一種含有曲克蘆丁的藥物組合物及其制備方法
【專利說明】一種含有曲克蘆丁的藥物組合物及其制備方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種含有曲克蘆丁的藥物組合物及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 曲克蘆丁（Troxerutin)系蘆丁經(jīng)輕乙基化制成的半合成黃酮化合物的混合物， 適用于腦血栓形成和腦栓塞所致的偏癱、失語以及心肌梗塞前綜合征、動(dòng)脈硬化、中心性視 網(wǎng)膜炎、血栓性靜脈炎、靜脈曲張、血管通透性升高引起的水腫等。
[0003] 現(xiàn)有文獻(xiàn)公開了曲克蘆丁緩釋制劑、泡騰片以及復(fù)方用藥等，已經(jīng)上市的曲克蘆 丁制劑有片劑、注射液、顆粒、膠囊等，但是現(xiàn)有上市的曲克蘆丁片溶出度低，難以控制藥 物的有效性，限制了曲克蘆丁的臨床應(yīng)用，同時(shí)，未知雜質(zhì)和外觀也有待進(jìn)一步地控制和改 善。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種含有曲克蘆丁的藥物組合物及其制備方法，本發(fā)明藥 物組合物不僅能夠有效溶出，而且具有較好的穩(wěn)定性及外觀。
[0005] 本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0006] -種含有曲克蘆丁的藥物組合物，包括素片和包衣層，其中素片含有曲克蘆丁作 為活性成分，包衣層含有甜味劑、增量劑、賦形劑；
[0007] 其中所述素片中的活性成分曲克蘆丁按照現(xiàn)有技術(shù)方法制備；
[0008] 其中所述包衣層還可以包含表面活性劑；
[0009] 其中所述包衣層進(jìn)一步還可以包含著色劑和/或打光劑；
[0010] 其中包衣層中所述甜味劑包括但不限于甜菊素、乳糖、淀粉糖、蔗糖、木糖醇、麥芽 糖及阿斯巴甜中的一種或幾種，優(yōu)選為蔗糖；
[0011] 其中包衣層中所述增量劑包括但不限于滑石粉、淀粉、碳酸鈣、碳酸鎂、丙烯酸樹 脂中的一種或幾種，優(yōu)選為滑石粉；
[0012] 其中包衣層中所述賦形劑包括但不限于羧甲基纖維素鈉、明膠、玉米朊、阿拉伯 膠、蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、桃膠中的一種或幾種，優(yōu)選為阿拉伯膠；
[0013] 其中包衣層中所述表面活性劑包括但不限于十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、 十二烷基苯磺酸鈉、十六烷基硫酸鈉、吐溫80、司盤、單硬脂酸甘油酯，優(yōu)選為十二烷基硫酸 鈉；
[0014] 其中素片中曲克蘆丁按重量計(jì)占所述藥物組合物的5% -70%，優(yōu)選15% -60% ;
[0015] 其中包衣層中甜味劑按重量計(jì)占所述藥物組合物的5% -60%，優(yōu)選10% -50% ;
[0016] 其中包衣層中增量劑按重量計(jì)占所述藥物組合物的5% -55%，優(yōu)選10% -45% ;
[0017] 其中包衣層中賦形劑按重量計(jì)占所述藥物組合物的0.001 % -0. 1 %，優(yōu)選 0. 005% -0. 08% ；
[0018] 其中所述素片中包含填充劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑，進(jìn)一步還包含助流劑、潤(rùn)滑劑；
[0019] 所述填充劑包括但不限于羥丙基淀粉、羧甲基淀粉鈉、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖 維素、糖粉、乳糖、碳酸鈣、硫酸鈣、輕質(zhì)氧化鎂中的一種或幾種，優(yōu)選為淀粉；
[0020] 所述粘合劑包括但不限于β -環(huán)糊精、糊精、羥丙基-β -環(huán)糊精、羥丙甲纖維素、 聚維酮、糖漿、淀粉漿、明膠漿、玉米淀粉漿、阿拉伯膠漿、纖維素中的一種或幾種，優(yōu)選為糊 精；
[0021] 所述潤(rùn)濕劑為乙醇，其中乙醇優(yōu)選50 % -90 %乙醇，進(jìn)一步優(yōu)選為60 % -70 %乙 醇；
[0022] 所述助流劑選自凡士林、二氧化硅、氫化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸鎂中的一 種或幾種，優(yōu)選二氧化硅；
[0023] 所述潤(rùn)滑劑選自月桂醇硫酸鎂、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、微粉硅膠、苯甲酸 鈉、液體石蠟中的一種或幾種，優(yōu)選硬脂酸鎂；
[0024] 其中素片中填充劑按重量計(jì)占所述藥物組合物的0. 5% -20%，優(yōu)選1% -10% ;
[0025] 其中素片中粘合劑按重量計(jì)占所述藥物組合物的0. 5% -15%，優(yōu)選0. 5% -8% ;
[0026] 其中素片中潤(rùn)濕劑按重量計(jì)占所述藥物組合物的3% -40%，優(yōu)選5% -20% ;
[0027] 本發(fā)明藥物組合物可以按照任何常規(guī)方法制備，包括但不限于以下方法：
