酪蛋白激酶1δ(CK1δ)抑制劑的制作方法
【專利說(shuō)明】酪蛋白激酶1s(CK1S)抑制劑
[0001] 本申請(qǐng)為2011年12月14日提交的申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/GB2011/052473、發(fā)明名稱為"酪 蛋白激酶IS(CKlS)抑制劑"的國(guó)際申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，該國(guó)際申請(qǐng)于2013年6月14日進(jìn) 入中國(guó)國(guó)家階段，申請(qǐng)?zhí)枮?01180060132. 8。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及包含酪蛋白激酶I S (CK1 S )抑制劑的藥物組合物以及所述抑制劑在 治療神經(jīng)退行性疾病諸如阿爾茨海默氏病中的用途。
【背景技術(shù)】
[0003] 阿爾茨海默氏?。ˋD;也被稱作阿爾茨海默型老年癡呆癥（SDAT)、阿爾茨海默型 原發(fā)性退行性癡呆（PDDAT)或阿爾茨海默癥）是癡呆的最常見(jiàn)形式。通常，阿爾茨海默氏病 的診斷是針對(duì)65歲以上的人，但有些少見(jiàn)的早發(fā)性阿爾茨海默氏病可能出現(xiàn)的要早得多。 在2006年，全世界有2660萬(wàn)患者。預(yù)計(jì)到2050年，全球每85人中就將有1名阿爾茨海默 氏病患者。
[0004] 阿爾茨海默氏病是神經(jīng)退行性疾病，其特征在于在腦中存在老年斑和神經(jīng)原纖維 纏結(jié)。死亡時(shí)的癡呆程度與神經(jīng)原纖維纏結(jié)數(shù)的相關(guān)性高于老年斑計(jì)數(shù)。在神經(jīng)元中存 在神經(jīng)原纖維纏結(jié)導(dǎo)致這些神經(jīng)元的死亡，這意味著防止纏結(jié)的形成是一個(gè)重要的治療目 標(biāo)。形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)的主要蛋白質(zhì)是微管相關(guān)蛋白tau，其組裝成具有以成對(duì)方式相互 纏繞的外觀的細(xì)絲，這些細(xì)絲被稱作配對(duì)螺旋絲（PHF)。PHF存在于阿爾茨海默氏病患者腦 中的退化神經(jīng)元的不同位置，當(dāng)有許多在神經(jīng)元細(xì)胞體中聚集時(shí)，它們產(chǎn)生神經(jīng)原纖維纏 結(jié)（Lee等人，2001)。
[0005] Tau蛋白以AD患者典型的神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形式、或在多種其它神經(jīng)退行性疾病 中以其它形態(tài)學(xué)上不同的tau聚集體的形式在神經(jīng)元內(nèi)沉積是將這些病癥分組為T(mén)au病變 的基礎(chǔ)。因此，除AD外，Tau病變的主要例子是17號(hào)染色體相關(guān)的額顳癡呆兼帕金森綜合 征（FTDP-17)、進(jìn)行性核上性麻痹（PSP)、匹克氏病、皮質(zhì)基底節(jié)變性和多系統(tǒng)萎縮（MSA)。 細(xì)胞內(nèi)的tau沉積（通常是神經(jīng)元細(xì)胞，但也可以是膠質(zhì)細(xì)胞）都是絲狀的，并且與對(duì)照人 腦的tau的磷酸化水平相比大多數(shù)處于過(guò)度磷酸化狀態(tài)。在AD的情況下，該過(guò)度磷酸化的 tau通常被稱作PHF-tau，因?yàn)槠溲苌訮HF。
