專利名稱：托特羅定及其酒石酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物托特羅定[(R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺]及其酒石酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
托特羅定(Tolterodine，1)是(R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺的通用名稱，其結(jié)構(gòu)式為 托特羅定(Tolterodine)1托特羅定是一種具有獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)的新型的治療尿失禁的藥物，它是膽堿M受體拮抗劑，在體內(nèi)對(duì)膀胱的M受體亞型選擇性高于對(duì)唾液腺M(fèi)受體，活性代謝物比母體藥物更高，它可以競爭性阻止卡巴膽堿引起的膀胱收縮，對(duì)膀胱M受體抑止所產(chǎn)生的活性大大高于對(duì)膀胱上的鈣通道門靜脈的α-腎上腺素受體和回腸的組胺受體抑制所產(chǎn)生的活性，經(jīng)過大量的藥理實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用，托特羅定具有起效快、療效顯著、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，是一種有發(fā)展前途的治療尿失禁藥物。
US5,386,200中公開了托特羅定及其酒石酸鹽的制備方法，以反式肉桂酸為起始原料，與對(duì)甲基苯酚縮合成3，4-二氫-6-甲基-4-苯基-2H苯并吡喃-2-酮后用碘甲烷進(jìn)行甲基化、甲酯化，然后用四氫鋁鋰將酯基還原為醇羥基，對(duì)甲苯磺酰氯活化羥基后，與二異丙胺反應(yīng)，三溴化硼脫去甲基后，用L-(+)酒石酸拆分。
ZL97180147.9中公開了使用相同原料的方法，但所需的制備步驟較少，經(jīng)5步反應(yīng)即可得到目標(biāo)化合物，但該路線不能有效地利用拆分副產(chǎn)物，造成了反應(yīng)總收率較低，成本較高，不利于工業(yè)生產(chǎn)。
上述方法均需在絕對(duì)無水且有惰性氣體保護(hù)的環(huán)境下使用LiAlH4或DIBAL-H還原酰胺或酯基，反應(yīng)條件苛刻，增加了反應(yīng)的危險(xiǎn)性和操作難度，使托特羅定難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
J.Org.Chem.1993，63，8067-8070中報(bào)道了不對(duì)稱合成托特羅定的路線，產(chǎn)品可不再進(jìn)行拆分，但該路線主要反應(yīng)連同中間體的合成長達(dá)16步，工藝復(fù)雜，收率很低，無法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
CN1414944A中公開了另一種不對(duì)稱合成托特羅定的方法，較J.Org.Chem.1993，63，8067-8070中的路線更為簡便且提高了收率，但該方法所用原料及反應(yīng)過程中所用的手性試劑成本較高，而且所得到的中間體還需DIBAL-H或Pa/C-H2等還原，反應(yīng)條件較苛刻，合成工藝步驟仍然太長不適用于工業(yè)生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于目前托特羅定合成方法的缺陷，本發(fā)明提供了一種成本低、收率高、反應(yīng)條件易于實(shí)現(xiàn)且適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)托特羅定的制備方法。
本發(fā)明的托特羅定及其酒石酸鹽的制備方法包括如下步驟a、對(duì)甲基苯酚2與反式肉桂醇酯3的反應(yīng)該反應(yīng)所用的反式肉桂醇酯為反式肉桂醇三氟甲烷磺酸酯、反式肉桂醇三氟乙酸酯、反式肉桂醇對(duì)硝基苯甲酸酯、反式肉桂醇3，5-二硝基苯甲酸酯、反式肉桂醇2，4，6-三硝基苯甲酸酯等有強(qiáng)吸電子基與羧酸基相連的酸與反式肉桂醇形成的酯；采用的酸為硫酸、鹽酸、磷酸、氫溴酸等無機(jī)酸或甲酸、乙酸、草酸、苯甲酸、苯磺酸等有機(jī)酸，反式肉桂醇酯和對(duì)甲基苯酚在酸作用下縮合，得到縮合物4粗品；b、縮合物4經(jīng)與二異丙胺偶聯(lián)得到消旋托特羅定1；c、用L-(+