專(zhuān)利名稱(chēng)：：托特羅定的控釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明包括控釋托特羅定制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：第三層。建議第一層適合控制水滲入芯中。美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，911,217公開(kāi)了用于制備此類(lèi)控釋多微粒的方法。由活性成分和粘合劑的稀溶液涂覆第二層；認(rèn)為這可能需要相對(duì)長(zhǎng)的包衣過(guò)程。此外，第三層是疏水性聚合物的水分散體，該涂覆典型地需要另外的固化步驟，這可進(jìn)一步延長(zhǎng)制備過(guò)程。在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,911,217的實(shí)施例中，第一和第三層所涂覆的乙基纖維素的水分散體是31^^36@。311^16336@是市購(gòu)的含油酸穩(wěn)定劑的氨水分散體。因此，在該方法中，可形成油酸銨，且油酸銨可存在于最終的包衣中，這可引起活性成分的不需要的遷移/絡(luò)合。在提高溫度的長(zhǎng)期固化期間，此類(lèi)相互作用可能占優(yōu)勢(shì)。PCT公布WO04/105735公開(kāi)了包括一個(gè)或多個(gè)包衣單元的托特羅定的控釋藥用組合物。各單元具有芯、第一層和第二層。第一層包圍芯，包括托特羅定和一種或多種親水性聚合物。笫二層包括有效控制托特羅定從第一層釋放的一種或多種聚合物?？蒯寗┬托枰诓煌苽渑沃兄苽涞暮拓灤┏善焚A存期的劑量單位之間，具有一致的藥物釋放。在藥品制備和質(zhì)量管理(GMP)、美國(guó)藥典(USP)中、在新藥申請(qǐng)(NDA)和試驗(yàn)新藥申請(qǐng)(IND)中制定了此類(lèi)釋放的穩(wěn)定性要求。美國(guó)公布號(hào)2003/152，624陳述它是"意外地發(fā)現(xiàn)國(guó)際專(zhuān)利公布號(hào)WO00/27364所述的組合物可展現(xiàn)不期望的藥物釋^:變異性。"美國(guó)公布號(hào)2003/152,624和WO00/27364被轉(zhuǎn)讓給PharmaciaCo.。此外，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,911,217是以WO00/27364公布的相應(yīng)的美國(guó)專(zhuān)利之一。美國(guó)公布號(hào)2003/152,624公開(kāi)了具有改善的藥物釋放性質(zhì)的控釋羅定相關(guān)化合物作為活性藥物和藥學(xué)上可接受的聚合物基控釋成分的劑量單位。在制備劑量單位時(shí)控釋成分的年齡分布是這樣的當(dāng)對(duì)許多劑量單位隨機(jī)取樣和分別測(cè)試各自的體外溶出度后，在3小時(shí)后藥物釋放的變化不大于目標(biāo)的15%。根據(jù)以上背景，藥學(xué)領(lǐng)域中熟練的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到需要有可以以控制的、延長(zhǎng)的劑量釋放托特羅定的控釋藥用組合物。同時(shí)，該組合物必須控制貯存期的穩(wěn)定性，通過(guò)使用涉及更短和/或更少分層步驟的簡(jiǎn)單方法來(lái)配制。很清楚，應(yīng)該避免使用聚合物水性(水)分散體，它可提高不需要的藥物釋放變異性。發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括穩(wěn)定的托特羅定多微粒藥用組合物，該組合物包含至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑和至少兩個(gè)多微粒部分，各部分具有托特羅定或其鹽，其中當(dāng)與制備時(shí)的溶出曲線比4交時(shí)，在4(TC和75。/。相對(duì)濕度下貯存1個(gè)月之后，在4小時(shí)的藥用組合物的溶出曲線之間的差異不大于約5%。各部分可包含具有水溶性球芯的第一多微粒部分和具有不溶性和/或可膨脹球芯的第二多微粒部分。在穩(wěn)定的多微粒藥物制劑中，兩個(gè)部分的比例為約90:10-90:10重量，并優(yōu)選比例為約20:80-80:20重量。芯可以呈球形，直徑為約0.3mm-約lmm，并優(yōu)選芯呈J求形，直徑為約0.4mm-約0.8mm。水溶性球芯優(yōu)選為糖球芯。不溶性和/或可膨脹球芯優(yōu)選為纖維素球芯。在制劑中，糖球芯與纖維素球芯之比可以是1:1-2:l重量的比例。在第一或第二多微粒部分中，各微粒具有包含含藥層和控釋層的芯；其中含藥層包圍芯，并具有i)托特羅定和/或代謝產(chǎn)物或其藥學(xué)上可接受的一種或多種鹽，和ii)至少一種親水性聚合物粘合劑；和控釋層包圍含藥層，并具有至少一種延長(zhǎng)釋放的材料和至少一種調(diào)節(jié)釋放的材料。優(yōu)選，托特羅定鹽是L-酒石酸托特羅定。穩(wěn)定的多微粒藥物制劑還可包含在芯和含藥層之間的水溶性聚合物包衣層。任選，控釋層還包含增塑劑。托特羅定與親水性聚合物粘合劑之比可以是約l:2-5:l重量。托特羅定可微粉化，且具有其中d(0.9)值小于或等于約80微米的粒度分布，和優(yōu)選托特羅定具有其中d(0.9)值小于或等于約50微米的粒度分布。在穩(wěn)定的多微粒藥物制劑中，親水性聚合物粘合劑可以是聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素。含藥層占最終微粒約1%-約10%重量。延長(zhǎng)釋放的材料與調(diào)節(jié)釋放的材料之比為約6:1-約1.5:l重量。延長(zhǎng)釋放的材料可以是乙基纖維素或聚曱基丙烯酸酯聚合物，例如粘度為約7cPs-約50cPs的乙基纖維素。調(diào)節(jié)釋放的材料可以是低粘度羥丙基曱基纖維素，例如粘度為約3cPs-約6cPs的鞋丙基曱基纖維素。在穩(wěn)定的多微粒藥物制劑中，延長(zhǎng)釋放的材料和調(diào)節(jié)釋放的材料與增塑劑之比可以為約25:1-10:l重量。在穩(wěn)定的多微粒藥物制劑中，控釋層可占最終多微粒約4%-約30%重量，且優(yōu)選占最終多微粒約6%-約25%重量。