喹諾酮和肉堿的組合的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2009年3月13日，申請?zhí)枮?00980117788. 1(國際申請?zhí)枮镻CT/JP2009/055554)，發(fā)明名稱為"喹諾酮和肉堿的組合"的發(fā)明專利申請的分案中請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及用于治療閉塞性和/或缺血性血管病癥，尤其是閉塞性外周動脈疾病 和/或腦血管意外的藥物。更具體的是，本發(fā)明涉及用于治療閉塞性外周動脈疾病和/或 腦血管意外的藥物，所述藥物包含下式（1)的喹諾酮衍生物或其鹽和肉堿或其鹽：
[0003]
[0004] 其中，A為低級亞烷基，R為環(huán)烷基，在所述喹諾酮骨架3-位和4-位間的鍵為單鍵 或雙鍵。 技術(shù)背景
[0005] 式⑴的喹諾酮衍生物或其鹽和其制備方法公開于JP-63-20235-B和 JP-55-35019-A。已知的是，所述喹諾酮衍生物（1)具有血小板聚集抑制作用、磷酸二酯酶 (TOE)抑制作用、抗?jié)?、降血壓作用和消炎作用，并用作抗凝血劑、改善腦循環(huán)的藥、抗炎 劑、抗?jié)兯?、抗高血壓藥、平喘藥、磷酸二酯酶抑制劑等。上式?)的喹諾酮衍生物，尤其 是6-[4-(1_環(huán)己基-IH-四唑-5-基）丁氧基]_3,4_二氫喹諾酮（西洛他唑（cilostazol)) 為市售的，該衍生物具有改善各種缺血性疾病的功效，例如潰瘍、疼痛和寒冷，其為基于慢 性動脈閉塞的癥狀。
[0006] 肉堿也稱為維生素Bt，其在肝/腎中生物合成自必需氨基酸：賴氨酸和甲硫氨 酸。肉堿能比較容易地透過細胞膜，因而其可分配至各器官，也可排至尿液。熟知的肉堿為 L-肉堿、氯化肉堿、氯化左旋肉堿、乙酰肉堿等。尤其是，氯化左旋肉堿為市售的（商品名： L-Cartin片劑），其在丙酸血癥或甲基丙二酸血癥中具有改善左旋肉堿缺乏的功效，且還 表明氯化左旋肉堿可用于改善下肢循環(huán)衰竭。此外，L-肉堿還以食用材料為人所知。
[0007] 閉塞性外周動脈疾病包括急性動脈閉塞性疾病、血栓閉塞性血管炎、閉塞性動脈 硬化、腰椎管狹窄癥、間歇性跛行等。
[0008] 急性動脈閉塞性疾病為動脈由于某些原因迅速閉塞的疾病，其癥狀包括突然疼 痛、寒冷、蒼白、麻痹等。
[0009] 血栓閉塞性血管炎為肢體外周動脈的血管炎，尤其常發(fā)生于腳部，其被稱作伯格 氏?。˙uerger'sdisease)，即慢性動脈閉塞。此外，血栓閉塞性血管炎被日本健康和福 利部門（JapanMinistryofHealthandWelfare)稱為特發(fā)性少見病。
[0010] 閉塞性動脈硬化為肢體的動脈硬化，從而變得狹窄/閉塞并最終循環(huán)不足的一種 疾病。
[0011] 腰椎管狹窄癥為腰椎管由于某些原因收縮并且其中的神經(jīng)組織被壓迫的一種疾 病。
[0012] 間歇性跛行為外周動脈疾病最常見的癥狀，其由腳動脈逐漸變窄引起。所述癥狀 包括疼痛、抽筋和肌肉疲乏，該癥狀在運動過程中定期發(fā)生。當休息一會時，所述疼痛停止， 因而可再開始行走，然而，當走過與先前所走的相同距離時所述疼痛再次發(fā)生。間歇性跛行 往往可隨急性動脈閉塞性疾病、血栓閉塞性血管炎、閉塞性動脈硬化和腰椎管狹窄癥而產(chǎn) 生。
[0013] 腦血管意外的原因為以下：腦血管（血流量）發(fā)生任何故障，隨后的出血引起炎癥 /排斥或隨后的缺血引起腦組織病癥。腦血管意外包括急性腦梗死、慢性腦梗死、短暫性腦 缺血發(fā)作、大腦內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬腦膜下血腫、腦皮層功能障礙、顱神經(jīng)細胞死亡 等。腦梗死意味著腦組織壞死或接近壞死，其由動脈的閉塞/狹窄和隨后的缺血引起。
[0014] 發(fā)明公開
[0015] 如上所述，上式（1)的喹諾酮衍生物（例如作為典型化合物的西洛他唑）已廣泛 用作治療閉塞性外周動脈疾病的藥物和防止腦梗死復發(fā)的藥物，然而，本發(fā)明人還研宄并 開發(fā)更有效的藥物。
[0016] 本發(fā)明人已深入研宄其新藥物，發(fā)現(xiàn)上式⑴的喹諾酮衍生物（尤其是 6-[4-(1_環(huán)己基-IH-四唑-5-基）丁氧基]-3,4-二氫喹諾酮（西洛他唑）或其鹽）與肉 堿或其鹽的組合或藥物組合，對治療閉塞性外周動脈疾病表現(xiàn)出顯著增效的作用，隨后完 成本發(fā)明。尤其是，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的組合可表現(xiàn)出比以單獨給藥的西洛他唑更為 協(xié)同增效的作用。此外，已發(fā)現(xiàn)所述組合或藥物組合表現(xiàn)出速效性作用和較低的毒性，因而 可長期給藥。因此，從安全性的角度看，本發(fā)明也是用于治療外周動脈疾病的有用藥物。