[0006] Tau是一種磷酸化蛋白，磷酸化的功能還沒(méi)有明確確定。但是，在多個(gè)絲氨酸和蘇 氨酸殘基上增加的tau的磷酸化減弱了tau促進(jìn)微管組裝以及穩(wěn)定組裝好的微管的能力， 在體外和細(xì)胞內(nèi)均證實(shí)了這些效果。許多研宄表明，AD腦的PHF-tau在絲氨酸和蘇氨酸上 的磷酸化比對(duì)照腦的tau更嚴(yán)重。這一點(diǎn)已部分通過(guò)蛋白測(cè)序證實(shí)，并部分通過(guò)證實(shí)某些 單克隆抗體僅標(biāo)記PHF-tau或僅標(biāo)記非磷酸化的tau而不標(biāo)記PHF-tau來(lái)證明；許多這些 抗體的抗原表位被圖示到存在于PHF-tau而在對(duì)照腦tau中缺乏的特定磷酸化殘基上。大 部分其它Tau病變的其它病例的病理性tau似乎對(duì)PHF-tau具有類(lèi)似的過(guò)度磷酸化。
[0007] 這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈暗示在包括AD在內(nèi)的所有Tau病變中均存在類(lèi)似的調(diào)節(jié)tau磷酸 化的異常。
[0008] 有許多脯氨酸定向的和非脯氨酸定向的蛋白激酶被認(rèn)為在阿爾茨海默氏病患 者腦中的PHF-tau的產(chǎn)生中起作用，包括酪蛋白激酶1。哺乳動(dòng)物的酪蛋白激酶-1存 在多種亞型，CKla、CKl0、CKly1、CKly2、CKly3、CKlS和CKle。CKlS作為潛在 的tau激酶的作用是特別令人感興趣的，因?yàn)橐延袌?bào)道表明，與同等對(duì)照物相比，CKlS 蛋白在阿爾茨海默氏病患者腦的海馬中增加了 30倍以上（Ghoshal，N.等人（1999) Am.J.Pathol155, 1163-1172)，而其mRNA含量增加了 24 倍（Yasojima,K?等人（2000) fcainRes865, 116-120)，并且CKl還表現(xiàn)出與PHF密切相關(guān)（Kuret，J.等人（1997) J.Neurochem69, 2506-2515)。利用tau的磷酸特異性單克隆抗體進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)CKl8 在兩個(gè)抗原表位上磷酸化tau，并且CKl8在非神經(jīng)元細(xì)胞中的外源性表達(dá)減弱了tau與 微管的結(jié)合（Li,G.等人（2004)J.Biol.Chem. 279, 15938-15945)。關(guān)于阿爾茨海默氏病， 值得關(guān)注的一篇報(bào)道是CKl活性受0-淀粉樣肽（A0)的刺激，A0是老年神經(jīng)炎斑塊的 組成部分，其與纏結(jié)一起構(gòu)成了阿爾茨海默氏型腦的特征（Chauhan，A.等人（1993)Brain Res. 629, 47-52)。在阿爾茨海默氏病中CKl可能參與的其它證據(jù)來(lái)自所報(bào)道的在神經(jīng)元中 CKl對(duì)A0 產(chǎn)生的調(diào)節(jié)的影響（Flajolet，M.等人（2007)PNASUSA104,4159-4164)。進(jìn)一 步的工作已證實(shí)，可以通過(guò)CKlS在PHF-tau中產(chǎn)生至少6個(gè)新發(fā)現(xiàn)的磷酸化位點(diǎn)（都在 絲氨酸或蘇氨酸殘基上）。在PHF-tau中，CKl是許多磷酸化位點(diǎn)的強(qiáng)的候選激酶，對(duì)于其 中三個(gè)位點(diǎn)，CKl是唯一已知的激酶，這一發(fā)現(xiàn)意味著CKl對(duì)阿爾茨海默氏病的發(fā)病具有重 要的貢獻(xiàn)（Hanger等人（2007)J.Biol.Chem. 282, 23645-23654) 〇
[0009] 因此，需要可在神經(jīng)退行性疾病諸如Tau病變、包括阿爾茨海默氏病、17號(hào)染色體 相關(guān)的額顳癡呆兼帕金森綜合征（FTDP-17)、進(jìn)行性核上性麻痹（PSP)、匹克氏病、皮質(zhì)基 底節(jié)變性和多系統(tǒng)萎縮（MSA)的治療中產(chǎn)生潛在的治療益處的CKlS抑制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的第一方面提供了包含式（IB)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物的藥物組 合物：