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括制備穩(wěn)定的托特羅定多微粒藥用組合物的方法，該方法包括混合至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑和至少兩個(gè)多微粒部分，各部分具有托特羅定或其鹽，且各部分具有以下的在4小時(shí)取得的托特羅定溶出曲線當(dāng)與制備時(shí)的相同部分比較時(shí)，在40。C和75。/。相對(duì)濕度下貯存1個(gè)月之后波動(dòng)大于約5%，以獲得穩(wěn)定的多微粒藥用組合物，其中當(dāng)與制備時(shí)的溶出曲線比較時(shí)，在40。C和75%相對(duì)濕度下貯存1個(gè)月之后，在4小時(shí)的藥用組合物的溶出曲線之間的差異不大于約5%。各部分優(yōu)選包含具有水溶性球芯的第一多微粒部分和具有不溶性和/或可膨脹球芯的第二多微粒部分。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，通過(guò)以下方法制備多微粒提供至少一種芯，該芯包含水溶性球與不溶性和/或可膨脹球按約10:90-約90:IO重量比例的組合；以足以形成含藥層的量，將含藥材料涂覆至芯，以形成有含藥層的芯；和以足以形成控釋層的量，將控釋材料涂覆至含藥層；其中含藥材料包含:i)為至少一種抗毒蕈堿的拮抗劑的藥物，和ii)至少一種親水性聚合物粘合劑；和控釋材料包含至少一種延長(zhǎng)釋放的聚合物和至少一種調(diào)節(jié)釋放的聚合物。任選，該方法包括將含藥材料涂覆至芯之后的干燥步驟。任選，該方法包括在涂覆控釋材料之后的干燥步驟。第一涂覆步驟可包括將芯裝載入裝備有Wurster柱的流化床裝置中，和涂覆含藥材料的包衣，以形成含藥層。含藥材料可以是通過(guò)以下方法制備的分散體將親水性聚合物粘合劑溶于純化水中，以形成溶液，然后將該溶液與托特羅定混合，以形成均勻性分散體。笫二涂覆步驟可包括將具有含藥層的芯裝入Wurster流化床中，涂覆至少一種延長(zhǎng)釋放的聚合物和至少一種調(diào)節(jié)釋放的聚合物的控釋材料?？赏ㄟ^(guò)混合兩種分開(kāi)的溶液即溶于乙醇中的乙基纖維素的第一溶液和溶于純化水中的羥丙基甲基纖維素的第二溶液，來(lái)制備控釋材料。可通過(guò)在乙醇中混合羥丙基曱基纖維素和乙基纖維素，來(lái)制備控釋材料。本發(fā)明的還另一個(gè)實(shí)施方案包括托特羅定的多微粒藥用組合物，該組合物具有可重現(xiàn)性溶出曲線，包含至少具有托特羅定的第一和第二多微粒部分與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合，其中在4小時(shí)測(cè)量的第一批或組的藥用組合物的溶出曲線與其它組或批的藥用組合物的溶出曲線的差異不大于約5%。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括制備具有可重現(xiàn)性溶出曲線的托特羅定多微粒藥用組合物的方法，該方法包括a)制備至少兩個(gè)具有不同溶出曲線的多微粒部分，其中在溶出4小時(shí)的差異大于約5%,且在溶出12小時(shí)的差異不大于約10%;b)表征各部分的溶出曲線；和c)混合各部分的加權(quán)部分，以獲得具有可重現(xiàn)性溶出曲線的藥用組合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括制備托特羅定制劑的方法，該方法包括將含許多托特羅定的多微粒組合成劑量單位。附圖描述圖1舉例說(shuō)明實(shí)施例1-3的酒石酸托特羅定制劑的體外溶出曲線，其中芯的組成改變。圖2舉例說(shuō)明實(shí)施例4-6的酒石酸托特羅定制劑的體外溶出曲線，其中含藥層的組成改變。圖3a舉例說(shuō)明實(shí)施例7-9的酒石酸托特羅定制劑的體外溶出曲線，其中改變?cè)谒既芤褐姓{(diào)節(jié)釋放的聚合物的相對(duì)量。圖3b舉例說(shuō)明實(shí)施例10-12的酒石酸托特羅定制劑的體外溶出曲線，其中改變?cè)诖既芤褐姓{(diào)節(jié)釋放的聚合物的相對(duì)量。圖4舉例說(shuō)明實(shí)施例13a和13b的酒石酸托特羅定制劑的體外溶出曲線，為了涂覆延長(zhǎng)釋放層而使用不同的處理溶劑。圖5舉例說(shuō)明實(shí)施例14和15的使用不同粘度HPMC的酒石酸托特羅定制劑的體外溶出曲線。圖6舉例說(shuō)明實(shí)施例16和17的使用不同粘度的酒石酸托特羅定制劑的體外溶出曲線。圖7、8和9舉例說(shuō)明在不同貯存條件之后(實(shí)施例18、19和20),具有不同芯材料的酒石酸托特羅定制劑的體外溶出曲線。圖10和1l舉例說(shuō)明微粉化酒石酸托特羅定對(duì)在不同貯存條件之后(實(shí)施例21-22)體外溶出曲線的影響。圖12舉例說(shuō)明微粉化酒石酸托特羅定和芯材料對(duì)在不同貯存條件之后(實(shí)施例8a、b)體外溶出曲線的影響。發(fā)明詳述本發(fā)明包括托特羅定的多微粒藥物制劑，該藥物制劑是穩(wěn)定的和/或具有制備該制劑的可重現(xiàn)性溶出曲線和方法?？赏ㄟ^(guò)改變各種制劑參數(shù)如材料的選擇，來(lái)控制藥物的釋放速率。例如，明智地選擇在第一層中的芯材料、親水性聚合物的粘合劑和/或選擇在第二層中的延長(zhǎng)釋放的聚合物或調(diào)節(jié)釋放的聚合物，可用于控制藥物釋放速率和多微粒部分的溶出曲線。例如，本發(fā)明產(chǎn)生具有可重現(xiàn)性溶出曲線的多微粒藥用組合物，該組合物可通過(guò)使用具有不同溶出曲線的至少兩個(gè)多微粒部分，在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)釋;^文特定的藥物。并且，本發(fā)明包括穩(wěn)定的托特羅定多微粒藥用組合物，該藥用組合物包含至少兩個(gè)具有非穩(wěn)當(dāng)涉及制劑用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)定的溶出曲線"指當(dāng)與制備時(shí)的溶出曲線比較時(shí)，在40。C和75。/o相對(duì)濕度下貯存l個(gè)月之后，在4小時(shí)的藥用組合物溶出曲線之間的差異不大于約5%。