[0028] 將處方量的曲克蘆丁、填充劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑，采用濕法混合制粒，干燥，整粒；加 入助流劑和/或潤(rùn)滑劑混合，壓片，包衣，干燥，即得。
[0029] 其中所述濕法混合制粒的干混時(shí)間為1-4分鐘，優(yōu)選2分鐘；濕混時(shí)間為0. 5-5分 鐘，優(yōu)選1分鐘；
[0030] 其中所述干燥時(shí)的進(jìn)風(fēng)溫度為50°C -90°c，優(yōu)選為70°C ;物料溫度為40°C -80°c， 優(yōu)選50°C ;過程中每隔2-10分鐘抖袋一次，優(yōu)選5分鐘；烘干時(shí)間為10-40分鐘，優(yōu)選為 20-30分鐘；
[0031] 其中所述加入助流劑和/或潤(rùn)滑劑混合，混合時(shí)間為5-30分鐘，優(yōu)選15分鐘。
[0032] 本發(fā)明藥物組合物不僅能夠快速崩解，更重要的是保證了藥物的有效溶出，在45 分鐘內(nèi)溶出度達(dá)標(biāo)示量的80%，確保藥物在體內(nèi)能夠充分的利用。同時(shí)，也更嚴(yán)格地控制了 未知組分的含量，單個(gè)最大組分< 10. 〇%，其他單個(gè)組分< 5. 0%，各組分和< 20. 0%，減 小了未知組分給患者帶來的副作用，從而提高了藥品質(zhì)量。通過穩(wěn)定性考察實(shí)驗(yàn)，外觀、干 燥失重、溶出度、含量及有關(guān)物質(zhì)等均未見明顯變化，表明本發(fā)明藥物組合物在正常環(huán)境下 是穩(wěn)定的。
[0033] 下述實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例用于進(jìn)一步證明但不限于本發(fā)明。
[0034] 實(shí)驗(yàn)例1.處方篩選
[0035] 一、素片處方篩選
[0036] 篩選處方的依據(jù)一是制粒的難易程度、顆粒的流動(dòng)性；二是片劑外觀、崩解時(shí)限、 硬度、脆碎度及體外溶出度。處方篩選實(shí)驗(yàn)分別按以下幾種方法進(jìn)行：
[0037] 表1素片處方篩選試驗(yàn)
[0038]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種含有曲克蘆丁的藥物組合物，包括素片和包衣層，其特征在于素片含有曲克蘆 丁作為活性成分，包衣層含有甜味劑、增量劑、賦形劑。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于包衣層中所述甜味劑包括但不限于甜 菊素、乳糖、淀粉糖、蔗糖、木糖醇、麥芽糖及阿斯巴甜中的一種或幾種，優(yōu)選為蔗糖。
3. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于包衣層中所述增量劑包括但不限于滑 石粉、淀粉、碳酸鈣、碳酸鎂、丙烯酸樹脂中的一種或幾種，優(yōu)選為滑石粉。
4. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于包衣層中所述賦形劑包括但不限于羧 甲基纖維素鈉、明膠、玉米朊、阿拉伯膠、蟲膠、醋酸纖維素酞酸酯、桃膠中的一種或幾種，優(yōu) 選為阿拉伯膠。
5. 如權(quán)利要求1-4任一所述的藥物組合物，其特征在于所述包衣層還包含表面活性 劑。
6. 如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于包衣層中所述表面活性劑包括但不限 于十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂、十二烷基苯磺酸鈉、十六烷基硫酸鈉、吐溫80、司盤、 單硬脂酸甘油酯，優(yōu)選為十二烷基硫酸鈉。
7. 如權(quán)利要求1-6任一所述的藥物組合物，其特征在于所述包衣層進(jìn)一步還包含著色 劑和/或打光劑。
8. 如權(quán)利要求1-7任一所述的藥物組合物，其特征在于所述素片中曲克蘆丁按重量計(jì) 占所述藥物組合物的5%-70%，優(yōu)選15%-60%。
9. 如權(quán)利要求1-8任一所述的藥物組合物，其特征在于所述包衣層中甜味劑按重量計(jì) 占所述藥物組合物的5%-60%，優(yōu)選10%-50%。
10. 如權(quán)利要求1-9任一所述的藥物組合物，其特征在于所述包衣層中增量劑按重量 計(jì)占所述藥物組合物的5%-55%，優(yōu)選10%-45%。
11. 如權(quán)利要求1-10任一所述的藥物組合物，其特征在于所述包衣層中賦形劑按重量 計(jì)占所述藥物組合物的〇. 〇〇l%-〇. 1%，優(yōu)選〇. 〇〇5%-〇. 08%。
12. 如權(quán)利要求1-11任一所述的藥物組合物，其特征在于所述素片中包含填充劑、粘 合劑、潤(rùn)濕劑。
13. 如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其特征在于所述填充劑包括但不限于羥丙基淀 粉、羧甲基淀粉鈉、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、糖粉、乳糖、碳酸鈣、硫酸鈣、輕質(zhì)氧化鎂 中的一種或幾種，優(yōu)選為淀粉。