[0011]
[0012] 其中
[0013] "HetB"代表包含1至3個(gè)選自0、N或S的雜原子的5元雜環(huán)環(huán)系，其中所述的 環(huán)系稠合到一個(gè)或多個(gè)（例如1-3個(gè)）另外的環(huán)上以形成包含最多4個(gè)環(huán)的多環(huán)環(huán)系；
[0014] Z代表鍵、-C(R7b) (R8b)（CH2) 2、-〇、-S-、(CH2)「0-、 NRa、-N(R6b)-C(R7b) (R8b)-、-N(R6b)-(CH2)2_、-N(R6b)-(CH2) 3_、-CH2-N(R6b)-(CH2)2_、-N(R6 b)-C0-、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6b)-C〇-CH2-、=N-、-N(R7b)-CH=、-C(H) (CN)-、-C(=N-NH-COCV6烷基）-、-CH=C(R6b)-C0-、=CH-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6b)= CH-、-NH-C〇-C( =CH-雜芳基）-、-C( =C(R7b) (R8b))-、-CH=CH-C0-N(R6b)-、-CH= C(R6b)-C〇-NH-CH2-、-CH=C(R6b)-NH-C0-、-CH=C(R6b)-C〇-〇-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CS-NH -,-NH-CS-NH-CH2-,-NH-CS-NH- (CH2) 2-,-CH2-N(CSNH2) -CH2-^-S-C(R5b) (R6b) - ,-S- (CH2) 2-〇-, S02、-NH-S02-、-CH2-NH-S02-、CO、-CH2-⑶-、-(CH2)2-⑶-、-O-CH2-⑶-、-(CH2)2-⑶-、 C00、-COO-C(R7b)C0-、-CH=C(R5b) -C0NH-CH2-、-CO-CH2-N(R6b) -C0-、-CO-CH2-C(R6b) -CH2-CO-、-CO-CH2-N(R6b) -CH2-、-CO-NH-N=C(R7b) -、-S-CH2-CO-、-S-CH2-CO-N(R6b) -、-S-CH2-CO-N(R6b )-CH2-、-SO2-N(R6b)-C(R7b) (R8b) -CONH-、-SO2-N(R6b)-CH(-CH2-芳基）-CONH-CH2-'-CH(-S-CV6 烷基）-C(Me) (OH)-、-CH2-C(R6b) (OH)-、-C(OH) (CH(Me) (C3_8環(huán)烷基））-CH2_、-C(OH) (R6b)-CH2-、-CH(Me) -NH-CO-CH2-、-CO-N(R6b) -CH2-、-C(H) (R6b) -CO-N(R5b) -CH2-、-CO-N(R6b) -CH2-C H2-, -CO-N(R6b)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-, -CO-NH-C(-CONH2) =CH-, -CO-NH-CH(-CONH2)-CH2-, -CH2-C(H) (Me)-CH2-S-、-〇-CH2-C〇-NH-、-CH2-N(R6b)-C〇-CH2-〇-、-N(R6b)-C〇-CH2-〇-、-C(H) (-CH2-芳基）-、-C(H) (-CH2-雜芳基）-、-C(NH-芳基）=N-N=CH-、-C(NH-芳基）=N-N =CH_、_NH_C0_CH2_N(R6b)_、_NH_N=C(_ 芳基）_、_NH_N=C(_ 芳基）_C0_、_NH_C(= N-CO-Ck烷基）_NH_(CH2)2_、_C(_NH_ 芳基）=N-N=CH_、_NH_C(_NH_ 芳基）=N-CONH-、 -C( =CH-芳基）-CONH-CH2-、-CH=C(R6b) -CONH-、-CH(-CH2-芳基）-NH-CO-或-CH(OH)-， 其中所述的Z的芳基或雜芳基基團(tuán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、CV6烷基、CH烷氧基、NO2 或羥基基團(tuán)取代；