當(dāng)涉及制劑用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)"不穩(wěn)定的溶出曲線"指藥物制劑在40。C和75。/o相對(duì)濕度下貯存l個(gè)月，當(dāng)該藥物制劑的在4小時(shí)取的溶出曲線與在制備時(shí)取的相同制劑的溶出曲線比較時(shí)，差異大于約5%。當(dāng)涉及制劑用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)"可重現(xiàn)性溶出曲線"指在4小時(shí)測(cè)量的藥物制劑的第一批或組的溶出曲線與其它組或批的溶出曲線之間的差異不大于5%。當(dāng)用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)"制備的時(shí)間，，指當(dāng)熟練的技術(shù)人員認(rèn)為完成藥物制劑的制備并準(zhǔn)備用作正常商業(yè)過(guò)程確定的時(shí)間。該術(shù)語(yǔ)也可稱(chēng)為"時(shí)間零點(diǎn)"。通過(guò)在37。C時(shí)將制劑或多微粒部分溶于pH6.8的0.05M4,酸鹽緩沖液中，使用USP溶出度試驗(yàn)儀I(籃)和使用800ml的溶液(當(dāng)在0-12小時(shí)內(nèi)測(cè)試時(shí))或900ml的溶液(當(dāng)在0-14小時(shí)測(cè)試時(shí))，來(lái)確定上面所討論的溶出曲線。穩(wěn)定的托特羅定多微粒藥用組合物包含至少兩個(gè)多微粒部分，各部分具有托特羅定或其鹽，且各部分具有不穩(wěn)定的溶出曲線。特別是，本發(fā)明包括穩(wěn)定的L-酒石酸托特羅定制劑和制備該制劑的方法，該制劑包含具有芯和兩個(gè)或多個(gè)包衣的多微粒。各多微粒至少包括芯、第一層(含托特羅定的層)和笫二層(控釋層)。本發(fā)明的制劑克服了上述的貯存期體外溶出的穩(wěn)定性問(wèn)題。在一個(gè)實(shí)施方案中，包圍芯的第一層即含托特羅定的層包括托特羅定和親水性聚合物粘合劑。第二層即控釋層包圍第一層，包括有效控制托特羅定從第一層釋放的一種或多種聚合物。當(dāng)用于本文時(shí)，除非另有定義，當(dāng)涂覆至包衣時(shí)術(shù)語(yǔ)"包圍"指部分或全部包圍芯或包衣芯的包衣。任選，控釋層可包括適合調(diào)節(jié)藥物控釋速率的一種或多種可溶性增塑劑或抗粘劑。可溶性增塑劑或抗粘劑包括但不限于檸檬酸三乙酯或聚乙二醇。任選，可在含藥層的涂覆之前首先用親水性聚合物層來(lái)將芯包衣。芯可選自任何合適的材料，優(yōu)選呈球形。優(yōu)選，芯可為不同芯的混合物，其中各芯或芯組有不同的材料。當(dāng)芯是不同材料的芯的組合時(shí)，至少一種芯或"芯型"由水溶性材料制成?？赏ㄟ^(guò)組合其水溶性參數(shù)有顯著差異的不同材料的芯來(lái)控制水滲入芯中。因此，例如，可通過(guò)使用以確定的比例與不溶性和/或可膨脹的芯混合的至少一種水溶性芯，來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物釋放控制。芯材料的選擇也可提供如實(shí)施例18-20所示體外溶出曲線研究闡述的藥物的貯存期穩(wěn)定性。多微粒芯材料主要確定微粒部分的藥物溶出曲線。因此，可通過(guò)選擇用于微粒的芯材料和不同微粒部分的比例，來(lái)控制藥用組合物的藥物溶出曲線。當(dāng)使用兩個(gè)微粒部分時(shí)，兩個(gè)部分的比例典型地為約10:90-約90:IO重量。優(yōu)選，各部分的比例為約20:80-80:20重量，更優(yōu)選，比例為約50:50-約70:30重量。典型地，芯是可溶性球與不溶性和/或可膨脹球按約10:90-約90:IO重量比例的組合。優(yōu)選，可溶性球與不溶性和/或可膨脹球的比例為約20:80-80:20重量，更優(yōu)選，比例為約50:50-約70:30重量。形成的芯可呈球形，直徑約0.3mm-約lmm。優(yōu)選，直徑約0.4mm-約0.8mm,更優(yōu)選，直徑約0.5mm-約0.7mm。芯可由糖球和微晶纖維素球制成。包衣糖芯的溶出度隨時(shí)間而減少；因此，包衣芯貯存的時(shí)間越長(zhǎng)，隨時(shí)間釋放的藥量減少(實(shí)施例18)。因?yàn)樗遣煌牟牧?，微晶纖維素芯與糖芯相比，具有不同的藥物釋放曲線。包衣的微晶纖維素芯的溶出度隨時(shí)間而增加；因此，包衣芯貯存的時(shí)間越長(zhǎng)，隨時(shí)間釋放的藥量增力。(實(shí)施例19)。優(yōu)選，糖球與微晶纖維素球之比為約l:1-2:l重量。可市購(gòu)的糖球包括由NPPharma(Bazainville,France)銷(xiāo)售的Suglets,可市購(gòu)的微晶纖維素球包括由Syntapharm(Germany)銷(xiāo)售的Cellets⑧。當(dāng)芯為糖球與微晶纖維素球的組合時(shí)，以最終多微粒的重量計(jì)，芯的重量為約70%-約90%?？扇芜x用含可溶性聚合物和可溶性增塑劑或抗粘劑的親水性聚合物層將芯包衣。可溶性聚合物包括但不限于纖維素衍生物類(lèi)，例如羥丙基甲基纖維素?？扇苄栽鏊軇┗蚩拐硠┤缦惹八觥５谝粚蛹春帉?，是至少一種抗毒蕈堿的拮抗劑如托特羅定或其可接受的藥用鹽和至少一種親水性聚合物粘合劑的組合。典型地，藥物與親水性聚合物粘合劑的比例應(yīng)該足以使藥物有效地結(jié)合至芯，以便使多微粒的集合可釋放治療有效量的藥物，如托特羅定。第一層可允許控制藥物的釋放速率。用于第一層的親水性聚合物粘合劑的水溶解度可能是用于控制藥物釋放速率的關(guān)鍵參數(shù)?？梢酝ㄟ^(guò)改變親水性聚合物粘合劑的水溶解度及其絕對(duì)量，來(lái)提高或降低藥物溶出曲線。纖維素衍生物包含羥丙基纖維素和羥丙基曱基纖維素，優(yōu)選，具有IOOcPs粘度的羥丙基纖維素。含藥層可任選包括如先前所述的可溶性增塑劑或抗粘劑。在一個(gè)單位劑量中的芯的尺寸和多微粒的數(shù)量將確定含藥層的厚度。例如，假如多微粒的數(shù)量保持恒定，那么較小的芯將需要較厚的層，以釋放包括在具有較薄層的較大芯中的等量藥物。第一層占最終多微粒約1%-約10%重量。優(yōu)選第一層占最終多微粒約1%-約7%重量，更優(yōu)選約2%-約5%重量。在一個(gè)實(shí)施方案中，托特羅定與親水性聚合物之比為約l:2-5:l重量。托特羅定可為鹽的形式，包括但不限于L-酒石酸托特羅定。