一種酒石酸托特羅定片的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及了一種酒石酸托特羅定片，本發(fā)明屬于藥物制造新技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及酒石酸托特羅定片及其一種制備方法，該片是以酒石酸托特羅定為主要成分，由酒石酸托特羅定固態(tài)組合物與輔料混合均勻，直接壓片而成；所述的酒石酸托特羅定固態(tài)組合物按如下方法制備而成：將酒石酸托特羅定、殼聚糖、枸櫞酸鹽組合物經(jīng)粉碎混合均勻，干法制粒；酒石酸托特羅定與殼聚糖、枸櫞酸鹽的重量比為1:10～20:0.8～2。本發(fā)明的酒石酸托特羅定片解決了酒石酸托特羅定片含量均勻度差，體外溶出度差異大、味苦的缺點(diǎn)，提高了藥品療效，具有更理想的治療效果。
【專利說明】
一種酒石酸托特羅定片
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制造新技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種酒石酸托特羅定片及其一種制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 酒石酸托特羅定(tolterodine L-tartrate)為美國輝瑞公司研制開發(fā)，于1998年 在美國批準(zhǔn)上市，商品名得妥。本品用于緩解膀胱過度活動(dòng)所致的尿頻、尿急和緊迫性尿失 禁癥狀，為競(jìng)爭(zhēng)性Μ膽堿受體阻滯劑。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果提示本品對(duì)膀胱的選擇性高于唾液腺， 但尚未得到臨床的證實(shí)。本品口服后經(jīng)肝臟代謝成起主要藥理作用的活性代謝產(chǎn)物5-羥甲 基衍生物，其抗膽堿活性與本品相近。兩者對(duì)Μ膽堿受體均具有高選擇性，對(duì)其他神經(jīng)遞質(zhì) 的受體和潛在的細(xì)胞靶點(diǎn)（如鈣通道）的作用或親和力很弱。酒石酸托特羅定化學(xué)名為： (R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺L( + )_酒石酸鹽。結(jié)構(gòu)式如下：
[0004] 本品口服后可迅速地吸收，吸收率大于77%。食物的攝入，年齡和性別的差別不需 調(diào)整劑量。本品口服l_4mg，最大血藥濃度(Cmax)和藥時(shí)曲線下面積(AUC)與劑量呈線線性 關(guān)系?？诜酒?mg后，2 · 5h左右達(dá)到峰值血藥濃度，Cmax為2 · 5yg/L，AUC為11 · 8yg/L · h。5-羥甲基活性代謝物(DD01)的血藥濃度與本品原形極其相似，Cmax為2.2yg/L，AUC為12. lyg/ L · h。本品與血漿蛋白結(jié)合率較高，游離的的托特羅定的濃度平均為3.7 % ±0.33 % AD01 與血漿蛋白結(jié)合率不高，游離DD01的濃度平均為36 % ± 4.0 %。本品與其代謝物DD01在血液 與血漿的比值分別為0.6和0.8。靜脈注射本品1.28mg的分布容積為113 ± 26.7L。本品口服 給藥后經(jīng)肝臟廣泛的首過效應(yīng)，主要的代謝途徑涉及5-甲基位的氧化，此過程由CYP2D6參 與，形成具有藥理活性的5-羥甲基代謝物(DD01)。進(jìn)一步的代謝將產(chǎn)生5-羥酸和N-脫烷基 5_羥酸代謝物，在尿中回收的這2種代謝物分別為51 % ± 14%和29% ±6.3%。托特羅定消 除半衰期（tl/2)為2-3h，DD01的tl/2為3-4h。給健康志愿者口服[sup]14[/sup]C標(biāo)記的托 特羅定片5mg后，尿、糞排泄率分別為77%、17%，原形托特羅定的排泄率不到給藥量的1%， 5 % -14%以活性DD01回收。在給藥后24h內(nèi)大多數(shù)放射性物自人體內(nèi)排泄。
[0005] 酒石酸托特羅定白色結(jié)晶粉末;無臭，味苦。本品在甲醇中溶解，在水中略溶，在乙 酸中微溶，在丙酮中極微溶，氯仿和乙醚中幾乎不溶。酒石酸托特羅定為BCSII類化合物，且 制劑規(guī)格為lmg，溶解性差、味苦、體外溶出差異性大是影響臨床療效差異的關(guān)鍵因素?，F(xiàn)有 技術(shù)針對(duì)溶解性差、味苦、體外溶出差異性大、含量均勻度差的技術(shù)障礙采用多種方法進(jìn)行 解決，但均未能有效解決上述全部技術(shù)缺陷。
[0006] CN101283968B公開了一種富馬酸托特羅定口服固體制劑及其制備方法，該口服固 體制劑的原料組成為富馬酸托特羅定、淀粉、微晶纖維素、碳酸氫鈣或碳酸鈣、粘合劑、潤(rùn)滑 劑。在制備過程中先將原料研磨、混勻，加入粘合劑制成軟材，干燥，整粒，制得顆粒，按常規(guī) 方法，分裝得顆粒劑，加潤(rùn)滑劑輔料，制成膠囊劑、片劑。此發(fā)明能較好的解決制劑含量均勻 度、樣品放置中崩解等問題，但未能解決托特羅定體味苦、體外溶出差異性大的技術(shù)缺陷。
