下化合物或其可藥用鹽或溶劑化物 中的任一種：
[0076] 5- (1，3-苯并唸唑-2-基）-4-(吡啶-4-基）嘧啶-2-胺（化合物324);
[0077] 2-氨基-3-[(噻吩-2-基）羰基]中氮茚-1-甲酰胺（化合物847);
[0078] 2-[3-(吡啶-4-基）-lH-吡唑-4-基]-1，3-苯并囔唑（化合物952);
[0079] 2-氨基_3_[ (4-氟苯基）羰基]中氮茚-1-甲酰胺（化合物987);
[0080] 2-氨基-3-苯甲?；械?1-甲酰胺（化合物990);和
[0081] 2-氨基-1-[ (4-氟苯基）羰基]-IH-吲哚-3-甲酰胺（化合物999)。
[0082] 在另一個實(shí)施方案中，式（IB)化合物選自本文所述化合物324、952、987、990和 999中的任何一種或其可藥用鹽或溶劑化物。該實(shí)施方案的化合物在本文所述的CKlS抑 制試驗(yàn)中進(jìn)行了測試并且表現(xiàn)出抑制活性大于90%。
[0083] 在另一個實(shí)施方案中，式（IB)化合物選自本文所述化合物324、952、987和999中 的任何一種或其可藥用鹽或溶劑化物。該實(shí)施方案的化合物在一系列激酶抑制試驗(yàn)中進(jìn)行 了測試，其不僅在本文所述的CKlS抑制試驗(yàn)中表現(xiàn)出抑制活性大于90%，而且與其它激 酶相比，對于CKlS表現(xiàn)出顯著的和選擇性抑制。
[0084] 例如，化合物編號324 (5- (1，3-苯并挫-2-基）-4-(吡啶-4-基）嘧啶-2-胺） 表現(xiàn)出對CKlS的選擇性超過ABL2/ARG、ALK4/ACVR1B、ALK5/TGFBR1、CDK5/p25、CKlal、CKIgI、CKIg3、CLK2、c-SRC、EGFR、EPHA2、FGFRI、GSK3b、HGK/MAP4K4、JNK2、KDR/VEGFR2、LCK、 MSKI/RPS6KA5、PDKI/PDPKI、PIM3、PKA、PKCa、PKCb2、RIPK2、ROCKI、TNIK和YES/YESI，對它 們的抑制活性均小于40%。
[0085] 例如，化合物編號952 (2-[3-(吡啶-4-基）-lH-吡唑-4-基]-1，3-苯并#唑） 表現(xiàn)出對CKlS的選擇性超過ABL2/ARG、ALK4/ACVR1B、ALK5/TGFBR1、CDK5/p25、CKlgl、CKlg2、CKlg3、c-SRC、EGFR、EPHA2、FGFRl、KDR/VEGFR2、LCK、MSK1/RPS6KA5、PDK1/PDPK1、 PM3、PKA、PKCa、PKCb2、ROCKl和YES/YES1，對它們的抑制活性均小于 40%。
[0086] 例如，化合物編號987(2-氨基-3_[(4-氟苯基）羰基]中氮茚-1-甲酰胺）表現(xiàn) 出對CKlS的選擇性超過ABL2/ARG、CDK5/p25、CKlgl、CKlg2、CKlg3、CLK2、c-SRC、FGFRl、 GSK3b、HGK/MAP4K4、JNK2、KDR/VEGFR2、LCK、MSKI/RPS6KA5、PDKI/PDPKI、PIM3、PKCa、PKCb2、 ROCKl和TNIK，對它們的抑制活性均小于40%。
[0087] 例如，化合物編號999 (2_氛基_1_[ (4_氣苯基）幾基]-IH-吲噪_3_甲醜胺）表 現(xiàn)出對CKlS的選擇性超過ABL2/ARG、CDK5/p25、CKlgl、CKlg2、CLK2、c-SRC、FGFRl、GSK3b、 HGK/MAP4K4、KDR/VEGFR2、LCK、MSK1/RPS6KA5、PDK1/PDPK1、PIM3、PKCa、PKCb2 和R0CK1，對 它們的抑制活性均小于40%。
[0088] 在另一個實(shí)施方案中，式（IB)化合物選自本文所述化合物324和987中的任何一 種或其可藥用鹽或溶劑化物。該實(shí)施方案的化合物已被證實(shí)對細(xì)胞存活具有保護(hù)作用，這 一點(diǎn)可從本文提供的數(shù)據(jù)、尤其是從圖1和2中看出。該實(shí)施方案的化合物還被證實(shí)可抑制 Tau蛋白內(nèi)的兩個不同氨基酸殘基（即Ser396和Thr391)的磷酸化，如圖4和5所示。
[0089] 在另一個實(shí)施方案中，式（IB)化合物是本文所述的化合物324或其可藥用鹽或溶 劑化物。該實(shí)施方案的化合物已被證實(shí)以劑量依賴的方式對細(xì)胞存活產(chǎn)生保護(hù)作用，這一 點(diǎn)可從本文提供的數(shù)據(jù)、尤其是從圖1中看出。該實(shí)施方案的化合物還被證實(shí)可抑制Tau 蛋白內(nèi)的兩個不同氨基酸殘基（即Ser396和Thr391)的磷酸化，如圖4A和5所示。
【附圖說明】
[0090] 1.圖1顯示了化合物324對SH-SY5Y-TMHT細(xì)胞的細(xì)胞存活率的影響。
[0091] 2.圖2顯示了化合物987對SH-SY5Y-TMHT細(xì)胞的細(xì)胞存活率的影響
