多黏菌素衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供化合物，所述化合物在治療中的用途，例如用于治療微生物感染、尤其革蘭氏陰性細(xì)菌(Gram?negative?bacteria)的微生物感染。所述化合物系基于多黏菌素且系由下式(I)代表：及其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中X系-NHC(O)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CH2-或-SO2-；R5代表C10-12烷基(C4-6雜環(huán)基)、或C2-12烷基或C0-12烷基(C3-8環(huán)烷基)，且該烷基或環(huán)烷基具有一個、兩個或三個羥基，或-NF6R7基團(tuán)，或一個-NR6R7基團(tuán)及一個或兩個羥基；且R1至R4及R6至R8系如說明書中所定義。
【專利說明】多黏囷素衍生物
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本發(fā)明主張于2011年11月18日(18/11/2011)提出申請的US61/561361的優(yōu)先權(quán)及權(quán)益，其內(nèi)容以整體引用的方式并入本文中。
[0003]發(fā)明所屬之【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004]本發(fā)明系關(guān)于新穎化合物、包含所述化合物之醫(yī)藥組合物及所述化合物及醫(yī)藥組合物用于治療之用途，例如用于治療尤其由革蘭氏陰性細(xì)菌引起之微生物感染。
[0005]發(fā)明背景
[0006]在易感個體中，某些革蘭氏陰性細(xì)菌可造成嚴(yán)重并發(fā)癥及感染，例如肺炎、尿路感染、傷口感染、耳部感染、眼部感染、腹內(nèi)感染、口腔細(xì)菌過度生長及敗血癥。在臨床實(shí)踐中，嚴(yán)重細(xì)菌感染之治療可能因抗生素耐性而變得復(fù)雜。近年來革蘭氏陰性細(xì)菌感染上升，其對包括廣譜抗生素在內(nèi)之許多類型之抗菌劑具有抗性，例如氨基糖苷類、頭孢菌素類及甚至碳青霉烯類。因此，業(yè)內(nèi)需要識別有效對抗革蘭氏陰性細(xì)菌、特別是對抗多藥耐藥性革蘭氏陰性細(xì)菌之新抗菌劑。
[0007]多黏菌素系一類由革蘭氏陽性細(xì)菌多黏芽孢桿菌(Bacillus polymyxa)產(chǎn)生之抗生素。首次在1940年代后期識別出的多黏菌素、尤其多黏菌素B及多黏菌素E(可利斯汀(colistin))被用于治療革蘭氏陰性菌感染。然而，所述抗生素展現(xiàn)副作用，例如腎毒性。因此，所述在療法中之應(yīng)用僅限于最后的治療手段。
[0008]W02008/017734試圖藉由提供具有至少兩個但不多于三個正電荷之多黏菌素衍生物來解決此毒性問題。據(jù)說所述化合物系有效的抗菌劑，且毒性減小。在此公開中假設(shè)減少正電荷之?dāng)?shù)量將降低化合物對經(jīng)分離大鼠腎組織之親和力，由此可使腎毒性減小。
[0009]令人驚訝地，本發(fā)明
【發(fā)明者】已發(fā)現(xiàn)，某些替代多黏菌素型化合物(包括一些具有4個或更多個電荷者)具有適當(dāng)抗菌活性，同時亦明顯展示較小毒性、尤其腎毒性。
[0010]發(fā)明概述
[0011]因此 ，本發(fā)明提供式⑴化合物:
[0012]
【權(quán)利要求】
1.一種式⑴化合物，
2.如權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R1連同其所連接碳之α位的羰基及氮一起代表苯丙氨酸殘基。
3.如權(quán)利要求2的式⑴化合物，其中所述苯丙氨酸系D-苯丙氨酸殘基。
