專利名稱：作為促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子配體的取代的吡嗪酮、吡啶和嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的吡嗪酮、吡啶和嘧啶化合物；涉及其藥用組合物以及這些化合物作為CRF受體配體在治療各種CRF相關(guān)的疾病中的用途。
背景技術(shù)：
促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(本文中稱為CRF)為一種含41個(gè)氨基酸的肽，其為阿黑皮素原(POMC，一種前粘液腺的分泌物衍生的肽)的主要生理學(xué)調(diào)節(jié)劑[J.Rivier等，Proc.Nat.Acad.Sci.(USA)804851(1983)；W.Vale等，Science 2131394(1981)]。CRF除了在粘液腺中起內(nèi)分泌物的作用外，其免疫組織化學(xué)定位表明該種激素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有廣闊的外下丘腦(extrahypothalamic)分布，并產(chǎn)生寬的與大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì)的作用一致的自動、電生理學(xué)和行為效果波譜(spectrum)[W.Vale等，Rec.Prog.Horm.Res.39245(1983)；G.F.Koob，Persp.Behav.Med.239(1985)；E.B.De Souza等，J.Neurosci.53189(1985)]。還證明CRF在整合免疫系統(tǒng)對生理學(xué)、心理學(xué)和免疫學(xué)的應(yīng)激物的響應(yīng)中發(fā)揮了重要作用[J.E.Blalock，Physiological Reviews 691(1989)；J.E.Morley，Life Sci.41527(1987)]。
臨床數(shù)據(jù)提供了證據(jù)表明CRF在精神病和神經(jīng)病上發(fā)揮作用，這些疾病包括抑郁癥、由焦慮引起的疾病和進(jìn)食障礙。還認(rèn)為CRF在早老性癡呆癥、帕金森病、享廷頓舞蹈病、進(jìn)行性核上麻痹和肌萎縮側(cè)硬化中具有病原學(xué)和病理生理學(xué)上的作用，這是由于這些疾病與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的CRF神經(jīng)元的機(jī)能障礙相關(guān)[參見E.B.DeSouza，Hosp.Practice 2359(1988)對此所作的綜述]。
患有情感障礙或大抑郁癥時(shí)，在沒有服用藥物的個(gè)體中的腦脊髓液(CSF)中的CRF濃度顯著提高[C.B.Nemeroff等，Science 2261342(1984)；C.M.Banki等，Am.J.Psychiatry 144873(1987)；R.D.France等，Biol.Psychiatry 2886(1988)；M.Arato等，Biol Psychiatry 25355(1989)]。另外，自殺者額皮的CRF受體密度則顯著降低，這與CRF分泌過多一致[C.B.Nemeroff等，Arch.Gen.Psychiatry 45577(1988)]。同時(shí)，在抑郁癥患者中還觀察到相應(yīng)于CRF(靜脈注射給藥)的麻痹的(blunted)腎上腺促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)[P.W.Gold等.，Am J.Psychiatry 141619(1984)；F.Holsboer等，Psychoneuroendocrinology 9147(1984)；P.W.Gold等，New Eng.J.Med.3141129(1986)]。臨床前期對大鼠和非人靈長目的研究為CRF分泌過多將導(dǎo)致產(chǎn)生如人抑郁癥狀的綜合征的假設(shè)提供了又一證明[R.M.Sapolsky，Arch.Gen.Psychiatry 461047(1989)]。已經(jīng)初步證明三環(huán)抗抑郁劑可改變CRF水平并由此調(diào)節(jié)大腦中CRF受體的數(shù)量[Grigoriadis等，Neuropsychopharmacology 253(1989)]。
還認(rèn)為CRF在與焦慮癥相關(guān)的疾病病原學(xué)中起一起作用。CRF在動物體內(nèi)產(chǎn)生焦慮效果，苯并二氮雜_/非苯并二氮雜_抗焦慮藥和CRF的相互作用已在各種行為焦慮模型中得到證實(shí)[D.R.Britton等，Life Sci.31363(1982)；C.W.Berridge和A.J.Dunn Regul.Peptides1683(1986)]。在各種行為模式中使用公認(rèn)的CRF受體拮抗劑α-螺旋狀羊CRF(9-41)進(jìn)行初步研究表明該拮抗劑產(chǎn)生了″抗焦慮狀″效果，該效果與苯并二氮雜_性質(zhì)類似[C.W.Berridge和A.J.DunnHorm.Behav.21393(1987)，Brain Research Reviews 1571(1990)]。
神經(jīng)化學(xué)、內(nèi)分泌物和受體結(jié)合研究均表明CRF和苯并二氮雜_抗焦慮藥間的相互作用，還提供CRF涉及這些疾病的證據(jù)。在對大鼠的沖突測試[K.T.Britton等，Psychopharmacology 86170(1985)；K.T.Britton等，Psychopharmacology 94306(1988)]和在聲音驚嚇[N.R.Swerdlow等，Psychopharmacology 88147(1986)]測試中均顯示甲氨二氮_減弱了CRF的″抗焦慮藥″效果。在自發(fā)沖突測試中沒有產(chǎn)生行為活性的苯并二氮雜_受體拮抗劑(Ro15-1788)逆轉(zhuǎn)了CRF在劑量依賴方式中的作用，而苯并二氮雜_反激動劑(FG7142)增強(qiáng)了這種CRF作用[K.T.Britton等，Psychopharmacology 94306(1988)]。
雖然標(biāo)準(zhǔn)抗焦慮藥和抗抑郁藥產(chǎn)生療效的作用機(jī)理和部位仍待說明，但是在這些疾病中可觀察到它們參與CRF分泌過多產(chǎn)生的抑郁癥。重要的是初步研究已證實(shí)CRF受體拮抗劑(α-螺旋狀CRF9-41)在各種行為模式中的作用表明CRF拮抗劑產(chǎn)生與苯并二氮雜_類似的″抗焦慮藥類″作用[參見G.F.Koob和K.T.Britton在Corticotropin-Releasing FactorBasic and Clinical Studies of aNeuropeptide(促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子神經(jīng)肽的基礎(chǔ)和臨床研究)中的綜述，E.B.De Souza和C.B.Nemeroff編輯，CRC出版社，221頁(1990)]。
還認(rèn)為CRF在心血管或與心臟相關(guān)的疾病以及由于緊張產(chǎn)生的胃腸疾病中起作用，其中所述疾病如高血壓、心動過速和充血性心肌衰竭、中風(fēng)、急性腸綜合征、手術(shù)后腸梗阻和精神病理學(xué)失調(diào)和壓力導(dǎo)致的結(jié)腸過敏[綜述參見E.D.DeSouza，C.B.Nemeroff編輯的Corticotropin-Releasing FactorBasic and Clinical Studies of aNeuropeptide(促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子神經(jīng)肽的基礎(chǔ)和臨床研究)，E.B.De Souza和C.B.Nemeroff編輯，CRC出版社，221頁(1990)和C.Maillot，M.Million，J.Y.Wei，A.Gauthier，Y.Tache，Gastroenterology，119，1569-1579(2000)]。
有人提出CRF的過度表達(dá)或表達(dá)不足將引起多種內(nèi)科疾病。如可治療的疾病如但不限于情感障礙、焦慮癥、抑郁癥、頭痛、急性腸綜合征、創(chuàng)傷后緊張病、核上麻痹、免疫抑制、早老性癡呆癥、胃腸病、神經(jīng)性厭食或其它進(jìn)食障礙、藥癮、藥或酒精脫癮綜合征、炎癥、心血管或心臟相關(guān)疾病、生育問題、人免疫缺陷病毒感染、出血緊張、肥胖、不育癥、頭和脊柱帶損傷、癲癇癥、中風(fēng)、潰瘍、肌萎縮側(cè)硬化、低血糖、高血壓、心動過速和充血性心肌衰竭、中風(fēng)、骨質(zhì)疏松癥、早產(chǎn)、身體矮小、緊張引發(fā)的發(fā)熱、潰瘍、腹瀉、手術(shù)后腸梗阻和精神病理學(xué)失調(diào)和壓力導(dǎo)致的結(jié)腸過敏[綜述參見J.R.McCarthy，S.C.Heinrichs和D.E.Grigoriadis，Cuur.Pharm.Res.，5，289-315(1999)；P.J.Gilligan，D.W.Robertson和R.Zaczek，J.MedicinalChem.，43，1641-1660(2000)，G.P.Chrousos，Int.J.Obesity，24，Suppl.2，S50-S55(2000)；E.Webster，D.J.Torpy，I.J.Elenkov，G.P.Chrousos，Ann.N.Y.Acad.Sci.，840，21-32(1998)；D.J.Newport和C.B.Nemeroff，Curr.Opin.Neurobiology，10，211-218(2000)；G.Mastorakos和I.Ilias，Ann.N.Y.Acad.Sci.，900，95-106(2000)；M.J.Owens和C.B.Nemeroff，Expert Opin.Invest.Drugs，8，1849-1858(1999)；G.F.Koob，Ann.N.Y.Acad.Sci.，909，170-185(2000)]。
最近的研究表明CRF-1拮抗劑可用作頭發(fā)生長刺激質(zhì)。PCT公開WO2002/19975公開了為了研究CRF拮抗劑刺激KBM-2細(xì)胞生產(chǎn)而進(jìn)行的細(xì)胞培養(yǎng)測試。因此，CRF拮抗劑可用于治療脫發(fā)。
以下公開均描述的CRF拮抗劑化合物；但是，它們均沒有提供本發(fā)明的化合物WO95/10506、WO99/51608、WO97/35539、WO99/01439、WO97/44308、WO97/35846、WO98/03510、WO99/11643、PCT/US99/18707、WO99/01454和WO00/01675。即使最近對CRF拮抗劑化合物作出研究，還是需要研制出其它多種治療各種CRF相關(guān)疾病的CRF受體配體。
發(fā)明概述本發(fā)明為一類作為CRF受體配體的新化合物或由其形成的藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物可由下式(I)和(II)表示
其中X為N或CR1；條件是當(dāng)X為N時(shí)，R1不可為-NR9R10或-NR9COR9；W為＝O、＝S、-H或(-H，-H)；Y為-C(＝O)-、-C(RY)2-、-C(RY)2CH2-、-OCH2-、-SOnCH2-、-N＝、-NRY-、-O-或-CH＝；RY每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、甲基、乙基和C1-C2鹵代烷基；B為R3、NHR3、NR3R1、OR3或SOnR3；R1每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、鹵素、-CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C8環(huán)烷基烷基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C8環(huán)烷基烷基各自任選被以下基團(tuán)取代鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R2為H、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、NR9COR9、-COR10，-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C8環(huán)烷基烷基；其中各C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C8環(huán)烷基烷基任選被以下基團(tuán)取代鹵素、-CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R2a為H、F、Cl、Br、-CN、-OH、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C3烷氧基、環(huán)丙基氧基-、-OCF3、-CF3、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(H)CH3、-C(O)N(H)CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)N(CH3)CH2CH3、-C(O)N(CH2CH3)2、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2N(CH3)CH2CH3、-S(O)2N(CH2CH3)2、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(H)CH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)2或-N(H)CF3；R3為C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C10環(huán)烯基烷基；其中在任何環(huán)烷基環(huán)上的一個(gè)碳可被O、S或NR9置換；且其中各C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C10環(huán)烯基烷基任選被1、2或3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2H、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；或者，R3為-OR3a、-NR3aR3b、-NHR3a、-SOnR3a、-SO2NHR3a、-SO2NR3aR3b、-COR3a、-CONHR3a或-CONR3aR3b；R3a和R3b獨(dú)立選自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基和C6-C10環(huán)烯基烷基；其中任何環(huán)烷基上的一個(gè)碳原子可被O、S或NR9置換；且其中各C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基和C6-C10環(huán)烯基烷基任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、-SH、-S(O)nR11、-COR6、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CONR6R7、-CO2H、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；R4每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12、-S(O)2NR9R10、-NO2、鹵素、C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基和雜芳基；其中C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任選被以下基團(tuán)取代-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12或鹵素；A1為CR5或N；A2為CR5或N；R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-H、C1-C10烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8、-S(O)2NR9R10和-S(O)nR11；其中C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基烷基、C1-C4鹵代烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7和-S(O)nR11；或者，鄰位原子上的兩個(gè)R5基團(tuán)可形成部分飽和或不飽和的5-7元稠合環(huán)，任選含有1-2個(gè)-O-或-SOn-或1-3個(gè)N雜原子，條件是該環(huán)不含任何S-S、O-O、S-O或N-S鍵；所述5-7元稠合環(huán)任選被以下基團(tuán)取代C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基烷基、C1-C4鹵代烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；R6和R7每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為H、C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C12二(烷氧基)烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基或雜芳基(C1-C4烷基)；或者NR6R7為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；R8每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基或雜芳基(C1-C4烷基)；R9和R10每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基；R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)或-NR6R7；R12每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基；芳基為苯基或萘基，各任選被1至5個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；雜芳基為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，這些基團(tuán)各任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-N29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；雜環(huán)基為飽和或部分飽和的雜芳基，任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR30、SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R32、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R32、-NR29R30和-CONR29R30；R28每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、苯基或苯基(C1-C4烷基)-；R29和R30每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基；R32每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基；和n為0、1或2。
本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明為一類作為CRF受體配體的新化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物可由下式(I-a)和(II)表示 其中X為N或CR1；條件是當(dāng)X為N時(shí)，R1不可為-NR9R10或-NR9COR9；W為O、S、H或(-H，-H)；Y為CO、CH2、CH2CH2、OCH2、SOnCH2、N、NH、NCH3、O或CH；
B為R3、NHR3、NR3R1、OR3或SOnR3；R1每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、鹵素、-CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C8環(huán)烷基烷基；其中各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C8環(huán)烷基烷基任選被以下基團(tuán)取代鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-N9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R2為H、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、N9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C8環(huán)烷基烷基；其中各C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C8環(huán)烷基烷基任選被以下基團(tuán)取代鹵素、-CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R3為C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C10環(huán)烯基烷基；其中任何環(huán)烷基環(huán)上的一個(gè)碳原子可被O、S或NR9置換；且其中各C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C10環(huán)烯基烷基任選被1、2或3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2H、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；或者，R3為-OR3a、-NR3aR3b、-NHR3a、-SOnR3a、-SO2NHR3a、-SO2NR3aR3b、-COR3a、-CONHR3a或-CONR3aR3b；R3a和R3b獨(dú)立選自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基和C6-C10環(huán)烯基烷基；其中任何環(huán)烷基上的一個(gè)碳原子可被O、S或NR9置換；和其中各C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基和C6-C10環(huán)烯基烷基任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、-SH、-S(O)nR11、-COR6、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CONR6R7、-CO2H、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；R4每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12、鹵素、C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基和雜芳基；其中C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任選被以下基團(tuán)取代-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12或鹵素；A1為CR5或N；A2為CR5或N；R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、C1-C10烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、-NO2、鹵素、-CN、-N6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8或-S(O)nR11；其中C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基烷基、C1-C4鹵代烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；或者，鄰位原子上的兩個(gè)R5基團(tuán)可形成部分飽和或不飽和的5-7元稠合環(huán)，任選含有1-2個(gè)-O-或-SOn-或1-3個(gè)N雜原子，條件是該環(huán)不含任何S-S、O-O、S-O或N-S鍵；所述5-7元稠合環(huán)任選被以下基團(tuán)取代C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基烷基、C1-C4鹵代烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；R6和R7每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為H、C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C12二(烷氧基)烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基或雜芳基(C1-C4烷基)；或者NR6R7為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；R8每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基或雜芳基(C1-C4烷基)；R9和R10每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基；R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)或-NR6R7；R12每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基；芳基為苯基或萘基，各任選被1至5個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；雜芳基為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，各任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-N29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；雜環(huán)基為飽和或部分飽和的雜芳基，任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR30、SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R32、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R32、-NR29R30和-CONR29R30；R28每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、苯基或苯基(C1-C4烷基)-；R29和R30每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基；R32每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基；和n為0、1或2。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為式(I-a)的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥，其中W為(-H，-H)；Y為CH2；R1每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、鹵素、-CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C8環(huán)烷基烷基；其中各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C8環(huán)烷基烷基各任選被以下基團(tuán)取代鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R2為H、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基；其中各C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基任選被以下基團(tuán)取代鹵素、-CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R3為C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C10環(huán)烯基烷基；其中任何環(huán)烷基環(huán)上的一個(gè)碳原子可被O、S或NR9置換；且其中各C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C10環(huán)烯基烷基任選被1、2或3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2H、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；或者R3為-OR3a、-NR3aR3b、-NHR3a、-SOnR3a、-SO2NHR3a、-SO2NR3aR3b、-COR3a、-CONHR3a或-CONR3aR3b；R3a和R3b獨(dú)立選自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基和C6-C10環(huán)烯基烷基；其中任何環(huán)烷基上的一個(gè)碳原子可被O、S或NR9置換；且其中各C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基和C6-C10環(huán)烯基烷基任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、-SH、-S(O)nR11、-COR6、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CONR6R7、-CO2H、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；R4每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NHR9R10、-S(O)nR12、鹵素、C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基和雜芳基；其中C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任選被以下基團(tuán)取代-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12或鹵素；A1為CH；A2為CH；R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、C1-C10烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8或-S(O)nR11；其中C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基烷基、C1-C4鹵代烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；或者，鄰位原子上的兩個(gè)R5基團(tuán)可形成部分飽和或不飽和的5-7元稠合環(huán)，任選含有1-2個(gè)-O-或-SOn-或1-3個(gè)N雜原子，條件是該環(huán)不含任何S-S、O-O、S-O或N-S鍵；所述5-7元稠合環(huán)任選被以下基團(tuán)取代C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基烷基、C1-C4鹵代烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；R6和R7每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為H、C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C12二(烷氧基)烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基或雜芳基(C1-C4烷基)；或者NR6R7為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；R8每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基或雜芳基(C1-C4烷基)；R9和R10每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基；R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)或-NR6R7；R12每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基；芳基為苯基或萘基，各任選被1至5個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和CONR29R30；雜芳基為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，各任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；
雜環(huán)基為飽和或部分飽和的雜芳基，任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR30、SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R32、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R32、-NR29R30和-CONR29R30；R28每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、苯基或苯基(C1-C4烷基)-；R29和R30每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基；R32每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基；和n為0、1或2。
本發(fā)明的更優(yōu)選的化合物為式(I-a)的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥，其中W為(-H，-H)；Y為CH2；R1為鹵素；R3為C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基或C2-C10烷氧基烷基；其中任何環(huán)烷基環(huán)上的一個(gè)碳原子可被O、S或NR9置換；R4和R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-OR10、鹵素、C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷氧基；A1為CH；A2為CH；R9和R10每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基。
本發(fā)明甚至更優(yōu)選的化合物為式(I-a)的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥，其中W為(-H，-H)；Y為CH2；R1為鹵素；R3為C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基或C2-C10烷氧基烷基；R4和R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-OR10、鹵素、C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷氧基；A1為CH；A2為CH；和R10每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-C4烷基。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物為式(I-a)的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥，所述化合物為5-氯-1-(1-環(huán)丙基丙基)-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮；5-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；5-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；5-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基-3-甲氧基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；5-氯-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；5-氯-3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；和5-氯-3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基-3-甲氧基丙基)-2(1H)-吡嗪酮。