[0092] 3.圖3顯示了PF670462對SH-SY5Y-TMHT細(xì)胞的細(xì)胞存活率的影響
[0093] 4.圖4顯示了CKld-選擇性化合物對SH-SY5Y-TMHT細(xì)胞中的絲氨酸396磷酸化 的質(zhì)譜測定。
[0094] 5?圖5顯示了在用選擇性CKld抑制劑處理的SH-SY5Y-TMHT細(xì)胞中pT231 (A組） 和總Tau(B組）水平的蛋白質(zhì)印記測定結(jié)果。
【具體實(shí)施方式】
[0095] 在本文中，術(shù)語"可藥用鹽"是指對患者無害的鹽。所述的鹽包括可藥用酸加成鹽、 可藥用金屬鹽和可藥用堿加成鹽。酸加成鹽包括無機(jī)酸以及有機(jī)酸的鹽。
[0096] 適當(dāng)?shù)臒o機(jī)酸的代表性的例子包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。適 當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸的代表性的例子包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸 檬酸、富馬酸、乙醇酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊 酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、二亞甲基水楊酸、乙二磺酸、葡糖 酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、 對-甲苯磺酸等。其它的可藥用無機(jī)或有機(jī)酸加成鹽的例子包括J.Pharm.Sci. 1977, 66, 2 中列出的可藥用鹽，在此將其引入作為參考。金屬鹽的例子包括鋰、鈉、鉀、鎂鹽等。銨和烷 基化銨鹽的例子包括銨、甲基銨、二甲基銨、三甲基銨、乙基銨、羥基乙基銨、二乙基銨、丁基 銨、四甲基銨鹽等。
[0097] 堿金屬鹽的代表性的例子包括例如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂或銨或有機(jī)堿諸如甲基胺、乙 基胺、丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、N，N-二甲基乙醇胺、三（羥基甲基）氨基甲 烷、乙醇胺、吡啶、哌啶、哌嘆、甲基吡啶、二環(huán)己基胺、嗎啉、芐基胺、普魯卡因、賴氨酸、精氨 酸、組氨酸、N-甲基葡糖胺。
[0098] 根據(jù)本發(fā)明，式（IB)化合物可以是外消旋形式以及純對映體形式或?qū)τ丑w的非 外消旋混合物，包括當(dāng)式（IB)化合物具有一個以上的手性中心的情況。在式（IB)化合物 具有不飽和碳碳雙鍵的情況下，順式（Z)和反式（E)異構(gòu)體及其混合物都屬于本發(fā)明。 [0099] 本文所提及的"鹵素"是指氟、氯、溴或碘原子。
[0100] 本文所提及的"Cm烷基"是指任何具有1至6個碳原子的直鏈、支鏈烴基團(tuán)或具 有3至6個碳原子的環(huán)烴基團(tuán)。該烷基基團(tuán)的代表性的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基和叔丁基、正-戊基、異戊基、新戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。 所提及的"鹵代Cf6烷基"是指被本文所定義的一個或多個鹵素原子取代的CH烷基。
[0101] 本文所提及的"(V6亞烷基"是指具有指定數(shù)目的成員原子的飽和二價烴鏈。例 如，CV6亞烷基是指鍵或具有1至6個成員原子的亞烷基。亞烷基基團(tuán)可以是直鏈或支鏈。 代表性的支鏈亞烷基基團(tuán)具有一個或兩個分支。亞烷基包括亞甲基、亞乙基、亞丙基（正亞 丙基和異亞丙基）和亞丁基（正亞丁基、異亞丁基和叔亞丁基）。
[0102] 本文所提及的"c2_6烯基"是指具有至少一個雙鍵的任何具有2至6個碳原子的直 鏈、支鏈烴基團(tuán)或具有3至6個碳原子環(huán)烴基。烯基基團(tuán)的代表性的例子包括乙烯基、丙烯 基、丁烯基和環(huán)己烯基。
[0103] 本文所提及的"C2_6炔基"是指具有至少一個三鍵的任何具有2至6個碳原子的直 鏈或支鏈烴基團(tuán)。該炔基基團(tuán)的代表性的例子包括乙炔基、丙炔基和丁炔基。
[0104] 本文所提及的"Ci_6烷氧基"是指-O-Cp6烷基，其中Cp6烷基如本文所定義。該基 團(tuán)的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基等。
[0105] 本文所提及的"C3_8環(huán)烷基"是指3至8個碳原子的飽和單環(huán)烴環(huán)。該基團(tuán)的例子 包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基等。