[0017] 此外，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)上式⑴的喹諾酮衍生物（尤其是6-[4-(1-環(huán)己基-IH-四 唑-5-基）丁氧基]-3,4-二氫喹諾酮（西洛他唑）或其鹽）與肉堿或其鹽的組合或藥物 組合，對治療腦血管意外表現(xiàn)出顯著增效的作用，隨后完成本發(fā)明。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，本發(fā) 明的組合可表現(xiàn)出比以單獨給藥的西洛他唑更為協(xié)同增效的作用。尤其是，已發(fā)現(xiàn)所述組 合或藥物組合可通過減少氧化應(yīng)激、增加少突膠質(zhì)細胞的數(shù)量和增加細胞凋亡提高腦保護 作用，因而可有用地作用于腦血管意外的治療。此外，已發(fā)現(xiàn)所述組合或藥物組合表現(xiàn)出速 效性作用和較低的毒性，因而可長期給藥。因此，從安全性的角度看，本發(fā)明也是用于治療 腦血管意外的有用的藥物。
[0018] 此外，6-[4-(1_環(huán)己基-IH-四唑-5-基）丁氧基]_3,4_二氫喹諾酮（西洛他唑） 或其鹽與肉堿或其鹽的組合或藥物組合的給予從未為人所知。
[0019] 本發(fā)明提供一種組合，所述組合包含作為活性成分的以下通式的喹諾酮衍生物或 其鹽和肉堿或其鹽：
[0020]
[0021] 其中，A為低級亞烷基，R為環(huán)烷基，在所述喹諾酮骨架3-位和4-位間的鍵為單鍵 或雙鍵。
[0022] 本發(fā)明還提供包含6-[4-(1_環(huán)己基-IH-四唑-5-基）丁氧基]_3,4_二氫喹諾 酮或其鹽和肉堿或其鹽的組合。
[0023] 本發(fā)明還提供用于治療閉塞性外周動脈疾病和/或腦血管意外的藥物，所述藥物 包含作為活性成分的以下通式的喹諾酮衍生物或其鹽和肉堿或其鹽：
[0024]
[0025] 其中，A為低級亞烷基，R為環(huán)烷基，在所述喹諾酮骨架3-位和4-位間的鍵為單鍵 或雙鍵。
[0026] 本發(fā)明還提供用于治療閉塞性外周動脈疾病和/或腦血管意外的藥物，所述藥物 包含作為活性成分的6-[4-(1-環(huán)己基-IH-四唑-5-基）丁氧基]-3,4-二氫喹諾酮或其 鹽和肉堿或其鹽。
[0027] 本發(fā)明提供用于治療閉塞性外周動脈疾病和/或腦血管意外的方法，所述方法包 括給予有需要的患者治療有效量的上述組合。
[0028] 本發(fā)明提供用于制備上述藥物的上述組合的用途。
[0029] 此外，本發(fā)明還提供上述藥物或方法，其中所述閉塞性外周動脈疾病為急性動脈 閉塞性疾病、血栓閉塞性血管炎、閉塞性動脈硬化、腰椎管狹窄癥或間歇性跛行。此外，本發(fā) 明還提供上述藥物，其中所述閉塞性外周動脈疾病為間歇性跛行。
[0030] 此外，本發(fā)明還提供上述藥物或方法，其中所述腦血管意外為急性腦梗死、慢性腦 梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、大腦內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬腦膜下血腫、腦皮層功能障礙或 顱神經(jīng)細胞死亡。
[0031] 本發(fā)明提供用于治療外周動脈疾病和/或腦血管意外的包含所述組合的組合物。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明，所述喹諾酮衍生物（1)(尤其是6-[4-(1_環(huán)己基-IH-四唑-5-基） 丁氧基]-3,4-二氫喹諾酮或其鹽）與肉堿或其鹽的組合，表現(xiàn)出對外周動脈疾病的有效的 理論性和預防性作用，以及對腦血管意外的有效的理論性、預防性和二次預防性作用，因而 具有腦保護的廣泛作用。
[0033] 附圖簡述
[0034]圖1顯示在開始多次給藥前（第0天）的大鼠和開始多次給藥后第7、14、21和28 天的大鼠，在呈現(xiàn)任何步態(tài)障礙前在跑臺上跑過的各距離，該距離受西洛他唑、L-肉堿和其 組合給藥的影響。標記**表示根據(jù)Bonferroni多重比較的顯著差異（< 0. 01)。
[0035] 圖2顯示各組中GST-pi陽性細胞（GST-pi染色：0.25cm2)數(shù)量的時間依賴性變 化。
[0036] 圖3顯示各組中8-0HdG陽性細胞（8-0HdG染色）數(shù)量的時間依賴性變化。
[0037] 圖4顯示各組中HNE陽性細胞（HNE染色）數(shù)量的時