L-酒石酸托特羅定可微粉化。假如微粉化，L-酒石酸托特羅定的粒度d(0.9)值應(yīng)小于約80微米，優(yōu)選不大于(NMT)約50微米。更優(yōu)選，粒度為d(0.9)NMT約25微米?？赏ㄟ^(guò)選擇第二層即控釋層中的延長(zhǎng)釋放的材料與調(diào)節(jié)釋放的材料的比例，來(lái)控制藥物釋放。如果控釋層選擇用水醇溶液，那么通過(guò)仔細(xì)選擇材料的比例，藥物釋放溶出曲線可從即釋曲線改變成控釋曲線。然而，假如在95%的醇溶液中制備類(lèi)似的控釋制劑，那么溶出顯著降低?？衫煤笳咭愿纳品椒ǖ闹噩F(xiàn)性?？蒯寣訛橹辽僖环N延長(zhǎng)釋放的材料和至少一種調(diào)節(jié)釋放的材料的組合。延長(zhǎng)釋放的材料通常為疏水性成膜聚合物。疏水性成膜聚合物包括但不限于乙基纖維素或聚曱基丙烯酸酯聚合物。調(diào)節(jié)釋放的材料通常為親水性聚合物和/或增塑劑。調(diào)節(jié)釋放的材料包括但不限于低粘度的羥丙基曱基纖維素或聚乙二醇。一旦確定延長(zhǎng)釋放的聚合物與調(diào)節(jié)釋放的材料之比，可以通過(guò)改變各聚合物的等級(jí)(粘度)來(lái)進(jìn)一步調(diào)節(jié)溶出曲線。例如，優(yōu)選，乙基纖維素的粘度為約7cPs-約50cPs。優(yōu)選，調(diào)節(jié)釋放的材料為具有約3cPs-約6cPs粘度的羥丙基曱基纖維素。延長(zhǎng)釋放的材料和調(diào)節(jié)釋放的材料與任選的增塑劑之比允許確立藥物從包衣球的預(yù)定的釋放速率。典型地，延長(zhǎng)釋放的材料與調(diào)節(jié)釋放的材料之比為約6:1-2:l重量。例如在一個(gè)實(shí)施方案中，延長(zhǎng)釋放的材料乙基纖維素與調(diào)節(jié)釋放的材料HPMC之比在約6:l-約1.5:l重量之間變化。然而，當(dāng)增塑劑用于控釋層時(shí)，延長(zhǎng)釋放的材料和調(diào)節(jié)釋放的材料與增塑劑之比為約25:1-10:l重量?？蒯寣诱甲罱K多微粒約4%-約30%重量。優(yōu)選，第二層占最終多孩支粒約6%-約25%重量，和更優(yōu)選約8%-約20%重量。除了控釋層的制劑參數(shù)之外，可通過(guò)修改工藝參數(shù)來(lái)改變?nèi)艹銮€。工藝參數(shù)包括用于溶解兩種不同的聚合物和制備控釋包衣材料溶液的溶劑系統(tǒng)。例如，可涂覆控釋包衣材料的7.3。/。w/w水醇溶液(水與醇之比為16:84)或6.0%w/w醇溶液。本發(fā)明也包括制備穩(wěn)定的托特羅定多微粒藥用組合物的方法。該方法包括將藥學(xué)上可接受的賦形劑與至少兩個(gè)多微粒部分混合，各部分具有托特羅定或其鹽，當(dāng)與在制備時(shí)的相同部分比較時(shí)，在40。C和75%相對(duì)濕度下貯存1個(gè)月之后，在4小時(shí)取得的各部分的托特羅定溶出曲線波動(dòng)大于約5%,以獲得穩(wěn)定的多微粒藥用組合物，其中當(dāng)與制備時(shí)的溶出曲線比較時(shí)，在40°〇和75%相對(duì)濕度下貯存1個(gè)月之后，在4小時(shí)的穩(wěn)定的藥用組合物的溶出曲線之間的差異不大于約5%。制備具有上述兩層包衣的多微粒的方法包括供給至少一種芯；將含藥材料涂覆至芯，以形成含藥層，其中含藥層包含至少一種抗毒蕈堿的拮抗劑和至少一種親水性聚合物粘合劑；和將控釋材料涂覆至含藥層，以形成控釋層，其中控釋層包含至少一種延長(zhǎng)釋放的材料和至少一種調(diào)節(jié)釋放的材料。通過(guò)將芯裝載入用Wurster柱裝備的流化床裝置(Wurster流化床)中，并涂覆含藥物的分散體或溶液的包衣以形成第一層即含藥層，來(lái)涂覆第一層。當(dāng)使用Wurster柱時(shí)，標(biāo)稱(chēng)入口空氣溫度為約50。C-55。C，排氣溫度為約28。C-約34。C，優(yōu)選約3(TC-約32T:。通過(guò)將親水性聚合物粘合劑例如羥丙基纖維素或羥丙基曱基纖維素溶于純化水中，然后使該溶液與托特羅定混合以形成均勻的分散體，來(lái)制備包含藥物的分散體。優(yōu)選使用微粉化的L-酒石酸托特羅定。假如需要，在涂覆第一包衣之后，該方法可隨后干燥足夠的時(shí)間，例如15分鐘。可按約5(TC-60。C的標(biāo)稱(chēng)入口空氣溫度在Wurster柱(Wurster干燥法)中進(jìn)行干燥。一旦標(biāo)稱(chēng)排氣溫度為約4(TC,則可結(jié)束干燥。通過(guò)將包衣的芯裝載入Wurster流化床中，并涂覆至少一種延長(zhǎng)釋放的材料和至少一種調(diào)節(jié)釋放的材料的包衣溶液以形成第二層，來(lái)涂覆第二層即控釋層。當(dāng)使用Wurster柱時(shí)，標(biāo)稱(chēng)入口空氣溫度為約45。C-約55。C,優(yōu)選48。C-約52。C，排氣溫度為約28。C-約34。C,優(yōu)選3(TC-約32。C。通過(guò)首先將羥丙基甲基纖維素(HPMC6cPs,Pharmacoat606)溶于95。/。的乙醇USP中，然后使該溶液與乙基纖維素(Ethoce產(chǎn)7cPs)混合例如45分鐘直到溶解，來(lái)制備控釋包衣溶液。在包衣步驟期間不斷地混合該溶液?；蛘?，通過(guò)混合以下兩種分開(kāi)的溶液來(lái)制備控釋包衣溶液乙基纖維素(Ethoce產(chǎn)7cPs)溶于95。/o乙醇USP的第一種溶液，和羥丙基甲基纖維素(HPMC6cPs,Pharmacoat606@)溶于純化水的第二種溶液。假如需要，在涂覆第二包衣之后，該過(guò)程可隨后干燥足夠的時(shí)間例如15分鐘。可通過(guò)Wurster干燥法進(jìn)行干燥，標(biāo)稱(chēng)入口空氣溫度為約5(TC-約55°C，直至獲得約4(TC的標(biāo)稱(chēng)排氣溫度。一旦將芯包衣兩次，就將已包衣的單位或多微粒填充至所期望尺寸的膠嚢內(nèi)。200mg/劑量或100mg/劑量的膠嚢可分別為弁2或#4的尺寸。在一個(gè)實(shí)施方案中，月交嚢是具有足夠含有2mg或4mgL-酒石酸托特羅定的藥物的硬明膠膠嚢。本發(fā)明包括托特羅定的多微粒藥用組合物，該組合物具有可重現(xiàn)性溶出曲線，包含至少具有托特羅定的第一和第二多微粒部分與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合，其中在4小時(shí)測(cè)量的笫一批或組的藥用組合物的溶出曲線與其它組或批的藥用組合物的溶出曲線的差異不大于5%。