一種含有多粘菌素b的組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含有多粘菌素B的組合物及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 多粘菌素是一種由多粘芽孢桿菌所產(chǎn)生由多種氨基酸和脂肪酸組成的一族堿性 環(huán)多肽類抗生素的總稱。它們對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌具有強(qiáng)烈的殺菌作用，作用機(jī)制是與脂多 糖在細(xì)菌外膜結(jié)合，通過(guò)改變膜結(jié)構(gòu)，使小分子物質(zhì)泄漏而達(dá)到抑制革蘭氏陰性菌的生長(zhǎng)， 對(duì)銅綠假單胞菌和許多腸桿菌科有強(qiáng)大的抗菌活性。
[0003] 二十世紀(jì)70年代上市，二十世紀(jì)80年代由于多粘菌素具有較大的腎毒性、耳毒 性、神經(jīng)肌肉阻滯作用導(dǎo)致其臨床應(yīng)用幾乎停止。近年來(lái)，在重癥監(jiān)護(hù)病房出現(xiàn)了多重抗體 的革蘭氏陰性細(xì)菌菌株，例如，耐氨基糖甙類阿摩西林β-內(nèi)酰胺，氟喹諾酮類原料藥的細(xì) 菌越來(lái)越普遍，臨床治療困難、病死率高，在沒有新的抗菌劑能有效對(duì)抗這些病原體的情 況下，臨床專家們重新燃起了對(duì)多粘菌素的研究興趣，使得多粘菌素Β再次受到關(guān)注。作為 治療泛耐藥菌革蘭氏陰性菌感染的最后選擇，臨床常用它們的硫酸鹽或甲磺酸鹽。主要用 于治療一些由革蘭氏陰性菌引起的腦膜炎、痢疾等，且不產(chǎn)生耐藥性，因此其對(duì)防止?fàn)C傷和 外科手術(shù)后感染綠膿桿菌及有耐藥性的痢疾菌和由其他革蘭氏陰性細(xì)菌引起的疾病都有 一定的臨床意義。
[0004] 硫酸多粘菌素Β分子式為C55H96N16013 · 2H2S04，分子量為1 385. 63,外觀為白色或 微黃色粉末，微臭或幾乎無(wú)臭，味苦，有引濕性，在水中易溶，在乙醇中微溶，在丙酮、氯仿或 乙醚中幾乎不溶。硫酸多粘菌素水溶液呈左旋性，性能穩(wěn)定，在偏酸性條件下穩(wěn)定，在強(qiáng)酸 性及堿性溶液中易分解。
[0005]多粘菌素B為快速殺菌劑?？咕饔脵C(jī)制是作用于細(xì)菌的細(xì)胞膜，使細(xì)胞內(nèi)的 重要物質(zhì)外滲而起到了殺菌作用。當(dāng)藥物與細(xì)菌細(xì)胞膜接觸時(shí)，其分子中聚陽(yáng)離子環(huán)可與 脂多糖的脂A發(fā)生作用，插入細(xì)胞膜的磷脂中，破壞細(xì)胞的完整性，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞膜的通透 性增加，使細(xì)胞內(nèi)成分外漏而造成細(xì)菌死亡。目前，由于只有多粘菌素B和E用于臨床實(shí) 踐，而多粘菌素E臨床上主要為動(dòng)物用藥，因此對(duì)多粘菌素B的深入研究對(duì)于患者抵抗革 蘭氏陰性菌有著很重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種含有多粘菌素B的組合物及其制備方法，本發(fā)明技術(shù)人 員通過(guò)大量的試驗(yàn)研究，開發(fā)了一種擁有良好的穩(wěn)定性高、吸濕性低、復(fù)溶效果好的多粘菌 素B組合物。為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下的技術(shù)方案： 一種含有多粘菌素B的組合物，其組成成分有多粘菌素B及其藥學(xué)上可接受的鹽、穩(wěn)定 劑、注射用水及其他藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中穩(wěn)定劑為有機(jī)酸與無(wú)機(jī)酸的混酸溶液，其 中混酸溶液的pH范圍是5. 0 ~ 7. 0。
[0007] 上述所述的組合物中有機(jī)酸可選自琥珀、檸檬酸、枸櫞酸、抗壞血酸、酒石酸、乳 酸、醋酸。
[0008] 上述所述的組合物中無(wú)機(jī)酸可選自磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、鹽酸、磷酸二氫鉀、 磷酸氫二鉀。
[0009] 上述所述的組合物中多粘菌素B可選自多粘菌素B1、多粘菌素B2中的一種或兩 種，藥學(xué)上可接受的鹽可選自硫酸鹽、甲磺酸鹽。
[0010] 上述所述的組合物中，還可以含有藥學(xué)上可接受的其他賦形劑，例如甘露醇、山梨 醇、葡萄糖、乳糖、，環(huán)糊精、環(huán)糊精中的一種或幾種。