[0106] 本文所提及的"芳基"是指(：6_12單環(huán)或二環(huán)烴環(huán)，其中至少一個環(huán)是芳香族的。該 基團(tuán)的例子包括苯基、茚基或萘基等。
[0107] 本文所提及的"雜原子"是指氮、硫或氧原子。
[0108] 本文所提及的"雜環(huán)基"是指包含1至4個雜原子作為環(huán)中成員原子的飽和或不 飽和的非芳香族環(huán)。包含1個以上雜原子的雜環(huán)基基團(tuán)可含有不同的雜原子。雜環(huán)基基團(tuán) 可任選地被一個或多個本文所定義的取代基取代。雜環(huán)基基團(tuán)是單環(huán)環(huán)系或稠合的二環(huán) 或多環(huán)環(huán)系，或是被稱作雜環(huán)"螺"環(huán)系的二環(huán)結(jié)構(gòu)。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)基是飽和的。 在其它實(shí)施方案中，雜環(huán)基是不飽和的并且是非芳香族的。單環(huán)雜環(huán)基環(huán)系的非限制性的 例子包括吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、吡喃基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻吩、 吡唑烷基、唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，3-二氧 戊環(huán)基、1，3-二氧雜環(huán)己基、1，4-二氧雜環(huán)己基、1，3-氧硫雜環(huán)戊基、1，3-氧硫雜環(huán)己基、 1，3-二硫雜環(huán)己基和氮雜環(huán)丁基。
[0109]本文所提及的"雜芳基"是指含有1至4個雜原子作為環(huán)中的成員原子的芳環(huán)。包 含1個以上的雜原子的雜芳基基團(tuán)可含有不同的雜原子。雜芳基基團(tuán)可任選地被一個或多 個本文所定義的取代基取代。雜芳基基團(tuán)是單環(huán)環(huán)系或是稠合的二環(huán)或多環(huán)環(huán)系。單環(huán)雜 芳基環(huán)具有5或6個成員原子。二環(huán)雜芳基環(huán)具有7至11個成員原子。二環(huán)雜芳基環(huán)包括 其中苯基和單環(huán)雜環(huán)基環(huán)相連形成稠合的二環(huán)環(huán)系的那些環(huán)，以及其中的單環(huán)雜芳基環(huán) 和單環(huán)環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或雜芳基環(huán)相連形成稠合的二環(huán)環(huán)系的那些環(huán)。雜芳基的非 限制性的例子包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、嚅唑基、異5I唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、 呋咱基、噻吩、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚基、異吲哚基、 中氮茚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、蝶啶基、噌啉基、苯并咪 唑基、苯并吡喃基、苯并喝唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、呋 喃并吡啶基和萘啶基。
[0110] 本文所提及的"雜環(huán)環(huán)系"是指上文所定義的雜環(huán)基環(huán)系或雜芳基環(huán)系。
[0111] 代表性的式（IB)化合物包括以下所列出的化合物：
[0112]
987、990或999的化合物要么是可購買的，要么可按照已知的合成方法制備。
[0155] 本方面的另一方面提供了用于治療神經(jīng)退行性疾病諸如Tau病變的包含式（IB) 化合物的藥物組合物。
[0156] 除了上述物質(zhì)之一外，本發(fā)明的藥物組合物還可包含可藥用賦形劑、載體、緩沖 劑、穩(wěn)定劑或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的物質(zhì)。所述的物質(zhì)應(yīng)該是無毒的，并且不應(yīng)該干擾 活性成分的效能。載體或其它物質(zhì)的確切性質(zhì)取決于給藥途徑，例如口服、靜脈注射、皮膚 或皮下、鼻內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)途徑。
[0157] 用于口服給藥的藥物組合物可以是片劑、膠囊、粉劑或液體形式。片劑可包括固體 載體諸如明膠或輔助劑。
[0158] 液體藥物組合物通常包括液體載體諸如水、石蠟油、動物或植物油、礦物油或合成 油