多微粒藥用組合物的特征在于如上所述的穩(wěn)定的多微粒制劑。也提供制備具有可重現(xiàn)性溶出曲線的托特羅定多微粒藥用組合物的方法，該方法包括a)制備至少兩個(gè)具有不同溶出曲線的多微粒部分，其中在溶出4小時(shí)的差異大于約5%，而且在溶出12小時(shí)的差異大于約10%;b)表征各部分的溶出曲線；和c)混合各部分的加權(quán)部分，以獲得具有可重現(xiàn)性溶出曲線的藥用組合物。本發(fā)明還包括制備托特羅定制劑的方法，該方法包括將含許多托特羅定的多微粒組合成劑量單位。已參考某些優(yōu)選的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但根據(jù)說(shuō)明書(shū)的考慮，其它實(shí)施方案對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言將是顯而易見(jiàn)的。參考以下詳細(xì)描述本發(fā)明的方法和組合物的實(shí)施例，來(lái)進(jìn)一步限定本發(fā)明?？稍诓幻撾x本發(fā)明的范圍下，對(duì)材料和方法進(jìn)行許多修改，這對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言將是顯而易見(jiàn)的。實(shí)施例實(shí)施例l-3:芯組合物對(duì)藥物釋》丈曲線的影響將芯裝載入配有Wurster柱的流化床裝置(Wurster流化床)，并在50。C-55。C的標(biāo)稱(chēng)入口空氣溫度和3(TC-32。C的排氣溫度下用含藥分散體將芯包衣。含藥分散體由羥丙基纖維素100cPs(1mg/芯)的純化水溶液與微粉化的L-酒石酸托特羅定(4mg/芯)混合形成均勻分散體制成。在包衣之后，包衣的芯在55。C的標(biāo)稱(chēng)入口空氣溫度下干燥(Wurster干燥)。將包衣的芯重新裝載入Wurster流化床中，并在5(TC-52°C的標(biāo)稱(chēng)入口空氣溫度和30。C-32。C的排氣溫度下用控釋包衣料將包衣的芯包衣?？蒯尠铝嫌蓛煞N溶液制成(l)乙基纖維素7cPs(25.6mg/芯)的乙醇(USP95%)溶液，和(2)溶于純化水中的羥丙基甲基纖維素6cPs(6.4mg/芯)。在包衣之后，在55。C的標(biāo)稱(chēng)入口空氣溫度下使包衣的多微粒干燥(Wurster干燥)，直至標(biāo)稱(chēng)排氣溫度為約40°C。表1總結(jié)了實(shí)施例1-3的多微粒組合物。表l.實(shí)施例l、2和3的多微粒制劑，按重量計(jì)(mg)。成分實(shí)施例l實(shí)施例2實(shí)施例3L-酒石酸托特羅定4.04.04.0糖球，25-30目155.093.0孩么晶纖維素球，25-35目155.062.0乙基纖維素7cPs(延長(zhǎng)釋放的聚合物)25.625.625.6羥丙基曱基纖維素6cPs(調(diào)節(jié)釋放的聚合物)6.46.46.4羥丙基纖維素100cPs(粘合劑)1.01.01.0總重量192.0192.0192.0使用USP溶出度試驗(yàn)儀I和使用900ml的溶液(當(dāng)在0-14小時(shí)內(nèi)測(cè)試時(shí))，在37。C下使各制劑的多微粒溶于pH6.8的0.05M磷酸鹽緩沖液中。在0、2、3、4、7和14小時(shí)測(cè)定藥物釋放曲線或溶出曲線。表2總結(jié)了各多微粒的溶出度數(shù)據(jù)，圖1描繪了實(shí)施例1-3的多微粒的藥物溶出曲線。以百分比給出了溶出曲線，其中100。/o相當(dāng)于4mg的酒石酸托特羅定。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>實(shí)施例4-6:含藥層的組合物影響使用實(shí)施例1所述的方法制備三組包衣的多微粒。在實(shí)施例4-6中，芯的組成保持不變，改變含藥層的組成。特別是，改變親水性聚合物粘合劑的量。各多微粒的制劑顯示于表3中。表3.實(shí)施例4、5和6的多微^立組合物，按重量計(jì)(mg)。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>*在延長(zhǎng)釋放層中調(diào)節(jié)釋放的聚合物**在延長(zhǎng)釋;^丈層中6.4mg調(diào)節(jié)釋^:的聚合物和在藥物層中1mg粘合劑使用USP溶出度試驗(yàn)儀I和使用800ml的溶液(當(dāng)在0-12小時(shí)內(nèi)測(cè)試時(shí))，在37。C下使各制劑的多微粒溶于pH6.8的0.0SM磷酸鹽緩沖液中。在時(shí)間O、1、2、4、5、8和12小時(shí)測(cè)定藥物釋放曲線。表4總結(jié)了各多微粒的數(shù)據(jù)，圖2描繪了實(shí)施例4-6的多微粒的藥物溶出曲線。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表6,買(mǎi)施例7、8和9的溶出曲線<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實(shí)施例10-12:在控釋層中成分的比例對(duì)醇ER溶液的影響將芯裝載入配有Wurster柱的流化床裝置(Wurster流化床)，并如實(shí)施例l所詳述將芯包含藥層。將包衣的芯重新裝載入Wurster流化床中，并在48。C-50。C的標(biāo)稱(chēng)入口空氣溫度和32。C-34。C的排氣溫度下用控釋包衣料將包衣的芯包衣?？蒯尠铝嫌梢一w維素7cPs和羥丙基甲基纖維素6cPs制成，兩者均溶于乙醇(USP95%)中。首先溶解羥丙基曱基纖維素，然后添加乙基纖維素，并在包衣處理期間不斷地混合最終的溶液。在包衣之后，在55。C的標(biāo)稱(chēng)入口空氣溫度下使包衣的多微粒干燥(Wurster千燥)，直至標(biāo)稱(chēng)排氣溫度為約40。C。表7總結(jié)了實(shí)施例10-12的多微粒組合物。表7.實(shí)施例10、11和12的多微粒制劑，按重量計(jì)(mg)。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>使用USP溶出度試驗(yàn)儀I和使用900ml的溶液(當(dāng)在0-14小時(shí)內(nèi)測(cè)試時(shí))，在37。