本發(fā)明優(yōu)選化合物的另一個(gè)實(shí)施方案為式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中W為(-H，-H)；Y為-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-或-OCH2-；R1為H、鹵素、-CN、C1-C2鹵代烷基、-OR10、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C4環(huán)烷基和C4-C6環(huán)烷基烷基；其中各C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基任選被以下基團(tuán)取代F、Cl、Br、CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；R2a為H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；R3為C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C6環(huán)烯基或C6-C10環(huán)烯基烷基；其中各C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C6環(huán)烯基或C6-C10環(huán)烯基烷基任選被1、2或3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、F、Cl、Br、-CF3、氰基、-OR7、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7和-CO2H；或者，R3為-S(O)R3a、-S(O)2R3a、-COR3a、-CONHR3a或-CONR3aR3b；R3a和R3b獨(dú)立選自C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C6環(huán)烯基或C6-C10環(huán)烯基烷基；其中各C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C6環(huán)烯基或C6-C10環(huán)烯基烷基任選被1、2或3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、F、Cl、-CF3和-OCF3；R4為-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12、-S(O)2NR9R10、-NO2、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；其中C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基任選被以下基團(tuán)取代-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12或鹵素；A1為CR5；A2為CR5；R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-H、C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8、-S(O)2NR9R10和-S(O)nR11；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C10環(huán)烷基烷基任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基烷基、C1-C4鹵代烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7和-S(O)nR11；R6和R7每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為H、甲基、乙基、丙基或丁基；R8每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為甲基、乙基、丙基或丁基；R9和R10每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、甲基、乙基、丙基或丁基；R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為H、甲基、乙基、丙基、丁基或-NR6R7；R12每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為甲基、乙基、丙基或丁基；和n為0、1或2。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物為式(I-b)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1為H、鹵素、-CN、C1-C2鹵代烷基、-OR10或C1-C3烷基；R3為C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烷氧基烷基、C5-C6環(huán)烯基或C6-C7環(huán)烯基烷基；其中各C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烷氧基烷基、C5-C6環(huán)烯基或C6-C7環(huán)烯基烷基任選被1或2個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、F、Cl、-CF3和-OCF3；R4為-H、-OR10、-CN、-NR9R10、-S(O)2NR9R10、-NO2、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-SR12、-S(O)R12或-S(O)2R12；R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C4環(huán)烷基、C4-C5環(huán)烷基烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-S(O)2NR9R10、-CO2R8、-SCH3、-SCH2CH3、-S(O)R11或-S(O)2R11；R6和R7每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為H、甲基或乙基；R8每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為甲基或乙基；R9和R10每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、甲基或乙基；R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為甲基、乙基或-NR6R7；和R12每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為甲基或乙基。
本發(fā)明的更優(yōu)選的化合物為式(I-c)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、甲氧基或C1-C2鹵代烷基；R3為C1-C6烷基，任選被1或2個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基和-CF3；R4為-H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；和R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基。
本發(fā)明甚至更優(yōu)選的化合物為式(I-c)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1為H、F、Cl、Br、甲基、乙基、-CN或-CF3；R3為丁基-、戊基-、己基-、庚基-、甲氧基-乙基-、甲氧基-丙基-、甲氧基-丁基-、甲氧基-戊基-、甲氧基-己基-、甲硫基-乙基-、甲硫基-丙基-、甲硫基-丁基-、甲硫基-戊基-、甲硫基-己基-、1-環(huán)丙基-丙基-、1-環(huán)丙基-丁基-、1-環(huán)丙基-戊基-、1-環(huán)丁基-丙基-、1-環(huán)丁基-丁基-、1-環(huán)丁基-戊基、1-環(huán)丙基-1-(CF3)-甲基-、1-環(huán)丙基-2-(CF3)-乙基-、1-環(huán)丙基-3-(CF3)-丙基-、1-環(huán)丁基-1-(CF3)-甲基-、1-環(huán)丁基-2-(CF3)-乙基-或1-環(huán)丁基-3-(CF3)-丙基-；R4為H、甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-、異丙氧基-、正丙氧基-、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-CN；和R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br或-CF3。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物為式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為
本發(fā)明的更優(yōu)選的化合物為式(I-d)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1為H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、甲氧基或C1-C2鹵代烷基；R3為C1-C6烷基，任選被1或2個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基和-CF3；
R4為-H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；和R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基。
本發(fā)明甚至更優(yōu)選的化合物為式(I-d)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為H、F、Cl、Br、甲基、乙基、-CN或-CF3；R3為丁基-、戊基-、己基-、庚基-、甲氧基-乙基-、甲氧基-丙基-、甲氧基-丁基-、甲氧基-戊基-、甲氧基-己基-、甲硫基-乙基-、甲硫基-丙基-、甲硫基-丁基-、甲硫基-戊基-、甲硫基-己基-、1-環(huán)丙基-丙基-、1-環(huán)丙基-丁基-、1-環(huán)丙基-戊基-、1-環(huán)丁基-丙基-、1-環(huán)丁基-丁基-、1-環(huán)丁基-戊基、1-環(huán)丙基-1-(CF3)-甲基-、1-環(huán)丙基-2-(CF3)-乙基-、1-環(huán)丙基-3-(CF3)-丙基-、1-環(huán)丁基-1-(CF3)-甲基-、1-環(huán)丁基-2-(CF3)-乙基-或1-環(huán)丁基-3-(CF3)-丙基-；R4為H、甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-、異丙氧基-、正丙氧基-、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-CN；和R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br或-CF3。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物為式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為
3-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉)-5-氯-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；3-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉)-5-氯-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；3-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉)-5-氯-1-[(1S)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；3-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉)-5-氯-1-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-2(1H)-吡嗪酮；5-溴-3-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；和3-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉)-5-氯-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮。
本發(fā)明的更優(yōu)選的化合物為式(I-e)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、甲氧基或C1-C2鹵代烷基；R3為C1-C6烷基，任選被1或2個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基和-CF3；R4為-H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；和
R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基。
本發(fā)明甚至更優(yōu)選的化合物為式(I-e)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為H、F、Cl、Br、甲基、乙基、-CN或-CF3；R3為丁基-、戊基-、己基-、庚基-、甲氧基-乙基-、甲氧基-丙基-、甲氧基-丁基-、甲氧基-戊基-、甲氧基-己基-、甲硫基-乙基-、甲硫基-丙基-、甲硫基-丁基-、甲硫基-戊基-、甲硫基-己基-、1-環(huán)丙基-丙基-、1-環(huán)丙基-丁基-、1-環(huán)丙基-戊基-、1-環(huán)丁基-丙基-、1-環(huán)丁基-丁基-、1-環(huán)丁基-戊基、1-環(huán)丙基-1-(CF3)-甲基-、1-環(huán)丙基-2-(CF3)-乙基-、1-環(huán)丙基-3-(CF3)-丙基-、1-環(huán)丁基-1-(CF3)-甲基-、1-環(huán)丁基-2-(CF3)-乙基-或1-環(huán)丁基-3-(CF3)-丙基-；R4為H、甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-、異丙氧基-、正丙氧基-、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-CN；和R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br或-CF3。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物為式(I)的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；
3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-(1-環(huán)丁基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-(1-環(huán)丁基丙基)-2-(1H)-吡嗪酮；3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1S)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1R)-(1-甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1S)-(1-甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-2(1H)-吡嗪酮；5-氯-1-(1-環(huán)丁基丙基)-3-(7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-2(1H)-吡嗪酮；5-氯-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-3-(7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-2(1H)-吡嗪酮；和3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮。
本發(fā)明優(yōu)選化合物的第二個(gè)實(shí)施方案為式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥 其中X為N；
W為(-H，-H)；Y為CH2；B為NHR3；R1每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、鹵素、-CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C8環(huán)烷基烷基；其中各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C8環(huán)烷基烷基任選被以下基團(tuán)取代鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R2為H、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基；其中各C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基任選被以下基團(tuán)取代鹵素、-CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R3為C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C10環(huán)烯基烷基；其中任何環(huán)烷基環(huán)上的一個(gè)碳原子可被O、S或NR9置換；且其中各C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C10環(huán)烯基烷基任選被1、2或3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2H、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；R4每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12、鹵素、C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基和雜芳基；其中C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任選被以下基團(tuán)取代-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12或鹵素；A1為CH；A2為CH；R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、C1-C10烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8或-S(O)nR11；其中C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基烷基、C1-C4鹵代烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；或者，鄰位原子上的兩個(gè)R5基團(tuán)可形成部分飽和或不飽和的5-7元稠合環(huán)，任選含有1-2個(gè)-O-或-SOn-或1-3個(gè)N雜原子，條件是該環(huán)不含任何S-S、O-O、S-O或N-S鍵；所述5-7元稠合環(huán)任選被以下基團(tuán)取代C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基烷基、C1-C4鹵代烷基、-NO2、鹵素、-CN、-N6R7、NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；R6和R7每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為H、C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C12二(烷氧基)烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基或雜芳基(C1-C4烷基)；或者NR6R7為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；R8每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基或雜芳基(C1-C4烷基)；
R9和R10每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基；R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)或-NR6R7；R12每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基；芳基為苯基或萘基，各任選被1至5個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；雜芳基為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，各任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；雜環(huán)基為飽和或部分飽和的雜芳基，任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR30、SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R32、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R32、-NR29R30和-CONR29R30；R28每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、苯基或苯基(C1-C4烷基)-；
R29和R30每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基；R32每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基；和n為0、1或2。
本發(fā)明更優(yōu)選化合物的第二個(gè)實(shí)施方案為式(II)的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥，其中X為N；W為(-H，-H)；Y為CH2；B為NHR3；R1為C1-C6烷基；R2為H、鹵素、CN或-COR10；R4和R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-OR10、鹵素或C1-C6鹵代烷氧基；A1和A2為CH；和R10為H。
本發(fā)明特別優(yōu)選化合物的第二個(gè)實(shí)施方案為式(II)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥，所述化合物為
本發(fā)明優(yōu)選化合物的第三個(gè)實(shí)施方案為式(II)的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥，其中X為CR1；W為(-H，-H)；Y為CH2；B為NHR3；R1每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、鹵素、-CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C8環(huán)烷基烷基；其中各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C8環(huán)烷基烷基任選被以下基團(tuán)取代鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R2為H、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基；其中各C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基任選被以下基團(tuán)取代鹵素、-CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R3為C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C10環(huán)烯基烷基；其中任何環(huán)烷基環(huán)上的一個(gè)碳原子可被O、S或NR9置換；且其中各C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C10環(huán)烯基烷基任選被1、2或3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2H、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；R4每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12、鹵素、C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基和雜芳基；其中C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任選被以下基團(tuán)取代-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12或鹵素；A1為CH；A2為CH；R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、C1-C10烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8或-S(O)nR11；其中C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4烯基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基烷基、C1-C4鹵代烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；或者，鄰位原子上的兩個(gè)R5基團(tuán)可形成部分飽和或不飽和的5-7元稠合環(huán)，任選含有1-2個(gè)-O-或-SOn-或1-3個(gè)N雜原子，條件是該環(huán)不含任何S-S、O-O、S-O或N-S鍵；所述5-7元稠合環(huán)任選被以下基團(tuán)取代C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基烷基、C1-C4鹵代烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；R6和R7每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為H、C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C12二(烷氧基)烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基或雜芳基(C1-C4烷基)；或者NR6R7為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；R8每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基或雜芳基(C1-C4烷基)；R9和R10每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基；R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)或-NR6R7；R12每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基；芳基為苯基或萘基，各任選被1至5個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；雜芳基為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，各任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；
雜環(huán)基為飽和或部分飽和的雜芳基，任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR30、SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R32、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R32、-NR29R30和-CONR29R30；R28每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、苯基或苯基(C1-C4烷基)-；R29和R30每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基；R32每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基；和n為0、1或2。
本發(fā)明第四個(gè)實(shí)施方案提供了一種包括式(I)、(I-a)、(I-b)或(I-c)的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
本發(fā)明還提供一種包括式(II)的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
本發(fā)明的第五個(gè)實(shí)施方案提供一種治療患有以下疾病的哺乳動物的方法情感障礙、焦慮、抑郁癥、頭痛、過敏性腸綜合征、創(chuàng)傷后緊張綜合征、核上麻痹(supranuclear palsy)、免疫抑制、早老性癡呆癥、胃腸疾病、神經(jīng)性厭食癥或其它進(jìn)食障礙、藥癮、藥物或酒精脫癮綜合征、炎癥、心血管或與心臟相關(guān)的疾病、生育問題、人免疫缺陷病毒感染、出血緊張(hemorrhagic stress)、肥胖、不孕癥、頭和脊柱損傷、癲癇癥、中風(fēng)、潰瘍、肌萎縮性側(cè)索硬化或低血糖；所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效劑量的本發(fā)明所提供的藥物組合物。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案提供了一種治療患有焦慮癥或抑郁癥的哺乳動物的方法。
本發(fā)明的一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案提供了一種治療患有焦慮癥的哺乳動物的方法。
本發(fā)明的一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案提供了一種治療患有抑郁癥的哺乳動物的方法。
本發(fā)明的第五個(gè)實(shí)施方案提供了式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(II)的化合物在治療中的用途。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案提供了式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(II)的化合物在治療焦慮癥或抑郁癥中的用途。
本發(fā)明的第六個(gè)實(shí)施方案提供了式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)或(II)的化合物在制備用于治療焦慮癥或抑郁癥的藥物中的用途。
定義本發(fā)明的許多化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對稱中心或平面。除非另有聲明，否則所有的手性形式(對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)和外消旋形式均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。烯烴的許多幾何異構(gòu)體、C＝N雙鍵等也可以存在于本發(fā)明所描述的化合物中，所有此類穩(wěn)定的異構(gòu)體均在本發(fā)明所考慮的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物可以被分離為旋光或外消旋形式。本領(lǐng)域熟知如何制備旋光形式，例如通過拆分外消旋形式或通過從旋光原料合成來制備。除非特別指明了具體的立體化學(xué)或異構(gòu)形式，否則本發(fā)明將包括某種結(jié)構(gòu)的所有手性形式(對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)和外消旋形式，以及所有的幾何異構(gòu)體形式。
在此使用的術(shù)語″取代的″意指在指定的原子上的任何一個(gè)或多個(gè)氫被選自指定的基團(tuán)所置換，前提是不得超過指定的原子的正常價(jià)數(shù)，并且所述取代產(chǎn)生了穩(wěn)定的化合物。當(dāng)一個(gè)取代基為酮基(即＝O)時(shí)，則該原子上的兩個(gè)氫被置換。未取代原子帶有與它們的價(jià)態(tài)相等的全部氫原子?？稍试S各種取代基和/或變量的組合，只要這樣的組合得到穩(wěn)定的化合物。術(shù)語“穩(wěn)定的化合物”或“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”意指在對反應(yīng)混合物進(jìn)行分離以得到有用的純度，以及配制成有效的治療藥物的過程中保持足夠的穩(wěn)定性的化合物。
當(dāng)任何變量(如R5)可任選被多于一個(gè)(如1至3個(gè))的取代基取代時(shí)，取代基每次出現(xiàn)時(shí)的選擇均與其它每次出現(xiàn)時(shí)的選擇無關(guān)。由此，例如當(dāng)變量R5任選被1至3個(gè)定義的取代基所取代時(shí)，則所述變量R5可被0、1、2或3個(gè)定義的取代基取代，并且那些定義的取代基獨(dú)立選自所定義的馬庫什基團(tuán)的各種可能取代基。另外，各種取代基和/或變量的組合也是允許的，只要這樣的組合得到穩(wěn)定的化合物。
同樣，當(dāng)一組取代基(如烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基)可任選被多于一個(gè)(如1至3個(gè))取代基取代時(shí)，則該組的各確定的取代基可任選按照定義進(jìn)行取代。由此，如本文所用的“C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和/或C4-C7環(huán)烷基烷基可任選被1至3個(gè)定義的取代基取代”是指C1-C6烷基可任選按照定義進(jìn)行取代、C2-C6烯基可任選按照定義進(jìn)行取代、C2-C6炔基可任選按照定義進(jìn)行取代等。各種取代基和/或變量的組合也是允許的，只要這樣的組合得到穩(wěn)定的化合物。
當(dāng)與取代基相連的鍵顯示為與連接環(huán)上兩個(gè)原子的鍵交叉時(shí)，則這個(gè)取代基可以連接在該環(huán)的任何原子上。當(dāng)列出一個(gè)取代基而未指定該取代基通過何種原子連接于給定結(jié)構(gòu)式的化合物的其它部分上時(shí)，則該取代基可以通過其中的任何原子連接。允許取代基和/或變量的各種組合，只要這樣的組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物即可。
在此使用的“烷基”將包括具有規(guī)定碳原子數(shù)的支鏈和直鏈飽和脂族烴基；例如“C1-C6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和正己基。除非另有聲明，否則優(yōu)選的“烷基”為“C1-C4烷基”。另外，除非另有聲明，否則“丙基”指正丙基或異丙基；“丁基”指正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
在此使用的“烯基”將包括直鏈或支鏈構(gòu)型的烴鏈，并且在沿著該鏈的任何穩(wěn)定點(diǎn)上可以存在一個(gè)或多個(gè)不飽和碳-碳鍵。例如“C2-C6烯基”包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、己烯基等。
在此使用的“炔基”將包括直鏈或支鏈構(gòu)型的烴鏈并且在沿著該鏈的任何穩(wěn)定點(diǎn)上可以存在一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
“烷氧基”或“烷基氧基”表示通氧橋連接的具有規(guī)定碳原子數(shù)的如上定義的烷基。烷氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。優(yōu)選的烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基?！巴檠趸榛北硎揪哂幸?guī)定碳原子數(shù)的通過以上定義的烷基連接的以上定義的烷氧基。例如“C2-C6烷氧基烷基”包括(C1-C5烷氧基)甲基、(C1-C4烷氧基)乙基、(C1-C3烷氧基)丙基、(C1-C2烷氧基)丁基和(C1烷氧基)戊基。例如“C2-C6烷氧基烷基”包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基等。
在此使用的“鹵基”或“鹵素”指氟基、氯基、溴基和碘基；除非另有聲明，否則優(yōu)選的鹵基為氟基、氯基和溴基。
“鹵代烷基”將包括具有規(guī)定碳原子數(shù)、且被1或多個(gè)鹵素原子取代的支鏈和直鏈飽和脂族烴基(例如-CvFw，其中v＝1至3和w＝1至(2v+1))。鹵代烷基的實(shí)例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。“鹵代烷氧基”是指通過氧橋連接的、具有規(guī)定碳原子數(shù)的如上定義鹵代烷基；例如三氟甲氧基、五氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基等。
“環(huán)烷基”將包括具有規(guī)定碳原子數(shù)的飽和環(huán)基團(tuán)。例如，“C3-C6環(huán)烷基”指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基?！碍h(huán)烷基烷基”表示具有規(guī)定碳原子數(shù)的、通過如上定義的烷基連接的如上定義的環(huán)烷基。例如“C4-C8環(huán)烷基烷基”包括但不限于(C3-C6環(huán)烷基)甲基、(C3-C6環(huán)烷基)乙基、(C3-C5環(huán)烷基)丙基和(C3-C4環(huán)烷基)丁基。例如“C4-C8環(huán)烷基烷基”包括但不限于環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丙基丙基、環(huán)丙基丁基、環(huán)丙基戊基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)丁基丙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)戊基丙基、環(huán)己基甲基等。
