一種高載藥量、快速溶出的枸櫞酸鐵組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及，一種高載藥量、快速溶出的枸櫞酸鐵組合物及其制備方法，屬于藥物 制劑領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 高磷血癥是慢性腎臟?。╟hronic kidney disease, CKD)，尤其是終末期腎臟病 (end stage renal disease,ESRD)患者的常見并發(fā)癥，可見于80%的透析患者。高磷血癥 刺激甲狀旁腺分泌大量的甲狀旁腺激素，是引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、鈣磷沉積變化、 維生素 D代謝障礙、腎性骨病的重要因素。高磷血癥與冠脈病變、心瓣膜鈣化等嚴重心血管 并發(fā)癥亦密切相關(guān)，調(diào)節(jié)合理的磷代謝是減少心血管并發(fā)癥、提高透析患者生活質(zhì)量、降低 病殘率和死亡率的關(guān)鍵。枸櫞酸鐵水合物在臨床中用于高磷血癥的慢性腎臟疾病患者的改 善。相關(guān)制劑目前已在美國和日本上市。
[0003] 枸櫞酸鐵在國外上市的規(guī)格最大為210mg三價鐵，折算成枸櫞酸鐵水合物為 1200mg左右，在如此大的劑量下，給制劑的生產(chǎn)帶來了非常大的挑戰(zhàn)。
[0004] 中國專利申請CN102573807A專利可知，配方中使用了預(yù)交凝化淀粉和硬脂酸鈣， 采用了枸櫞酸鐵與預(yù)交凝化淀粉的粘合劑懸浮液使用流化床造粒。在國內(nèi)的生產(chǎn)設(shè)備上， 非常容易受流化床工藝參數(shù)的干擾，因此，模擬此生產(chǎn)工藝生產(chǎn)出來的顆粒，容易導(dǎo)致顆粒 的堆密度參數(shù)變化和顆粒的松緊度參數(shù)的變化，從而導(dǎo)致顆粒的質(zhì)量平均表面積質(zhì)量比發(fā) 生改變，在顆粒壓制過程中出現(xiàn)片劑的硬度，脆碎度、溶出度等指標異常，無法正常包衣。
[0005] 專利申請W02012099139A1專利可知，該專利是控制枸櫞酸鐵中β -FeOOH雜質(zhì)的 高純度制備方法。在專利中也提到了相關(guān)的制劑，但該制劑的配方和生產(chǎn)工藝都是普通的 固體制劑具備的，而且，劑量僅為枸櫞酸鐵水合物250mg，片劑總重量在420mg左右。
[0006] 從以上的專利分析可知，為了滿足在高載藥量下的片劑符合包衣片劑的相關(guān)指標 要求外，還需要滿足在體外達到快速的溶出，符合其速釋制劑的要求，但這些專利公布的配 方和生產(chǎn)工藝都有各自的局限性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 針對上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的在于提供一種滿足在高載藥量下的片劑符合包 衣片劑的相關(guān)指標要求外，還需要滿足在體外達到快速的溶出，符合其速釋制劑要求的枸 櫞酸鐵組合物。
[0008] 本發(fā)明的上述目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：一種高載藥量、快速溶出的枸櫞 酸鐵組合物，包括如下組分： 枸櫞酸鐵水合物 1200-1500重量份； 填充劑 110-160重量份； 崩解劑 90-150重量份； 粘合劑 5-10重量份； 純水 10-20重量份； 潤滑劑 10-30重量份。
[0009] 在本發(fā)明中，所述填充劑包括但不限于玉米淀粉、粉狀纖維素。作為優(yōu)選，所述填 充劑為130-150重量份。