[0015] 儼代表氫、C卜6烷基或氰基；
[0016] 儼代表氫、C^烷基、C^烷氧基、氰基、C00H、-C00C^烷基、C3_8環(huán)烷基、-CH2-C3_8環(huán) 烷基、芳基、雜芳基、-Cp6亞烷基-芳基、-CO-芳基、-0-C0-雜芳基、-CO-雜芳基或-C(R7b) (R8b)-雜芳基，其中所述的R6b的芳基基團(tuán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素或CH烷氧基基團(tuán)取 代；
[0017] 1?713和R813獨(dú)立地代表氫或C^烷基；
[0018] Rlb代表芳基、C3_8環(huán)烷基、單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基或單環(huán)或二環(huán)雜芳基環(huán)系，其中R113可 被一個(gè)或多個(gè)（例如1、2或3個(gè)）R4b基團(tuán)取代；
[0019] R4b代表鹵素、CK烷基、CK條基、CK炔基、C3_8環(huán)烷基、1?'代CK烷基、輕 基、（^_6烷氧基、-〇_Ci_6條基、鹵代C^烷氧基、-C00H、-C0-C^烷基、-C00-Ci_6燒 基、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-J5烷基、-NH-C2_6烯基、-NH-CO-CH烷基、-CO-NH-CH烷 基、-O-CI^-CO-NH-Ck烷基、-CHg-Q^-CO-NH-CK烷基、-S-C卜6烷基、-SO-C卜6烷基、-SO2-(^_6 烷基、_S02-NH2、-S02-NH-C1-U烷基、KH2-C0-C2_6條基、-S0 2-0H、氛基、氛基、N02、= 0、 _C〇-NH- (CH2) 2) -〇Me、-NH-C3_8環(huán)烷基、-CH2-C〇-NH-C3_8環(huán)烷基、-C〇-雜環(huán)基、-C〇-雜芳 基、-C00-(CH2)2-雜環(huán)基、-CH2-芳基、-OCH2-芳基、-OCH2-雜芳基、-CH2-O-CO-芳基、-0-芳 基、-NH-CO-芳基、-NH-CO-雜芳基、-NH-CO-CH2-芳基、-NH-芳基、芳基或雜芳基基團(tuán)，其中 所述的R4b的芳基、雜環(huán)基或雜芳基基團(tuán)可任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、CH烷基、CH烷氧基、 =S或羥基基團(tuán)取代，并且其中所述的1^的CH烷基或C2_6烯基基團(tuán)可任選地被一個(gè)或多 個(gè)羥基、氨基、氰基、Cp6烷氧基、CONH2或-C00-CH烷基基團(tuán)取代；
[0020] m代表0至3的整數(shù)；
[0021] 儼代表鹵素、鹵代C^烷基、C^烷基、C3_8環(huán)烷基、羥基、C^烷氧基、-S-C^烷 基、-CH2K1-U烷基、K2_6炔基、氛基、氛基、N02、= 0、=S、烷基、-CONHp-CCH^-u 烷基、-COO-Ch6烷基、-NH-CH烷基、-NH-CO-CH烷基、-NH-CO-CH=CH-CH2-N(Me)2、Ch烷 基、-CO-NH-C1-J5 烷基、-CO-NH-CH(Me) -COOH、-S-CH2-C〇-N(Et)2、-NH- (CH2) 2-0H、-NH- (CH2) 3_ OH、-NH-CH(Et) -CH2-〇H、-CO-NH- (CH2) 3-0H、-CH(CH2OH) 2或-S-CH2-CO-NH-C