4.如權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R2連同其所連接碳之α位的羰基及氮一起代表売氣酸殘基。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項的式(I)化合物，其中R3連同其所連接碳之α位的羰基及氮一起代表蘇氨酸殘基。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項的式(I)化合物，其中R4連同其所連接碳之α位的羰基及氮一起代表α，Y-二氨基丁酸殘基。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項的式⑴化合物，其中R5系選自-CH(OH)(CH2)5CH3^-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、- (CH2) 5ΝΗ2、- (CH2) 7NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N (CH3) 2 及-(CH2) 70Η。
8.如權(quán)利要求1至7中任一項的式(I)化合物，其中R6系氫或甲基。
9.如權(quán)利要求1至8中任一項的式(I)化合物，其中R7系氫或甲基。
10.如權(quán)利要求1至9中任一項的化合物，其中X系-C(O)-。
11.如權(quán)利要求1的化合物，其選自: 2-羥基辛?；囵ぞ谺九肽； 2-氨基乙?；囵ぞ谺九肽； 3-氨基丙?；囵ぞ谺九肽； 3-(N, N- 二甲基氨基)-丙?；囵ぞ谺九肽； 4-氨基丁酰基多黏菌素B九肽； 6-氨基己酰基多黏菌素B九肽； 8-羥基辛酰基多黏菌素B九肽； 8-氨基辛?；囵ぞ谺九肽； 3-(N-甲基氨基)丙酰基多黏菌素B九肽； 2-氨基環(huán)戊烷羰基多黏菌素B九肽， 3-氨基丙?；衫雇?colistin)(多黏菌素Ε)九肽， 3-批咯燒-3-擬基多黏菌素B九妝； 3-氨基-3-環(huán)己烷丙?；囵ぞ谺九肽， 5-氨基戊酰基多黏菌素B九肽 羥基乙?；囵ぞ谺九肽 3-羥基辛?；囵ぞ谺九肽 4-(N, N- 二甲基氨基)-丁?；囵ぞ谺九肽 7-氨基庚?；囵ぞ谺九肽 4-嗎啉基丁?；囵ぞ谺九肽 6-羥基己?；囵ぞ谺九肽 3-羥基丁?；囵ぞ谺九肽 4-(N-甲基氨基)_丁酰基多黏菌素B九肽， 反-4-氨基環(huán)己烷羰基多黏菌素B九肽， 4-氨基丁?；囵ぞ谽九肽， 2-羥基辛?；囵ぞ谽九肽， 順-4-氨基環(huán)己烷羰基多黏菌素B九肽， 4-氨基-4-甲基戍酰基多黏菌素B九肽 4-氨基-5-甲基己?；囵ぞ谺九肽 3_(1_批咯燒-2-基)-丙酸基多黏菌素B九妝 4-氨基戊酰基多黏菌素B九肽 反-4-羥基環(huán)己烷羰基多黏菌素B九肽， 3-羥基丙酰基多黏菌素B九肽(2-羥基-2-環(huán)己基)乙?；囵ぞ谺九肽 2-氨基辛?；囵ぞ谺九肽,或 以上的醫(yī)藥上可接受的鹽。
12.醫(yī)藥組合物，其包含權(quán)利要求1至11中任一項所定義的式(I)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽以及醫(yī)藥上可接受的載體。
13.如權(quán)利要求1至11中任一項的式(I )化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽或如權(quán)利要求12的組合物，其用于治療。
14.如權(quán)利要求13的化合物，其用于治療細(xì)菌感染。
15.如權(quán)利要求14的化合物，其中所述細(xì)菌系多藥耐藥性的。
16.如權(quán)利要求14 或15的化合物，其中所述細(xì)菌系革蘭氏陰性的。
【文檔編號】C07K7/62GK103946233SQ201280055987
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2012年11月16日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月18日
【發(fā)明者】莫娜·薩阿迪, 伊斯特·杜珀爾奇, 帕梅拉·布朗, 邁克爾·約翰·道森, 斯喬爾德·尼古拉阿斯·沃德曼 申請人:諾瓦克塔生物系統(tǒng)有限公司, 肯塔柏抗感染有限公司