“環(huán)烯基”將包括具有規(guī)定碳原子數(shù)的部分不飽和的環(huán)基團(tuán)。例如“C5-C10環(huán)烯基”包括但不限于環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己-1，3-二烯基、環(huán)庚烯基等。“環(huán)烯基烷基”表示具有規(guī)定碳原子數(shù)的、通過以上定義的烷基連接的如上定義的環(huán)烯基。
在此使用的術(shù)語“芳基”或“C6-C10芳基”是指6元碳苯環(huán)或其它具有規(guī)定碳原子數(shù)的芳族衍生物的稠合6元碳環(huán)(參見如Hawley′sCondensed Chemical Dictionary(13版)，R.J.Lewis編輯，J.Wiley &Sons，Inc.，New York(1997))。芳基包括但不限于苯基，萘基，二氫化茚基和茚基。優(yōu)選的“芳基”為苯基。除非另有聲明，“芳基”可為非取代的或被0至3個(gè)選自以下的取代基取代H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、氨基、羥基、Cl、F、Br、I、CF3、SCH3、S(O)CH3、SO2CH3、-N(CH3)2、N(CH3)H、CN、NO2、OCF3、C(＝O)CH3、CO2H或CO2CH3。
在本文中所用的術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”指穩(wěn)定的5至7元單環(huán)或7至14元雙環(huán)環(huán)體系，所述環(huán)體系可以是飽和、部分飽和(部分不飽和)，并且由碳原子和1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子組成。雙環(huán)雜環(huán)將包括與苯環(huán)稠合的飽和或部分飽和的單環(huán)雜環(huán)。氮雜原子和硫雜原子可任選被氧化。所述雜環(huán)可以通過任何雜原子或碳原子與其側(cè)鏈相連，得到穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。在此描述的雜環(huán)可以在碳原子或氮原子上被取代，只要該取代能夠得到穩(wěn)定的化合物即可。如果有特別指明，那么雜環(huán)中的氮可任選被季銨化。當(dāng)雜環(huán)中的S和O的原子總數(shù)超過1時(shí)，優(yōu)選這些雜原子不相鄰，即是在雜環(huán)中不存在S-S、S-O或O-O鍵。優(yōu)選雜環(huán)中S和O的原子總數(shù)不超過1。
本文中所用的術(shù)語“雜芳基”是指穩(wěn)定的5至6元單環(huán)或9至10元雙環(huán)環(huán)體系，除非在權(quán)利要求書中另有聲明，否則所述環(huán)體系為完全不飽和(芳族)，并且由碳原子和1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子組成。氮雜原子和硫雜原子可任選被氧化。所述雜芳基可以通過任何雜原子或碳原子與其側(cè)鏈相連，得到穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。在此描述的雜芳基環(huán)可以在碳原子或氮原子上被取代，只要該取代能夠得到穩(wěn)定的化合物即可。如果有特別指明，那么雜芳基環(huán)中的氮可任選被季銨化。當(dāng)雜芳基中的S和O的原子總數(shù)超過1時(shí)，優(yōu)選這些雜原子不相鄰，即是在雜芳基中不存在S-S、S-O或O-O鍵。優(yōu)選雜芳基中S和O的原子總數(shù)不超過1。
雜環(huán)(雜環(huán)基)和雜芳基的實(shí)例包括(但不限于)1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl、benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉酮基(benzimidazalonyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、二氮雜萘基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基_啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、氧硫雜蒽基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、2，3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl，pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、咔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4噻二唑基、二硫雜蒽(thianthrenyl)、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫噸基。
優(yōu)選的雜芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基和吲唑基。
在本文中使用的式(I-a)、(I)或(II)的化合物含有下式的雙環(huán)基團(tuán) 其中如在權(quán)利要求書中定義的W可為＝O、＝S、-H或(H、H)；和如在權(quán)利要求書中定義的Y可為-C(＝O)-、-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2-、-SOnCH2-、-N＝、-NRY-、-O-或-CH＝。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會理解雙環(huán)基團(tuán)上的點(diǎn)劃線不可能形成兩個(gè)雙鍵。例如當(dāng)W為＝O或＝S(與雙環(huán)形成C＝O或C＝S鍵)，則Y不為-N＝或-CH＝。當(dāng)W為-H(與雙環(huán)形成C-H鍵)，則Y為-N＝或-CH＝。最后，當(dāng)W為(H，H)，則W與雙環(huán)基團(tuán)形成兩個(gè)C-H鍵，即-CH2-部分，并且Y不為-N＝或-CH＝。允許取代基和/或變量的各種組合，只要這樣的組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物即可。
當(dāng)W為(H，H)的實(shí)例包括但不限于分別被RY、R4和R5取代的以下基團(tuán) 和 當(dāng)W為(H，H)和A1和/或A2為N的實(shí)例包括但不限于分別被RY、R4和R5取代的以下基團(tuán) 和 當(dāng)W為C＝O時(shí)的實(shí)例包括但不限于分別被RY、R4和R5取代的以下基團(tuán) 和 當(dāng)W為C＝S時(shí)的實(shí)例包括但不限于分別被RY、R4和R5取代的以下基團(tuán) 和 當(dāng)W為-H時(shí)的實(shí)例包括但不限于分別被R4和R5取代的以下基團(tuán)
和 “藥學(xué)上可接受的鹽”指公開的化合物的衍生物，其中通過將母體化合物制備成其酸或堿的鹽進(jìn)行修飾。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括但不限于堿殘基如胺的無機(jī)酸或有機(jī)酸鹽；酸殘基如羧酸的堿金屬鹽或有機(jī)鹽等。藥學(xué)上可接受的鹽包括由如非毒性無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的母體化合物的常規(guī)非毒性鹽或季銨鹽。例如，此類常規(guī)非毒性鹽包括由無機(jī)酸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等形成的鹽；以及由有機(jī)酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸等制備的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽為化合物的那些適用于與人類和動物的組織接觸，沒有產(chǎn)生過度的毒性、刺激性、過敏性反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥的、利益/風(fēng)險(xiǎn)比合理相當(dāng)?shù)男问健?br> 通過常規(guī)的化學(xué)方法，由含有堿性或酸性部分的母體化合物可以合成本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。一般而言，通過使這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計(jì)算量的適當(dāng)?shù)膲A或酸在水或有機(jī)溶劑或者兩者的混合物中反應(yīng)，可以制備此類鹽；一般而言，優(yōu)選非含水介質(zhì)，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適當(dāng)?shù)柠}可見Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack PublishingCompany，Easton，PA，1985，第1418頁，該文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中來。
“前藥”意指包括任何共價(jià)連接的載體，當(dāng)將此類前藥給予哺乳動物患者時(shí)，可以在體內(nèi)釋放出式(I-a)和(II)的活性母體藥物。式(I-a)和(II)化合物的前藥通過對所述化合物上的官能團(tuán)進(jìn)行修飾來制備，這種修飾在常規(guī)操作下或在體內(nèi)可以裂解得到所述母體化合物。前藥包括其中羥基、氨基或巰基與任何基團(tuán)連接的化合物，當(dāng)將所述化合物的前藥給予哺乳動物患者時(shí)，所述基團(tuán)裂解分別形成游離的羥基、游離的氨基或游離的巰基。前藥的實(shí)例包括但不限于式(I-a)和(II)化合物的醇和胺官能團(tuán)的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。
“治療有效量”的本發(fā)明化合物是指足于對抗不正常的CRF水平或治療宿主的情感障礙、焦慮癥或抑郁癥等綜合征的量。
本發(fā)明提供的化合物可例如通過但不限于以下列出的合成方案(方案1-3)制備。
方案1 使4，6-二氯嘧啶1與雜環(huán)胺2偶合得到相應(yīng)的加合物3，反應(yīng)在加熱條件下，在如THF、二甲氧基乙烷、乙醚、DMF或DMSO等溶劑中，通過如氫化鈉，六甲基二甲硅烷基氨基化鈉、鉀或鋰，金屬鈉或鉀，二異丙基氨基化鋰或相關(guān)堿等堿；或如HCl或?qū)妆交撬岬人岬淖饔孟逻M(jìn)行。將伯胺或仲胺加入3中得到氨基嘧啶4?？赏ㄟ^鹵化劑如Cl2、Br2、I2、N-氯、N-溴或N-碘琥珀酰亞胺在5位上未取代的嘧啶類似物(R2＝H)的5位上進(jìn)行鹵化得到化合物5(R2＝鹵素)。接著通過CuCN或CuCN/NaCN的作用，將所得的化合物5的5-碘嘧啶(R2＝I)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的化合物6的5-氰基衍生物(R2＝CH)。可將氰基還原得到化合物7的5-甲?；?-氨基甲基衍生物(R2＝CHO、R4＝OMe)。
可在如AlCl3、TiCl4或SnCl4等路易斯酸存在下，通過二氯甲基甲基醚的作用將化合物4(R2＝H、R4＝Cl)的嘧啶上的5位直接甲?；?，得到化合物5(R2＝CHO、R3＝Cl)。通過如NaBH4等還原劑的作用將化合物5和7的5-甲?；奏みM(jìn)一步轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的5-羥甲基衍生物。
式(II)的化合物可按照方案2合成。
在堿、酸或加熱催化下，將適當(dāng)取代的、具有鄰位-Br、-I或-OSO2CF3基團(tuán)的苯胺與化合物1的嘧啶偶合得到化合物9的偶合產(chǎn)物。在胺堿(如三乙胺或吡啶)存在下，9的中心氮與肉桂酰氯在非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)得到10。
接著該化合物可進(jìn)行鈀催化的閉環(huán)反應(yīng)(參見Larock，R.C等，Tetrahedron Let.，1987，44，5291)，得到化合物11，該產(chǎn)物經(jīng)水解得到式(II)的化合物(W＝O、Y＝CH2)。
或者，可按照Tamura，Y.等，Synthesis，1981，534的描述，由中間體化合物12合成得到13，該產(chǎn)物再經(jīng)脫硫作用(參見Tamura Y.等Chem.Pharm.Bull.1984，32，1995)得到式(II)的化合物。
方案2 式(II)的類似物可按照方案3描述的轉(zhuǎn)化得到。
方案3 使用如(但不限于)Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPH3)2Br2、Pd(PPh3)4等合適的鈀催化劑使化合物16與適當(dāng)取代的乙炔反應(yīng)(參見Heck，R.F.等Acc.Chem.Res.，1979，12，146)，可得到相應(yīng)的具有乙炔芳基的化合物17。根據(jù)初始時(shí)乙炔上的取代基，可將化合物17轉(zhuǎn)化為2-烷基吲哚類似物(式(II)，其中W＝H，Y＝CH)或吲哚滿酮(式II，其中W＝H，Y＝CH)。
本發(fā)明的吡嗪酮可按照本文列出的通用方案4-10之一制備得到。
方案4 其中R1＝鹵素和W＝H2式(I-A)中R1＝鹵素的化合物可按照方案4所示的途徑制備。氫化物鹽與甲醛和適當(dāng)取代的胺反應(yīng)得到相應(yīng)的氨基乙腈(化合物20)，經(jīng)純化為其鹽酸鹽形式?；蛘?，可通過在堿(如叔胺)或無機(jī)堿(如碳酸鉀)，在有機(jī)溶劑中使胺H2NR3與鹵代乙腈(如氯乙腈)反應(yīng)得到相同的化合物20，該化合物用無機(jī)酸處理，經(jīng)分離得到其與該無機(jī)酸形成的鹽的形式。用草酰鹵R1COCOR1(如草酰氯或草酰溴)處理化合物20的胺鹽得到二鹵代化合物21，該反應(yīng)如Vekemans，J.；Pollers-Wieers，C.；Hoornaert，G.J.Heterocyclic Chem.20，919(1982)中的描述?？稍诜琴|(zhì)子有機(jī)溶劑中，在如NaH、KN(SiMe3)2、LiN(SiMe3)2或NaN(SiMe3)2等強(qiáng)堿存在下，或在酸催化下使化合物21與化合物22的仲胺偶合得到式(I-a)的化合物。
方案5 其中R1＝烷基或取代的烷基W＝H2式(I-a)中R1＝烷基或取代烷基的化合物可按照方案5所示的途徑進(jìn)行制備。在方案5中，在如NaH等堿存在下使方案4的中間體化合物21(其中R1＝X″＝鹵素)與烷基硫醇或芳基硫酚(HSR″)反應(yīng)得到化合物23的加合物，隨后可如Hirota，K.；Kitade，Y.；Kanbe，Y.；Maki，Y.；J.Org.Chem.57，5268，(1992)中的描述，在鈀催化劑(如Pd(PPh3)2Cl2)存在下，用三烷基鋁處理該產(chǎn)物得到化合物24。在加熱、堿或酸催化條件下使所得化合物24與化合物22的仲胺進(jìn)行縮合得到式(I-a)的化合物。或者，可用氧化劑如KMnO4將中間體化合物24氧化得到相應(yīng)的砜，隨后用化合物22的仲胺縮合得到(I-a)。使用適當(dāng)取代的烷基鋁或通過向單轉(zhuǎn)化那些取代的烷基化物可得到式(I-a)中R1為取代烷基的化合物，參見Ratovelomanana，V.；Linstrumelle，G.；Tet.Letters 52，6001(1984)及其中所引用的參考文獻(xiàn)?；蛘?，可按照方案5所描述的將23轉(zhuǎn)化為24的相同合成方法，由方案6所示的式(I-a)中R1＝鹵素的化合物直接合成式(I-a)中R1＝烷基或取代烷基的化合物。
方案6 其中 其中R1＝鹵素R1＝烷基或取代的烷基W＝H2W＝H2在方案7中，使方案4所描述的氨基乙腈鹽20與草酰鹵·酯30反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺31，該產(chǎn)物接著可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的亞氨酸酯鹽32。該產(chǎn)物可用堿，如碳酸鉀或Et3N處理環(huán)化得到吡嗪二酮化合物33。該產(chǎn)物可用鹵化劑，如POX″3、草酰鹵或SOX″2轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹵化物36?；蛘?，可用甲磺酸酐、甲苯磺酸酐或三氟甲磺酸酐將33轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。隨后，可在方案4所描述的條件下，將36與化合物22的仲胺偶合得到相應(yīng)的化合物37的加合物。
方案7 可在鈀催化劑(如Pd(PPh3)2Cl2)存在下，通過式23的化合物與合適的乙烯基鋁或硼試劑的偶合，接著使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將乙烯基進(jìn)一步轉(zhuǎn)化來合成式(I-a)中R1＝COR10或CO2R10的化合物。
在式(I-a)化合物中，當(dāng)R1＝取代的N時(shí)可按照方案8的途徑，通過使式32化合物與胺反應(yīng)形成相應(yīng)的酰胺化物34，隨后將34環(huán)化、鹵化并按照上述方案7的描述，用合適的仲胺22取代來引入。
方案8 式(I)中R1＝鹵素的化合物可按照方案9所示制備。使合適的氰化物鹽與醛和適當(dāng)取代的胺反應(yīng)得到相應(yīng)的化合物41氨基乙腈，經(jīng)純化后為其鹽酸鹽?；蛘?，可在堿如叔胺或無機(jī)堿如碳酸鉀，在有機(jī)溶劑中，通過使胺H2NR3與適當(dāng)取代的鹵代乙腈(如2-溴丙腈)反應(yīng)合成相同的化合物41，隨后將該產(chǎn)物用無機(jī)酸處理，經(jīng)分離得到其與該無機(jī)酸形成的鹽。用草酰鹵R1COCOR1(如草酰氯或草酰溴)處理化合物41的胺鹽得到二鹵代化合物42，該反應(yīng)如Vekemans，J.；Pollers-Wieers，C.；Hoornaert，G.J.Heterocyclic Chem.20，919(1982)中的描述?？稍诜琴|(zhì)子有機(jī)溶劑中，在如NaH、KN(SiMe3)2、LiN(SiMe3)2或NaN(SiMe3)2等強(qiáng)堿存在下，或在酸催化下使化合物42與化合物22的仲胺偶合得到式(I)的化合物。
方案9 其中R1＝鹵素和W＝H2在式(I-a)和(I)的化合物中，當(dāng)其中R1、R2或R3為與按照方案4-9的方法不相容的官能團(tuán)時(shí)，可由其中這些干擾官能團(tuán)R1、R2或R3采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行保護(hù)的前體來制備(參見T.W.Green和P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1991)；或由可經(jīng)受隨后的經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)化成所需官能團(tuán)的反應(yīng)的帶有R1、R2或R3基團(tuán)的前體來制備(參見J.March，AdvancedOrganic Chemistry，Wiley，New York，1992)。
或者，式(I)中R1＝鹵素的化合物可按照方案10所示進(jìn)行制備。方案4所述的氨基乙腈鹽20與草酰鹵·酯30的反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺31，該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的亞氨酸酯鹽32可在酸(如鹽酸)和醇存在下進(jìn)行，在醇中R′為在合成后面的程序中可使用不破壞分子結(jié)構(gòu)完整性的條件除去的保護(hù)基團(tuán)?？捎玫谋Ｗo(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于甲基、烯丙基、芐基、對甲氧基芐基和甲氧基甲基。亞氨酸鹽32可在用堿如碳酸鉀或Et3N處理下環(huán)化得到式33的吡嗪二酮。隨后可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適合于所選的保護(hù)基的條件除去R′(參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1991)。可在如Br2/HOAc或NBS存在的條件下，將中間體43溴化，得到式44的化合物。式44化合物上的溴基團(tuán)可或無需被置換。如果需要重新官能化該基團(tuán)，可用其它鹵化物，如NaF、KF、LiF、NaCl、KCl、LiCl、NaI、KI或LiI等試劑處理?；蛘撸捎闷渌H核試劑如-ORa(其中Ra＝C1-C3烷基)，-NRaRb(其中Ra和Rb獨(dú)立為H或C1-C3烷基)或-SRa(其中Ra＝C1-C3烷基)進(jìn)行處理。如果所述溴基團(tuán)被-SRa置換，所得的硫醚可被氧化為亞砜或砜。另外，所述溴基團(tuán)可被H2S置換。所得的硫醇隨后可被氧化形成磺酸，該產(chǎn)物可在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的有機(jī)合成化學(xué)條件下被轉(zhuǎn)化成磺酰胺。所述溴化物還可用各種試劑如(但不限于)KCN、NaCN和ZnCN/PdL4處理而被轉(zhuǎn)化為腈?？捎名u化劑，如(但不限于)POCl3、POBr3、(COCl)2、(COBr)2、SOCl2或SOBr2處理所得的產(chǎn)物45形成方案7中所述的式42的化合物。隨后在方案4中所述條件下，使42與式22的仲胺偶合，得到相應(yīng)的式I的加合物。隨后可使用方案5或6的條件將式I的R1轉(zhuǎn)化為烷基，條件是R2a非溴或碘的基團(tuán)。
方案10 其中R1＝鹵素或烷基和W＝H2中間體化合物22二氫吲哚或取代的二氫吲哚為本領(lǐng)域所熟知和/或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法合成得到。例如，授權(quán)于6/12/2001的US 6,245,769(通過引用結(jié)合到本文中來)公開了取代的二氫吲哚及其合成方法的實(shí)例。
其中Y＝-OCH2-的中間體化合物22可如方案11所描述進(jìn)行制備。可在有機(jī)溶劑中，用親核試劑如(但不限于)堿金屬醇鹽(甲醇鈉、鉀或鋰)，鈉或鉀的氰化物、硫化物、鹵化物鹽或堿金屬氫氧化物處理適當(dāng)?shù)脑先?-氟-2-硝基苯酚得到產(chǎn)物47?？稍谶m合于所選條件的有機(jī)溶劑中，用如(但不限于)H2/Pd/C、SnCl2·2H2O或鐵催化劑(優(yōu)選H2/Pd/C)還原47的硝基，得到氨基苯酚48?？稍谟袡C(jī)溶劑如丙酮、乙腈、四氫呋喃、二噁烷或DMF中，用堿如(但不限于)堿金屬碳酸鹽、堿金屬醇鹽或堿金屬六甲基二甲硅烷基氨基化物(優(yōu)選碳酸鉀)和二溴乙烷處理所得產(chǎn)物48得到式49的化合物。這些產(chǎn)物可用如(但不限于)三溴化吡啶鎓、N-溴化琥珀酰亞胺、溴、N-氯化琥珀酰亞胺、碘或一溴化碘等鹵化劑處理得到相應(yīng)的式22的鹵化產(chǎn)物。如果需要，可用如(但不限于)ZnCN/PdL4，或ROH和Pd(OAc)2/L或Ni(COD)2/L等試劑處理將R5上的鹵基重新官能化，分別得到芳基氰化物或形成芳基醚。還可通過用Boc基團(tuán)保護(hù)苯胺氮，用正丁基鋰或類似堿處理Boc保護(hù)的產(chǎn)物，接著通過如甲基碘等烷基化劑的加成反應(yīng)并除去Boc保護(hù)基，還可將R5轉(zhuǎn)化為烷基，得到式22的化合物。
方案11 其中W＝H2，Y＝-OCH2-按照方案1-11合成下表所列的各種類似物；以及本發(fā)明所考慮的各種化合物。
表1

表2
表2A
表2B
表3
表4
本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明的化合物及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，其中所述載體本領(lǐng)域通常接受的用于將生物活性劑傳遞給動物，尤其是哺乳動物的溶媒。藥學(xué)上可接受的載體按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所確定和考慮的諸多因素進(jìn)行配制。這些因素包括但不限于待配制活性劑的類型和性質(zhì)；接受含所述試劑的組合物的患者；所述組合物的給藥途徑；以及目標(biāo)的治療情況。藥學(xué)上可接受的載體包括水性和非水性液體溶媒，以及各種固體和半固體劑型。這些載體可包括除所述活性劑外的各種不同的成分和添加劑，這些其它的成分出于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的各種目的而包含在所述制劑中，如為了穩(wěn)定所述活性劑。合適的藥學(xué)上可接受的載體及其選擇所考慮的因素的描述參見各種容易得到的文獻(xiàn)，如Remington’s Pharmaceutical Sciences，17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，該文獻(xiàn)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中來。
因此，本發(fā)明還提供了一種治療患有由CRF過度表達(dá)引起的疾病(如上所述)的患者的方法，所述方法包括給予所述患者本發(fā)明所提供的藥物組合物。這些組合物通常包括治療有效量，即是有效改善、減輕或抑制由CRF過度表達(dá)引起的疾病的量的本發(fā)明化合物。這種量通常為每千克接受所述組合物的患者體重約0.1至1000mg所述化合物。治療有效量可遵循本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認(rèn)可的任何給藥方案給藥。
可例如通過各種腸胃外給藥方式給藥。適合腸胃外給藥的藥物組合物包括各種水性溶媒，如葡萄糖水溶液和鹽水；乙二醇溶液也是可用的載體，優(yōu)選含有所述活性成分的水溶性鹽、合適穩(wěn)定劑，并且如果需要還含有緩沖物質(zhì)?？寡趸瘎鐏喠蛩釟溻c、亞硫酸鈉或抗壞血酸(單獨(dú)或結(jié)合使用)為合適的穩(wěn)定劑，還可用檸檬酸及其鹽以及EDTA。另外，腸胃外用溶液可含有防腐劑，如苯扎氯銨、對羥基苯甲酸甲酯或丙酯和氯代丁醇。
或者，組合物可以固體劑型，如膠囊劑、片劑和散劑的形式給藥；或以液體劑型，如酏劑、糖漿劑和/或混懸劑的形式給藥。明膠膠囊可用于包囊所述活性成分和合適的載體，如但不限于乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、硬脂酸或纖維素衍生物。類似的稀釋劑可用于制備扁平片劑。片劑和膠囊均可制成緩釋劑型以在一段時(shí)間內(nèi)連續(xù)釋放出藥物。扁平片劑可為糖包衣或薄膜包衣以掩蓋任何不愉快的味道，或用于使活性成分與大氣隔離，或使片劑在腸胃道中作選擇崩解。
下面通過實(shí)施例對本發(fā)明作出描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解這并不是對本發(fā)明的限定，本發(fā)明受隨后的權(quán)利要求書的限定。
實(shí)施例實(shí)施例14-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙基)-2-甲基嘧啶部分A將4，6-二氯-2-甲基嘧啶(5g，30.70mmol)，3-戊胺(5.5mL，46.90mmol)和二異丙基乙胺(5.5mL，31.60mmol)在乙醇(40mL)中的溶液加熱回流7小時(shí)。使反應(yīng)液在乙酸乙酯(250mL)和水(30mL)間分配，將乙酸乙酯依次用水和鹽水洗滌，干燥并真空汽提得到7g粗產(chǎn)物，該產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化而直接用于下一反應(yīng)步驟中。
部分B將4-氯-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶(2.1g，10mmol)和5，7-二氯二氫吲哚(2g，10.6mmol)的乙二醇溶液(16mL)在190℃下加熱4小時(shí)。使反應(yīng)混合液在乙酸乙酯(100mL)和0.5N NaOH(50mL)間分配，水層用乙酸乙酯(100mL)萃取，將合并的有機(jī)萃取液依次用水和鹽水洗滌，干燥并真空汽提。剩余物經(jīng)硅膠柱層析(30％乙酸乙酯/己烷，接著為50％乙酸乙酯/己烷為洗脫液)純化，得到產(chǎn)物，該產(chǎn)物在乙醚/己烷中結(jié)晶(2.1g，產(chǎn)率57％)。
實(shí)施例25-氯-4-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶在20℃下，將4-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶(140mg，0.38mmol)和N-氯琥珀酰亞胺(60mg，0.45mmol)在無水乙腈(5mL)中攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合液真空汽提，剩余物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到產(chǎn)物5-氯-4-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶(150mg，產(chǎn)率99％)。
實(shí)施例35-溴-4-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶在20℃下，將4-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶(1.15g，3.14mmol)和三溴吡啶鎓(1.16g，3.63mmol)在無水二氯甲烷(20mL)中攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合液用飽和硫代硫酸鈉水溶液(6mL)猝滅，用乙酸乙酯(200mL)稀釋。將所述乙酸乙酯依次用水和鹽水洗滌，干燥并真空汽提。剩余物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到產(chǎn)物5-溴-4-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶(1.30g，93％產(chǎn)率)。
實(shí)施例44-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-5-碘-2-甲基嘧啶在20℃下，將4-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶(365mg，1mmol)與碳酸氫鈉(110mg，1.3mmol)和I2(304mg，1.2mmol)在水(20mL)和二氯甲烷(2mL)的兩相混合液中攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)液用飽和硫代硫酸鈉(5mL)猝滅，用乙酸乙酯(100mL)萃取。將乙酸乙酯用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空汽提得到題述化合物。粗產(chǎn)物可未經(jīng)純化而直接用于下一反應(yīng)中。
實(shí)施例55-氰基-4-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶在140℃下，將4-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-5-碘-2-甲基嘧啶(450mg，0.92mmol)與CuCN(111mg，1.23mmol)和NaCN(84mg，1.70mmol)在5mL DMF中加熱6小時(shí)。將所述反應(yīng)液倒入20mL 9∶1氯化銨/氫氧化銨中，攪拌20分鐘。將產(chǎn)物用乙酸乙酯(100mL)萃取，并將乙酸乙酯依次用水(20mL)和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空汽提。剩余物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用20％乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到80mg題述化合物，mp163-165℃。
實(shí)施例64-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-5-甲?；?2-甲基嘧啶0℃下，往三氯化鋁(736mg，5.44mmol)的三氯甲烷(5mL)懸浮液中加入依次加入4-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶(1.46g，4mmol)的三氯甲烷溶液和Cl2CHOMe(0.4mL，4.4mmol)。將反應(yīng)液在0℃下攪拌2小時(shí)，并在20℃下攪拌16小時(shí)。然后再加入Cl2CHOMe(0.2mL，2.2mmol)，繼續(xù)攪拌所述反應(yīng)液26小時(shí)。將混合液倒入冰/水(50mL)中猝滅，隨后用1N氫氧化鈉堿化，用乙酸乙酯萃取(2次，每次100mL)，將合并的有機(jī)萃取液依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空汽提。剩余物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用10％乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到產(chǎn)物4-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-5-甲?；?2-甲基嘧啶(470mg，產(chǎn)率30％)。
實(shí)施例74-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-5-羥甲基-2-甲基嘧啶在0℃下攪拌4-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-5-甲酰基-2-甲基嘧啶(50mg，0.13mmol)與NaBH4(7mg，0.2mmol)的無水乙醇(2mL)溶液2小時(shí)。使反應(yīng)液在乙酸乙酯(100mL)和水(20mL)間分配，并將乙酸乙酯用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空汽提。剩余物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用40％乙酸乙酯/己烷為洗脫液得到產(chǎn)物，4-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-5-羥甲基-2-甲基嘧啶(40mg，產(chǎn)率80％)。
實(shí)施例534-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶部分A將7-氯-5-甲氧基二氫吲哚鹽酸鹽(4.45g，20.2mmol)和無水四氫呋喃(168mL)的混合液冷卻至0℃，同時(shí)經(jīng)注射器(1.0M)加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉的四氫呋喃(39.0mL，39.0mmol)溶液。接著分等份加入4，6-二氯-2-甲基嘧啶(3.00g，18.4mmol)。將反應(yīng)混合液保持在0℃下1小時(shí)。移去冷浴，靜置升溫至室溫過夜。加入另一等分的雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉的四氫呋喃溶液(9.2mL，9.2mmol)，再攪拌1.5小時(shí)。再加入一等份的雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉的四氫呋喃溶液(4.6mL，4.6mmol)，室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合液用水猝滅用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)液并用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，使用20％乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到黃色固體物(6.82g)。APCI-MS對C19H25ClN4O的計(jì)算值(360.17)(M+H)+＝361.4，100％；363.5，32％。
部分B將得自部分A的產(chǎn)物(200mg，0.64mmol)和1-乙基-丙胺(0.60mL，5.12mmol)在80℃油浴中攪拌7天。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，使用40-50％乙酸乙酯/己烷梯度溶液為洗脫液，得到題述化合物(137mg)。元素分析，對C19H25ClN4O的計(jì)算值C，63.24；H，6.98；N，15.52。實(shí)測值C，63.39；H，7.06；N，15.44。
實(shí)施例594-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氰基-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶部分A將4，6-二氯-2-甲基嘧啶(6.16g，37.8mmol)、1-乙基丙胺(6.6mL，56.7mmol)、N，N′-二異丙胺(6.8mL，38.9mmol)和乙醇(50mL)的混合液加熱回流7小時(shí)。加入水(80mL)，用乙酸乙酯(400mL)萃取。合并有機(jī)物，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到白色固體物(8.24g)。
部分B將得自部分A的產(chǎn)物(4.1g，19.2mmol)、5-甲氧基-7-氯-二氫吲哚(3.7g，20.2mmol)和乙二醇(20mL)在190℃下加熱11小時(shí)。加入0.5N氫氧化鈉水溶液(100mL)，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)物，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。粗制油狀物經(jīng)硅膠層析純化，使用30-50％乙酸乙酯/己烷的梯度溶液為洗脫液，得到深綠色泡沫。再將產(chǎn)物經(jīng)層析純化，使用己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷(5∶3∶2至4∶5∶1)為洗脫液，得到深綠色泡沫(3.60g)。APCI-MS對C19H25ClN4O的計(jì)算值(360.17)(M+H)+＝361.1，100％；363.1，39％。
