氧氟沙星漂浮控釋片及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種氧氟沙星壓制包衣漂浮控釋片，采用胃漂浮和壓制包衣技術制備 氧氟沙星漂浮控釋片，延長片劑的胃腸道滯留時間的同時，可實現(xiàn)在12h內(nèi)平穩(wěn)而持久的 釋藥，減少服藥次數(shù)，屬于醫(yī)藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 口服緩控釋給藥系統(tǒng)的主要目的是為了調劑制劑的釋藥速度，解決血藥濃度波動 帶來的不良反應，以便減少給藥次數(shù)，提高患者的順應性，旨在提高藥物的安全性和有效 性。然而，由于大多數(shù)藥物在人體胃腸道不同部位的吸收是不同的，制成緩控釋制劑后，藥 物的生物利用度往往會受到藥物在主要吸收部位滯留時間長短的影響，如極性藥物和依靠 主動轉運的藥物一般在胃腸道上端的吸收較好，在大腸（或結腸）部位的吸收很差，該類藥 物制成緩控釋制劑后普遍存在著在吸收部位滯留時間短，口服生物利用度降低等問題。從 理論上講，將給藥系統(tǒng)置于吸收部位以上，并使藥物以合適的速度釋放是改善藥物吸收的 有效方法，鑒于大多數(shù)藥物的吸收部位位于小腸，因此口服胃滯留給藥系統(tǒng)可以有效改善 藥物吸收，顯著提高藥物的生物利用度。
[0003] 口服胃滯留給藥系統(tǒng)是指一類能夠滯留于胃中，延長藥物在消化道內(nèi)的釋放時 間，改善藥物吸收，有利于提高藥物生物利用度的給藥系統(tǒng)。適宜制成此類制劑的藥物主要 包括：1)在上胃腸道有較窄吸收窗藥物；2)用于治療胃部疾病的藥物；3)在胃部酸性條件 下溶解度較高，而在腸道PH值下溶解度低的藥物；4)在堿性環(huán)境中不穩(wěn)定、易降解的藥物 等。胃漂浮制劑是胃滯留制劑的一種，口服給藥后可維持自身密度小于胃內(nèi)容物密度而在 胃中呈漂浮狀態(tài)，可在胃中滯留長達7~8h，同時從制劑中釋放出藥物，能夠延長藥物在胃 腸道的滯留釋放時間，使藥物最大量地到達吸收部位，促進藥物在胃與十二指腸的吸收，增 強藥物在胃局部的治療作用，提高生物利用度，降低毒性及不良反應。
[0004] 氧氟沙星（Ofloxacin)，又名氟嗪酸，商品名泰利必妥?，是1982年由日本第一制 藥株式會社與群馬大學聯(lián)合研制成功的，屬于第三代氟喹諾酮類藥物，具有抗菌譜廣、抗菌 作用強的特點，現(xiàn)已在國際上廣泛應用于臨床，主要用于呼吸系統(tǒng)、胃腸道、泌尿道、口腔科 及婦科等領域的感染癥狀。有研宄表明，氧氟沙星屬于僅在胃腸道上中部吸收的中短吸收 的藥物。為此，當把氧氟沙星設計成緩控釋制劑時，最好設法提高制劑在胃腸道上部的滯留 時間，從而保證氧氟沙星在體內(nèi)得到充分吸收，避免生物利用度的下降。除此之外，氧氟沙 星屬于BCS II類藥物，藥物的吸收主要受溶出過程的限制。氧氟沙星的溶解度呈明顯的 pH依賴性，在酸性條件下溶解度大，隨著pH升高，溶解度有逐漸下降的趨勢，在堿性條件下 微溶。延長氧氟沙星制劑在胃內(nèi)的滯留時間，能夠使其以溶液狀態(tài)最大量地到達吸收部位。 綜上，本發(fā)明將其制成胃漂浮控釋制劑將有利于藥物的溶出，增加藥物的吸收，提高生物利 用度。
[0005] 不同于目前國內(nèi)臨床上普遍使用的氧氟沙星普通制劑，本發(fā)明提供了一種氧氟沙 星漂浮控釋制劑，可以有效延長氧氟沙星在胃內(nèi)的滯留時間，并在此基礎上，采用壓制包衣 技術，延長藥物持續(xù)釋放的時間，增加藥物的療效，減少服藥次數(shù)，提高患者順應性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種氧氟沙星漂浮控釋片及其制備方法，包含氧氟沙星、 親水凝膠材料、崩解抑制劑、產(chǎn)氣劑和潤滑劑，其特征在于將上述材料通過壓制包衣技術， 最終制得漂浮控釋片。
[0007] 本發(fā)明具體技術方案如下：