14. 如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其特征在于所述粘合劑包括但不限于0 -環(huán)糊 精、糊精、羥丙基-0-環(huán)糊精、羥丙甲纖維素、聚維酮、糖漿、淀粉漿、明膠漿、玉米淀粉漿、 阿拉伯膠漿、纖維素中的一種或幾種，優(yōu)選為糊精。
15. 如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其特征在于所述潤(rùn)濕劑為乙醇，其中乙醇優(yōu)選 50%-90%乙醇，進(jìn)一步優(yōu)選為60%-70%乙醇。
16. 如權(quán)利要求1-15任一所述的藥物組合物，其特征在于所述素片中進(jìn)一步還包含助 流劑、潤(rùn)滑劑。
17. 如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其特征在于所述助流劑選自凡士林、二氧化硅、 氫化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸鎂中的一種或幾種，優(yōu)選二氧化娃。
18. 如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其特征在于所述潤(rùn)滑劑選自月桂醇硫酸鎂、硬 脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、微粉硅膠、苯甲酸鈉、液體石蠟中的一種或幾種，優(yōu)選硬脂酸 鎂。
19. 如權(quán)利要求12-18任一所述的藥物組合物，其特征在于素片中填充劑按重量計(jì)占 所述藥物組合物的〇. 5%-20%，優(yōu)選1%-10%。
20. 如權(quán)利要求12-19任一所述的藥物組合物，其特征在于素片中粘合劑按重量計(jì)占 所述藥物組合物的〇. 5%-15%，優(yōu)選0. 5%-8%。
21. 如權(quán)利要求12-20任一所述的藥物組合物，其特征在于素片中潤(rùn)濕劑按重量計(jì)占 所述藥物組合物的3%-40%，優(yōu)選5%-20%。
22. 如權(quán)利要求1-21任一所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括如下 步驟：將處方量的曲克蘆丁、填充劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑，采用濕法混合制粒，干燥，整粒；加入 助流劑和/或潤(rùn)滑劑混合，壓片，包衣，干燥，即得。
23. 如權(quán)利要求22所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于所述濕法混合制粒的干 混時(shí)間為1-4分鐘，優(yōu)選2分鐘；濕混時(shí)間為0. 5-5分鐘，優(yōu)選1分鐘。
24. 如權(quán)利要求22所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于所述干燥時(shí)的進(jìn)風(fēng)溫度 為50°C-90°C，優(yōu)選為70°C;物料溫度為40°C-80°C，優(yōu)選50°C;過程中每隔2-10分鐘抖袋 一次，優(yōu)選5分鐘；烘干時(shí)間為10-40分鐘，優(yōu)選為20-30分鐘。
25. 如權(quán)利要求22所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于所述加入助流劑和/或 潤(rùn)滑劑混合，混合時(shí)間為5-30分鐘，優(yōu)選15分鐘。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含有曲克蘆丁的藥物組合物,包括素片和包衣層，其中素片含有曲克蘆丁作為活性成分，包含填充劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑；包衣層含有甜味劑、增量劑、賦形劑，還可以包含表面活性劑、著色劑和/或打光劑；本發(fā)明藥物組合物不僅能夠快速崩解，更重要的是保證了藥物的有效溶出，在45分鐘內(nèi)溶出度達(dá)標(biāo)示量的80％，確保藥物在體內(nèi)能夠充分的利用。同時(shí)，也更嚴(yán)格地控制了未知組分的含量，單個(gè)最大組分≤10.0％，其他單個(gè)組分≤5.0％，各組分和≤20.0％，減小了未知組分給患者帶來的副作用，從而提高了藥品質(zhì)量。通過穩(wěn)定性考察實(shí)驗(yàn)，外觀、干燥失重、溶出度、含量及有關(guān)物質(zhì)等均未見明顯變化，表明本發(fā)明藥物組合物在正常環(huán)境下是穩(wěn)定的。
【IPC分類】A61P9-14, A61K31-7048, A61P27-02, A61P9-10, A61K9-28
【公開號(hào)】CN104688704
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510070353
【發(fā)明人】吳曉光, 劉軍, 于學(xué)海
【申請(qǐng)人】蘇州亞寶藥物研發(fā)有限公司
【公開日】2015年6月10日
【申請(qǐng)日】2015年2月10日