部分C將得自部分B的產(chǎn)物(3.60g，9.98mmol)溶解在二氯甲烷(4.0mL)和H2O(14.0mL)中。接著在10-15℃下依次加入碳酸氫鈉(1.09g，12.97mmol)和碘(2.56g，10.08mmol)。將反應(yīng)混合液靜置升溫至室溫過夜。加入飽和硫代硫酸鈉溶液(125mL)，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)物，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。粗制固體物經(jīng)硅膠層析純化，使用10-20％乙酸乙酯/己烷梯度溶液為洗脫液，得到白色固體物(2.53g)。
部分D將得自部分C的產(chǎn)物(2.53g，5.20mmol)、CuCN(0.61g，6.76mmol)、NaCN(0.46g，9.36mmol)和無水N，N-二甲基甲酰胺(25.0mL)在140℃油浴中加熱過夜。加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)物，依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。粗制固體物經(jīng)硅膠層析純化，使用20％乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到題述化合物(1.91g)。mp192-194℃。
元素分析，對C20H24ClN5OC，62.25；H，6.278；N，18.15。實(shí)測值C，61.88；H，6.18；N，17.88。
實(shí)施例604-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-5-甲?；?2-甲基嘧啶部分A將得自實(shí)施例59，部分D的產(chǎn)物(100mg，0.26mmol)溶解在無水乙醚(3.0mL)中，冷卻至-78℃。經(jīng)注射器往所述反應(yīng)混合液中緩慢加入1.0M二異丁基氫化鋁的己烷溶液(0.52mL，0.52mmol)。在1.5小時(shí)內(nèi)將所述溶液靜置升溫至室溫。加入水和1.0M鹽酸(3mL)。攪拌所述反應(yīng)混合液30分鐘。水相用1.0N氫氧化鈉溶液堿化，用乙醚萃取。合并有機(jī)物，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。粗制固體物經(jīng)硅膠層析純化，使用20％乙酸乙酯為洗脫液，得到黃色固體物(70mg)。將所述固體物在乙醚/二氯甲烷/己烷中重結(jié)晶，得到黃色固體物(21mg)。再次將產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，使用30％乙醚/己烷為洗脫液，得到題述化合物(11mg)。mp178-179℃。ESI-HRMS對C20H26ClN4O2(M+H)+的計(jì)算值389.1745。實(shí)測值389.1759。
實(shí)施例704-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-[1-(1-甲氧基甲基)丙氨基]-2-甲基嘧啶使用在實(shí)施例59部分A和B中描述的相同方法制備題述化合物。
APCI-MS對C19H25C1N4O2的計(jì)算值(376.17)(M+H)+＝377.2，75％；379.2，29％。
實(shí)施例744-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-碘-6-[1-(1-甲氧基甲基)丙氨基]-2-甲基嘧啶使用在實(shí)施例59部分A，B和C中描述的相同方法制備題述化合物。mp150-152℃。APCI-MS對C19H24ClIN4O2(502.06)的計(jì)算值(M+H)+＝503.0，100.0％；505.1，35％。
實(shí)施例754-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氰基-6-[1-(1-甲氧基甲基)丙氨基]-2-甲基嘧啶按照實(shí)施例59的相同方法制備題述化合物。mp182-183℃。元素分析對C20H24ClN5O2的計(jì)算值C，59.77；H，6.029；N，17.43。實(shí)測值C，59.40；H，6.00；N，17.13。
實(shí)施例764-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-甲酰基-6-[1-(1-甲氧基甲基)丙氨基]-2-甲基嘧啶按照制備實(shí)施例60產(chǎn)物的相同方法制備題述化合物。mp150-153℃。元素分析對C20H25ClN4O3的計(jì)算值C，59.33；H，6.22；N，13.84。實(shí)測值C，59.34；H，6.35；N，13.59。
實(shí)施例864-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-[1-(1-乙基-3-甲氧基)丙氨基]-2-甲基嘧啶使用在實(shí)施例59部分A和B中描述的相同方法制備題述化合物。
APCI-MS對C20H27ClN4O2的計(jì)算值(390.18)(M+H)+＝391.2，100％；393.2，33％。
實(shí)施例914-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-[1-(1-乙基-3-甲氧基)丙氨基]-5-碘-2-甲基嘧啶將得自實(shí)施例86的產(chǎn)物(1.97g，5.04mmol)、碳酸氫鈉(0.55g，6.55mmol)、水(7mL)和二氯甲烷(2mL)攪拌并冷卻至10-15℃。緩慢分批加入碘(1.29g，5.09mmol)。使所得反應(yīng)混合液緩慢升溫至室溫。攪拌兩天。加入焦亞硫酸氫鈉和乙酸乙酯的溶液。攪拌10分鐘。分離各層，水層用乙酸乙酯萃取(2×)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，使用10％乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到題述化合物(939mg)。mp127-128℃。
元素分析對C20H26ClIN4O2的計(jì)算值C，46.48；H，5.07；N，10.84。實(shí)測值C，46.56；H，5.02；N，10.66。
實(shí)施例924-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氰基-6-[1-(1-乙基-3-甲氧基)丙氨基]-2-甲基嘧啶將得自實(shí)施例91部分A的產(chǎn)物(912mg，1.76mmol)、氰化銅(I)(205mg，2.29mmol)、氰化鈉(155mg，3.17mmol)和無水二甲基甲酰胺(11mL)在140℃油浴加熱下攪拌過夜。將反應(yīng)混合液在乙酸乙酯和水間分配。水層用乙酸乙酯萃取(2×)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，使用30％乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到題述化合物(156mg)。mp137-139℃。元素分析對C21H26ClN5O2的計(jì)算值C，60.64；H，6.30；N，16.84。實(shí)測值C，60.85；H，6.30；N，16.71。
使用以下條件分離實(shí)施例92的對映異構(gòu)體柱AD@27C，使用二乙胺/異丙醇/己烷(1/100/900)為洗脫液，1.5mL/min，260NM，收集#139.2mg，EE＝＞99％，收集#236.8mg，EE＝＞99％得到純的對映異構(gòu)體[a]23D10.8°(c 0.196，三氯甲烷)；[a]23D+9.8°，(c＝0.190，三氯甲烷)。
實(shí)施例3094-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-甲基丁基氨基)-2-甲基嘧啶部分A將得自實(shí)施例53部分A的產(chǎn)物(200mg，0.64mmol)和2-氨基戊烷(0.45g，5.12mmol)在80℃油浴加熱下攪拌過夜。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，使用40-50％乙酸乙酯/己烷梯度溶液為洗脫液，得到題述化合物(187mg)。元素分析對C19H25ClN4O的計(jì)算值C，63.24；H，6.98；N，15.52。實(shí)測值C，62.92；H，7.03；N，15.54。
實(shí)施例3104-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-甲基丙氨基)-2-甲基嘧啶部分A得自實(shí)施例53部分A的產(chǎn)物(400mg，1.29mmol)、2-丁胺(0.13mL，1.29mmol)和乙醇(3mL)加熱回流約7小時(shí)。將反應(yīng)混合液濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，使用40-50％乙酸乙酯/己烷梯度溶液為洗脫液，得到題述化合物(309mg)。mp102-105℃。
元素分析對C18H23ClN4O的計(jì)算值C，62.33；H，6.68；N，16.15。實(shí)測值C，62.50；H，6.77；N，16.04。
實(shí)施例3114-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-[1-(1-環(huán)丁基)乙基氨基]-2-甲基嘧啶部分A得自實(shí)施例53部分A的產(chǎn)物(200mg，0.64mmol)、2-氨基(1-甲基)環(huán)丙烷鹽酸鹽(0.34g，2.56mmol)、N，N′-二異丙基乙胺(0.83mL，4.76mmol)和無水甲腈(0.5mL)在80℃的油浴加熱下攪拌7天。加入水，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)物，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化得到題述化合物(0.47mg)。mp125-128℃。
實(shí)施例4015-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮和5，7-二氯二氫吲哚為原料制備題述化合物。mp168-170℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18(d，J＝1.8Hz，1H)，7.11(d，J＝2.2Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.82-4.78(m，1H)，4.35(t，J＝7.9Hz，2H)，3.14(t，J＝8.1Hz，2H)，1.88-1.74(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，0.88(t，J＝7.5Hz，6H)；HRMS(ESI)對C17H19N3OCl3的計(jì)算值(M+H)+386.0594；實(shí)測值m/z 386.0614。
實(shí)施例4025-氯-1-(1-環(huán)丙基丙基)-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮按照制備實(shí)施例413產(chǎn)物的類似方法制備題述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.32(1H，m)，0.51(2H，m)，0.78(1H，m)，0.94(3H，t，J＝7.4Hz)，1.05(1H，m)，1.86(2H，m)，3.13(2H，t，J＝7.9Hz)，4.06(1H，m)，4.33(2H，t，J＝7.9Hz)，7.00(1H，s)，7.10(1H，d，J＝1.9Hz)，7.17(1H，d，J＝1.8Hz).MS(APCI+)m/z 398(M+H)+.
實(shí)施例4045-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮按照制備實(shí)施例413產(chǎn)物的類似方法制備題述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.93(3H，t，J＝7.5Hz)，1.83(2H，m)，3.12 (2H，t，J＝8.1Hz)，3.35(3H，s)，3.56(1H，dd)，3.67(1H，dd)，4.34(2H，t，J＝7.9Hz)，4.93(1H，m)，7.05(1H，s)，7.10(1H，d，J＝1.9Hz)，7.17(1H，d，J＝1.8Hz).MS(APCI+)m/z 402(M+H)+.
實(shí)施例4105-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基-3-甲氧基丙基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-(1-乙基-3-甲氧基丙基)-2(1H)-吡嗪酮和5，7-二氯二氫吲哚為原料制備題述化合物。
mp95-97℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.16(d，J＝2.2Hz，1H)，7.09(d，J＝1.8Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.89-4.82(m，1H)，4.32(t，J＝8.1Hz，2H)，3.39-3.27(m，2H)，3.25(s，3H)，3.11(t，J＝7.9Hz，2H)，2.01-1.93(m，2H)，1.84-1.72(m，2H)，0.86(t，J＝7.5Hz，3H)；HRMS(ESI)對C18H21N3O2Cl3的計(jì)算值(M+H)+416.0699；實(shí)測值m/z 416.0717。
實(shí)施例4135-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮往按照方案4所描述制備的3，5-二氯-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-]吡嗪酮(1.0g)和按照US 6,245,769所描述制備的7-氯-5-甲氧基二氫吲哚鹽酸鹽(0.92g)在無水四氫呋喃(25mL，0℃)中攪拌加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉(1.0M的THF溶液，11.9mL，滴加)。將反應(yīng)混合液升溫至環(huán)境溫度并攪拌18小時(shí)。加入水，混合液用三等份的乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析純化，以乙酸乙酯/己烷(1∶4)為洗脫液，得到題述化合物(329mg)。
mp131-133℃.1H-NMR(CDCl3)δ0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.83(2H，m)，3.09(2H，t，J＝7.6Hz)，3.35(3H，s)，3.56(1H，dd)，3.67(1H，dd)，3.78(3H，s)，4.34(2H，t，J＝7.7Hz)，4.94(1H，m)，6.74(2H，s)，6.99(1H，s).MS(APCI+)m/z 398(M+H)+.
實(shí)施例4205-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基-3-甲氧基丙基)-2(1H)-吡嗪酮按照制備實(shí)施例413產(chǎn)物的類似方法制備題述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t，J＝7.4Hz)，1.80(2H，m)，2.00(2H，m)，3.10(2H，t，J＝7.7Hz)，3.28(3H，s)，3.34(2H，m)，3.78(3H，s)，4.35(2H，t，J＝7.9Hz)，4.85(1H，br)，6.74(3H，s).MS(APCI+)m/z 412(M+H)+.
實(shí)施例4315-氯-1-(1-乙基丙基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮和5-甲氧基-7-甲基二氫吲哚鹽酸鹽為原料制備題述化合物。
mp164-165℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.67(s，1H)，6.66(s，1H)，6.59(d，J＝2.2Hz，1H)，4.82-4.80(m，1H)，4.39(t，J＝7.9Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.05(t，J＝7.7Hz，2H)，2.06(s，3H)，1.84-1.73(m，2H)，1.70-1.59(m，2H)，0.89(t，J＝7.3Hz，6H)；HRMS(ESI)對C19H25N3O2Cl的計(jì)算值(M+H)+362.1635；實(shí)測值m/z 362.1648。
實(shí)施例4335-氯-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮按照制備實(shí)施例413產(chǎn)物的類似方法制備題述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t，J＝7.5Hz)，1.82(2H，m)，2.06(3H，s)，3.04(2H，t，J＝7.7Hz)，3.36(3H，s)，3.56(1H，dd)，3.66(1H，dd)，3.79(3H，s)，4.38(2H，t，J＝7.7Hz)，4.97(1H，m)，6.59(1H，s)，6.67(1H，s)，6.92(1H，s).MS(APCI+)m/z378(M+H)+.
實(shí)施例4405-氯-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基-3-甲氧基丙基)-2(1H)-吡嗪酮按照制備實(shí)施例413產(chǎn)物的類似方法制備題述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t，J＝7.4Hz)，1.80(2H，m)，1.98(2H，M)，2.06(3H，s)，3.04(2H，t，J＝7.7Hz)，3.29(3H，s)，3.35(2H，m)，3.79(3H，s)，4.38(2H，t，J＝7.7Hz)，4.89(1H，br)，6.48(1H，s)，6.60(1H，s)，6.63(1H，s).MS(APCI+)m/z392(M+H)+.
實(shí)施例4413-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮和7-溴-5-甲氧基二氫吲哚鹽酸鹽為原料制備題述化合物。
mp130-132℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.92(d，J＝2.6Hz，1H)，6.78(d，J＝2.2Hz，1H)，6.73(s，1H)，4.81(brs，1H)，4.35(t，J＝7.7Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.11(t，J＝7.7Hz，2H)，1.87-1.73(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，0.89(s，6H)；HRMS(ESI)對C18H22N3O2BrCl計(jì)算值(M+H)+426.0584；實(shí)測值m/z 426.0606。
實(shí)施例4435-氯-3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮按照制備實(shí)施例413產(chǎn)物的類似方法制備題述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.82(2H，m)，3.10(2H，t，J＝7.6Hz)，3.35(3H，s)，3.56(1H，dd)，3.67(1H，dd)，3.78(3H，s)，4.35(2H，t，J＝7.9Hz)，4.95(1H，m)，6.78(1H，d，J＝2.2Hz)，6.92(1H，d，J＝2.5Hz)，7.00(1H，s).MS(APCI+)m/z 442(M+H)+.
實(shí)施例4505-氯-3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基-3-甲氧基丙基)-2(1H)-吡嗪酮按照制備實(shí)施例413產(chǎn)物的類似方法制備題述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t，J＝7.4Hz)，1.80(2H，m)，2.00(2H，m)，3.11(2H，t，J＝7.7Hz)，3.28(3H，s)，3.34(2H，m)，3.78(3H，s)，4.35(2H，t，J＝7.9Hz)，4.85(1H，br)，6.75(1H，s)，6.78(1H，d，J＝2.2Hz)，6.92(1H，d，J＝2.2Hz).MS(ESI+)m/z 454(M+H)+.
實(shí)施例4513-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-5-甲基-2(1H)-吡嗪酮
按照在XXXII(實(shí)施例481，部分B)描述的類似方法，使用5-溴-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮(實(shí)施例507)為原料制備題述化合物。
mp137-139℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.14(d，J＝1.8Hz，1H)，7.09(d，J＝2.2Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.82(brs，1H)，4.31(t，J＝8.1Hz，2H)，3.14(t，J＝8.1Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.83-1.74(m，2H)，1.68-1.60(m，2H)，0.86(t，J＝7.4Hz，6H)；HRMS(ESI)對C18H22N3OCl2的計(jì)算值(M+H)+366.1140；實(shí)測值m/z 366.1156。
實(shí)施例4813-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-5-甲基-2(1H)-吡嗪酮 部分A.5-溴-1-(1-乙基丙基)-3-(甲硫基)-2(1H)-吡嗪酮(XXXI)的制備將按照在US 6159980(實(shí)施例84，部分A)中描述的條件制備的3，5-二溴-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮(XXX)(3.23g，10mmol，通過引用結(jié)合到本文中來)和硫代甲醇鈉(701mg，10mmol)的THF溶液(50mL)在25℃下攪拌72小時(shí)。將反應(yīng)混合液用水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)稀釋。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到粗制剩余物。經(jīng)快速柱層析純化(硅膠，乙酸乙酯∶己烷1∶4)得到白色固體狀的產(chǎn)物XXXI(2.30g，82％)。
部分B.1-(1-乙基丙基)-5-甲基-3-(甲硫基)-2(1H)-吡嗪酮(XXXII)的制備。
0℃下，往XXXI(2.0g，6.9mmol)和二氯雙(三苯基膦)合鈀(II)(484mg，0.7mmol)的THF溶液(40mL)中滴加入三甲基鋁(6.2mL，12.4mmol，2M/甲苯)，進(jìn)行處理。將所得反應(yīng)液回流4h，冷卻至0℃，用水(50mL)猝滅，用乙酸乙酯(100mL)萃取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到粗制剩余物。經(jīng)快速柱層析純化(硅膠，乙酸乙酯∶己烷1∶1)得到淺黃色固體狀的產(chǎn)物XXXII(1.14g，73％)。
部分C.1-(1-乙基丙基)-5-甲基-3-(甲磺?；?-2(1H)-吡嗪酮(XXXIII)的制備。
25℃下往XXXII(200mg，0.9mmol)的THF溶液(25mL)中分批加入固體狀的OxoneTM(1.1g，1.8mmol)進(jìn)行處理。在25℃下攪拌反應(yīng)混合液16小時(shí)，用水(20mL)和乙酸乙酯(25mL)稀釋。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到黃色油狀的產(chǎn)物XXXIII(153mg，67％)。
部分D.3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-5-甲基-2(1H)-吡嗪酮(481)的制備。
按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用XXXIII和5-甲氧基-7-甲基二氫吲哚鹽酸鹽為原料制備實(shí)施例481的產(chǎn)物。
mp138-140℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.68(d，J＝2.2Hz，1H)，6.56(d，J＝2.2Hz，1H)，6.44(s，1H)，4.90-4.79(brs，1H)，4.34(t，J＝7.9Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.05(t，J＝7.9Hz，2H)，2.11(s，3H)，2.00(s，3H)，1.82-1.71(m，2H)，1.67-1.60(m，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，6H)；HRMS(ESI)對C20H28N3O2的計(jì)算值(M+H)+342.2182；實(shí)測值m/z342.2196。
實(shí)施例5015-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-甲基丙基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用1-仲丁基-3，5-二氯-2(1H)-吡嗪酮和7-氯-5-甲氧基二氫吲哚鹽酸鹽為原料制備題述化合物。
mp143-145℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.89(s，1H)，6.77-6.72(m，2H)，4.96-4.89(m，1H)，4.34(t，J＝7.9Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.07(t，J＝7.7Hz，2H)，1.74-1.64(m，2H)，1.33(d，J＝7.0Hz，3H)，0.89(t，J＝7.6Hz，3H)；HRMS(ESI)對C17H20N3O2Cl2的計(jì)算值(M+H)+368.0933；實(shí)測值m/z 368.0927。
實(shí)施例5023-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-(1-甲基丙基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用1-仲丁基-3，5-二氯-2(1H)-吡嗪酮和7-溴-5-甲氧基二氫吲哚鹽酸鹽為原料制備題述化合物。
mp155-157℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.90(d，J＝2.6Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.76(d，J＝2.1Hz，1H)，4.99-4.87(m，1H)，4.34(t，J＝7.7Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.08(t，J＝7.7Hz，2H)，1.74-1.65(m，2H)，1.34(d，J＝7.0Hz，3H)，0.89(t，J＝7.5Hz，3H)；HRMS(ESI)對C20H22N3O2BrCl的計(jì)算值(M+H)+412.0427；實(shí)測值m/z 412.0448。
實(shí)施例5035-氯-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-甲基丙基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用1-仲丁基-3，5-二氯-2(1H)-吡嗪酮和5-甲氧基-7-甲基二氫吲哚鹽酸鹽為原料制備題述化合物。
mp176-178℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.70(s，1H)，6.66(d，J＝2.2Hz，1H)，6.57(d，J＝2.2Hz，1H)，4.98-4.91(m，1H)，4.38(t，J＝7.7Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.02(t，J＝7.7Hz，2H)，2.04(s，3H)，1.74-1.64(m，2H)，1.33(d，J＝6.9Hz，3H)，0.90(t，J＝7.5Hz，3H)；HRMS(ESI)對C18H23N3O2Cl的計(jì)算值(M+H)+348.1479；實(shí)測值m/z 348.1490。
實(shí)施例5045-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-1-(1-甲基丙基)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用1-仲丁基-3，5-二氯-2(1H)-吡嗪酮和5，7-二氯二氫吲哚為原料制備題述化合物。
mp177-178℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.16 d，J＝1.9Hz，1H)，7.09(d，J＝1.8Hz，1H)，6.83(s，1H)，4.98-4.86(m，1H)，4.33(t，J＝8.1Hz，2H)，3.11(t，J＝7.9Hz，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.34(d，J＝6.6Hz，3H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H)；HRMS(ESI)對C16H17N3OCl3的計(jì)算值(M+H)+372.0437；實(shí)測值m/z 372.0428。
實(shí)施例5055-溴-3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二溴-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮和7-溴-5-甲氧基二氫吲哚鹽酸鹽為原料制備題述化合物。
mp133-135℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.92(d，J＝2.6Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.78(d，J＝2.2Hz，1H)，4.81-4.78(m，1H)，4.35(t，J＝7.7Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.11(t，J＝7.7Hz，2H)，1.87-1.73(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，0.89(t，J＝7.3Hz，6H)；HRMS(ESI)對C18H22N3O2Br2的計(jì)算值(M+H)+470.0079；實(shí)測值m/z 470.0084。
實(shí)施例5065-溴-1-(1-乙基丙基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二溴-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮和5-甲氧基-7-甲基二氫吲哚鹽酸鹽為原料制備題述化合物。
mp152-154℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.73(s，1H)，6.67(s，1H)，6.59(d，J＝1.9Hz，1H)，4.84-4.76(m，1H)，4.38(t，J＝7.7Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.05(t，J＝7.7Hz，2H)，2.06(s，3H)，1.87-1.73(m，2H)，1.70-1.59(m，2H)，0.89(t，J＝7.3Hz，6H)；HRMS(ESI)對C19H25N3O2Br的計(jì)算值(M+H)+406.1130；實(shí)測值m/z 406.1125。
實(shí)施例5075-溴-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二溴-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮和5，7-二氯二氫吲哚為原料制備題述化合物。mp158-160℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18(d，J＝1.8Hz，1H)，7.11(d，J＝2.2Hz，1H)，6.85(s，1H)，4.80-4.75(m，1H)，4.34(t，J＝8.1Hz，2H)，3.13(t，J＝8.1Hz，2H)，1.88-1.74(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，0.88(t，J＝7.3Hz，6H)；HRMS(ESI)對C17H19N3OBrCl2的計(jì)算值(M+H)+430.0089；實(shí)測值m/z 430.0109。
實(shí)施例5085-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和7-氯-5-甲氧基二氫吲哚鹽酸鹽為原料制備題述化合物。
mp118-120℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.93(s，1H)，6.71(s，2H)，4.34-4.24(m，2H)，4.09-4.01(m，1H)，3.76(s，3H)，3.08(t，J＝7.7Hz，2H)，1.93-1.74(m，2H)，1.06-0.98(m，1H)，0.95-0.81(m，3H)，0.79-0.72(m，1H)，0.54-0.44(m，2H)，0.34-0.22(m，1H)；HRMS(ESI)對C19H22N3O2Cl2的計(jì)算值(M+H)+394.1089；實(shí)測值m/z 394.1099。
實(shí)施例5093-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮
按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和7-溴-5-甲氧基二氫吲哚鹽酸鹽為原料制備題述化合物。
mp138-140℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.94(s，1H)，6.89(d，J＝2.2Hz，1H)，6.75(d，J＝2.5Hz，1H)，4.34-4.24(m，2H)，4.10-4.01(m，1H)，3.76(s，3H)，3.09(t，J＝7.9Hz，2H)，1.91-1.74(m，2H)，1.06-0.98(m，1H)，0.95-0.86(m，3H)，0.79-0.72(m，1H)，0.53-0.44(m，2H)，0.35-0.24(m，1H)；HRMS(CI)對C19H22N3O2BrCl的計(jì)算值(M+H)+438.0584；實(shí)測值m/z 438.0570。
實(shí)施例5105-氯-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5-甲氧基-7-甲基二氫吲哚鹽酸鹽為原料制備題述化合物。
mp160-162℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.89(s，1H)，6.67(d，J＝2.2Hz，1H)，6.59(d，J＝2.2Hz，1H)，4.37(t，J＝7.7Hz，2H)，4.29-4.04(m，1H)，3.79(s，3H)，3.04(t，J＝7.7Hz，2H)，2.07(s，3H)，1.95-1.75(m，2H)，1.08-1.00(m，1H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，0.82-0.75(m，1H)，0.57-0.47(m，2H)，0.36-0.29(m，1H)；
HRMS(ESI)對C20H25N3O2Cl的計(jì)算值(M+H)+374.1635；實(shí)測值m/z 374.1617。
實(shí)施例5115-氯-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5，7-二氯二氫吲哚為原料制備題述化合物。
mp166-168℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15(s，1H)，7.09(s，1H)，6.99(s，1H)，4.34-4.24(m，2H)，4.08-3.99(m，1H)，3.11(t，J＝8.1Hz，2H)，2.12-2.05(m，1H)，1.92-1.76(m，1H)，1.05-1.00(m，1H)，0.94-0.86(m，3H)，0.80-0.71(m，1H)，0.53-0.46(m，2H)，0.33-0.21(m，1H)；HRMS(ESI)對C18H19N3OCl3的計(jì)算值(M+H)+398.0594；實(shí)測值m/z 398.0575。
實(shí)施例5125-氯-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-3-(5，7-二溴-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮 部分A將二氫吲哚(2.2g，18.04mmol)的二氯甲烷溶液(160mL)與三溴吡啶噁(12g，37.6mmol)一起攪拌在25℃下16小時(shí)。將反應(yīng)液用飽和亞硫酸氫鈉(50mL)和水(50mL)猝滅。分離出二氯甲烷，用硫酸鎂干燥并真空汽提。剩余物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用20％乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到5，7-二溴二氫吲哚(4.2g，產(chǎn)率84％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.28(m，1H)，7.11(s，1H)，3.96(s br，1H)，3.63(t J＝9Hz，1H)，3.13(t J＝9Hz，2H).