[0011] 該多粘菌素Β的組合物的制備方法如下： 1) 稱量：稱取處方量多粘菌素Β; 2) 穩(wěn)定劑的配置：量取一定量的無(wú)機(jī)酸溶液和有機(jī)酸溶液，配置成調(diào)節(jié)pH范圍至 5. 0~7. 0的穩(wěn)定劑； 3) 藥液配制：將硫酸多粘菌素B溶解于處方量注射用水，加入一定量的pH調(diào)節(jié)劑，調(diào) 節(jié)pH范圍至5. 0~7. 0,得到藥液； 4) 除菌過(guò)濾：將上述藥液通過(guò)0. 22微米的PVDF濾膜過(guò)濾； 5) 灌裝：將上述經(jīng)過(guò)過(guò)濾的藥液灌裝進(jìn)入10ml中性硼硅管制注射劑瓶，灌裝量2ml; 6) 凍干：將灌裝后的藥液裝入凍干機(jī)進(jìn)行凍干； 7) 乳蓋：將經(jīng)過(guò)凍干得到的產(chǎn)品進(jìn)行壓塞及乳蓋。
[0012] 在凍干粉針劑制備方法，溶解用注射用水的溫度為30°C~4°C，優(yōu)選25°C。
[0013] 該多粘菌素B的凍干粉針劑的復(fù)溶溶劑可選自注射用水、0. 9%的食鹽水、5%的葡 萄糖、1%的硫酸鈉中的一種或兩種，優(yōu)選〇. 9%的生理鹽水。
[0014] 其中多粘菌素B凍干粉針劑的復(fù)溶溶劑的用量為1mL-5mL，優(yōu)選2mL。
[0015] 本發(fā)明所制得的多粘菌素B凍干粉針劑穩(wěn)定，復(fù)溶效果好，更利于臨床應(yīng)用。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。但這些實(shí)施例僅限于說(shuō)明本發(fā)明而不 用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體實(shí)驗(yàn)條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條 件，或按照廠商所建議的條件。
[0017] 實(shí)施例1 處方：
制備過(guò)程： 1) 稱量：稱取60 ~ 70g硫酸多粘菌素Β; 2) 穩(wěn)定劑的配置：使用0·ImoL/L的枸櫞酸和0· 2moL/L的磷酸二氫鈉配置pH為5的 混酸溶液； 3) 藥液配制：將硫酸多粘菌素B溶解于注射用水（降溫至25°C)，加入一定量的枸櫞 酸-磷酸二氫鈉緩沖液調(diào)節(jié)pH范圍至5. 0~7. 0,定容至2L，得到藥液； 4) 除菌過(guò)濾：將上述藥液通過(guò)0. 22微米的PVDF濾膜過(guò)濾； 5) 灌裝：將上述經(jīng)過(guò)過(guò)濾的藥液灌裝進(jìn)入10ml中性硼硅管制注射劑瓶，灌裝量2ml; 6) 凍干：將灌裝后的藥液裝入凍干機(jī)進(jìn)行凍干； 7) 乳蓋：將經(jīng)過(guò)凍干得到的產(chǎn)品進(jìn)行壓塞及乳蓋。
[0018] 實(shí)施例2 處方： 制備過(guò)程：
1) 稱量：稱取60 ~ 70g硫酸多粘菌素B; 2) 穩(wěn)定劑的配置:使用0.ImoL/L的琥珀酸和0.ImoL/L的鹽酸配置pH為5的混酸溶液； 3) 藥液配制：將硫酸多粘菌素B溶解于注射用水（降溫至25°C)，加入一定量的琥珀 酸-鹽酸緩沖液調(diào)節(jié)pH范圍至5. 0~7. 0,定容至2L，得到藥液； 4) 除菌過(guò)濾：將上述藥液通過(guò)0. 22微米的PVDF濾膜過(guò)濾； 5) 灌裝：將上述經(jīng)過(guò)過(guò)濾的藥液灌裝進(jìn)入10ml中性硼硅管制注射劑瓶，灌裝量2ml; 6) 凍干：將灌裝后的藥液裝入凍干機(jī)進(jìn)行凍干； 7) 乳蓋：將經(jīng)過(guò)凍干得到的產(chǎn)品進(jìn)行壓塞及乳蓋。
[0019] 實(shí)施例3 處方： 制備過(guò)程：
1) 稱量：稱取60 ~ 70g硫酸多粘菌素B; 2) 穩(wěn)定劑的配置：使用0·ImoL/L的抗壞血酸和0· 2moL/L的磷酸氫二鈉配置pH為5 的混酸溶液； 3) 藥液配制：將硫酸多粘菌素B溶解于注射用水（降溫至25°C)，加入一定量的抗壞血 酸-磷酸氫二鈉緩沖液調(diào)節(jié)pH范圍至5. 0~7. 0,定容至2L，得到藥液； 4) 除菌過(guò)濾：將上述藥液通過(guò)0. 22微米的PVDF濾膜過(guò)濾； 5) 灌裝：將上述經(jīng)過(guò)過(guò)濾的藥液灌裝進(jìn)入10ml中性硼硅管制注射劑瓶，灌裝量2ml; 6) 凍干：將灌裝后的藥液裝入凍干機(jī)進(jìn)行凍干； 7) 乳蓋：將經(jīng)過(guò)凍干得到的產(chǎn)品進(jìn)行壓塞及乳蓋。
[0020] 實(shí)施例4 處方： 制備過(guò)程：
1) 稱量：稱取60 ~ 70g硫酸多粘菌素B; 2) 穩(wěn)定劑的配置：使用0·ImoL/L的酒石酸和0· 2moL/L的磷酸氫二鈉配置pH為5的 混酸溶液； 3) 藥液配制：將硫酸多粘菌素B溶解于注射用水（降溫至25°C)，加入一定量的酒石 酸-磷酸二氫鈉緩沖液調(diào)節(jié)pH范圍至5. 0~7. 0,定容至2L，得到藥液； 4) 除菌過(guò)濾：將上述藥液通過(guò)0. 22微米的PVDF濾膜過(guò)濾； 5) 灌裝：將上述經(jīng)過(guò)過(guò)濾的藥液灌裝進(jìn)入10ml中性硼硅管制注射劑