特。
11.一種組合，其包含如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所述的鹽以及一種或多種如權(quán)利要求 5至10中任一項(xiàng)所述的其它治療劑。
12.用于治療與β2腎上腺素受體活性相關(guān)的病理學(xué)病狀或疾病的如權(quán)利要求1或2 中任一項(xiàng)所述的鹽、如權(quán)利要求3至10中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物或如權(quán)利要求11所述的組合。
13.如權(quán)利要求12所述的鹽，其中所述病理學(xué)病狀或疾病是哮喘或慢性阻塞性肺病。
14.一種如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所述的鹽、如權(quán)利要求3至10中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物或如權(quán)利要求11所述的組合用于制造供治療如權(quán)利要求12或13所述的病理學(xué)病狀或疾病的藥劑的用途。
15.一種治療罹患如權(quán)利要求12或13所述的病理學(xué)病狀或疾病的個(gè)體的方法，其包括向所述個(gè)體施用有效量的如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所述的鹽、如權(quán)利要求3至10中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥組合物或如權(quán)利要求11所述的組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮的甲磺酸鹽以及其醫(yī)藥學(xué)上可接受的溶劑合物
文檔編號C07D215/26GK102264703SQ200980152086
公開日2011年11月30日 申請日期2009年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月22日
發(fā)明者勒蘭達(dá)·馬爾舒埃塔·埃雷烏, 卡洛斯·普伊賀·杜蘭, 弗朗切斯科·卡雷拉·卡雷拉, 恩里克·莫伊斯·瓦爾斯 申請人:奧米羅有限公司