部分B按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5，7-二溴二氫吲哚為原料制備題述化合物。
mp164-165℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(d，J＝1.8Hz，1H)，7.22(d，J＝1.5Hz，1H)，6.96(s，1H)，4.26(t，J＝8.1Hz，2H)，3.99(app.q，J＝8.3Hz，1H)，3.08(t，J＝7.9Hz，2H)，1.94-1.69(m，2H)，1.02-0.92(m，1H)，0.87(t，J＝7.5Hz，3H)，0.78-0.68(m，1H)，0.50-0.39(m，2H)，0.29-0.22(m，1H)；HRMS(ESI)對C18H19N3OBr2Cl的計(jì)算值(M+H)+485.9583；實(shí)測值m/z 485.9592。
實(shí)施例5135-氯-3-(7-氯-6-氟-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和7-氯-6-氟-5-甲氧基二氫吲哚為原料制備題述化合物。
mp128-130℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.96(s，1H)，6.79(d，J＝7.3Hz，1H)，4.33(t，J＝7.9Hz，2H)，4.08-4.00(m，1H)，3.86(s，3H)，3.08(t，J＝7.7Hz，2H)，1.94-1.74(m，2H)，1.07-0.97(m，1H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，0.80-0.73(m，1H)，0.55-0.44(m，2H)，0.34-0.27(m，1H)；HRMS(ESI)對C19H21N3O2Cl2F的計(jì)算值(M+H)+412.0995；實(shí)測值m/z 412.1019。
實(shí)施例5145-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1S)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮
按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[(1S)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和7-氯-5-甲氧基二氫吲哚鹽酸鹽為原料制備題述化合物。
mp128-130℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.93(s，1H)，6.71(s，2H)，4.34-4.24(m，2H)，4.11-3.99(m，1H)，3.75(s，3H)，3.08(t，J＝7.9Hz，2H)，1.93-1.73(m，2H)，1.06-0.99(m，1H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，0.79-0.72(m，1H)，0.54-0.43(m，2H)，0.34-0.24(m，1H)；HRMS(ESI)對C19H22N3O2Cl2的計(jì)算值(M+H)+394.1089；實(shí)測值m/z 394.1088。
實(shí)施例5153-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[(1S)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[(1S)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和7-溴-5-甲氧基二氫吲哚鹽酸鹽為原料制備題述化合物。
mp138-140℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.94(s，1H)，6.89(d，J＝2.2Hz，1H)，6.76(d，J＝2.2Hz，1H)，4.34-4.24(m，2H)，4.10-4.01(m，1H)，3.76(s，3H)，3.09(t，J＝7.9Hz，2H)，1.94-1.74(m，2H)，1.06-0.98(m，1H)，0.95-0.86(m，3H)，0.79-0.72(m，1H)，0.54-0.44(m，2H)，0.35-0.22(m，1H)；HRMS(ESI)對C19H22N3O2BrCl的計(jì)算值(M+H)+438.0584；實(shí)測值m/z 438.0605。
實(shí)施例5165-氯-1-[(1S)-1-環(huán)丙基丙基]-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法使用3，5-二氯-1-[(1S)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5-甲氧基-7-甲基二氫吲哚鹽酸鹽為原料制備題述化合物。
mp156-158℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.87(s，1H)，6.65(d，J＝1.8Hz，1H)，6.57(d，J＝2.2Hz，1H)，4.35(t，J＝7.7Hz，2H)，4.10-4.02(m，1H)，3.77(s，3H)，3.02(t，J＝7.7Hz，2H)，2.05(s，3H)，1.93-1.73(m，2H)，1.06-0.99(m，1H)，0.95-0.87(m，3H)，0.80-0.73(m，1H)，0.55-0.44(m，2H)，0.34-0.23(m，1H)；HRMS(ESI)對C20H25N3O2Cl的計(jì)算值(M+H)+374.1635；實(shí)測值m/z 374.1634。
實(shí)施例5175-氯-1-[(1S)-1-環(huán)丙基丙基]-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[(1S)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5，7-二氯二氫吲哚為原料制備題述化合物。
mp157-159℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15(s，1H)，7.09(s，1H)，6.99(s，1H)，4.34-4.24(m，2H)，4.08-3.99(m，0.5H)，3.11(t，J＝7.9Hz，2H)，2.42-2.36(m，0.5H)，2.16-2.00(m，1H)，1.94-1.74(m，1H)，1.07-0.99(m，1H)，0.94-0.86(m，3H)，0.80-0.71(m，1H)，0.53-0.42(m，2H)，0.36-0.20(m，1H)；HRMS(ESI)對C18H19N3OCl3的計(jì)算值(M+H)+398.0594；實(shí)測值m/z 398.0602。
實(shí)施例5185-氯-1-[(1S)-1-環(huán)丙基丙基]-3-(5，7-二溴-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮
按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[(1S)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5，7-二溴二氫吲哚為原料制備題述化合物。
mp165℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝1.8Hz，1H)，7.29(d，J＝1.8Hz，1H)，7.02(s，1H)，4.32(t，J＝7.9Hz，2H)，4.06(app.q，J＝8.0Hz，1H)，3.15(t，J＝8.1Hz，2H)，1.99-1.74(m，2H)，1.11-0.99(m，1H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，0.88-0.73(m，1H)，0.57-0.46(m，2H)，0.39-0.27(m，1H)；HRMS(CI)對C18H19N3OBr2Cl的計(jì)算值(M+H)+485.9583；實(shí)測值m/z 485.9604。
實(shí)施例5195-氯-3-(7-氯-6-氟-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1S)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[(1S)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和7-氯-6-氟-5-甲氧基二氫吲哚為原料制備題述化合物。
mp127-129℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.96(s，1H)，6.79(d，J＝7.3Hz，1H)，4.33(t，J＝7.9Hz，2H)，4.11-4.00(m，1H)，3.86(s，3H)，3.08(t，J＝7.7Hz，2H)，1.94-1.74(m，2H)，1.07-0.99(m，1H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，0.80-0.73(m，1H)，0.55-0.44(m，2H)，0.34-0.25(m，1H)；HRMS(ESI)對C19H21N3O2Cl2F的計(jì)算值(M+H)+412.0995；實(shí)測值m/z 412.1001。
實(shí)施例5205-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-2(1H)-吡嗪酮和5，7-二氯二氫吲哚為原料制備題述化合物。
mp93-95℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18(s，1H)，7.11(s，1H)，7.06(s，1H)，4.35(t，J＝7.9Hz，2H)，3.62-3.56(m，3H)，3.36(s，3H)，3.12(t，J＝8.1Hz，2H)，0.90-0.86(m，3H)；HRMS(ESI)對C16H17N3O2Cl3的計(jì)算值(M+H)+388.0386；實(shí)測值m/z 388.0358。
實(shí)施例5215-氯-3-(5，7-二溴-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-2(1H)-吡嗪酮
按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-2(1H)-吡嗪酮和5，7-二溴二氫吲哚為原料制備題述化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝1.8Hz，1H)，7.27(d，J＝1.8Hz，1H)，7.06(s，1H)，5.14-5.09(m，1H)，4.32(t，J＝7.9Hz，2H)，3.62-3.52(m，2H)，3.34(s，3H)，3.11(t，J＝8.1Hz，2H)，1.40(d，J＝7.0Hz，3H)；HRMS(CI)對C16H16N3O2Br2Cl的計(jì)算值(M+H)+474.9298；實(shí)測值m/z 474.9285。
實(shí)施例5225-氯-3-(7-氯-6-氟-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和7-氯-6-氟-5-甲氧基二氫吲哚為原料制備題述化合物。
mp140-142℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.00(s，1H)，6.79(d，J＝7.3Hz，1H)，4.97-4.85(m，1H)，4.34(t，J＝7.6Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.65(dd，J＝10.6，5.8Hz，1H)，3.54(dd，J＝10.6，3.7Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.07(t，J＝7.5Hz，2H)，1.90-1.72(m，2H)，0.92(t，J＝7.5Hz，3H)；HRMS(ESI)對C18H21N3O3Cl2F的計(jì)算值(M+H)+416.0944；實(shí)測值[m/z]416.0955。
實(shí)施例5233-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和7-溴-5-甲氧基二氫吲哚鹽酸鹽為原料制備題述化合物。
mp102-104℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.00(s，1H)，6.92(d，J＝2.5Hz，1H)，6.78(d，J＝2.2Hz，1H)，4.99-4.90(m，1H)，4.35(t，J＝7.7Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.67(dd，J＝10.6，5.5Hz，1H)，3.56(dd，J＝10.6，3.7Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.10(t，J＝7.9Hz，2H)，1.92-1.72(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)；HRMS(CI)對C18H22N3O3BrCl的計(jì)算值(M+H)+442.0533；實(shí)測值m/z 442.0532。
實(shí)施例5245-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮
按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5，7-二氯二氫吲哚為原料制備題述化合物。
mp143-146℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.15(d，J＝1.8Hz，1H)，7.09(d，J＝1.8Hz，1H)，7.03(s，1H)，4.94-4.90(m，1H)，4.32(t，J＝8.1Hz，2H)，3.65(dd，J＝10.6，5.5Hz，1H)，3.54(dd，J＝10.7，3.3Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.10(t，J＝8.1Hz，2H)，1.88-1.70(m，2H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)；HRMS(ESI)對C17H19N3O2Cl3的計(jì)算值(M+H)+402.0543；實(shí)測值m/z 402.0568。
實(shí)施例5255-溴-3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二溴-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和7-溴-5-甲氧基二氫吲哚鹽酸鹽為原料制備題述化合物。
mp122-123℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.07(s，1H)，6.92(d，J＝2.6Hz，1H)，6.77(d，J＝2.2Hz，1H)，4.95-4.80(m，1H)，4.34(t，J＝7.7Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.66(dd，J＝10.7，5.5Hz，1H)，3.56(dd，J＝10.3，3.3Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.10(t，J＝7.7Hz，2H)，1.87-1.74(m，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)；
HRMS(ESI)對C18H22N3O3Br2的計(jì)算值(M+H)+486.0028；實(shí)測值m/z 486.0018。
實(shí)施例5265-溴-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二溴-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5-甲氧基-7-甲基二氫吲哚鹽酸鹽為原料制備題述化合物。
mp116-118℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.98(s，1H)，6.67(s，1H)，6.58(d，J＝2.2Hz，1H)，4.97-4.95(m，1H)，4.38(t，J＝7.9Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.66(dd，J＝10.6，5.9Hz，1H)，3.56(dd，J＝10.6，3.6Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.04(t，J＝7.9Hz，2H)，2.06(s，3H)，1.92-1.72(m，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；HRMS(ESI)對C19H25N3O3Br的計(jì)算值(M+H)+422.1079；實(shí)測值m/z 422.1097。
實(shí)施例5275-溴-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二溴-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5，7-二氯二氫吲哚為原料制備題述化合物。
mp150-152℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18(d，J＝2.2Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.10(d，J＝1.8Hz，1H)，4.95-4.90(m，1H)，4.34(t，J＝8.1Hz，2H)，3.67(dd，J＝10.6，5.8Hz，1H)，3.55(dd，J＝10.6，3.5Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.12(t，J＝8.1Hz，2H)，1.92-1.72(m，2H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H)；HRMS(ESI)對C17H19N3O2BrCl2的計(jì)算值(M+H)+446.0038；實(shí)測值m/z 446.0008。
實(shí)施例5285-溴-3-(7-氯-6-氟-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二溴-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和7-氯-6-氟-5-甲氧基二氫吲哚為原料制備題述化合物。
mp150-152℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.09(s，1H)，6.81(d，J＝7.3Hz，1H)，4.95-4.90(m，1H)，4.35(t，J＝8.1Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.67(dd，J＝10.6，5.8Hz，1H)，3.56(dd，J＝10.6，3.5Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.09(t，J＝8.4Hz，2H)，1.96-1.77(m，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；HRMS(ESI)對C18H21N3O3BrClF的計(jì)算值(M+H)+460.0439；實(shí)測值m/z 460.0460。
實(shí)施例5293-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和7-溴-5-甲氧基二氫吲哚鹽酸鹽為原料制備題述化合物。
mp100-102℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.00(s，1H)，6.92(d，J＝2.5Hz，1H)，6.78(d，J＝2.6Hz，1H)，4.99-4.90(m，1H)，4.35(t，J＝7.7Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.67(dd，J＝10.6，5.7Hz，1H)，3.56(dd，J＝10.6，3.5Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.10(t，J＝7.7Hz，2H)，1.92-1.72(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)；HRMS(ESI)對C18H22N3O3BrCl的計(jì)算值(M+H)+442.0533；實(shí)測值m/z 442.0516。
實(shí)施例5305-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5，7-二氯二氫吲哚為原料制備題述化合物。
mp143-146℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.16(d，J＝1.9Hz，1H)，7.09(d，J＝1.9Hz，1H)，7.03(s，1H)，4.93-4.88(m，1H)，4.32(t，J＝8.1Hz，2H)，3.65(dd，J＝10.6，5.5Hz，1H)，3.54(dd，J＝10.6，3.5Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.11(t，J＝8.1Hz，2H)，1.90-1.70(m，2H)，0.91(t，J＝7.5Hz，3H)；HRMS(ESI)對C17H19N3O2Cl3的計(jì)算值(M+H)+402.0543；實(shí)測值m/z 402.0520。
實(shí)施例5315-溴-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二溴-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5，7-二氯二氫吲哚為原料制備題述化合物。
mp152-154℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18(d，J＝1.9Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.10(d，J＝1.8Hz，1H)，4.93-4.89(m，1H)，4.33(t，J＝7.9Hz，2H)，3.67(dd，J＝10.6，5.7Hz，1H)，3.55(dd，J＝10.6，3.3Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.12(t，J＝7.9Hz，2H)，1.92-1.72(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)；HRMS(ESI)對C17H19N3O2BrCl2的計(jì)算值(M+H)+446.0038；實(shí)測值m/z 446.0050。
實(shí)施例5325-氯-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮
按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-(1-異丙基-2-甲基丙基)-2(1H)-吡嗪酮和5-甲氧基-7-甲基二氫吲哚鹽酸鹽為原料制備題述化合物。
mp94-96℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.70(s，1H)，6.67(s，1H)，6.59(d，J＝2.2Hz，1H)，4.73(t，J＝7.7Hz，1H)，4.35(t，J＝7.9Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.05(t，J＝7.7Hz，2H)，2.22-2.14(m，2H)，2.05(s，3H)，1.00(d，J＝7.0Hz，6H)，0.90(d，J＝7.0Hz，6H)；HRMS(ESI)對C21H29N3O2Cl的計(jì)算值(M+H)+390.1948；實(shí)測值m/z 390.1958。
實(shí)施例5333-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[2-(甲硫基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[2-(甲硫基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮和7-溴-5-甲氧基二氫吲哚鹽酸鹽為原料制備題述化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.93(d，J＝2.5Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.79(d，J＝2.5Hz，1H)，4.36(t，J＝7.7Hz，2H)，4.05(t，J＝7.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.10(t，J＝7.5Hz，2H)，2.90(t，J＝7.0Hz，2H)，2.17(s，3H)；HRMS(CI)對C16H17N3O2SBrCl的計(jì)算值(M+)428.9913；實(shí)測值m/z 428.9899。
實(shí)施例5345-氯-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[2-(甲硫基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[2-(甲硫基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮和5-甲氧基-7-甲基二氫吲哚鹽酸鹽為原料制備題述化合物。
mp111-113℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.80(s，1H)，6.68(d，J＝2.2Hz，1H)，6.59(d，J＝2.2Hz，1H)，4.40(t，J＝7.7Hz，2H)，4.04(t，J＝7.1Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.04(t，J＝7.7Hz，2H)，2.89(t，J＝7.2Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.06(s，3H)；HRMS(CI)對C17H20N3O2SCl的計(jì)算值(M+)365.0965；實(shí)測值m/z365.0967。
實(shí)施例5355-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[2-(甲硫基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[2-(甲硫基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮和5，7-二氯二氫吲哚為原料制備題述化合物。
mp127-128℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19(d，J＝1.8Hz，1H)，7.12(d，J＝2.2Hz，1H)，6.93(s，1H)，4.36(t，J＝8.1Hz，2H)，4.06(t，J＝7.0Hz，2H)，3.13(t，J＝7.9Hz，2H)，2.89(t，J＝7.0Hz，2H)，2.16(s，3H)；HRMS(CI)對C15H14N3OSCl3的計(jì)算值(M+)388.9923；實(shí)測值m/z388.9920。