[0010] 所述崩解劑是指在藥物組合物中，使片劑迅速裂碎成細小顆粒的物質(zhì)，從而使功 能成分迅速溶解吸收，發(fā)揮作用，包括但不限于干淀粉（例如玉米淀粉或土豆淀粉）、羧甲 基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素 (PHlOl)、粉狀纖維素。作為優(yōu)選，所述崩解劑為100-130重量份。
[0011] 所述粘合劑包括但不限于明膠-黃原膠混合物。作為優(yōu)選，所述粘合劑為6-8重 量份。
[0012] 所述潤滑劑是指在藥物組合物中，增加顆粒（或粉）的流動性，減少顆粒（或粉） 與沖模之間的摩擦力的物質(zhì)，包括但不限于硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、月桂醇硫酸鎂等。 作為優(yōu)選，所述潤滑劑為15-20重量份。
[0013] 在本發(fā)明的一個具體實例中，上述枸櫞酸鐵組合物包括：枸櫞酸鐵水合物1200重 量份，粉狀纖維素100重量份，玉米淀粉30重量份，明膠-黃原膠混合物5重量份，硬脂酸 鈣30重量份。
[0014] 在本發(fā)明的另一個具體實例中，上述枸櫞酸鐵組合物包括：枸櫞酸鐵水合物1200 重量份，粉狀纖維素110重量份，玉米淀粉10重量份，明膠-黃原膠混合物5重量份，硬脂 酸鈣30重量份。
[0015] 在本發(fā)明的另一個具體實例中，上述枸櫞酸鐵組合物包括：枸櫞酸鐵水合物1200 重量份，粉狀纖維素120重量份，玉米淀粉20重量份，明膠-黃原膠混合物5重量份，硬脂 酸鈣30重量份。
[0016] 在本發(fā)明的另一個具體實例中，上述枸櫞酸鐵組合物包括：枸櫞酸鐵水合物1200 重量份，粉狀纖維素130重量份，玉米淀粉10重量份，明膠-黃原膠混合物5重量份，硬脂 酸鈣30重量份。
[0017] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種上述枸櫞酸鐵水合物的制備方法，包括如下步 驟： 1) 將枸櫞酸鐵水合物采用氣流粉碎機進行微粉化； 2) 將明膠-黃原膠混合物采用純化水進行配制； 3) 將步驟1得到的枸櫞酸鐵水合物與粉狀纖維素混合； 4) 將步驟3得到的物料進行制粒； 5) 將步驟4得到的濕粒干燥； 6) 將干顆粒整粒，加入硬脂酸鈣，混合； 7)壓片。
[0018] 在上述方法中，作為優(yōu)選，步驟1中要求物料的粒度分布DlO = 0. 5-5 μ m，D50 = 1-20 μ m，D90 < 55 μ m。
[0019] 進一步的，步驟3是將微粉化后的枸櫞酸鐵水合物與粉狀纖維素在多項運動混合 機中混合20分鐘。
[0020] 進一步的，步驟4是將混合后的物料置高效濕法制粒機中，高速剪切60秒，停止高 速剪切，開啟低速剪切，加入明膠-黃原膠混合物水溶液進行制粒，并根據(jù)顆粒情況，調(diào)整 粘合劑的用量。
[0021] 進一步的，步驟5是可以在電烘箱中進行干燥，控制顆粒的水分在8 % -12 %以內(nèi)。
[0022] 進一步的，步驟6是將干顆粒采用20目篩進行整粒，加入硬脂酸鈣，在多項運動混 合機中混合5分鐘，收集。
[0023] 本發(fā)明的有益效果在于：在國內(nèi)普通的固體制劑生產(chǎn)設(shè)備上，能夠保障高載藥量 下的枸櫞酸鐵片劑順利工業(yè)化生產(chǎn)，同時產(chǎn)品品質(zhì)滿足體外快速溶出，符合速釋制劑的要 求。
【附圖說明】
[0024] 圖1為本發(fā)明的枸櫞酸鐵水合物物料分布圖。
[0025] 圖2為本發(fā)明實施例11的溶出曲線考察圖。
【具體實施方式】
[0026] 實施例1
【主權(quán)項】
1. 一種高載藥量、快速溶出的枸櫞酸鐵組合物，包括如下組分：