)-酒石酸拆分，得到L-(+)-酒石酸-R-托特羅定5以及副產(chǎn)物L(fēng)-(+)-酒石酸-S-托特羅定6；d、拆分得到的副產(chǎn)物L(fēng)-(+)-酒石酸-S-托特羅定6與無機(jī)堿反應(yīng)脫除酒石酸，得到S-托特羅定1；e、S-托特羅定1在溶劑中與正丁基鋰、異丁基鋰、叔丁基鋰和異丙基溴化鎂等格氏試劑反應(yīng)后，經(jīng)飽和的氯化氨或鹽酸等淬滅后，立體結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，轉(zhuǎn)化為療效更高的R-托特羅定1；f、R-托特羅定1與L-(+)-酒石酸成鹽得L-(+)-酒石酸-R-托特羅定5。
上述反應(yīng)路線為
本發(fā)明的步驟a在酸的作用下，使對(duì)甲基苯酚2和反式肉桂醇酯3發(fā)生縮合反應(yīng)，反應(yīng)溫度為75℃～146℃，反應(yīng)時(shí)間為4～25小時(shí)，反應(yīng)完全后，堿化反應(yīng)混合物并且有機(jī)溶劑提取，然后減壓濃縮得油狀物加入重結(jié)晶溶劑，得到固體。縮合物4所用的萃取有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、二甲苯，結(jié)晶溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙三醇中的一種或多種。
步驟b是在溶劑中，將縮合物4和二異丙胺反應(yīng)得到消旋托特羅定1。
步驟c為制備托特羅定鹽的反應(yīng)，將步驟b所得的托特羅定和L-(+)-酒石酸反應(yīng)成鹽并拆分。
步驟d是拆分得到的副產(chǎn)物L(fēng)-(+)-酒石酸-S-托特羅定6與無機(jī)堿反應(yīng)脫除酒石酸，得到S-托特羅定1；步驟e是S-托特羅定1在溶劑中，與正丁基鋰、異丁基鋰、叔丁基鋰以及異丙基溴化鎂等格氏試劑反應(yīng)，轉(zhuǎn)變立體構(gòu)型成為R-托特羅定1。本反應(yīng)采用的溶劑是烷烴類、芳香類或醚類，具體為正己烷、正戊烷、石油醚、苯、甲苯、四氫呋喃或乙醚中的一種或多種。淬滅反應(yīng)用的是10～20％的氯化氨、2～10％的鹽酸、2～10％的氫溴酸、1～5％的硫酸、2～10％的硝酸、2～10％的甲酸、2～10％的乙酸等。本反應(yīng)的溫度為-40℃～25℃，反應(yīng)時(shí)間為2～26小時(shí)。
步驟f是所得的R-托特羅定和L-(+)-酒石酸反應(yīng)成鹽。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是(1)開創(chuàng)性的使用對(duì)甲基苯酚2和反式肉桂醇酯3進(jìn)行縮合反應(yīng)，革除了價(jià)格昂貴的碘甲烷，并且無需使用DIBAL-H或四氫鋁鋰等還原酯鍵的試劑，反應(yīng)條件溫和；(2)選取了有效的空間構(gòu)型轉(zhuǎn)化劑，如正丁基鋰、異丁基鋰、叔丁基鋰及異丙基溴化鎂等格氏試劑，使拆分得到副產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為療效更高的主產(chǎn)物，大大提高了收率，降低了生產(chǎn)成本，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)闡述本發(fā)明的制備方法。
所用原料反式肉桂醇酯可自商業(yè)途徑購得或經(jīng)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的酯化反應(yīng)(例如，反式肉桂醇與三氟甲烷磺酰氯進(jìn)行酯化)方便地制備得到。
實(shí)施例13-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基亞丙基3，5-二硝基苯甲酸酯(4)的制備方法在四口瓶中，加入對(duì)甲基苯酚2(119g，1.1mol)和反式肉桂醇3，5-二硝基苯甲酸酯(344g，1.0mol)、濃硫酸150mL，升溫至135℃-138℃，攪拌反應(yīng)8小時(shí)后，冷卻，用10％的氫氧化鈉調(diào)PH為中性，用乙酸乙酯80mL×2提取，有機(jī)相經(jīng)水洗、5％的碳酸鉀水溶液洗滌后，無水硫酸鈉干燥。抽慮，減壓蒸除溶劑，殘余物用800mL異丙醇重結(jié)晶，得到3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基亞丙基3，5-二硝基苯甲酸酯(366g，82.8％)。