實(shí)施例5365-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-6-甲基-2(1H)-吡嗪酮 部分A將1-乙基丙胺(1.97g，22.6mmol)的乙腈溶液(50mL)用碳酸鉀(9.3g，67.7mmol)、2-溴丙腈(3.0g，22.6mmol)和KI(4.13g，24.9mmol)處理。將混合液在55℃下加熱20小時(shí)，隨后冷卻至室溫并經(jīng)硅藻土濾墊過濾。濃縮濾液，剩余物經(jīng)硅膠柱層析(2％MeOH的二氯甲烷溶液)純化得到黃色油狀的2-(1-乙基丙氨基)-丙腈(1.04g，產(chǎn)率36％)。
部分B將得自部分A的2-(1-乙基丙氨基)-丙腈(1.0g，7.92mmol)的甲苯溶液(36mL)用草酰氯(4.1mL，47.5mmol)處理，并將反應(yīng)混合液在50℃下加熱20小時(shí)。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫并濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱層析純化(10％乙酸乙酯的己烷溶液→20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到黃色無定形固體狀的3，5-二氯-1-(1-乙基丙基)-6-甲基-2(1H)-吡嗪酮(696mg，產(chǎn)率35％)
1H NMR(CDCl3)δ4.11-4.01(m，1H)，2.50(s，3H)，2.45-2.35(m，2H)，1.98-1.82(m，2H)，0.84(t，J＝7.5Hz，6H)；LRMS(APCI)m/z 248.9[(M+H)+對C9H13N2OCl2的計(jì)算值248.1]。
部分C將得自部分B的3，5-二氯-1-(1-乙基丙基)-6-甲基-2(1H)-吡嗪酮(80mg，0.321mmol)和7-氯-5-甲氧基二氫吲哚(61.9mg，0.337mmol)的THF溶液(1.6mL)冷卻至0℃，用六甲基二甲硅烷基氨基化鈉(353μL，0.353mmol，1M的THF溶液)處理。將反應(yīng)混合液升溫至室溫并攪拌過夜。將所述混合液轉(zhuǎn)移至裝有飽和碳酸氫鈉的分液漏斗中，水層用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱層析純化(10％乙酸乙酯的己烷溶液→40％乙酸乙酯的己烷溶液)得到棕色油狀的目標(biāo)化合物(22mg，17％產(chǎn)率)1H NMR(CDCl3)δ6.72(s，2H)，4.27(t，J＝7.88Hz，2H)，4.00-3.95(m，1H)，3.77(s，3H)，3.09(t，J＝7.8Hz，2H)，2.48-2.38(m，2H)，2.42(s，3H)，1.95-1.81(m，2H)，0.87(t，J＝7.5Hz，6H)；HRMS(ESI)m/z 396.1259[(M+H)+，對C19H24N3O2Cl2的計(jì)算值396.1246]。
實(shí)施例5375-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-環(huán)丁基丙基)-6-甲基-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例536描述的類似方法，使用1-(1-環(huán)丁基丙基)-3，5-二氯-6-甲基-2(1H)-吡嗪酮和5-甲氧基-7-甲基二氫吲哚鹽酸鹽為原料進(jìn)行制備，得到黃色無定形固體狀的題述化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.73(s，2H)，4.28(t，J＝8.4Hz，2H)，4.04-3.97(m，1H)，3.79(s，3H)，3.62-3.55(m，1H)，3.10(t，J＝7.7Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.42-2.35(m，1H)，2.22-2.10(m，1H)，1.90-1.50(m，5H)，1.58-1.50(m，1H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)；HRMS[(ESI)m/z 422.1420[(M+H)+，對C21H26N3O2Cl2的計(jì)算值422.1402]。
實(shí)施例5383-(5-溴-7-氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-甲基丙基-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-甲基丙基-2(1H)-吡嗪酮和5-溴-7-氯二氫吲哚為原料制備題述化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32(d，J＝1.8Hz，1H)，7.26(d，J＝1.9Hz，1H)，6.85(s，1H)，4.97-4.90(m，1H)，4.34(t，J＝8.1Hz，2H)，3.13(t，J＝7.9Hz，2H)，1.77-1.70(m，2H)，1.36(d，J＝7.0Hz，3H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)；HRMS(ESI)對C16H17N3OBrCl2的計(jì)算值(M+H)+415.9932；實(shí)測值m/z 415.9943。
實(shí)施例5393-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-乙基-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在XXXII(實(shí)施例481，部分B)描述的類似方法，使用5-溴-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮(實(shí)施例507)為原料，并以三乙基鋁代替三甲基鋁制備題述化合物。
mp136-137℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.14(d，J＝1.8Hz，1H)，7.09(d，J＝1.8Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.90-4.79(m，1H)，4.30(t，J＝8.1Hz，2H)，3.14(t，J＝8.1Hz，2H)，2.44(q，J＝7.4Hz，2H)，1.84-1.69(m，2H)，1.67-1.61(m，2H)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H)，0.86(t，J＝7.3Hz，6H)；HRMS(ESI)對C19H24N3OCl2的計(jì)算值(M+H)+380.1296；實(shí)測值m/z 380.1280。
實(shí)施例5403-(5-溴-7-氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮和5-溴-7-氯二氫吲哚為原料制備題述化合物。
mp156-157℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25(d，J＝1.8Hz，1H)，7.19(d，J＝2.9Hz，1H)，6.71(s，1H)，4.75-4.69(m，1H)，4.27(t，J＝7.9Hz，2H)，3.07(t，J＝8.1Hz，2H)，1.78-1.51(m，4H)，0.81(t，J＝7.3Hz，6H)；HRMS(ESI)對C17H19N3OBrCl2的計(jì)算值(M+H)+430.0089；實(shí)測值m/z 430.0106。
實(shí)施例5416-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-4-(1-乙基丙基)-4，5-二氫-5-氧代-2-吡嗪甲腈 用氮?dú)鈱?-溴-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮(實(shí)施例507)(100mg，0.23mmol)、氰化鋅(32mg，0.28mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(32mg，25μmol)的二甲基甲酰胺溶液(3ml)脫氣，并用微波加熱至175℃下5分鐘。將反應(yīng)混合液用水(5mL)稀釋，用乙酸乙酯(5mL×2)萃取。合并的有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥過濾并真空濃縮得到粗制剩余物。經(jīng)HPLC純化(反相C18，95％水的乙腈溶液，含0.1％三氟乙酸至5％水的乙腈溶液，含0.1％三氟乙酸，流速18ml/min，保留時(shí)間38.4min)，得到黃色固體狀的產(chǎn)物(18mg，21％)。
mp197-199℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.27(s，1H)，7.19(d，J＝2.2Hz，1H)，7.14(d，J＝1.8Hz，1H)，4.82-4.77(m，1H)，4.33(t，J＝7.9Hz，2H)，3.15(t，J＝7.7Hz，2H)，1.92-1.78(m，2H)，1.75-1.60(m，2H)，0.89(t，J＝7.3Hz，6H)；HRMS(ESI)對C18H19N4OCl2的計(jì)算值(M+H)+377.0936；實(shí)測值m/z 377.0910。
實(shí)施例5423-(5-溴-7-氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-3，5-二氯-2(1H)-吡嗪酮和5-溴-7-氯二氫吲哚為原料制備題述化合物。
mp154-156℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31(d，J＝1.9Hz，1H)，7.24(d，J＝1.8Hz，1H)，7.01(s，1H)，4.32(t，J＝8.1Hz，2H)，4.05(app.q，J＝8.2Hz，1H)，3.14(t，J＝7.9Hz，2H)，1.96-1.83(m，2H)，1.07-1.00(m，1H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)，0.81-0.75(m，1H)，0.55-0.48(m，2H)，0.35-0.28(m，1H)；HRMS(ESI)對C18H19N3OBrCl2的計(jì)算值(M+H)+442.0089；實(shí)測值m/z 442.0102。
實(shí)施例5433-(5-溴-7-氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[(1S)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用1-[(1S)-1-環(huán)丙基丙基]-3，5-二氯-2(1H)-吡嗪酮和5-溴-7-氯二氫吲哚為原料制備題述化合物。
mp126-127℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31(d，J＝1.9Hz，1H)，7.24(d，J＝1.4Hz，1H)，7.01(s，1H)，4.32(t，J＝7.9Hz，2H)，4.08-4.02(m，1H)，3.14(t，J＝8.1Hz，2H)，1.94-1.78(m，2H)，1.05-1.00(m，1H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)，0.81-0.77(m，1H)，0.54-0.48(m，2H)，0.34-0.30(m，1H)；HRMS(ESI)對C18H19N3OBrCl2的計(jì)算值(M+H)+442.0089；實(shí)測值m/z 442.0093。
實(shí)施例5445-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和7-氯-5-甲氧基二氫吲哚鹽酸鹽為原料制備題述化合物。
mp126-128℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.99(s，1H)，6.74(s，2H)，5.00-4.90(m，1H)，4.35(t，J＝8.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.67(dd，J＝10.6，5.5Hz，1H)，3.56(dd，J＝10.6，3.7Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.09(t，J＝7.7Hz，2H)，1.92-1.72(m，2H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)；HRMS(ESI)對C18H22N3O3Cl2的計(jì)算值(M+H)+398.1038；實(shí)測值m/z 398.1064。
實(shí)施例5455-氯-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5-甲氧基-7-甲基二氫吲哚鹽酸鹽為原料制備題述化合物。
mp62-64℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.92(s，1H)，6.67(s，1H)，6.59(d，J＝2.2Hz，1H)，5.02-4.92(m，1H)，4.38(t，J＝7.7Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.66(dd，J＝10.3，5.5Hz，1H)，3.56(dd，J＝10.6，3.6Hz，1H)，3.3 6(s，3H)，3.04(t，J＝7.7Hz，2H)，2.06(s，3H)，1.90-1.70(m，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)；HRMS(ESI)對C19H25N3O3Cl的計(jì)算值(M+H)+378.1584；實(shí)測值m/z 378.1604。
實(shí)施例5461-[6-氯-4-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-3，4-二氫-3-氧代吡嗪基]-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲腈 按照在實(shí)施例541描述的類似方法，使用3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮(實(shí)施例523)為原料制備題述化合物。
mp141-142℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.11(s，1H)，6.99(d，J＝2.6Hz，1H)，6.87(d，J＝2.6Hz，1H)，5.00-4.90(m，1H)，4.41(t，J＝8.1Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.68(dd，J＝10.7，5.2Hz，1H)，3.59(dd，J＝10.6，3.3Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.11(t，J＝8.1Hz，2H)，1.95-1.75(m，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)；
HRMS(CI)對C19H21N4O3Cl的計(jì)算值(M+H)+388.1302；實(shí)測值m/z 388.1298。
實(shí)施例5475-溴-3-(5-溴-7-氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二溴-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5-溴-7-氯二氫吲哚為原料制備題述化合物。
mp118℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31(s，1H)，7.24(s，1H)，7.13(s，1H)，4.98-4.90(m，1H)，4.32(t，J＝7.9Hz，2H)，3.66(dd，J＝10.7，5.9Hz，1H)，3.55(dd，J＝10.6，3.3Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.13(t，J＝7.9Hz，2H)，1.85-1.74(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)；HRMS(ESI)對C17H19N3O2Br2Cl的計(jì)算值(M+H)+489.0543；實(shí)測值m/z 489.9534。
實(shí)施例5483-(5-溴-7-氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5-溴-7-氯二氫吲哚為原料制備題述化合物。
mp121-122℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24(s，1H)，7.18(s，1H)，6.99(s，1H)，4.90-4.80(m，1H)，4.26(t，J＝8.1Hz，2H)，3.60(dd，J＝10.2，5.5Hz，1H)，3.49(dd，J＝10.6，3.3Hz，1H)，3.28(s，3H)，3.06(t，J＝8.1Hz，2H)，1.83-1.65(m，2H)，0.86(t，J＝7.4Hz，3H)；HRMS(ESI)對C17H19N3O2BrCl2的計(jì)算值(M+H)+446.0038；實(shí)測值m/z 446.0048。
實(shí)施例5495-溴-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二溴-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5-甲氧基-7-甲基二氫吲哚鹽酸鹽為原料制備題述化合物。
mp115-117℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.98(s，1H)，6.66(m，1H)，6.58(d，J＝2.2Hz，1H)，5.00-4.90(m，1H)，4.38(t，J＝8.1Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.66(dd，J＝10.2，5.5Hz，1H)，3.56(dd，J＝10.6，3.7Hz，1H)，3.36(s，3H)，3.04(t，J＝7.7Hz，2H)，2.06(s，3H)，1.92-1.70(m，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)；HRMS(ESI)對C19H25N3O3Br的計(jì)算值(M+H)+422.1079；實(shí)測值m/z 422.1096。
實(shí)施例5503-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉)-5-氯-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮 部分A將6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(6.19g，37.9mmol)的二氯甲烷溶液(76mL)用三溴吡啶鎓(25.42g，79.7mmol)處理。將反應(yīng)混合液在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉(50mL)和水(50mL)猝滅。分離出二氯甲烷，用硫酸鈉干燥并濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱層析純化，使用20％乙酸乙酯/己烷為洗脫液，得到8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉(2.93g，產(chǎn)率32％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.88(s 1H)，6.55(s，1H)，3.71(s，3H)，3.37-3.33(t，J＝6.6，2H)，2.78-2.74(t，2H)，1.97-1.89(m，2H)；LRMS(AP+)(M+H)+對C10H12NOBr的計(jì)算值241.1實(shí)測值241.0。
部分B按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮和8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉為原料制備題述化合物。mp125-126℃；HRMS(ESI)對C19H24N3O2BrCl的計(jì)算值(M+H)+440.0740；實(shí)測值m/z 440.0750。
實(shí)施例5513-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉)-5-氯-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉為原料制備題述化合物，mp127-129℃；HRMS(ESI)對C20H24N3O2BrCl的計(jì)算值(M+H)+452.0740；實(shí)測值m/z 452.0766。
實(shí)施例5523-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉)-5-氯-1-[(1S)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[(1S)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉為原料制備題述化合物。mp118-119℃；HRMS(ESI)對C20H24N3O2BrCl的計(jì)算值(M+H)+452.0740；實(shí)測值m/z 452.0734。
實(shí)施例5533-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉)-5-氯-1-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-2(1H)-吡嗪酮和8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉為原料制備題述化合物。mp146℃；HRMS(ESI)對C18H22N3O3BrCl的計(jì)算值(M+H)+442.0533；實(shí)測值m/z 442.0557。
實(shí)施例5545-溴-3-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二溴-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉為原料制備題述化合物。mp102-103℃；HRMS(ESI)對C19H24N3O3Br2的計(jì)算值(M+H)+500.0185；實(shí)測值m/z 500.0205。
實(shí)施例5553-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉)-5-氯-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉為原料制備題述化合物。mp93-94℃；HRMS(ESI)對C19H24N3O3BrCl的計(jì)算值(M+H)+456.0690；實(shí)測值m/z 456.0670。
實(shí)施例5563-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮
中間體5-溴-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪的合成 部分A將5-氟-2-硝基苯酚(5.00g，31.8mmol)和甲醇(120mL)合并，將混合液用甲醇鈉(4.6ml，190.8mmol，25％重量的甲醇溶液)處理。將反應(yīng)混合液在60℃下加熱40小時(shí)。將混合液轉(zhuǎn)移至裝有1N冷鹽酸的分液漏斗中，將水層用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到黃色固體狀的5-甲氧基-2-硝基苯酚(5.0g，產(chǎn)率93％)mp93.0-94.0℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.05(s，1H)，8.03(d，J＝10.3Hz，1H)，6.55-6.51(m，2H)，3.89(s，3H).
部分B將得自部分A的產(chǎn)物(3.0g，17.7mmol)溶解在甲醇(120mL)中。將反應(yīng)容器抽真空，用氮?dú)獯祾?，隨后加入10％Pd/C(600mg)。將所述混合液置于充滿H2氣氛的Parr搖瓶中1小時(shí)。催化劑經(jīng)硅藻土濾墊過濾除去，濃縮濾液得到棕色固體狀的2-氨基-5-甲氧基苯酚(2.52g，產(chǎn)率100％)，該產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟中。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，6.44(d，J＝2.9Hz，1H)，6.35(dd，J＝8.4，2.9Hz，1H)，3.73(s，3H).
部分C往劇烈攪拌著的得自部分B的產(chǎn)物(12.34g，88.69mmol)的無水丙酮溶液(355mL)中依次加入碳酸鉀(9.00g，68.70mmol)和1，2-二溴乙烷(2.50mL，28.75mmol)。加入3等份的碳酸鉀(9.00g、68.70mmol)和1，2-二溴乙烷(2.50mL，28.75mmol)，期間各間隔30分鐘。隨后將反應(yīng)混合液在加熱回流過夜。接著將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土濾墊過濾，濃縮濾液并經(jīng)硅膠柱層析純化(10％乙酸乙酯·40％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到黃色油狀的7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(4.60g，產(chǎn)率31％)，并回收原料(2.5g，回收率20％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.55(d，J＝8.5Hz，1H)，6.42-6.35(m，2H)，4.25-4.21(m，2H)，3.72(s，3H)，3.38-3.35(m，2H)；LRMS(APCI)m/z 166.0(M+H)+，對C9H12NO2的計(jì)算值166.2]。
部分D將得自部分C的產(chǎn)物(4.60g，27.85mmol)和三溴吡啶鎓(9.80g，30.63mmol)在二氯甲烷(280mL)的混合液在室溫下攪拌6.5小時(shí)。將反應(yīng)混合液用飽和亞硫酸鈉水溶液猝滅。水層用二氯甲烷萃取(3×)。合并的有機(jī)層依次用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。剩余物經(jīng)硅膠柱層析純化(10％乙酸乙酯-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到淺黃色油狀的5-溴-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(1.34g，產(chǎn)率20％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.65(d，J＝3.0Hz，1H)，6.40(d，J＝2.9Hz，1H)，4.25-4.22(m，2H)，3.71(s，3H)，3.46-3.42(m，2H).