[0007] CN100382794公開了酒石酸托特羅定的分散片劑型，此發(fā)明提供一種酒石酸托特 羅定的分散片劑型，含酒石酸托特羅定主成分和崩解劑及輔助添加劑，崩解劑為制備分散 片劑型的常用的分散片劑型崩解劑，輔助添加劑是制備分散片劑型常用的分散片劑型添加 劑。該分散片劑型克服了酒石酸托特羅定常規(guī)制劑由于崩解慢導(dǎo)致溶出緩慢，從而影響藥 物的充分吸收及治療效果等缺點(diǎn)，，但未能解決托特羅定體味苦、體外溶出差異性大的技術(shù) 缺陷。
[0008] 因此研制開發(fā)一種體外溶出好且均一、味佳、含量均勻度好、安全穩(wěn)定酒石酸托特 羅定片迫在眉捷。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0009] 鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于通過大量試驗(yàn)研究，提供一種生產(chǎn)工藝 簡(jiǎn)單、體外溶出好且均一、味佳、含量均勻度好、、安全穩(wěn)定的酒石酸托特羅定片及其制備方 法。
[0010] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的采用熱熔擠出的酒石酸托特羅定片具有如下優(yōu)點(diǎn) 和顯著進(jìn)步：（1)生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，易操作，收率高，可以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)；（2)酒石酸托特羅 定與殼聚糖在酒石酸托特羅定固態(tài)組合物中以共晶態(tài)的方式存在，體外溶出度高，達(dá)到崩 解即溶出完全；⑶制劑釋放受環(huán)境影響小，體外溶出曲線平穩(wěn)，批間差異?。虎乳L(zhǎng)期放置 后體外溶出度不下降。
[0011] 本發(fā)明的目的是以下方案實(shí)現(xiàn)的：
[0012] -種酒石酸托特羅定片，其特征在于：由酒石酸托特羅定固態(tài)組合物與輔料直接 壓片而成;所述的酒石酸托特羅定固態(tài)組合物按如下方法制備而成:將酒石酸托特羅定、殼 聚糖、枸櫞酸鹽組合物經(jīng)粉碎混合均勻，干法制粒;酒石酸托特羅定與殼聚糖、枸櫞酸鹽的 重量比為1:10-20:0.8-2。枸櫞酸鹽組合物由枸櫞酸、枸櫞酸鉀組成，枸櫞酸與枸櫞酸鉀的 重量比為1:1。
[0013] 酒石酸托特羅定與殼聚糖、枸櫞酸鹽的重量比進(jìn)一步優(yōu)選為1:12:1。酒石酸托特 羅定片的輔料包含填充劑和潤(rùn)滑劑。填充劑選自乳糖、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀 粉和磷酸氫鈣中的一種或多種。填充劑進(jìn)一步優(yōu)選為甘露醇，潤(rùn)滑劑優(yōu)選為硬脂酸鎂。
[0014] 酒石酸托特羅定片的制備方法包含以下步驟:將酒石酸托特羅定、殼聚糖、枸櫞酸 鹽組合物經(jīng)粉碎混合均勻，干法制粒，與輔料混合均勻，直接壓片而成。
【附圖說明】
[0015] 圖1為實(shí)施例9體外溶出曲線考察圖（溶出介質(zhì):水）。
[0016] 圖2 CN 101283968B實(shí)施例1制成的富馬酸托特羅定片體外溶出曲線考察圖（溶出 介質(zhì):水）。
[0017] 圖3 CN 100382794實(shí)施例處方A體外溶出曲線考察圖（溶出介質(zhì):水）。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 本發(fā)明得到的酒石酸托特羅定片具有方法簡(jiǎn)單、體外溶出好且均一、味佳、含量均 勻度好、安全穩(wěn)定的特點(diǎn)。以下實(shí)施說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
[0019] 實(shí)施例1:
[0020] 處方：
[0022]制法:將酒石酸托特羅定、殼聚糖、枸櫞酸鉀、枸櫞酸經(jīng)粉碎混合均勻，干法制粒， 與淀粉、微晶纖維素、硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片而成。
[0023] 實(shí)施例2:
[0024]處方：
[0026]制法:將酒石酸托特羅定、殼聚糖、枸櫞酸鉀、枸櫞酸經(jīng)粉碎混合均勻，干法制粒， 與乳糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片而成。
[0027] 實(shí)施例3:
[0028]處方：
[0030] 制法:將酒石酸托特羅定、殼聚糖、枸櫞酸鉀、枸櫞酸經(jīng)粉碎混合均勻，干法制粒， 與乳糖、磷酸氫鈣、硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片而成。
[0031] 實(shí)施例4:
[0032] 處方：
[0035]制法:將酒石酸托特羅定、殼聚糖、枸櫞酸鉀、枸櫞酸經(jīng)粉碎混合均勻，干法制粒， 與甘露醇、磷酸氫鈣、硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片而成。
[0036] 實(shí)施例5:
[0037]處方：
[0039]制法:將酒石酸托特羅定、殼聚糖、枸櫞酸鉀、枸櫞酸經(jīng)粉碎混合均勻，干法制粒， 與甘露醇、硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片而成。
[0040] 實(shí)施例6:
[0041] 處方：
[0043] 制法:將酒石酸托特羅定、殼聚糖、枸櫞酸鉀、枸櫞酸經(jīng)粉碎混合均勻，干法制粒， 與甘露醇、預(yù)膠化淀粉、硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片而成。
[0044] 實(shí)施例7:
[0045] 處方：
[0048] 制法:將酒石酸托特羅定、殼聚糖、枸櫞酸鉀、枸櫞酸經(jīng)粉碎混合均勻，干法制粒， 與磷酸氫鈣、預(yù)膠化淀粉、硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片而成。
[0049] 實(shí)施例8:
[0050] 處方：
[0052]制法:將酒石酸托特羅定、殼聚糖、枸櫞酸鉀、枸櫞酸經(jīng)粉碎混合均勻，干法制粒， 與甘露醇、硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片而成。
[0053] 實(shí)施例9:
[0056]制法:將酒石酸托特羅定、殼聚糖、枸櫞酸鉀、枸櫞酸經(jīng)粉碎混合均勻，干法制粒， 與甘露醇、硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片而成。
[0057] 實(shí)施例10:
[0060]制法:將酒石酸托特羅定、殼聚糖、枸櫞酸鉀、枸櫞酸經(jīng)粉碎混合均勻，干法制粒， 與甘露醇、硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片而成。
[0061] 實(shí)施例11:
[0062] 處方：
[0064] 制法:將酒石酸托特羅定、殼聚糖、枸櫞酸鉀、枸櫞酸經(jīng)粉碎混合均勻，干法制粒， 與甘露醇、硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片而成。
[0065] 實(shí)施例12:
[0066] 處方：
[0069] 制法:將酒石酸托特羅定、殼聚糖、枸櫞酸鉀、枸櫞酸經(jīng)粉碎混合均勻，干法制粒， 與甘露醇、硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片而成。
[0070] 實(shí)施例13:
[0071] 處方：
[0073]制法:將酒石酸托特羅定、殼聚糖、枸櫞酸鉀、枸櫞酸經(jīng)粉碎混合均勻，干法制粒， 與甘露醇、硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片而成。
[0074] 實(shí)施例14:
[0075]處方：
[0077]制法:將酒石酸托特羅定、殼聚糖、枸櫞酸鉀、枸櫞酸經(jīng)粉碎混合均勻，干法制粒， 與甘露醇、硬脂酸鎂混合均勻，直接壓片而成。
[0078] 實(shí)施例15:
[0079]對(duì)采用實(shí)施例9制成的酒石酸托特羅定片和采用CN 101283968B實(shí)施例1制成的富 馬酸托特羅定片、CN 100382794實(shí)施例處方A制成的酒石酸托特羅定分散片進(jìn)行體外溶出 均一性、口味考察。
[0080]體外溶出溶出度測(cè)定條件如下：
[0081 ]溶出試驗(yàn)條件：
[0082] 溶出介質(zhì):水
[0083] 介質(zhì)體積：900ml
[0084] 轉(zhuǎn)速：5〇rpm(衆(zhòng)法）
[0085] 取樣時(shí)間點(diǎn)：3min、5min、10min、15min、20min
[0086] 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：
[0087] 色譜柱:十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(粒徑5μπι)
[0088] 柱溫：30 Γ
