專利名稱：一種5-羥甲基托特羅定凝膠制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是對(duì)托特羅定藥物的前體化合物5-羥甲基托特羅定劑型的改進(jìn)，進(jìn)一步 講是公開一種5-羥甲基托特羅定凝膠制劑，本發(fā)明還提供了所述制劑的制備方法，屬于醫(yī) 學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及的藥物托特羅定(R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)3苯 基丙胺是毒蕈堿受體拮抗劑，可用來治療膀胱的過度活動(dòng)。臨床研究證明，托特羅定經(jīng)口服 進(jìn)入體內(nèi)后在肝臟中經(jīng)酶CYP2D6轉(zhuǎn)化為不同代謝物，其中起主要藥效作用的是5-羥甲基 托特羅定。由于個(gè)體間肝代謝酶的差異，口服托特羅定，引起體內(nèi)代謝產(chǎn)物成分和含量不 同，導(dǎo)致對(duì)不同患者藥效區(qū)別很大，不利于劑量的控制，并引起口干、便秘等不良反應(yīng)。若采 用普通注射方式給藥，作為長期治療藥物，每日一次或多次的注射方式顯然將增加患者的 痛苦與不適。研究還表明，口服5-羥甲基托特羅定，生物利用度很低，因此，需要開發(fā)一種 非口服的5-羥甲基托特羅定劑型，可以均勻地釋放藥物，增加療效，避免或減少不良反應(yīng)， 增加藥物生物利用度。將藥物以凝膠的形式進(jìn)行皮外給藥，比貼劑使用更方便，且用藥部位為非密閉狀 態(tài)，對(duì)皮膚的刺激也小。但大多數(shù)凝膠涂抹后無保護(hù)層存在，制劑可被衣物等帶走，引起藥 效降低，并易造成污染。因此，需要對(duì)凝膠基質(zhì)進(jìn)行優(yōu)化，令其涂后迅速干燥，形成柔韌的薄 膜，使藥物能穩(wěn)定、持續(xù)地經(jīng)皮釋放，同時(shí)凝膠應(yīng)光滑細(xì)膩，用后皮膚無異物感。目前對(duì)相關(guān) 基質(zhì)的報(bào)道還較少，有必要深入研究。醫(yī)藥級(jí)有機(jī)硅彈性體，也稱為硅凝膠，是由醫(yī)藥級(jí)乙烯基封端聚硅氧烷與含氫硅 油經(jīng)鉬金催化體系加成聚合形成的新型高分子聚合物彈性體，具有優(yōu)異的透過性能，能提 高活性藥物組分在皮膚上的滲透性，從而提高了藥物的生物利用度，這種優(yōu)點(diǎn)使其非常適 合用于藥物緩釋、控釋配方體系。在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中，骨架材料采用疏水性的有機(jī)硅彈性體 凝膠，能使藥物緩慢滲透，改善釋放性質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種5-羥甲基托特羅定凝膠制劑，外用涂抹經(jīng)皮給藥，解決了克服口 服制劑生物利用度低、不良反應(yīng)多的缺點(diǎn)。本發(fā)明還提供了 5-羥甲基托特羅定凝膠劑的制備方法，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明提供的5-羥甲基托特羅定凝膠制劑，主要包括以下組分(質(zhì)量％ )1 5% 5-羥甲基托特羅定，0.5 10%凝膠基質(zhì)，0.5 10%成膜基質(zhì)，0.5 5%有機(jī)硅彈性體，1 20%經(jīng)皮滲透促進(jìn)劑，0 10% pH調(diào)節(jié)劑，5 20%保濕劑，10 30%乙醇及余量的蒸餾水。所述成膜基質(zhì)為羥烷基纖維素類聚合物；所述有機(jī)硅彈性體為乙烯基封端聚硅氧烷與含氫硅油經(jīng)鉬金催化體系的聚合物。