實(shí)施例556的合成3，5-二氯-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮(67.9mg，0.275mmol)和5-溴-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪(67g，0.275mmol)在THF(1.4mL)中合并。將混合液冷卻至0℃，用NaHMDS(302μL，0.302mmol，1M的THF溶液)處理。移開冷浴，將反應(yīng)混合液在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合液倒入裝有飽和碳酸氫鈉的分液漏斗中，水層用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析(10％乙酸乙酯→30％乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到棕色油狀物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.73(d，J＝1.5Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.45(d，J＝1.3Hz-1H)，4.31-4.00(m，5H)，3.75(s-3H)，1.89-1.74(m，2H)，1.05-1.02(m，1H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)，0.90-0.75(m，1H)，0.52-0.49(m，2H)，0.35-0.25(m，1H)；HRMS(ESI)m/z 453.0459[M+，對C19H21N3O3BrCl的計(jì)算值453.0455]。
實(shí)施例5575-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-環(huán)丁基丙基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例413描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-(1-環(huán)丁基丙基)-2(1H)-吡嗪酮和7-氯-5-甲氧基二氫吲哚鹽酸鹽為原料進(jìn)行制備，得到黃色油狀的題述化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.74(s，2H)，6.67(s，1H)，4.90-4.80(m，1H)，4.34(t，J＝7.9Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.10(t，J＝7.7Hz，2H)，2.60-2.50(m，1H)，2.18-2.12(m，1H)，1.90-1.70(m，6H)，1.55-1.43(m，1H)，0.84(t，J＝7.5Hz，3H)；HRMS(ESI)m/z 408.1270[(M+H)+，對C20H24N3O2Cl2的計(jì)算值408.1246]。
實(shí)施例5583-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-(1-環(huán)丁基丙基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例556描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-(1-環(huán)丁基丙基)-2(1H)-吡嗪酮和5-溴-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪為原料進(jìn)行制備，得到棕色油狀的題述化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.73(d，J＝2.9Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.45(d，J＝2.6Hz，1H)，4.90-4.85(m，1H)，4.50-3.88(m，4H)，3.76(s，3H)，2.58-2.50(m，1H)，2.18-2.13(m，1H)，1.85-1.65(m，6H)，1.50-1.40(m，1H)，0.83(t，J＝7.4Hz，3H)；HRMS(ESI)m/z 468.0665[M+，對C20H24N3O3BrCl的計(jì)算值468.0690]。
實(shí)施例5593-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-(1-環(huán)丁基丙基)-2(1H)-吡嗪酮
按照在實(shí)施例556描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-(1-環(huán)丁基丙基)-2(1H)-吡嗪酮和5-氯-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪為原料進(jìn)行制備，得到黃色油狀的題述化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.70(s，1H)，6.55(d，J＝2.9Hz，1H)，6.41(d，J＝2.6Hz，1H)，4.88(s br，1H)，4.40-4.00(m，4H)，3.76(s，3H)，2.60-2.45(m，1H)，2.18-2.12(m，1H)，1.96-1.60(m，6H)，1.56-1.36(m，1H)，0.83(t，J＝7.6Hz，3H)；HRMS(ESI)m/z 424.1199[(M+H)+，對C20H24N3O3Cl2的計(jì)算值424.1195]。
實(shí)施例5603-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1S)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例556描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[(1S)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5-溴-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪為原料進(jìn)行制備，得到油狀的題述化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.03(s，1H)，6.73(d，J＝2.9Hz，1H)，6.45(d，J＝2.9Hz，1H)，4.44-3.89(m，5H)，3.75(s，3H)，1.96-1.70(m，2H)，1.12-1.00(m，1H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，0.84-0.72(m，1H)，0.56-0.44(m，2H)，0.35-0.25(m，1H)；HRMS(ESI)m/z 454.0518[(M+H)+，對C19H22N3O3BrCl的計(jì)算值454.0533]。
實(shí)施例5613-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1R)-(1-甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例556描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5-溴-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪為原料進(jìn)行制備，得到油狀的題述化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.05(s，1H)，6.73(d，J＝2.5Hz，1H)，6.45(d，J＝2.5Hz，1H)，5.09-4.86(m，1H)，4.50-3.84(m，4H)，3.76(s，3H)，3.70-3.52(m，2H)，3.34(s，3H)，1.92-0.76(m，5H)；HRMS(ESI)m/z 457.0410[M+，對C18H21N3O4BrCl的計(jì)算值457.0404]。
實(shí)施例5623-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1S)-(1-甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例556描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5-溴-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪為原料進(jìn)行制備，得到油狀的題述化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.05(s，1H)，6.73(d，J＝2.9Hz，1H)，6.45(d，J＝2.9Hz，1H)，5.08-4.86(m，1H)，4.52-3.84(m，4H)，3.76(m，3H)，3.68-3.52(m，2H)，3.34(m，3H)，2.00-0.80(m，5H)；HRMS(ESI)m/z 458.0457[(M+H)]+，對C18H22N3O4BrCl的計(jì)算值458.0482]。
實(shí)施例5633-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例556描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-2(1H)-吡嗪酮和5-溴-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪為原料進(jìn)行制備，得到油狀的題述化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.06(s，1H)，6.74(d，J＝3.0Hz，1H)，6.45(d，J＝2.5Hz，1H)，5.24-5.10(m，1H)，4.52-3.86(m，4H)，3.76(s，3H)，3.57(d，J＝3.7Hz，2H)，3.35(s，3H)，1.41(d，J＝6.9Hz，3H)；HRMS(ESI)m/z 444.0339[(M+H)+，對C17H20N3O4BrCl的計(jì)算值444.0326]。
實(shí)施例5645-氯-1-(1-環(huán)丁基丙基)-3-(7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例aaa描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-(1-環(huán)丁基丙基)-2(1H)-吡嗪酮和7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪為原料進(jìn)行制備，得到油狀的題述化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.91(d，J＝9.5Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.46-6.41(m，2H)，4.92-4.82(m，1H)，4.34-4.31(m，2H)，4.20-4.16(m，2H)，3.76(s，3H)，2.64-2.50(m，1H)，2.24-2.12(m，1H)，1.96-1.40(m，7H)，0.84(t，J＝7.5Hz，3H)；HRMS(ESI)m/z 390.1595[(M+H)+，對C20H25N3O3Cl的計(jì)算值390.1584]。
實(shí)施例5655-氯-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-3-(7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-2(1H)-吡嗪酮 按照在實(shí)施例556描述的類似方法，使用3，5-二氯-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮和7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪為原料進(jìn)行制備，得到油狀的題述化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.98(s，1H)，6.94(d，J＝9.6Hz，1H)，6.44-6.41(m，2H)，4.33-4.30(m，2H)，4.18-4.08(m，3H)，3.75(s，3H)，1.92-1.78(m，2H)；1.10-1.00(m，1H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，0.81-0.77(m，1H)，0.60-0.48(m，2H)，0.38-0.20(m，1H)；HRMS(ESI)m/z 376.1452[(M+H)+，對C19H23N3O3Cl的計(jì)算值376.1428]。
實(shí)施例5663-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-溴-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮
按照在實(shí)施例556描述的類似方法，使用3，5-二溴-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮和5-溴-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪為原料進(jìn)行制備，得到油狀的題述化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.14(s，1H)，6.75(d，J＝2.5Hz，1H)，6.46(d，J＝2.5Hz，1H)，5.08-4.86(m，1H)，4.50-3.88(m，4H)，3.77(s，3H)，3.70-3.52(m，2H)，3.36(s，3H)，1.92-1.70(m，2H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H)；HRMS(ESI)m/z 501.9992[(M+H)+，對C18H22N3O4Br2的計(jì)算值501.9977]。
應(yīng)用用于評價(jià)生物活性的CRF-R1受體結(jié)合測試。
以下為對用于標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合測試的含克隆的人CRF-R1受體的細(xì)胞膜的分離的描述，以及對該測試的描述。
信使RNA分離自人海馬。使用Oligo(dt)12-18將mRNA反轉(zhuǎn)錄，并通過PCR(聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng))將編碼區(qū)域從起始密碼子至終止密碼子擴(kuò)增。將所得的PCR片斷克隆到pGEMV的EcoRV部位中，在該部位使用XhoI+XbaI將插入片斷進(jìn)行改良(reclaimed)，并克隆至載體pm3ar的XhoI+XbaI部位(該部位包含CMV啟動子，SV40′t′剪接和較早的poly A信號(一種復(fù)制的Epstein-Barr病毒源)，以及勻霉素可選擇的標(biāo)記)。將所得表達(dá)載體(稱為phchCRFR)轉(zhuǎn)染至293EBNA細(xì)胞中，并在400μm勻霉素中選擇保留有游離體的細(xì)胞。將經(jīng)過在勻霉素中選擇4周后存活的細(xì)胞混合，在懸浮液中生長并用于產(chǎn)生用于以下所述的結(jié)合測試的膜中。隨后將含約1×108所述懸浮的細(xì)胞的各等分試樣離心以形成顆粒，將所得顆粒冷凍。
為進(jìn)行結(jié)合測試，將上述含用hCRFR1受體轉(zhuǎn)染的293EBNA細(xì)胞的冷凍顆粒在10ml冰冷凍的組織緩沖液(50mM HEPES緩沖液，pH7.0，含10mM MgCl2，2mM EGTA，1μg/1抑肽酶，1μg/ml亮抑蛋白酶肽和1μg/ml胃蛋白酶抑制劑)中均化。將均化液在40,000×g中離心12分鐘，再將所得的顆粒在10ml組織緩沖液中均化。再于40,000×g下離心12分鐘后，再將所述顆粒懸浮于濃度為360μg/ml的蛋白中，已備測試。
在96孔板上進(jìn)行結(jié)合測試，各孔具有300μl的容量。往各孔中加入50μl受測藥物稀釋液(藥物最終濃度為10-10-10-5M)，100μl125I-羊-CRF(125I-O-CRF)(最終濃度150pM)和150μl上述細(xì)胞均化液。隨后將所述板在室溫下培養(yǎng)2小時(shí)，接著經(jīng)GF/F過濾器(采用0.3％聚乙烯亞胺預(yù)浸漬)將培養(yǎng)液過濾，使用適當(dāng)?shù)募?xì)胞收集器收集。用冰凍的測試緩沖液洗滌過濾器兩次，移開各過濾器，在γ計(jì)數(shù)器上估計(jì)它們的放射性。
采用迭代曲線擬合程序LIGAND分析各受測藥物稀釋液對125I-O-CRF結(jié)合到細(xì)胞膜的抑制曲線[P.J.Munson和D.Rodbard，Anal.Biochem.107220(1980)]，該曲線得到抑制Ki值，可用于估計(jì)生物活性。
如果每種化合物抑制CRF的Ki值小于約10000nM，則可認(rèn)為該化合物具有活性。優(yōu)選化合物的抑制CRF的Ki值小于約1000nM。更優(yōu)選化合物的抑制CRF的Ki值小于約100nM。
在評價(jià)生物活性的CRF-R1受體結(jié)合測試中，本發(fā)明化合物的抑制CRF的Ki值小于約10000nM。
用于評價(jià)生物活性的另一種CRF-R1受體結(jié)合測試。
以下為對用于標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合測試的含克隆的人CRF-R1受體的細(xì)胞膜的分離的描述，以及對該測試本身的描述。
信使RNA分離自人海馬。使用Oligo(dt)12-18將mRNA反轉(zhuǎn)錄，并通過PCR(聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng))將編碼區(qū)域從起始密碼子至終止密碼子擴(kuò)增。將所得的PCR片斷克隆到pGEMV的EcoRV部位中，在該部位使用XhoI+XbaI將插入片斷進(jìn)行改良(reclaimed)，并克隆至載體pm3ar的XhoI+XbaI部位(該部位包含CMV啟動子，SV40′t′剪接和較早的poly A信號(一種復(fù)制的Epstein-Barr病毒源)，以及勻霉素可選擇的標(biāo)記)。將所得表達(dá)載體(稱為phchCRFR)轉(zhuǎn)染至293EBNA細(xì)胞中，并在400μm勻霉素中選擇保留有游離體的細(xì)胞。將經(jīng)過在勻霉素中選擇4周后存活的細(xì)胞混合，在懸浮液中生長并用于產(chǎn)生用于以下所述的結(jié)合測試的膜中。
使用標(biāo)準(zhǔn)磷酸鈣方法，用編碼人CRF-R1基因的載體轉(zhuǎn)染HEK293 EBNA-1細(xì)胞(HEK 293E，Invitrogen，CA)。所述載體序列包括復(fù)制的oriP源(使得游離體繼續(xù)存在于表達(dá)EBNA-1基因的細(xì)胞中)以及用于抗勻霉素的基因。轉(zhuǎn)染后，將細(xì)胞聚集并置于含用于選擇表達(dá)CRF-R1的細(xì)胞的勻霉素的培養(yǎng)基中。分離后，在放射配體結(jié)合測試和官能基測試中估計(jì)細(xì)胞集合體CL0138。這些細(xì)胞保存在Dulbecco改性的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中，該培養(yǎng)基含10％v/v胎牛血清(FBS)、2mM L-谷酰胺和400μg/mL勻霉素。將由該細(xì)胞系制備的細(xì)胞顆粒用于CRF1競爭結(jié)合測試中。隨后將各含約1×108懸浮的細(xì)胞的等分試樣離心以形成顆粒，在-80℃下冷凍并保存。
將上述含用hCRFR1受體轉(zhuǎn)染的293EBNA細(xì)胞的冷凍顆?；虼笫箢~皮組織(解剖自冷凍的大鼠大腦)制備為用于結(jié)合測試的表達(dá)CRF1的膜源。將組織或顆粒的細(xì)胞在冰中解凍，并使用BrinkmanPolytron(PT-10，設(shè)置為6每10秒)將其在組織緩沖液中均化(含50mMHEPES，10mM MgCl2，2mM EGTA和各1μg/ml的抑肽酶、亮抑蛋白酶肽和胃蛋白酶抑制劑，pH7.0，23℃)。將均化液在48,000×g中離心12分鐘，所得的顆粒通過一次再懸浮和離心步驟洗滌。得自大鼠額皮的膜按照類似方式制作，不同之處在于還采用了多一次的洗滌/離心循環(huán)。將最終的顆粒懸浮在組織緩沖液中，使用二金雞寧酸(BCA)測試法(Pierce，Rockford，IL)，以牛血清白蛋白為標(biāo)準(zhǔn)物測定蛋白質(zhì)濃度。
對前面所述的測定化合物對CRF1受體的結(jié)合親和力的方法(Arvantis等，1999；Rominger等，1998)進(jìn)行修改，然后用于平衡競爭結(jié)合試驗(yàn)中。所有的小分子配體最初在100％DMSO中制備，濃度為10-2M，隨后稀釋在測試緩沖液中，該緩沖液除包含0.15mM桿菌肽和0.1％w/v卵清蛋白外，其余與所述組織緩沖液相同。在一次性聚丙烯96孔板上進(jìn)行競爭測試，總體積為300μL。反應(yīng)通過加入50μL濃度為12的競爭化合物(最終濃度為10-11至10-5M)、100μL含放射配體[125I]羊CRF的測試緩沖液(最終濃度150pM)和150μL膜均化液(含5-10μg蛋白質(zhì))。在23℃下培養(yǎng)所述反應(yīng)混合液至平衡2小時(shí)。在用于CRF1受體的10μM DMP 696或SC241存在下確定特異結(jié)合。通過經(jīng)GF/C玻纖快速過濾(在0.3％v/v聚乙烯亞胺中預(yù)浸漬)，使用96-孔細(xì)胞收集器收集，接著用0.3mL冷洗滌緩沖液(PBS，pH7.0，含0.01％Triton X-100)洗滌2-3次來結(jié)束競爭結(jié)合測試。干燥過濾器，在γ計(jì)數(shù)器或96孔Packard Top計(jì)數(shù)器(效率80％)中計(jì)數(shù)。CRF1對來自大鼠額皮膜的競爭結(jié)合以類似的方式進(jìn)行，但[125I]羊CRF的放射配體濃度(最終濃度約200pM)和膜蛋白(40-65μg/孔)不同。
通過提高受測藥物的濃度對[125I]羊CRF結(jié)合到細(xì)胞膜的抑制作用通過對迭代非線性回歸曲線擬合程序Prism(GraphPad Prism，SanDiego，CA)的競爭方程的擬合數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以得到CRF1受體配體的結(jié)合親合性(IC50或Ki)。如果每種化合物抑制[125I]羊CRF結(jié)合的Ki值小于約10000nM，則可認(rèn)為該化合物具有活性。
對CRF-刺激的腺苷酸環(huán)化酶活性的抑制作用對CRF-刺激的腺苷酸環(huán)化酶活性的抑制作用的測試可按照G.Battaglia等人，Synapse 1572(1987)描述的方法來實(shí)施。簡要地說，測試在37℃下的200mL緩沖液中進(jìn)行10分鐘，該緩沖液含100mMTris-HCl(pH7.4 37℃)，10mM MgCl2，0.4mM EGTA，0.1％BSA，1mM異丁基甲基黃嘌呤(IBMX)，250單位/ml磷酸肌酸激酶，5mM肌酸磷酸酯，100mM鳥嘌呤核苷5′-三磷酸酯，100nM OCRF，拮抗劑肽(濃度10-9至10-6M)和0.8mg初始的濕重組織(約40-60mg蛋白質(zhì))。通過加入1mM ATP/32P]ATP(約2-4mCi/管)引發(fā)反應(yīng)，通過加入100ml50mM Tris-HCl，45mM ATP和2％月桂基硫酸鈉終止反應(yīng)。為了監(jiān)控cAMP的回收率，加入1μl[3H]cAMP(約40,000dpm)至各管中以進(jìn)行分離。通過依次在Dowex和鋁柱上洗脫將[32P]cAMP從[32P]ATP分離。
體內(nèi)生物學(xué)測試本發(fā)明化合物的體內(nèi)活性可使用任何一種有效并為本領(lǐng)域所接受的生物學(xué)測試方法來進(jìn)行評價(jià)。這些測試方法的例子包括AcousticStartle測試、Stair Climbing測試和Chronic Administration測試。用于測試本發(fā)明化合物的各種模型參見C.W.Berridge和A.J.Dunn.Brain Research Reviews 1571(1990)。
可在任何嚙齒動物或小哺乳動物上進(jìn)行化合物的測試。
本發(fā)明的化合物可用于治療患有抑郁癥、情感障礙和/或焦慮的患者中由于不正常的促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子相關(guān)的不平衡。
本發(fā)明的化合物在給藥后，通過活性試劑與哺乳動物體內(nèi)的試劑作用部位接觸來治療這些不正常狀態(tài)。所述化合物可以任何常規(guī)方式給藥，這些方式包括與藥物，以單獨(dú)治療藥物或聯(lián)合治療藥物的方式給藥。它們可單獨(dú)給藥，但通常是與藥物載體一起給藥，其中藥物載體的選擇以給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐為根據(jù)。
所給予的劑量根據(jù)用途和已知的各種因素而不同，例如具體藥物的藥效學(xué)特征及其給藥模式和途徑；接受者的年齡、健康狀況和體重；癥狀性質(zhì)和程度；同時(shí)治療的種類；治療頻率和所需要的治療效果。為了用于治療所述疾病或病癥，本發(fā)明化合物經(jīng)口給藥的日劑量為每千克體重0.002至200mg活性成分。通常分劑量為0.01至10mg/kg，每日分成1至4次給藥，或以緩釋劑型給藥將能有效地獲得所需的藥理學(xué)效果。
適合給藥的劑型(組合物)為每單位劑型包含約1mg至約100mg活性成分。在這些藥物組合物中，活性成分通常的存在量為約0.5至95％重量，基于組合物的總重量計(jì)算。
所述活性成分可以固體劑型口服給予，如膠囊劑、片劑和散劑，或者以液體劑型口服給予，例如酏劑、糖漿劑和/或混懸劑。本發(fā)明的化合物也可以無菌液體劑型胃腸外給藥。
明膠膠囊包含活性成分和適合的載體，例如但不限于乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、硬脂酸或纖維素衍生物等。可以使用類似的稀釋劑制成壓縮片。片劑和膠囊劑均可以制成緩釋產(chǎn)品，以便在若干小時(shí)內(nèi)持續(xù)釋放藥物。壓縮片劑也可以為糖包衣或膜包衣片劑，目的是遮蔽任何令人不愉快的氣味，或用于避免活性成分與空氣接觸，或者進(jìn)行腸溶包衣以便在胃腸道選擇性崩解。
口服給藥的液體劑型可含有著色劑或矯味劑，增加患者的順從性。
一般來說，水、藥學(xué)上可接受的油、鹽水、葡萄糖水溶液和有關(guān)糖溶液以及各種二元醇(例如丙二醇或聚乙二醇)為胃腸外溶液的合適載體。胃腸外給藥的溶液劑優(yōu)選包含所述活性成分的水溶性鹽、合適的增溶劑，需要的話，包含奶油物質(zhì)?？寡趸瘎?例如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸)為合適增溶劑，可以使用一種抗氧化劑或多種抗氧化劑混合使用。也可以使用檸檬酸及其鹽和EDTA。此外，胃腸外溶液劑可包含防腐劑，例如苯扎氯銨、對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯和氯丁醇。
合適的藥用載體見Remington’s Pharmaceutical Sciences，A.Osol，該書為藥學(xué)領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)參考書。
可用于給予本發(fā)明化合物的有效藥用劑型舉例說明如下膠囊劑可如下制備各種單位膠囊充填標(biāo)準(zhǔn)兩粒硬明膠膠囊，每粒膠囊充填有100mg活性成分粉，150mg乳糖，50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂。
軟明膠膠囊可以制備活性成分在可消化油(例如大豆油、棉子油或橄欖油)中的混合物，利用正壓置換泵注射入明膠形成包含100mg活性成分的軟明膠膠囊。然后應(yīng)當(dāng)洗滌并干燥膠囊。
片劑可用常規(guī)方法制備眾多片劑，其劑量單位為100mg活性成分，0.2mg膠體二氧化硅，5mg硬脂酸鎂，275mg微晶纖維素，11mg淀粉和98.8mg乳糖?？梢赃m當(dāng)包衣增強(qiáng)口感或延遲吸收。
本發(fā)明化合物還可用作神經(jīng)病學(xué)功能、機(jī)能障礙和疾病的生物化學(xué)研究的試劑或標(biāo)準(zhǔn)物。
雖然已采用某些優(yōu)選的實(shí)施方案對本發(fā)明作出描述和舉例說明，但其它實(shí)施方案對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的。因此，本發(fā)明并不限于這些具體描述和舉例說明的實(shí)施方案，而是在不偏離本發(fā)明的精神下可作出各種修改或變化。本發(fā)明的范圍如附加的權(quán)利要求書的描述。
權(quán)利要求
1.一種具有下式(I)或(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X為N或CR1；條件是當(dāng)X為N時(shí)，R1不可為-NR9R10或-NR9COR9；W為＝O、＝S、-H或(-H，-H)；Y為-C(＝O)-、-C(RY)2-、-C(RY)2CH2-、-OCH2-、-SOnCH2-、-N＝、-NRY-、-O-或-CH＝；RY每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、甲基、乙基和C1-C2鹵代烷基；B為R3、NHR3、NR3R1、OR3或SOnR3；R1每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、鹵素、-CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C8環(huán)烷基烷基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C8環(huán)烷基烷基各自任選被以下基團(tuán)取代鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R2為H、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C8環(huán)烷基烷基；其中各C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C8環(huán)烷基烷基任選被以下基團(tuán)取代鹵素、-CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R2a為H、F、Cl、Br、-CN、-OH、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C3烷氧基、環(huán)丙基氧基-、-OCF3、-CF3、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(H)CH3、-C(O)N(H)CH2CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)N(CH3)CH2CH3、-C(O)N(CH2CH3)2、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2N(CH3)CH2CH3、-S(O)2N(CH2CH3)2、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-NH2、-N(H)CH3、-N(H)CH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)2或-N(H)CF3；R3為C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C10環(huán)烯基烷基；其中在任何環(huán)烷基環(huán)上的一個(gè)碳可被O、S或NR9置換；且其中各C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C10環(huán)烯基烷基任選被1、2或3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2H、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；或者，R3為-OR3a、-NR3aR3b、-NHR3a、-SOnR3a、-SO2NHR3a、-SO2NR3aR3b、-COR3a、-CONHR3a或-CONR3aR3b；R3a和R3b獨(dú)立選自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基和C6-C10環(huán)烯基烷基；其中任何環(huán)烷基上的一個(gè)碳原子可被O、S或NR9置換；且其中各C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基和C6-C10環(huán)烯基烷基任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、-SH、-S(O)nR11、-COR6、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CONR6R7、-CO2H、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；R4每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12、-S(O)2NR9R10、-NO2、鹵素、C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基和雜芳基；其中C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任選被以下基團(tuán)取代-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12或鹵素；A1為CR5或N；A2為CR5或N；R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-H、C1-C10烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8、-S(O)2NR9R10和-S(O)nR11；其中C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基烷基、C1-C4鹵代烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7和-S(O)nR11；或者，鄰位原子上的兩個(gè)R5基團(tuán)可形成部分飽和或不飽和的5-7元稠合環(huán)，任選含有1-2個(gè)-O-或-SOn-或1-3個(gè)N雜原子，條件是該環(huán)不含任何S-S、O-O、S-O或N-S鍵；所述5-7元稠合環(huán)任選被以下基團(tuán)取代C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基烷基、C1-C4鹵代烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；R6和R7每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為H、C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C12二(烷氧基)烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基或雜芳基(C1-C4烷基)；或者NR6R7為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；R8每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基或雜芳基(C1-C4烷基)；R9和R10每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基；R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)或-NR6R7；R12每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基；芳基為苯基或萘基，各任選被1至5個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；雜芳基為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，這些基團(tuán)各任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；雜環(huán)基為飽和或部分飽和的雜芳基，任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR30、SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R32、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R32、-NR29R30和-CONR29R30；R28每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、苯基或苯基(C1-C4烷基)-；R29和R30每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基；R32每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基；和n為0、1或2。
2.權(quán)利要求1的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中W為(-H，-H)；Y為-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-或-OCH2-；R1為H、鹵素、-CN、C1-C2鹵代烷基、-OR10、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C4環(huán)烷基和C4-C6環(huán)烷基烷基；其中各C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基任選被以下基團(tuán)取代F、Cl、Br、CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；R2a為H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；R3為C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C6環(huán)烯基或C6-C10環(huán)烯基烷基；其中各C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C6環(huán)烯基或C6-C10環(huán)烯基烷基任選被1、2或3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、F、Cl、Br、-CF3、氰基、-OR7、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7和-CO2H；或者，R3為-S(O)R3a、-S(O)2R3a、-COR3a、-CONHR3a或-CONR3aR3b；R3a和R3b獨(dú)立選自C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C6環(huán)烯基或C6-C10環(huán)烯基烷基；其中各C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C6環(huán)烯基或C6-C10環(huán)烯基烷基任選被1、2或3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、F、Cl、-CF3和-OCF3；R4為-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12、-S(O)2NR9R10、-NO2、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；其中C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基任選被以下基團(tuán)取代-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12或鹵素；A1為CR5；A2為CR5；R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-H、C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C10環(huán)烷基烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8、-S(O)2NR9R10和-S(O)nR11；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C10環(huán)烷基烷基任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基烷基、C1-C4鹵代烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7和-S(O)nR11；R6和R7每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為H、甲基、乙基、丙基或丁基；R8每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為甲基、乙基、丙基或丁基；R9和R10每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、甲基、乙基、丙基或丁基；R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為H、甲基、乙基、丙基、丁基或-NR6R7；R12每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為甲基、乙基、丙基或丁基；和n為0、1或2。
3.權(quán)利要求2的式(I-b)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為H、鹵素、-CN、C1-C2鹵代烷基、-OR10或C1-C3烷基；R3為C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烷氧基烷基、C5-C6環(huán)烯基或C6-C7環(huán)烯基烷基；其中各C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烷氧基烷基、C5-C6環(huán)烯基或C6-C7環(huán)烯基烷基任選被1或2個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、F、Cl、-CF3和-OCF3；R4為-H、-OR10、-CN、-NR9R10、-S(O)2NR9R10、-NO2、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-SR12、-S(O)R12或-S(O)2R12；R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C4環(huán)烷基、C4-C5環(huán)烷基烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-S(O)2NR9R10、-CO2R8、-SCH3、-SCH2CH3、-S(O)R11或-S(O)2R11；R6和R7每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為H、甲基或乙基；R8每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為甲基或乙基；R9和R10每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、甲基或乙基；R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為甲基、乙基或-NR6R7；和R12每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為甲基或乙基。
4.權(quán)利要求3的式(I-c)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、甲氧基或C1-C2鹵代烷基；R3為C1-C6烷基，任選被1或2個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基和-CF3；R4為-H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；和R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基。
5.權(quán)利要求4的式(I-c)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為H、F、Cl、Br、甲基、乙基、-CN或-CF3；R3為丁基-、戊基-、己基-、庚基-、甲氧基-乙基-、甲氧基-丙基-、甲氧基-丁基-、甲氧基-戊基-、甲氧基-己基-、甲硫基-乙基-、甲硫基-丙基-、甲硫基-丁基-、甲硫基-戊基-、甲硫基-己基-、1-環(huán)丙基-丙基-、1-環(huán)丙基-丁基-、1-環(huán)丙基-戊基-、1-環(huán)丁基-丙基-、1-環(huán)丁基-丁基-、1-環(huán)丁基-戊基、1-環(huán)丙基-1-(CF3)-甲基-、1-環(huán)丙基-2-(CF3)-乙基-、1-環(huán)丙基-3-(CF3)-丙基-、1-環(huán)丁基-1-(CF3)-甲基-、1-環(huán)丁基-2-(CF3)-乙基-或1-環(huán)丁基-3-(CF3)-丙基-；R4為H、甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-、異丙氧基-、正丙氧基-、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-CN；和R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br或-CF3。