實(shí)施例23-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基亞丙基甲烷磺酸酯(4)的制備方法在四口瓶中，加入對(duì)甲基苯酚2(119g，1.1mol)和反式肉桂醇三氟甲烷磺酰酯(165g，1.0mol)、濃硫酸150mL，升溫至123℃-126℃，攪拌反應(yīng)16小時(shí)后，冷卻至室溫，用10％的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH為中性，用乙酸乙酯800mL×2提取，有機(jī)相經(jīng)水洗、5％的碳酸鉀洗滌后，無水硫酸鈉干燥。抽慮，減壓蒸除溶劑，殘余物用800mL異丙醇重結(jié)晶，得到-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基亞丙基甲烷磺酸酯(156.8g，84.5％)。
實(shí)施例3N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基胺1的制備將實(shí)施例1中所得產(chǎn)品(371g，0.84mol)溶于1500mL甲苯中，加入1500g二異丙基胺混和，回流攪拌反應(yīng)38小時(shí)，蒸除溶劑，殘余物加入10％的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH為14，乙酸乙酯提取，水洗，脫色，過濾，蒸除乙酸乙酯，得到油狀物為N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基胺1(146g，68.4％)。
實(shí)施例4L-(+)-酒石酸-R-托特羅定5的制備將消旋體N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基胺1(350g，1.07mol)，加入無水甲醇980mL，與L(+)-酒石酸240g的1600mL無水甲醇混和后于0℃放置過夜析晶，過濾，無水甲醇洗滌，得酒石酸托特羅定(183g，38.1％)，Mp.207-208℃，[α]D25(1％，甲醇)＝27.4°。
實(shí)施例5L-(+)-酒石酸-S-托特羅定6轉(zhuǎn)化為L-(+)-酒石酸-R-托特羅定5將副產(chǎn)物L(fēng)-(+)-酒石酸-S-托特羅定6(240g，0.5mol)，加入20％的氫氧化鈉調(diào)PH為中性，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物溶于1000mL無水四氫呋喃中，冰水浴，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于-30℃下加入正丁基鋰的正己烷溶液(1.1mol，688mL，1.6M)，然后常溫反應(yīng)8小時(shí)后，加入飽和的氯化氨溶液淬滅反應(yīng)，用800mL×2二氯甲烷提取，有機(jī)層用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得油狀物，然后以實(shí)施例4的操作得L-(+)-酒石酸-R-托特羅定5(185g，77％)，Mp.209-210℃，[α]D25(1％，甲醇)＝27.4°。
實(shí)施例6L-(+)-酒石酸-S-托特羅定6轉(zhuǎn)化為L-(+)-酒石酸-R-托特羅定5將副產(chǎn)物L(fēng)-(+)-酒石酸-S-托特羅定6 240g(0.5mol)，用20％的氫氧化鈉溶液溶解后，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層水洗、飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物用無水四氫呋喃溶解，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在5-10℃分批加入異丙基溴化鎂的四氫呋喃溶液(1.1mol)，然后室溫反應(yīng)38小時(shí)后，2％得鹽酸淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷提取，有機(jī)層用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得油狀物，然后以實(shí)施例4的操作得L-(+)-酒石酸-R-托特羅定5(172g，71.6％)，Mp.207-208℃，[α]D25(1％，甲醇)＝27.4°。
權(quán)利要求