所述經(jīng)皮滲透促進(jìn)劑，PH調(diào)節(jié)劑，保濕劑和溶劑，可選擇透皮凝膠制劑中經(jīng)常使用的常規(guī)試劑。本發(fā)明優(yōu)選5-羥甲基托特羅定凝膠制劑，包括以下組分(質(zhì)量％ )1 5% 5-羥甲基托特羅定，0. 5 2%卡波姆，1 3%羥丙基纖維素，0. 5 3% 有機(jī)硅彈性體，5 10% N-甲基吡咯烷酮，0. 5 3%三乙醇胺，5 10%甘油，10 30% 乙醇及余量的蒸餾水。本發(fā)明5-羥甲基托特羅定凝膠制劑的制備方法，包括以下步驟將5-羥甲基托特羅定加入乙醇中，渦旋振蕩使其充分溶解，然后加入保濕劑、經(jīng) 皮滲透促進(jìn)劑和蒸餾水配成溶液；再將凝膠基質(zhì)、成膜基質(zhì)和有機(jī)硅彈性體混勻，一起撒入 上述溶液中，IOOrpm速度下攪拌24h至完全溶脹，滴加pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至7，即得。本發(fā)明的有益效果是1、5_羥甲基托特羅定可以經(jīng)皮吸收，發(fā)揮全身作用，避免或減少口服產(chǎn)生的不良 反應(yīng)。2、凝膠制劑中含有干燥后能形成柔韌性膜的成膜基質(zhì)，外用涂抹于大腿、腹部、上 臂或肩膀等部位，能迅速在所選皮膚區(qū)域形成柔韌耐磨的薄膜，避免了普通凝膠可被衣物 帶走的弊端，同時(shí)用藥部位為非密閉狀態(tài)，透氣性好。詳見效果實(shí)施例1。3、凝膠基質(zhì)中含有特殊輔料有機(jī)硅彈性體，它能顯著改善凝膠體系的分散性、柔 軟度、濕潤度、光澤度等性質(zhì)，制備的凝膠光滑、晶瑩、細(xì)膩，用后皮膚無異物感，藥物持久緩 慢釋放，經(jīng)皮吸收效果好，使用方便，提高患者順應(yīng)性。詳見效果實(shí)施例2。


圖1是實(shí)施例1制備凝膠體外透皮累積釋放量_時(shí)間曲線。圖2是實(shí)施例2制備凝膠體外透皮累積釋放量_時(shí)間曲線。圖3是實(shí)施例3制備凝膠體外透皮累積釋放量_時(shí)間曲線。圖4是實(shí)施例4制備凝膠體外透皮累積釋放量_時(shí)間曲線。圖5是實(shí)施例5制備凝膠體外透皮累積釋放量_時(shí)間曲線。圖6是對(duì)家兔涂抹實(shí)施例3制備凝膠及靜脈注射5-羥甲基托特羅定溶液后的血 藥濃度-時(shí)間曲線。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的具體實(shí)施方法，由下列實(shí)施實(shí)例舉例說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不局限 于此。實(shí)施例15-羥甲基托特羅定凝膠制劑按以下處方制備凝膠(按IOOg計(jì))5_羥甲基托特羅定lg，卡波姆9801.5g，氮酮 5g，甘油10g，氫氧化鈉2. 5g，乙醇30ml，余量為蒸餾水。將5-羥甲基托特羅定加入乙醇中，渦旋振蕩使其充分溶解，然后加入甘油、氮酮 和蒸餾水配成溶液；另稱取處方量的卡波姆980，將其撒入上述溶液中，IOOrpm速度下機(jī)械 攪拌24h至完全溶脹，加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至7，即得。