6.權(quán)利要求2的化合物，所述化合物選自1)5-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；2)5-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基-3-甲氧基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；3)5-氯-1-(1-乙基丙基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮；4)3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；5)3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-5-甲基-2(1H)-吡嗪酮；6)3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-5-甲基-2(1H)-吡嗪酮；7)5-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-甲基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；8)-3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-(1-甲基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；9)5-氯-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-甲基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；10)5-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-甲基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；11)5-溴-3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；12)5-溴-1-(1-乙基丙基)-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮；13)5-溴-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；14)5-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；15)3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；16)5-氯-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮；17)5-氯-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮；18)5-氯-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-3-(5，7-二溴-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮；19)5-氯-3-(7-氯-6-氟-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；20)5-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1S)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；21)3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[(1S)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；22)5-氯-1-[(1S)-1-環(huán)丙基丙基]-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮；23)5-氯-1-[(1S)-1-環(huán)丙基丙基]-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮；24)5-氯-1-[(1S)-1-環(huán)丙基丙基]-3-(5，7-二溴-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮；25)5-氯-3-(7-氯-6-氟-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1S)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；26)5-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-2(1H)-吡嗪酮；27)5-氯-3-(5，7-二溴-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-2(1H)-吡嗪酮；28)5-氯-3-(7-氯-6-氟-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；29)3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；30)5-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；31)5-溴-3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；32)5-溴-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮33)5-溴-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；34)5-溴-3-(7-氯-6-氟-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；35)3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；36)5-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；37)5-溴-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基)-2(1H)-吡嗪酮；38)5-氯-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；39)3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[2-(甲硫基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮；40)5-氯-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[2-(甲硫基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮；41)5-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[2-(甲硫基)乙基]-2(1H)-吡嗪酮；42)5-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基丙基)-6-甲基-2(1H)-吡嗪酮；43)5-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-環(huán)丁基丙基)-6-甲基-2(1H)-吡嗪酮；44)3-(5-溴-7-氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-甲基丙基-2(1H)-吡嗪酮；45)3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-乙基-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；46)3-(5-溴-7-氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；47)6-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-4-(1-乙基丙基)-4，5-二氫-5-氧代-2-吡嗪甲腈；48)3-(5-溴-7-氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；49)3-(5-溴-7-氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1-[(1S)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；50)5-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；51)5-氯-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；52)1-[6-氯-4-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-3，4-二氫-3-氧代吡嗪基]-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-7-甲腈；53)5-溴-3-(5-溴-7-氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)-丙基]-2(1H)-吡嗪酮；54)3-(5-溴-7-氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氯-1[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；和55)5-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-環(huán)丁基丙基)-2(1H)-吡嗪酮。
7.權(quán)利要求2的式(I-d)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、甲氧基或C1-C2鹵代烷基；R3為C1-C6烷基，任選被1或2個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基和-CF3；R4為-H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；和R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基。
8.權(quán)利要求7的式(I-d)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為H、F、Cl、Br、甲基、乙基、-CN或-CF3；R3為丁基-、戊基-、己基-、庚基-、甲氧基-乙基-、甲氧基-丙基-、甲氧基-丁基-、甲氧基-戊基-、甲氧基-己基-、甲硫基-乙基-、甲硫基-丙基-、甲硫基-丁基-、甲硫基-戊基-、甲硫基-己基-、1-環(huán)丙基-丙基-、1-環(huán)丙基-丁基-、1-環(huán)丙基-戊基-、1-環(huán)丁基-丙基-、1-環(huán)丁基-丁基-、1-環(huán)丁基-戊基、1-環(huán)丙基-1-(CF3)-甲基-、1-環(huán)丙基-2-(CF3)-乙基-、1-環(huán)丙基-3-(CF3)-丙基-、1-環(huán)丁基-1-(CF3)-甲基-、1-環(huán)丁基-2-(CF3)-乙基-或1-環(huán)丁基-3-(CF3)-丙基-；R4為H、甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-、異丙氧基-、正丙氧基-、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-CN；和R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br或-CF3。
9.權(quán)利要求7的化合物，所述化合物選自3-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉)-5-氯-1-(1-乙基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；3-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉)-5-氯-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；3-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉)-5-氯-1-[(1S)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；3-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉)-5-氯-1-[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-2(1H)-吡嗪酮；5-溴-3-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉)-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；和3-(8-溴-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫喹啉)-5-氯-1-[(1S)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮。
10.權(quán)利要求2的式(I-e)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、甲氧基或C1-C2鹵代烷基；R3為C1-C6烷基，任選被1或2個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、環(huán)丙基、環(huán)丁基和-CF3；R4為-H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基；和R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、F、Cl、Br、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2鹵代烷氧基。
11.權(quán)利要求10的式(I-e)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為H、F、Cl、Br、甲基、乙基、-CN或-CF3；R3為丁基-、戊基-、己基-、庚基-、甲氧基-乙基-、甲氧基-丙基-、甲氧基-丁基-、甲氧基-戊基-、甲氧基-己基-、甲硫基-乙基-、甲硫基-丙基-、甲硫基-丁基-、甲硫基-戊基-、甲硫基-己基-、1-環(huán)丙基-丙基-、1-環(huán)丙基-丁基-、1-環(huán)丙基-戊基-、1-環(huán)丁基-丙基-、1-環(huán)丁基-丁基-、1-環(huán)丁基-戊基、1-環(huán)丙基-1-(CF3)-甲基-、1-環(huán)丙基-2-(CF3)-乙基-、1-環(huán)丙基-3-(CF3)-丙基-、1-環(huán)丁基-1-(CF3)-甲基-、1-環(huán)丁基-2-(CF3)-乙基-或1-環(huán)丁基-3-(CF3)-丙基-；R4為H、甲基-、乙基-、甲氧基-、乙氧基-、異丙氧基-、正丙氧基-、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-CN；和R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br或-CF3。
12.權(quán)利要求10的化合物，所述化合物選自3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-(1-環(huán)丁基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-(1-環(huán)丁基丙基)-2-(1H)-吡嗪酮；3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1S)-1-環(huán)丙基丙基]-2(1H)-吡嗪酮；3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1R)-(1-甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1S)-(1-甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]-2(1H)-吡嗪酮；5-氯-1-(1-環(huán)丁基丙基)-3-(7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-2(1H)-吡嗪酮；5-氯-1-[(1R)-1-環(huán)丙基丙基]-3-(7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-2(1H)-吡嗪酮；和3-(5-溴-7-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-5-氯-1-[(1R)-1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮。
13.權(quán)利要求1的式(I-a)或(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X為N或CR1；條件是當(dāng)X為N時(shí)，R1不可為-NR9R10或-NR9COR9；W為O、S、H或(-H，-H)；Y為CO、CH2、CH2CH2、OCH2、SOnCH2、N、NH、NCH3、O或CH；B為R3、NHR3、NR3R1、OR3或SOnR3；R1每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、鹵素、-CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C8環(huán)烷基烷基；其中各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C8環(huán)烷基烷基任選被以下基團(tuán)取代鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R2為H、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C8環(huán)烷基烷基；其中各C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C8環(huán)烷基烷基任選被以下基團(tuán)取代鹵素、-CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R3為C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C10環(huán)烯基烷基；其中任何環(huán)烷基環(huán)上的一個(gè)碳原子可被O、S或NR9置換；且其中各C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C10環(huán)烯基烷基任選被1、2或3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R-、-CO2H、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；或者，R3為-OR3a、-NR3aR3b、-NHR3a、-SOnR3a、-SO2NHR3a、-SO2NR3aR3b、-COR3a、-CONHR3a或-CONR3aR3b；R3a和R3b獨(dú)立選自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基和C6-C10環(huán)烯基烷基；其中任何環(huán)烷基上的一個(gè)碳原子可被O、S或NR9置換；和其中各C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基和C6-C10環(huán)烯基烷基任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、-SH、-S(O)nR11、-COR6、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CONR6R7、-CO2H、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；R4每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12、鹵素、C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基和雜芳基；其中C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任選被以下基團(tuán)取代-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12或鹵素；A1為CR5或N；A2為CR5或N；R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、C1-C10烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8或-S(O)nR11；其中C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基烷基、C1-C4鹵代烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；或者，鄰位原子上的兩個(gè)R5基團(tuán)可形成部分飽和或不飽和的5-7元稠合環(huán)，任選含有1-2個(gè)-O-或-SOn-或1-3個(gè)N雜原子，條件是該環(huán)不含任何S-S、O-O、S-O或N-S鍵；所述5-7元稠合環(huán)任選被以下基團(tuán)取代C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基烷基、C1-C4鹵代烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；R6和R7每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為H、C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C12二(烷氧基)烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基或雜芳基(CI-C4烷基)；或者NR6R7為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；R8每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基或雜芳基(C1-C4烷基)；R9和R10每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基；R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)或-NR6R7；R12每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基；芳基為苯基或萘基，各任選被1至5個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；雜芳基為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，各任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；雜環(huán)基為飽和或部分飽和的雜芳基，任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR30、SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R32、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R32、-NR29R30和-CONR29R30；R28每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、苯基或苯基(C1-C4烷基)-；R29和R30每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基；R32每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基；和n為0、1或2。
14.權(quán)利要求13的式(I-a)的化合物 其中W為(-H，-H)；Y為CH2；R1每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、鹵素、-CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C8環(huán)烷基烷基；其中各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C8環(huán)烷基烷基各任選被以下基團(tuán)取代鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R2為H、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基；其中各C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基任選被以下基團(tuán)取代鹵素、-CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R3為C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C10環(huán)烯基烷基；其中任何環(huán)烷基環(huán)上的一個(gè)碳原子可被O、S或NR9置換；且其中各C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C10環(huán)烯基烷基任選被1、2或3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2H、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；或者R3為-OR3a、-NR3aR3b、-NHR3a、-SOnR3a、-SO2NHR3a、-SO2NR3aR3b、-COR3a、-CONHR3a或-CONR3aR3b；R3a和R3b獨(dú)立選自C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基和C6-C10環(huán)烯基烷基；其中任何環(huán)烷基上的一個(gè)碳原子可被O、S或NR9置換；且其中各C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基和C6-C10環(huán)烯基烷基任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、-SH、-S(O)nR11、-COR6、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CONR6R7、-CO2H、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；R4每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NHR9R10、-S(O)nR12、鹵素、C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基和雜芳基；其中C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任選被以下基團(tuán)取代-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12或鹵素；A1為CH；A2為CH；R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、C1-C10烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8或-S(O)nR11；其中C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基烷基、C1-C4鹵代烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；或者，鄰位原子上的兩個(gè)R5基團(tuán)可形成部分飽和或不飽和的5-7元稠合環(huán)，任選含有1-2個(gè)-O-或-SOn-或1-3個(gè)N雜原子，條件是該環(huán)不含任何S-S、O-O、S-O或N-S鍵；所述5-7元稠合環(huán)任選被以下基團(tuán)取代C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基烷基、C1-C4鹵代烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；R6和R7每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為H、C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C12二(烷氧基)烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基或雜芳基(C1-C4烷基)；或者NR6R7為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；R8每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基或雜芳基(C1-C4烷基)；R9和R10每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基；R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)或-NR6R7；R12每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基；芳基為苯基或萘基，各任選被1至5個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；雜芳基為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹淋基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，各任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；雜環(huán)基為飽和或部分飽和的雜芳基，任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR30、SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R32、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R32、-NR29R30和-CONR29R30；R28每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、苯基或苯基(C1-C4烷基)-；R29和R30每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基；R32每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基；和n為0、1或2。
15.權(quán)利要求14的式(I-a)的化合物，其中W為(-H，-H)；Y為CH2；R1為鹵素；R3為C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基或C2-C10烷氧基烷基；其中任何環(huán)烷基環(huán)上的一個(gè)碳原子可被O、S或NR9置換；R4和R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-OR10、鹵素、C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷氧基；A1為CH；A2為CH；R9和R10每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基。
16.權(quán)利要求15的式(I-a)的化合物，其中W為(-H，-H)；Y為CH2；R1為鹵素；R3為C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基或C2-C10烷氧基烷基；R4和R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-OR10、鹵素、C1-C6烷基和C1-C6鹵代烷氧基；A1為CH；A2為CH；和R10每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自C1-C4烷基。
17.權(quán)利要求16的化合物，所述化合物選自5-氯-1-(1-環(huán)丙基丙基)-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2(1H)-吡嗪酮；5-氯-3-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；5-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；5-氯-3-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基-3-甲氧基丙基)-2(1H)-吡嗪酮；5-氯-3-(5-甲氧基-7-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；5-氯-3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-2(1H)-吡嗪酮；和5-氯-3-(7-溴-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(1-乙基-3-甲氧基丙基)-2(1H)-吡嗪酮。
18.權(quán)利要求13的式(II)的化合物 其中X為N；W為(-H，-H)；Y為CH2；B為NHR3；R1每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、鹵素、-CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C8環(huán)烷基烷基；其中各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C8環(huán)烷基烷基任選被以下基團(tuán)取代鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R2為H、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基；其中各C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基任選被以下基團(tuán)取代鹵素、-CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R3為C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C10環(huán)烯基烷基；其中任何環(huán)烷基環(huán)上的一個(gè)碳原子可被O、S或NR9置換；且其中各C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C10環(huán)烯基烷基任選被1、2或3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2H、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；R4每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12、鹵素、C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基和雜芳基；其中C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任選被以下基團(tuán)取代-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12或鹵素；A1為CH；A2為CH；R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、C1-C10烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8或-S(O)nR11；其中C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基烷基、C1-C4鹵代烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；或者，鄰位原子上的兩個(gè)R5基團(tuán)可形成部分飽和或不飽和的5-7元稠合環(huán)，任選含有1-2個(gè)-O-或-SOn-或1-3個(gè)N雜原子，條件是該環(huán)不含任何S-S、O-O、S-O或N-S鍵；所述5-7元稠合環(huán)任選被以下基團(tuán)取代C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基烷基、C1-C4鹵代烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；R6和R7每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為H、C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C12二(烷氧基)烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基或雜芳基(C1-C4烷基)；或者NR6R7為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；R8每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基或雜芳基(C1-C4烷基)；R9和R10每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基；R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)或-NR6R7；R12每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基；芳基為苯基或萘基，各任選被1至5個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；雜芳基為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，各任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；雜環(huán)基為飽和或部分飽和的雜芳基，任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR30、SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R32、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R32、-NR29R30和-CONR29R30；R28每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、苯基或苯基(C1-C4烷基)-；R29和R30每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基；R32每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基；和n為0、1或2。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中X為N；W為(-H，-H)；Y為CH2；B為NHR3；R1為C1-C6烷基；R2為H、鹵素、CN或-COR10；R4和R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-OR10、鹵素或C1-C6鹵代烷氧基；A1和A2為CH；和R10為H。
20.權(quán)利要求19的化合物，所述化合物選自1)4-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶；2)5-氯-4-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶；3)5-溴-4-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶；4)4-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-5-碘-2-甲基嘧啶；5)5-氰基-4-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶；6)4-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-5-甲?；?2-甲基嘧啶；7)4-(5，7-二氯-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-5-羥甲基-2-甲基嘧啶；8)4-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶；9)4-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氰基-6-(1-乙基丙氨基)-2-甲基嘧啶；10)4-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-乙基丙氨基)-5-甲?；?2-甲基嘧啶；11)4-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-[1-(1-乙基-3-甲氧基)丙氨基]-2-甲基嘧啶；12)4-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-[1-(1-乙基-3-甲氧基)丙氨基]-5-碘-2-甲基嘧啶；13)4-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氰基-6-[1-(1-乙基-3-甲氧基)丙氨基]-2-甲基嘧啶；14)4-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-[1-(1-甲氧基甲基)丙氨基]-2-甲基嘧啶；15)4-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-碘-6-[1-(1-甲氧基甲基)丙氨基]-2-甲基嘧啶；16)4-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-氰基-6-[1-(1-甲氧基甲基)丙氨基]-2-甲基嘧啶；17)4-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5-甲?；?6-[1-(1-甲氧基甲基)丙氨基]-2-甲基嘧啶；18)4-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-甲基丁氨基)-2-甲基嘧啶；19)4-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-(1-甲基丙氨基)-2-甲基嘧啶；和20)4-(7-氯-5-甲氧基-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)-6-[1-(1-環(huán)丁基)乙氨基)-2-甲基嘧啶。
21.權(quán)利要求13的化合物，其中X為CR1；W為(-H，-H)；Y為CH2；B為NHR3；R1每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、鹵素、-CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C8環(huán)烷基烷基；其中各C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C8環(huán)烷基烷基任選被以下基團(tuán)取代鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R2為H、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-COR10、-OR10、SH、-S(O)nR12、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基；其中各C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基任選被以下基團(tuán)取代鹵素、-CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-NR9COR9、-COR10、-OR10、SH或-S(O)nR12；R3為C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C10環(huán)烯基烷基；其中任何環(huán)烷基環(huán)上的一個(gè)碳原子可被O、S或NR9置換；且其中各C1-C10烷基、C3-C10烯基、C3-C8炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C2-C10烷氧基烷基、C5-C10環(huán)烯基或C6-C10環(huán)烯基烷基任選被1、2或3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR11、-COR6、-NHR6SO2R8、-OC(O)NR6R7、-N3、-OC(O)OR7、-CO2R8、-OC(O)R6、-NR7COR6、-N(COR6)2、-NR7CONR6R7、-NR7CO2R8、-NR6R7、-CONR6R7、-CO2H、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；R4每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自-H、-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12、鹵素、C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基和雜芳基；其中C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基任選被以下基團(tuán)取代-OR10、-COR9、-CO2R8、-CONR9R10、-CN、-NR9R10、-S(O)nR12或鹵素；A1為CH；A2為CH；R5每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為-H、C1-C10烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、-NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R11、-CO2R8或-S(O)nR11；其中C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4烯基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基烷基、C1-C4鹵代烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、-NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；或者，鄰位原子上的兩個(gè)R5基團(tuán)可形成部分飽和或不飽和的5-7元稠合環(huán)，任選含有1-2個(gè)-O-或-SOn-或1-3個(gè)N雜原子，條件是該環(huán)不含任何S-S、O-O、S-O或N-S鍵；所述5-7元稠合環(huán)任選被以下基團(tuán)取代C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基烷基、C1-C4鹵代烷基、-NO2、鹵素、-CN、-NR6R7、NR6COR7、NR6CO2R8、-COR6-OR7、-CONR6R7、-CO2R8、-CO(NOR9)R7或-S(O)nR11；R6和R7每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為H、C1-C6烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、C5-C12二(烷氧基)烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基或雜芳基(C1-C4烷基)；或者NR6R7為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；R8每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基或雜芳基(C1-C4烷基)；R9和R10每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基；R11每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)或-NR6R7；R12每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基；芳基為苯基或萘基，各任選被1至5個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；雜芳基為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，各任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR30、-SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R28、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R28、-NR29R30和-CONR29R30；雜環(huán)基為飽和或部分飽和的雜芳基，任選被1至3個(gè)每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自以下基團(tuán)的取代基取代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C7環(huán)烷基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR30、SH、-S(O)nR32、-COR32、-CO2R32、-OC(O)R32、-NR29COR29、-N(COR32)2、-NR29CONR29R30、-NR29CO2R32、-NR29R30和-CONR29R30；R28每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、苯基或苯基(C1-C4烷基)-；R29和R30每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烷氧基烷基和C4-C7環(huán)烷基烷基；R32每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立為C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基或C4-C7環(huán)烷基烷基；和n為0、1或2。
22.一種藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21的化合物及藥學(xué)上可接受的載體。
23.一種治療患有以下疾病的哺乳動物的方法情感障礙、焦慮、抑郁癥、頭痛、過敏性腸綜合征、創(chuàng)傷后緊張綜合征、核上麻痹、免疫抑制、早老性癡呆癥、胃腸疾病、神經(jīng)性厭食癥或其它進(jìn)食障礙、藥癮、藥物或酒精脫癮綜合征、炎癥、心血管或與心臟相關(guān)的疾病、生育問題、人免疫缺陷病毒感染、出血緊張、肥胖、不孕癥、頭和脊柱損傷、癲癇癥、中風(fēng)、潰瘍、肌萎縮性側(cè)索硬化或低血糖；所述方法包括給予所述哺乳動物劑量的權(quán)利要求22的藥物組合物。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述哺乳動物患有情感障礙、焦慮或抑郁癥。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)和(II)的新的取代的吡嗪酮、吡啶和嘧啶這些化合物可特別用作CRF受體配體，因此，可用于治療各種與神經(jīng)病學(xué)相關(guān)的疾病，如情感障礙、焦慮和抑郁癥。
文檔編號C07D413/04GK1527710SQ02814090
公開日2004年9月8日 申請日期2002年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月14日
發(fā)明者A·G·阿瓦尼蒂斯, P·J·吉利甘, R·A·哈茨, A G 阿瓦尼蒂斯, 吉利甘, 哈茨 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布藥品公司