[0089] 流動(dòng)相:0.02mol/L磷酸氫二銨緩沖液(用磷酸調(diào)pH值至5.0)-乙腈(40:60)
[0090] 流速：1.0ml/min
[0091] 檢測(cè)波長(zhǎng)：230nm
[0092] 進(jìn)樣量：10μ1
[0093] 理論板數(shù):按托特羅定計(jì)不低于5000 [0094] 溶液制備：
[0095] 對(duì)照品溶液:稱取酒石酸托特羅定對(duì)照品適量，精密稱定，加流動(dòng)相溶解并定量稀 釋制成每lml中約含1. lyg的溶液；
[0096] 供試品溶液:取溶出試驗(yàn)所得溶液，濾過，續(xù)濾液作為供試品溶液。
[0097]測(cè)定方法：
[0098] 取本品6片，照溶出度測(cè)定法（中國藥典2010年版二部附錄XC第二法)與高效液相 色譜法（中國藥典2010年版二部附錄VD)，精密量取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μ1，分別 注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片的溶出量。按照每點(diǎn)溶出量繪制 溶出曲線表。測(cè)定結(jié)果見表1、表2;圖1、圖2。
[0099] 表1實(shí)施例9、CN 101283968Β實(shí)施例1、CN 100382794實(shí)施例處方A
[0100] 體外溶出曲線考察表(溶出介質(zhì):水）
[0101]
[0102] 口味考察如下：
[0103] 采用20人為一組，同時(shí)服用實(shí)施例9制成的酒石酸托特羅定片和采用CN 101283968B實(shí)施例1制成的富巴馬酸托特羅定片、CN 100382794實(shí)施例處方A，以甜（I)、不 苦（II)、較苦（III)、苦(VI)、極苦(V)為指標(biāo)，（III+VI+V)/總例數(shù)為苦味比，評(píng)價(jià)三組片劑 的口味。
[0104] 表2實(shí)施例9、CN 101283968B實(shí)施例1、CN 100382794實(shí)施例處方A苦味評(píng)估表
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種酒石酸托特羅定片，其特征在于：由酒石酸托特羅定固態(tài)組合物與輔料直接壓 片而成;所述的酒石酸托特羅定固態(tài)組合物按如下方法制備而成:將酒石酸托特羅定、殼聚 糖、枸櫞酸鹽組合物經(jīng)粉碎混合均勻，干法制粒;酒石酸托特羅定與殼聚糖、枸櫞酸鹽的重 量比為1:10~20:0.8~2。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的酒石酸托特羅定片，其特征在于：枸櫞酸鹽組合物由枸櫞酸、 枸櫞酸鉀組成，枸櫞酸與枸櫞酸鉀的重量比為1:1。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的酒石酸托特羅定片，其特征在于:酒石酸托特羅定與殼聚糖、 枸櫞酸鹽的重量比為1:12:1。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的酒石酸托特羅定片，其特征在于:所述的輔料包含填 充劑和潤(rùn)滑劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的酒石酸托特羅定片，其特征在于:所述的填充劑選自乳糖、淀 粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉和磷酸氫鈣中的一種或多種。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的酒石酸托特羅定片，其特征在于:所述的填充劑是甘露醇。7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的酒石酸托特羅定片，其特征在于:所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。8. -種根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的酒石酸托特羅定片的制備方法，其特征在于包 含以下步驟:將酒石酸托特羅定、殼聚糖、枸櫞酸鹽組合物經(jīng)粉碎混合均勻，干法制粒，與輔 料混合均勻，直接壓片而成。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的酒石酸托特羅定片的制備方法所制備的酒石酸托特羅定片。
【文檔編號(hào)】A61K47/36GK105832685SQ201610353360
【公開日】2016年8月10日
【申請(qǐng)日】2016年5月25日
【發(fā)明人】徐卓業(yè)
【申請(qǐng)人】南京正科醫(yī)藥股份有限公司