實(shí)施例25-羥甲基托特羅定凝膠制劑按以下處方制備凝膠(按IOOg計(jì))5_羥甲基托特羅定3g，羥丙基纖維素3g，亞 油酸5g，丙二醇10g，乙醇10ml，余量為蒸餾水。將5-羥甲基托特羅定加入乙醇中，渦旋振蕩使其充分溶解，然后加入丙二醇、亞 油酸和蒸餾水配成溶液；另稱取處方量的羥丙基纖維素，將其撒入上述溶液中，IOOrpm速 度下機(jī)械攪拌24h至完全溶脹，即得。 實(shí)施例35-羥甲基托特羅定凝膠制劑按以下處方制備凝膠(按IOOg計(jì))5_羥甲基托特羅定3g，羥丙基纖維素1.5g， 卡波姆9801g，有機(jī)硅彈性體(Pharmat，廣州標(biāo)美藥用輔料有限公司)0. 5g，N-甲基吡咯烷 酮5g，甘油10g，三乙醇胺2g，乙醇10ml，余量為蒸餾水。將5-羥甲基托特羅定加入乙醇中，渦旋振蕩使其充分溶解，然后加入甘油、N-甲 基吡咯烷酮和蒸餾水配成溶液；另稱取處方量的羥丙基纖維素、卡波姆980和有機(jī)硅彈性 體，混勻后一起撒入上述溶液中，IOOrpm速度下機(jī)械攪拌24h至完全溶脹，滴加三乙醇胺調(diào) 節(jié)PH值，即得。實(shí)施例45-羥甲基托特羅定凝膠制劑按以下處方制備凝膠(按IOOg計(jì))5_羥甲基托特羅定lg，羥丙基纖維素lg，卡波 姆9802g，有機(jī)硅彈性體(Pharmat，廣州標(biāo)美藥用輔料有限公司)3g，N-甲基吡咯烷酮10g， 甘油5g，三乙醇胺3g，乙醇10ml，余量為蒸餾水。將5-羥甲基托特羅定加入乙醇中，渦旋振蕩使其充分溶解，然后加入甘油、N-甲 基吡咯烷酮和蒸餾水配成溶液；另稱取處方量的羥丙基纖維素、卡波姆980和有機(jī)硅彈性 體，混勻后一起撒入上述溶液中，IOOrpm速度下機(jī)械攪拌24h至完全溶脹，滴加三乙醇胺調(diào) 節(jié)PH值，即得。實(shí)施例55-羥甲基托特羅定凝膠制劑按以下處方制備凝膠(按IOOg計(jì))5_羥甲基托特羅定5g，羥丙基纖維素3g，卡 波姆9800. 5g，有機(jī)硅彈性體(Pharmat，廣州標(biāo)美藥用輔料有限公司)0. 5g，N-甲基吡咯烷 酮5g，甘油10g，三乙醇胺lg，乙醇30ml，余量為蒸餾水。將5-羥甲基托特羅定加入乙醇中，渦旋振蕩使其充分溶解，然后加入甘油、N-甲 基吡咯烷酮和蒸餾水配成溶液；另稱取處方量的羥丙基纖維素、卡波姆980和有機(jī)硅彈性 體，混勻后一起撒入上述溶液中，IOOrpm速度下機(jī)械攪拌24h至完全溶脹，滴加三乙醇胺調(diào) 節(jié)PH值，即得。效果實(shí)驗(yàn)例1凝膠外觀、成膜性、粘度和涂抹后皮膚感覺考察實(shí)施例1 5中凝膠制劑的外觀、成膜性、粘度和涂抹后皮膚感覺，結(jié)果見下 表 結(jié)果表明，羥丙基纖維素可使凝膠具有成膜性，減少涂抹后的異物感，但單用其為 凝膠基質(zhì)時(shí)，低濃度時(shí)形成的凝膠粘度過小，加入卡波姆和有機(jī)硅彈性體后，制得凝膠既可 形成薄膜，粘度也適中，凝膠光滑細(xì)膩，涂抹后皮膚感覺舒適，無異物感。