1.一種托特羅定及其酒石酸鹽的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟a.反式肉桂醇酯3與對(duì)甲基苯酚2在酸作用下縮合，得到縮合物4粗品； b.縮合物4經(jīng)與二異丙胺偶聯(lián)得到消旋托特羅定1； c.用L-(+)-酒石酸拆分消旋托特羅定1，得到L-(+)-酒石酸-R-托特羅定5 以及副產(chǎn)物L(fēng)-(+)-酒石酸-S-托特羅定6；d.L-(+)-酒石酸-S-托特羅定6與無機(jī)堿反應(yīng)脫除酒石酸，得到S-托特羅定S-1； e.S-托特羅定1在溶劑中與空間位置轉(zhuǎn)化劑反應(yīng)后，經(jīng)淬滅反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為R-托特羅定R-1； f.R-托特羅定1與L-(+)-酒石酸成鹽得L-(+)-酒石酸-R-托特羅定5。
2.如權(quán)利1所述的方法，其特征在于步驟a所用的反式肉桂醇酯3為反式肉桂醇三氟甲烷磺酸酯、反式肉桂醇三氟乙酸酯、反式肉桂醇對(duì)硝基苯甲酸酯、反式肉桂醇3，5-二硝基苯甲酸酯或反式肉桂醇2，4，6-三硝基苯甲酸酯。
3.如權(quán)利1所述的方法，其特征在于步驟a所用的酸選自為硫酸、鹽酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸的無機(jī)酸或?yàn)榧姿?、乙酸、草酸、苯甲酸、?duì)甲苯磺酸的有機(jī)酸。
4.如權(quán)利1所述的方法，其特征在于步驟a反應(yīng)溫度為75℃～146℃，反應(yīng)時(shí)間為4～25小時(shí)。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟a中間體4所用的萃取有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯、二甲苯，結(jié)晶溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙三醇中的一種或多種。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟e所用的溶劑為正己烷、正戊烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、乙醚中的一種或多種。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟e采用的空間位置轉(zhuǎn)化劑為正丁基鋰、異丁基鋰、叔丁基鋰、異丙基溴化鎂中的一種。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟e反應(yīng)溫度為-40℃～25℃，反應(yīng)時(shí)間為2～26小時(shí)。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟e淬滅反應(yīng)用的是10～20％的氯化氨、2～10％的鹽酸、2～10％的氫溴酸、1～5％的硫酸、2～10％的硝酸、2～10％的甲酸、2～10％的乙酸中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種托特羅定及其酒石酸鹽的制備方法，其步驟包括首先采用反式肉桂醇酯為原料與甲基苯酚發(fā)生縮合反應(yīng)，反應(yīng)混合物直接堿化，有機(jī)溶劑提取后，減壓蒸除溶劑得到粗品縮合物，純化為純品。然后與二異丙胺縮合，得消旋的托特羅定堿，與L－(+)酒石酸成鹽可以拆分為正產(chǎn)物(L－(+)－酒石酸－R－托特羅定)和副產(chǎn)物(L－(+)－酒石酸－S－托特羅定)；副產(chǎn)物脫酸后與堿正丁基鋰、異丙基溴化鎂等反應(yīng)，發(fā)生立體化學(xué)的轉(zhuǎn)化，S－托特羅定轉(zhuǎn)化為R－托特羅定堿，然后與L－(+)－酒石酸成鹽得到相應(yīng)的L－(+)－酒石酸－R－托特羅定鹽。本發(fā)明提供的方法成本低、收率高、反應(yīng)條件易于實(shí)現(xiàn)且適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C215/54GK1626504SQ20041005850
公開日2005年6月15日 申請(qǐng)日期2004年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月16日
發(fā)明者趙志全 申請(qǐng)人:魯南制藥股份有限公司