C下使各制劑的多微粒溶于pH6.8的0.05M磚酸鹽緩沖液中。在下面指定的時(shí)間測(cè)定藥物釋放曲線。表8總結(jié)了各多微粒的數(shù)據(jù)，圖3b描繪了實(shí)施例10-12的多微粒的藥物溶出曲線。表8.實(shí)施例10、11和12的溶出曲線<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>實(shí)施例13:在控釋層中溶劑選擇的影響使用實(shí)施例1和10所述的方法制備兩組包衣的多^f款粒。在實(shí)施例13中，芯和含藥層的組成保持不變。使用實(shí)施例7的制劑，改變用于制備控釋層的溶劑。在實(shí)施例13a中，控釋層由以下溶液制成:7.3%重量的水醇溶液，其中水與醇的比例為16:84重量。在實(shí)施例13b中，溶液為使用95。/。乙醇(USP)的7.1%重量的醇溶液。使用USP溶出度試驗(yàn)儀I和使用900ml的溶液(當(dāng)在0-14小時(shí)內(nèi)測(cè)試時(shí))，在37。C下使各制劑的多微粒溶于pH6.8的0.05M石粦酸鹽緩沖液中。在下面指定的時(shí)間測(cè)定藥物釋放曲線。表9總結(jié)了各多微粒的數(shù)據(jù)，圖4描繪了實(shí)施例13a和13b的多微粒的藥物溶出曲線。表9.實(shí)施例13a和13b的溶出曲線<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>實(shí)施例14-17:延長(zhǎng)釋放層中聚合物粘度的影響使用實(shí)施例1所述的方法制備四組包衣的多微粒。在實(shí)施例14-17中，芯和含藥層的組成保持不變。改變?cè)诳蒯寣又懈骶酆衔锏恼扯取Ｔ趯?shí)施例14-17中，系統(tǒng)地改變?cè)诘诙又幸一w維素(延長(zhǎng)釋放的聚合物)和/或HPMC(調(diào)節(jié)釋放的聚合物)的粘度。各多微粒的制劑顯示于表IO中。表IO.實(shí)施例14、15、16和17的多箱t粒制劑，按重量計(jì)(mg)。成分實(shí)施例14實(shí)施例15實(shí)施例16實(shí)施例17L-酒石酸托特羅定4.04.04.04.0糖球，25-30目93.093.093.093.0孩i晶纖維素球，25-35目62.062.062.062,0^乙臬纖維素7cPs25.625.625.6NA六乙基纖維素50cPsNANANA25.6"HPMC6cPs6,4NA10.4***10.4"***HPMC3cPsNA6.4NANA輕丙基纖維素IOOcPs4.04.0NANA總重量195.0195.0195.0195.0*延長(zhǎng)釋^:的聚合物**釋放調(diào)節(jié)劑(羥丙基曱基纖維素)***在第一層中4mg的HPMC6cPs也用作粘合劑，6.4mg用作釋放調(diào)節(jié)劑。使用USP溶出度試驗(yàn)儀I和使用800ml的溶液(當(dāng)在0-12小時(shí)內(nèi)測(cè)試時(shí))，在37°C下使各制劑的多微粒溶于pH6.8的0.05M磷酸鹽緩沖液中。在下面指定的時(shí)間測(cè)定藥物釋放曲線。表11總結(jié)了各多微粒的數(shù)據(jù)，圖5和6描繪了實(shí)施例14、15、16和17的多微粒的藥物;容出曲線。24<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>實(shí)施例18-20:芯材料對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響使用實(shí)施例l所述的方法，制備三組包衣的多微粒。含藥層和延長(zhǎng)釋放層的組成保持不變，改變芯材料。在實(shí)施例18-20中，將3叫^5@或。61^3@的芯包含羥丙基曱基纖維素和聚乙二醇的薄親水性層，隨后包水醇溶液的含藥層，該水醇溶液使用羥丙基甲基纖維素作為粘合劑和用聚乙二醇作為抗粘劑。在含藥層中采用未微粉化的藥物。然后涂覆由作為延長(zhǎng)釋放的聚合物的乙基纖維素和作為增塑劑/調(diào)節(jié)釋放的聚合物的聚乙二醇組成的控釋層。表12總結(jié)了實(shí)施例18、19和20的多微粒制劑。在實(shí)施例20中，計(jì)算l基于芯的50:50混合物。裊12.實(shí)施例18、19和20的多存M立制劑，按重量計(jì)(mg)。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>*基于50:50w/w物理混合物的理論計(jì)算。將最終的包衣小丸在45。C和100。/。相對(duì)濕度(RH)下在熱空氣貯存箱中貯存7-10天。隨后，將各樣品的溶出曲線與貯存于室溫(RT)下的包衣小丸的溶出曲線比較。表13總結(jié)了多微粒的溶出度數(shù)據(jù)。通過(guò)混合等重量的實(shí)施例18和19所述的兩種制劑，來(lái)制備實(shí)施例20。圖7-9描繪了在RT和在45。C/100RH下物理混合物的溶出曲線。可稍微改變兩種不同成分之間的比例以獲得穩(wěn)定的溶出曲線。使用USP溶出度試驗(yàn)儀I和使用800ml的溶液(當(dāng)在0-12小時(shí)內(nèi)測(cè)試時(shí))，在37。C下使各制劑的多微粒(保持在室溫或45。C/100。/。相對(duì)濕度下)溶于pH6.8的0.05M磷酸鹽緩沖液中。在下面指定的時(shí)間測(cè)定藥物釋放曲線。表13總結(jié)了各多微粒的數(shù)據(jù)，圖7、8和9分別描繪了實(shí)施例18、19和20的多微粒的藥物溶出曲線。表13.實(shí)施例18、19和20的溶出曲線<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>實(shí)施例21和22:藥物微粉化對(duì)藥物釋放曲線的影響使用實(shí)施例l所述的方法，制備兩組包衣的多微粒。含藥層的組成改變，以涂覆^^有羥丙基甲基纖維素作為粘合劑和聚乙二醇作為抗粘劑的藥物溶液或藥物分散體?？蒯寣佑勺鳛檠娱L(zhǎng)釋放的聚合物的乙基纖維素和作為增塑劑/調(diào)節(jié)釋放的聚合物的聚乙二醇組成。在實(shí)施例21和22中，用藥物溶液(實(shí)施例21)或藥物分散體(實(shí)施例22)將芯5叫^3@包衣。