效果實(shí)驗(yàn)例2凝膠體外透皮實(shí)驗(yàn)將健康小鼠斷頸處死，立刻剪下其腹部皮膚，用刀片仔細(xì)刮掉鼠毛，并除去皮下脂 肪組織和黏液組織，注意不要破壞角質(zhì)層，用生理鹽水洗凈，置冰箱中保存?zhèn)溆?。按照?shí)施例1 5制備凝膠。從冰箱中取出鼠皮，恢復(fù)至室溫，用生理鹽水反復(fù)沖 洗鼠皮，再用濾紙輕輕擦干。使用Franz擴(kuò)散池，將皮膚固定在供給室和接收室之間，使角 質(zhì)層面向供給室，兩室有效接觸面積為0. 636cm2。精密稱取一定質(zhì)量的凝膠劑，置供給室中 涂勻，并與皮膚密切接觸。于接收室中加入磷酸鹽緩沖液(PBS) 5ml (pH7. 4，10mmol/L)，水浴 溫度為(32士0. 5)°C，恒速 200r/min，分別于 lh、2h、4h、6h、8h、IOh 和 12h 定時(shí)取樣 5ml (立 即補(bǔ)回5ml新鮮介質(zhì))，0. 45 μ m微孔濾膜過濾，HPLC測定接收液中藥物濃度。每批凝膠做 6組平行實(shí)驗(yàn)。HPLC條件為XDB C18柱5 μ m, 4. 5謹(jǐn)X 250謹(jǐn)，柱溫40°C，檢測波長283nm，流動(dòng)相 為 lOmmol/L 醋酸緩沖液(pH3. 0)-甲醇(50 50)，流速 lml/min。按照下式計(jì)算透皮累積釋放量Q ( μ g · cm-2) 式中，Qn為第η次取樣時(shí)的透皮累積釋放量(μ g MnT2^V為接受液體積OiilhCi 為第i次取樣時(shí)接收液中測得藥物濃度(μ g · cm_2 · πιΓ1)，S為有效滲透面積(cm2)。再按照下式計(jì)算透皮穩(wěn)態(tài)滲透速率Jss ( μ g · cm-2 · IT1)Jss = dQ/dt式中，t為透皮時(shí)間(h)。五批凝膠透皮釋放結(jié)果如下 結(jié)果顯示，五批凝膠透皮速率不同，其中，實(shí)施例3透皮速率最大，優(yōu)于單獨(dú)用羥 丙基纖維素或卡波姆作基質(zhì)，也優(yōu)于實(shí)施例4、5。凝膠的透皮累積釋放量_時(shí)間曲線見說明 書附圖1 5。效果實(shí)驗(yàn)例3凝膠藥代實(shí)驗(yàn)取健康成熟雄性家兔，重量為1. 5 2. 5kg，分為靜脈注射(i. v.)組和凝膠組，每 組3只家兔。實(shí)驗(yàn)前一天，肌肉注射30mg/kg戊巴比妥鈉麻醉凝膠組家兔，然后用剪刀將背 部毛除去，皮膚不能有破損，除毛部位用記號(hào)筆標(biāo)記(大小為8X8cm2)，禁食12h。實(shí)驗(yàn)時(shí)， 將實(shí)施例3制備的凝膠劑涂抹在除毛部位，注意涂抹均勻，給藥后用紗布在周圍固定，防止 動(dòng)物將藥物擦掉。同時(shí)對(duì)另一組家兔靜脈注射5-羥甲基托特羅定溶液。實(shí)驗(yàn)過程中，家兔 自由進(jìn)水。給藥后，分別在0，15，301^11，1，2，4，6，8，10，12，24，36，4811耳緣靜脈取血，收集 Iml血液，置含20 μ 1肝素的EP管中，13, OOOrpm離心IOmin分離血漿，于_20°C冰箱保存待 測。取100 μ 1血漿，分別加入100 μ 1內(nèi)標(biāo)溶液，100 μ 1乙腈-水(80 20, ν/ν), 溶液加入3ml提取試劑(乙醚二氯甲烷=3 2，ν/ν)，渦流混合30s，振蕩lOmin，離心 5min (3500rpm)，取上清液于30°C下氮?dú)獯蹈桑瑲堄辔锛?50 μ 1流動(dòng)相溶解，取20 μ 1進(jìn)行 LC/MS/MS 分析。靜脈注射5-羥甲基托特羅定及涂抹實(shí)施例3制備凝膠后，家兔藥代實(shí)驗(yàn)結(jié)果如 下 結(jié)果表明，實(shí)施例3所制凝膠可平穩(wěn)緩慢釋放，生物利用度高于10%，具有一定臨床使用意義。藥后血藥濃度-時(shí)間曲線見說明書附圖6。
