專利名稱：一種酒石酸拉索昔芬及其中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及酒石酸拉索昔芬及其中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
酒石酸拉索昔芬(lasofoxifene tartrate),結(jié)構(gòu)式如式(I)所示,化學(xué)名為(5R,6S)-5，6，7，8-四氫-6-苯基-5-[4-[2-(I-吡咯烷基)乙氧基]苯基]_2_萘酚(2S，3S)_酒石酸鹽，是美國輝瑞公司研發(fā)的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，2009年4月在歐洲批準(zhǔn)上市，其片劑商品名為Fablyn。本品在不同的雌激素靶組織內(nèi)呈現(xiàn)選擇性激動或拮抗作用，對雌激素受體ERa和ERP具有高度的親和性,臨床用于治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥。
權(quán)利要求
1.一種制備四氫化萘化合物(XII)的方法，合成路線如下所示
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，步驟(a)所述的鈀催化劑選自鈀碳、氫氧化鈀碳、醋酸鈀；進(jìn)ー步優(yōu)選為醋酸鈀；催化劑與化合物XI的質(zhì)量比為O. 0001% 10%，進(jìn)ー步優(yōu)選為O. 1% 5%。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，步驟(a)所述堿選自堿金屬氫氧氫化物或堿金屬碳酸鹽；進(jìn)ー步優(yōu)選為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，步驟(a)所述溶劑選自水、甲醇、こ醇、異丙醇、こ腈、四氫呋喃、N, N- ニ甲基甲酰胺、甲苯。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，步驟(b)催化劑選自鈀碳、氫氧化鈀/碳、蘭尼鎳中的ー種或多種混合；所用催化劑與式(X)的化合物質(zhì)量比為O. 1% 30%，進(jìn)ー步優(yōu)選為5% 15%。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，步驟(b)氫氣壓力優(yōu)選為O.I I. 5Mpa。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，步驟(b)所述溶劑選自極性溶劑；優(yōu)選為水，甲醇，乙醇，異丙醇，こ腈。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，步驟(b)在酸性條件下進(jìn)行催化氫化，所述的酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸；酸性物質(zhì)添加的量與式X的化合物質(zhì)量比為O. I 10%，進(jìn)ー步優(yōu)選為1% 5%。
9.一種制備酒石酸拉索昔芬的方法，包括用D-(-)_酒石酸拆分(5R，6S/5S，6R)-5，6，·7，8-四氫-6-苯基-5-[4-[2-(I-吡咯烷基)こ氧基]苯基]-2-萘酚(VIII)獲得D-酒石酸拉索昔芬(I)的方法，其特征在于拆分溶劑為無水的C1 C4的醇類溶劑，合成路線如下所示
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于拆分溶劑選自無水こ醇，無水甲醇，無水異丙醇。
11.一種制備酒石酸拉索昔芬的方法，包括以下步驟 (a)將(51 ，65/55，61 )-5，6，7，8-四氫-6-苯基-5-[4-[2-(1-吡咯烷基)こ氧基]苯基]-2_萘酚(VIII)溶解于無水的C1-C4醇類溶劑中，加入D-(-)_酒石酸；冷卻，析出晶體,過濾； (b)濾餅用無機(jī)堿的水溶液中和，再用有機(jī)溶劑萃取；濃縮有機(jī)層得到固體； (c)將步驟(b)所得固體，重復(fù)步驟(a)的操作獲得目標(biāo)產(chǎn)物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中步驟(a)無水的C1 C4醇類溶劑為無水こ醇，無水甲醇，無水異丙醇；萃取所用的有機(jī)溶劑為C1 C4醇類溶劑與ニ氯甲烷的混合物。
13.—種酒石酸拉索昔芬晶型I，其粉末X射線衍射譜圖的衍射峰2 Θ值(単位度)位于5. 63，11. 25，11. 41，11. 55，14. 73，15. 822，16. 03，16. 77，17. 89，18. 66，19. 51,21. 03，.21. 13,21. 64,21. 72,22. 22,22. 41,22. 57,23. 82,23. 97,25. 02,25. 17,25. 35,26. 42，.27. 54。
全文摘要
本發(fā)明提供一種酒石酸拉索昔芬及其中間體的制備方法。本發(fā)明提供的方法原料易得，成本低，反應(yīng)收率高、生產(chǎn)安全可靠，產(chǎn)品純度高，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D295/088GK102643178SQ20121003106
公開日2012年8月22日 申請日期2012年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月8日
發(fā)明者劉創(chuàng)偉, 吳家守, 沈健芬, 王斌, 鄭志燕, 馬旺 申請人:臺州學(xué)院, 浙江華海藥業(yè)股份有限公司