表14總結(jié)了實(shí)施例21和22的多微粒制劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>**在處理期間去除。實(shí)施例24:酒石酸托特羅定的2mg和4mg控釋制劑將糖球Suglets⑧和微晶纖維素球061^3@裝載入配有Wurster柱的Glatt-粉末包衣機(jī)-制粒機(jī)(GPCG)30中，并在50。C-55。C的標(biāo)稱(chēng)入口空氣溫度和28-34。C的排氣溫度下用含藥分散體將其包衣。通過(guò)將羥丙基纖維素(HPC,Klucef)溶于純化水中(大約l5min),然后使該溶液與微粉化的L-酒石酸托特羅定混合大約40min以形成均勻的分散體，來(lái)制備含藥的分散體。在含藥層包衣處理期間，不斷地混合均勻的分散體。在60。C的標(biāo)稱(chēng)入口空氣溫度下通過(guò)Wurster干燥法使包衣的芯干燥約15分鐘，直至獲得40。C的標(biāo)稱(chēng)排氣溫度。將包含藥層的芯重新裝載入配有Wurster的GPCG30中，并在50-55。C的標(biāo)稱(chēng)入口空氣溫度和30-34。C的排氣溫度下用控釋包衣材料將其包衣。通過(guò)混合兩種分開(kāi)的溶液乙基纖維素(Ethocef7cPs)與95。/。乙醇(USP)混合約40分鐘的第一溶液和羥丙基曱基纖維素(HPMC6cPs，Pharmacoat606。@)與純化水混合15分鐘的第二溶液，來(lái)制備控釋包衣材料。將乙基纖維素溶液與羥丙基甲基纖維素溶液混合大約15min。在涂覆控釋層之后，在50。C的標(biāo)稱(chēng)入口空氣溫度下通過(guò)Wurster干燥法使多微粒干燥15分鐘，直至獲得4(TC的標(biāo)稱(chēng)排氣溫度。將多微粒填充至#2(大約200mg/劑量)或弁4(大約IOOmg/劑量)硬明膠膠嚢中，以分別獲得4mg和2mg劑量的L-酒石酸托特羅定。表18總結(jié)了多微粒的組成。表18.多微粒的組成材料功能mg/膠嚢mg/膠嚢承芯(球)孩i晶纖維素(500-710孩i米)可膨脹的惰性芯67-5762糖球(600-710孩吏米)可溶性惰性芯98-8893含藥層微粉化的L-酒石酸托特羅定API44KlucelLF(羥丙基纖維素)親水性聚合物粘合劑1-21純化水處理溶劑NANA**控釋層EthocelPremium7cps(乙基纖維素)延長(zhǎng)釋放的包衣24-4032羥丙甲纖維素2910(羥丙基曱基纖維素6cps)調(diào)節(jié)釋放的包衣6-10895%乙醇處理溶劑NA**NA**純化水處理溶劑NA**NA***優(yōu)選值。**在處理期間去除。30權(quán)利要求1.一種穩(wěn)定的托特羅定多微粒藥用組合物，所述藥用組合物包含至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑和至少兩個(gè)多微粒部分，各部分具有托特羅定或其鹽，且所述部分的比例為90:10-10:90重量，其中當(dāng)與制備時(shí)的溶出曲線比較時(shí)，在40℃和75％相對(duì)濕度下貯存1個(gè)月之后，在4小時(shí)的溶出曲線之間的差異不大于約5％。2.權(quán)利要求l的穩(wěn)定的多微粒藥物制劑，其中所述部分包含第一多微粒部分和第二多微粒部分，所述第一多微粒部分具有水溶性球芯，而所述第二多微粒部分具有不溶性和/或可膨脹球芯。3.權(quán)利要求2的穩(wěn)定的多微粒藥物制劑，其中在所述第一或第二多微粒部分中，各微粒具有包含含藥層和控釋層的芯；其中所述含藥層包圍所述芯，并具有1)托特羅定和/或其代謝產(chǎn)物或藥學(xué)上可接受的一種或多種鹽，和ii)至少一種親水性聚合物粘合劑；和所述控釋層包圍所述含藥層，并具有至少一種延長(zhǎng)釋;J文的材料和至少一種調(diào)節(jié)釋放的材料。4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的穩(wěn)定的多微粒藥物制劑，其中所述托特羅定鹽為L(zhǎng)-酒石酸托特羅定。5.權(quán)利要求3或4中任一項(xiàng)的穩(wěn)定的多微粒藥物制劑，所述多微粒藥物制劑還包含在所述芯和所述含藥層之間的水溶性聚合物包衣。6.權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)的穩(wěn)定的多微粒藥物制劑，其中所述控釋層還包含增塑劑。7.權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)的穩(wěn)定的多微粒藥物制劑，其中所述具有水溶性球芯的部分與所述具有不溶性和/或可膨脹球芯的部分之比為約90:10-90:10重量。8.權(quán)利要求2-7中任一項(xiàng)的穩(wěn)定的多微粒藥物制劑，其中所述具有水溶性球芯的部分與所述具有不溶性和/或可膨脹球芯的部分之比為約20:80-80:20重量。9.權(quán)利要求2-8中任一項(xiàng)的穩(wěn)定的多微粒藥物制劑，其中所述芯呈球形，且直徑約0.3mm-約1mm。10.權(quán)利要求2-9中任一項(xiàng)的穩(wěn)定的多微粒藥物制劑，其中所述芯呈球形，且直徑約0.4mm-約0.8mm。11.權(quán)利要求2-10中任一項(xiàng)的穩(wěn)定的多微粒藥物制劑，其中所述第一部分具有糖^^芯，而所述第二部分具有纖維素^^芯。12.權(quán)利要求11的穩(wěn)定的多微粒藥物制劑，其中所述糖球芯與纖維素球芯之比為1:1-2:1重量。13.權(quán)利要求2-12中任一項(xiàng)的穩(wěn)定的多微粒藥物制劑，其中所述托特羅定與親水性聚合物粘合劑之比為約1:2-5:1重量。14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的穩(wěn)定的多微粒藥物制劑，其中將所述托特羅定微粉化，且具有d(0.9)值小于或等于約80微米的粒度分布。15.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的穩(wěn)定的多微粒藥物制劑，其中將所述托特羅定微粉化，且具有d(0.9)值小于或等于約50微米的粒度分布。16.權(quán)利要求3-15中任一項(xiàng)的穩(wěn)定的多微粒藥物制劑，其中所述親水性聚合物粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素或羥丙基曱基纖維素。