權(quán)利要求
一種5-羥甲基托特羅定凝膠制劑，主要包括以下組分(質(zhì)量％)1～5％ 5-羥甲基托特羅定，0.5～10％凝膠基質(zhì)，0.5～10％成膜基質(zhì)，0.5～5％有機(jī)硅彈性體，1～20％經(jīng)皮滲透促進(jìn)劑，0～10％pH調(diào)節(jié)劑，5～20％保濕劑，10～30％乙醇及余量的蒸餾水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凝膠劑，其特征在于所述成膜基質(zhì)為羥烷基纖維素類聚合物；所述有機(jī)硅彈性體為乙烯基封端聚硅氧烷與含氫硅油經(jīng)鉬金催化體系的聚合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的凝膠制劑，包括以下組分(質(zhì)量％):1 5% 5-羥甲 基托特羅定，0. 5 2%卡波姆，1 3%羥丙基纖維素，0. 5 3%有機(jī)硅彈性體，5 10% N-甲基吡咯烷酮，0. 5 3%三乙醇胺，5 10%甘油，10 30%乙醇及余量的蒸餾水。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述凝膠制劑的制備方法，其特征在于將5-羥甲基托特羅 定加入乙醇中，渦旋振蕩使其充分溶解，然后加入保濕劑、經(jīng)皮滲透促進(jìn)劑和蒸餾水配成溶 液；再將凝膠基質(zhì)、成膜基質(zhì)和有機(jī)硅彈性體混勻，一起撒入上述溶液中，IOOrpm速度下攪 拌24h至完全溶脹，滴加pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至7，即得。
全文摘要
本發(fā)明提供一種5-羥甲基托特羅定凝膠制劑，外用涂抹經(jīng)皮給藥，解決了克服口服制劑生物利用度低、不良反應(yīng)多的缺點(diǎn)。主要由5-羥甲基托特羅定、凝膠基質(zhì)、成膜基質(zhì)、有機(jī)硅彈性體、經(jīng)皮滲透促進(jìn)劑、pH調(diào)節(jié)劑、保濕劑等制成，使用時(shí)凝膠劑中含有干燥后能形成柔韌性膜的成膜基質(zhì)，外用涂抹于大腿、腹部、上臂或肩膀等部位，能迅速在所選皮膚區(qū)域形成柔韌耐磨的薄膜，防止凝膠被衣物帶走，同時(shí)用藥部位為非密閉狀態(tài)，透氣性好。含有的有機(jī)硅彈性體，它能顯著改善凝膠體系的分散性、柔軟度、濕潤度、光澤度等性質(zhì)，制備的凝膠光滑、晶瑩、細(xì)膩，用后皮膚無異物感，藥物持久緩慢釋放，經(jīng)皮吸收效果好，使用方便，提高患者順應(yīng)性。
文檔編號(hào)A61P13/10GK101843579SQ20101017695
公開日2010年9月29日 申請日期2010年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月20日
發(fā)明者劉喜明, 孫鳳英, 孟慶繁, 李又欣, 滕利榮, 睢誠, 顧景凱 申請人:李又欣;顧景凱;滕利榮