2. 如權(quán)利要求1所述的枸櫞酸鐵組合物，所述填充劑選自玉米淀粉和粉狀纖維素中的 一種或兩種；所述填充劑優(yōu)選為130-150重量份。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的枸櫞酸鐵組合物，所述崩解劑選自玉米淀粉、土豆淀粉、羧 甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維 素（PH101)、粉狀纖維素中的一種或幾種；所述崩解劑為100-130重量份。
4. 如權(quán)利要求1-3任一項所述的枸櫞酸鐵組合物，所述粘合劑為明膠-黃原膠混合物； 所述粘合劑優(yōu)選為6-8重量份。
5. 如權(quán)利要求1-4任一項所述的枸櫞酸鐵組合物，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅 膠、滑石粉、月桂醇硫酸鎂中的一種或幾種；所述潤滑劑為15-20重量份。
6. 如權(quán)利要求1-5任一項所述的枸櫞酸鐵組合物，包括：枸櫞酸鐵水合物1200重量 份，粉狀纖維素100重量份，玉米淀粉30重量份，明膠-黃原膠混合物5重量份，硬脂酸鈣 30重量份； 或者枸櫞酸鐵水合物1200重量份，粉狀纖維素110重量份，玉米淀粉10重量份，明 膠-黃原膠混合物5重量份，硬脂酸鈣30重量份； 或者枸櫞酸鐵水合物1200重量份，粉狀纖維素120重量份，玉米淀粉20重量份，明 膠-黃原膠混合物5重量份，硬脂酸鈣30重量份； 或者枸櫞酸鐵水合物1200重量份，粉狀纖維素130重量份，玉米淀粉10重量份，明 膠-黃原膠混合物5重量份，硬脂酸鈣30重量份。
7. 如權(quán)利要求1-6任一項所述的枸櫞酸鐵組合物的制備方法，包括： 1) 將枸櫞酸鐵水合物采用氣流粉碎機進行微粉化； 2) 將明膠-黃原膠混合物采用純化水進行配制； 3) 將步驟1得到的枸櫞酸鐵水合物與粉狀纖維素混合； 4) 將步驟3得到的物料進行制粒； 5) 將步驟4得到的濕粒干燥； 6) 將干顆粒整粒，加入硬脂酸鈣，混合； 7) 壓片。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其中步驟1中要求物料的粒度分布D10 = 0. 5-5iim，D50 =1-20um，D90 < 55um。
9. 如權(quán)利要求7或8所述的方法，其中步驟3是將微粉化后的枸櫞酸鐵水合物與粉狀 纖維素在多項運動混合機中混合20分鐘；步驟4是將混合后的物料置高效濕法制粒機中， 高速剪切60秒，停止高速剪切，開啟低速剪切，加入明膠-黃原膠混合物水溶液進行制粒， 并根據(jù)顆粒情況，調(diào)整粘合劑的用量。
10.如權(quán)利要求7-9任一項所述的方法，其中步驟5是在電烘箱中進行干燥，控制顆粒 的水分在8% -12%以內(nèi)；步驟6是將干顆粒采用20目篩進行整粒，加入硬脂酸鈣，在多項 運動混合機中混合5分鐘，收集。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種高載藥量、快速溶出的枸櫞酸鐵組合物，包括1200-1500重量份的枸櫞酸鐵水合物；110-160重量份的填充劑；90-150重量份的崩解劑；5-10重量份的粘合劑；10-20重量份的純水和10-30重量份的潤滑劑。本發(fā)明還公開了上述枸櫞酸鐵組合物的制備方法。上述枸櫞酸鐵組合物能夠保障高載藥量下的枸櫞酸鐵片劑順利工業(yè)化生產(chǎn)，同時產(chǎn)品品質(zhì)滿足體外快速溶出，符合速釋制劑的要求。
【IPC分類】A61P13-12, A61K9-30, A61K31-194, A61P3-00
【公開號】CN104688706
【申請?zhí)枴緾N201510150541
【發(fā)明人】蒲洪, 陳小寧, 許娟
【申請人】成都欣捷高新技術(shù)開發(fā)有限公司
【公開日】2015年6月10日
【申請日】2015年4月1日