[0008] 本發(fā)明的片劑是由一個包括氧氟沙星、親水凝膠材料和潤滑劑的片芯，一層包括 氧氟沙星、親水凝膠材料、崩解抑制劑、產(chǎn)氣劑和潤滑劑的殼層組成的壓制包衣片。片劑與 胃液接觸后，胃液滲入親水凝膠材料內(nèi)部，親水凝膠材料發(fā)生水化，通過使用不同種類、不 同粘度的親水凝膠材料，調節(jié)崩解抑制劑用量，可以控制水化作用的速度，進而改變片芯和 殼層的釋藥速率，實現(xiàn)片劑整體控釋釋藥；與此同時，胃液與殼層中的產(chǎn)氣劑接觸后發(fā)生反 應，產(chǎn)生的氣體被包裹于親水凝膠層，使片劑的密度減小，以實現(xiàn)片劑的穩(wěn)定漂浮。
[0009] 本發(fā)明的片芯包括以下成分，以占片劑總重量的百分比計：
[0010] 氧氟沙星：15~30%;
[0011] 親水凝膠材料：2~20 % ;
[0012] 潤滑劑：0.5 ~3%;
[0013] 本發(fā)明的殼層包括以下成分，以占片劑總重量的百分比計：
[0014] 氧氟沙星：15~30%;
[0015] 親水凝膠材料：30~50% ;
[0016] 崩解抑制劑：2~10%;
[0017] 產(chǎn)氣劑：10 ~30%;
[0018] 潤滑劑：0.5 ~3%。
[0019] 本發(fā)明中的親水凝膠材料包括纖維素類的羥基低級烷基醚，如羥丙基甲基纖 維素（Hydroxyproylmethylcellulose，HPMC)、輕丙基纖維素（Hydroxyprolcellulose， HPC)中的一種或其任意組合，優(yōu)選為羥丙基纖維素。HPC具有很多種粘度，可供選擇的為 HPC-SL(3 ~5. 9cP)，HPC-L(6 ~IOcP)，HPC-M(150 ~400cP)，HPC-H(1000 ~4000cP)，其 粘度值是在20°C的2%的HPC水溶液中測定的。
[0020] 崩解抑制劑是一種可藥用的、具有藥理惰性的高分子材料，其可以與親水凝膠材 料在酸性條件下共同形成凝膠基質，崩解抑制劑的存在能夠增強殼層的強度和韌性，控制 藥物釋放的速度，使片劑穩(wěn)定地擴散溶蝕釋藥。崩解抑制劑選自海藻酸鈉、聚丙烯酸乙酯、 聚甲基丙烯酸甲酯中的一種或其任意組合，優(yōu)選使用海藻酸鈉，殼層所含的崩解抑制劑的 量占片劑總重量的2~20%，優(yōu)選5~10%。
[0021] 產(chǎn)氣劑選自碳酸鹽、碳酸氫鹽中的一種或其任意組合，優(yōu)選為碳酸氫鈉，為使所制 備的漂浮控釋片獲得合適的起漂時間和持續(xù)漂浮時間，調劑碳酸氫鈉的用量使片劑在Imin 以內(nèi)起漂，持漂時間在8h以上。殼層所含的產(chǎn)氣劑的量占片劑總重量的10~30%，優(yōu)選 10 ~20%〇
[0022] 其他輔料包括片劑中要用到的粘合劑、潤滑劑，以及溶解粘合劑的溶劑等。所用 的粘合劑可選用乙醇水溶液、無水乙醇、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素和/ 或其他纖維素類中的一種或其任意組合；潤滑劑可選用硬脂酸鎂、滑石粉、微分硅膠中的一 種或其任意組合，優(yōu)選硬脂酸鎂。
[0023] 所述的氧氟沙星漂浮控釋片的制備方法，它包括以下步驟：
[0024] (1)按片芯處方稱取各組分，并將稱取的氧氟沙星過100目篩，親水凝膠材料過 80目篩，過篩后將各個組分混合均勻，濕法制粒，干燥整粒后，加入處方量的潤滑劑，混合均 勻；
[0025] (2)在⑴制得的輔料進行壓片，壓片壓力為40~50N，制得5~7mm的片芯；
[0026] (3)按殼層處方稱取各組分，并將稱取的氧氟沙星過100目篩，親水凝膠材料、崩 解抑制劑、產(chǎn)氣劑過80目篩，過篩后將各個組分混合均勻，濕法制粒，干燥整粒后，加入處 方量的潤滑劑，混合均勻；
[0027] (4)把（3)制得的一半重量的輔料填入沖模中，預壓，將⑵制得的片芯放入沖模 正中間，預壓，使一半片芯陷入填料中，再加入另一半的殼層輔料，壓片，壓片壓力為65~ 75N，制得9~I Imm的漂浮控釋片。
[0028] 本發(fā)明主要采用胃漂浮技術和壓制包衣技術聯(lián)合使用，由氧氟沙星、親水凝膠材 料、崩解抑制劑與產(chǎn)氣劑構成。通過優(yōu)化親水凝膠材料、崩解抑制劑、產(chǎn)氣劑的種類和比 例，以及片芯和殼層的含藥比例，最終制備的氧氟沙星漂浮控釋片在0.1 M