17.權(quán)利要求3-16中任一項(xiàng)的穩(wěn)定的多微粒藥物制劑，其中所述含藥層占最終微粒約1%-約10%重量。18.權(quán)利要求3-17中任一項(xiàng)的穩(wěn)定的多微粒藥物制劑，其中所述延長(zhǎng)釋放的材料與所述調(diào)節(jié)釋放的材料之比為約6:1-約1.5:1重量。19.權(quán)利要求3-18中任一項(xiàng)的穩(wěn)定的多微粒藥物制劑，其中所述延長(zhǎng)釋放的材料為乙基纖維素或聚曱基丙烯酸酯聚合物。20.權(quán)利要求3-19中任一項(xiàng)的穩(wěn)定的多微粒藥物制劑，其中所述調(diào)節(jié)釋放的材料為低粘度羥丙基甲基纖維素。21.權(quán)利要求19-20中任一項(xiàng)的托特羅定制劑，其中所述乙基纖維素的粘度為約7cPs-約50cPs。22.權(quán)利要求20-21中任一項(xiàng)的穩(wěn)定的多微粒藥物制劑，其中所述羥丙基曱基纖維素的粘度為約3cPs-約6cPs。23.權(quán)利要求3-22中任一項(xiàng)的穩(wěn)定的多微粒藥物制劑，其中所述控釋層還包含增塑劑。24.權(quán)利要求23的穩(wěn)定的多微粒藥物制劑，其中所述延長(zhǎng)釋放的材料和所述調(diào)節(jié)釋放的材料與增塑劑之比為約25:1-10:1重量。25.權(quán)利要求3-24中任一項(xiàng)的穩(wěn)定的多微粒藥物制劑，其中所述控釋層占最終多微粒約4%-約30%重量。26.權(quán)利要求3-25中任一項(xiàng)的穩(wěn)定的多微粒藥物制劑，其中所述控釋層占最終多微粒約6%-約25%重量。27.—種制備穩(wěn)定的托特羅定多微粒藥用組合物的方法，所述方法包括將至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑和至少兩個(gè)多微粒部分混合，各部分具有托特羅定或其鹽，且各部分具有不穩(wěn)定的托特羅定溶出曲線，其中各部分之比為90:10-10:90重量，以獲得穩(wěn)定的多微粒藥用組合物。28.權(quán)利要求27的制備穩(wěn)定的多微粒藥物制劑的方法，其中所述部分包含第一多微粒部分和第二多微粒部分，所述第一多微粒部分具有水溶性球芯，而所述第二多微粒部分具有不溶性和/或可膨脹^^芯。29.權(quán)利要求27-28中任一項(xiàng)的制備穩(wěn)定的多微粒藥物制劑的方法，其中通過(guò)以下步驟制備所述多微粒提供至少一種芯，所述芯包含水溶性球與不溶性和/或可膨脹球以約10:90-約90:10重量比例的組合；以足以形成含藥層的量，將含藥材料涂覆至所述芯，以形成有含藥層的芯；和以足以形成控釋層的量，將控釋材料涂覆至所述含藥層；其中所述含藥材料包含i)藥物，所述藥物為至少一種抗毒蕈堿的拮抗劑，和ii)至少一種親水性聚合物粘合劑；和所述控釋材料包含至少一種延長(zhǎng)釋放的聚合物和至少一種調(diào)節(jié)釋放的聚合物。30.權(quán)利要求29的方法，其中所述第一涂覆步驟包括將所述芯裝載入裝備有Wurster柱的流化床裝置中，和涂覆所述含藥材料的包衣，以形成所述含藥層。31.權(quán)利要求30-31中任一項(xiàng)的方法，其中所述含藥材料為通過(guò)以下步驟制備的分散體將所述親水性聚合物粘合劑溶于純化水中，以形成溶液，然后將所述溶液與托特羅定混合，以形成均勻的分散體。32.權(quán)利要求29-31中任一項(xiàng)的方法，所述方法還包括將所述含藥材料涂覆至所述芯之后的干燥步驟。33.權(quán)利要求29-32中任一項(xiàng)的方法，其中所述第二涂覆步驟包括將所述有含藥層的芯裝載入Wurster流化床中，和涂覆至少一種延長(zhǎng)釋放的聚合物和至少一種調(diào)節(jié)釋放的聚合物的控釋材料。34.權(quán)利要求29-33中任一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)混合兩種分開(kāi)的溶液乙基纖維素溶于乙醇的第一溶液和羥丙基曱基纖維素溶于純化水的第二溶液，來(lái)制備所述控釋材料。35.權(quán)利要求29-34中任一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)在乙醇中混合羥丙基甲基纖維素和乙基纖維素，來(lái)制備所述控釋材料。36.權(quán)利要求29-35中任一項(xiàng)的方法，所述方法還包括涂覆所述控釋材料之后的干燥步驟。37.—種具有可重現(xiàn)性溶出曲線的托特羅定多微粒藥用組合物，所述組合物包含第一和第二多微粒部分的組合，各多微粒部分具有托特羅定和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中在4小時(shí)測(cè)量的第一批或組的藥用組合物部分的溶出曲線與以后的組或批的藥用組合物的溶出曲線的差異不大于5%。38.—種制備托特羅定多微粒藥用組合物的方法，所述組合物在4小時(shí)內(nèi)具有可重現(xiàn)性溶出曲線，所述方法包括a)制備至少兩個(gè)具有不同的溶出曲線的多微粒部分，其中在溶出4小時(shí)時(shí)溶出曲線的差異大于5%,且在溶出12小時(shí)時(shí)大于10%;b)表征各部分的溶出曲線；和C)混合各部分的加權(quán)部分，以獲得具有可重現(xiàn)性溶出曲線的藥用組合物。39.—種制備托特羅定制劑的方法，所述方法包括將許多含托特羅定的多微粒組合成劑量單位。全文摘要本發(fā)明包括具有至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑和至少兩個(gè)多微粒部分的穩(wěn)定的托特羅定多微粒藥用組合物，各部分具有托特羅定或其鹽，各部分的比例為90∶10-10∶90重量，其中當(dāng)與制備時(shí)的溶出曲線比較時(shí)，在40℃和75％相對(duì)濕度下貯存1個(gè)月之后，在4小時(shí)的溶出曲線之間的差異不大于約5％。文檔編號(hào)A61K9/50GK101460155SQ200780018523公開(kāi)日2009年6月17日申請(qǐng)日期2007年3月21日優(yōu)先權(quán)日2006年3月21日發(fā)明者D·阿里利,T·戈德申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司