專利名稱：曲克蘆丁－香豆素滴丸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于外傷、關(guān)節(jié)炎的解熱、消腫的治療藥物，特別涉及以曲克蘆丁、香豆素為藥物活性成分，且具有消腫作用的藥物組合物口服制劑。
背景技術(shù)：
據(jù)有關(guān)資料顯示，在中老年人里，大約有五分之一的人正體驗(yàn)著關(guān)節(jié)炎的疼痛和不舒服，而癥狀嚴(yán)重者不得不尋求醫(yī)生的幫助。但至今還沒(méi)有確知的治愈辦法，藥物、運(yùn)動(dòng)、理療、針炙和按摩，只能夠減輕一些疼痛。
關(guān)節(jié)炎實(shí)際上是近百種會(huì)造成結(jié)締組織發(fā)炎或關(guān)節(jié)軟骨退化的疾病通稱。軟骨是沿著關(guān)節(jié)排列的物質(zhì)，它能防止骨頭末端互相磨擦在一起，并且讓關(guān)節(jié)在液狀的狀態(tài)下移動(dòng)。當(dāng)軟骨被磨掉，骨頭就暴露了；因而導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、僵硬和腫脹。雖然多數(shù)形態(tài)的關(guān)節(jié)炎與年齡老化有關(guān)，但實(shí)際上，這種疾病也會(huì)侵?jǐn)_非常年輕的人。
兩種最常見(jiàn)的關(guān)節(jié)炎是骨關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。骨關(guān)節(jié)炎又稱為退化性關(guān)節(jié)炎或者更普遍稱為磨損性關(guān)節(jié)炎。骨關(guān)節(jié)炎會(huì)影響所有的或部分的關(guān)節(jié)；癥狀包括晨間的僵硬，還有關(guān)節(jié)的疼痛和腫脹。至于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎則是包裹關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)囊內(nèi)滑膜發(fā)炎了?；?huì)增長(zhǎng)，因此破壞關(guān)節(jié)軟骨、骨頭和鄰近的結(jié)構(gòu)。這種發(fā)炎作用的蔓延也會(huì)牽連其它的組織。
在治療關(guān)節(jié)炎的過(guò)程中，消腫也是一項(xiàng)必不可少的治療措施，因此用來(lái)消腫的藥物自然也就成為一種常用藥了。還有更常見(jiàn)的外傷所造成的發(fā)炎，更需要盡快消除腫脹。
用于消腫的治療藥物種類繁多，與本發(fā)明所涉及的口服制劑最為接近的是一種被稱作“曲克蘆丁香豆素片”的口服片劑。國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)第十一冊(cè)11-112頁(yè)所刊登的“曲克蘆丁香豆素片說(shuō)明書(shū)”中作了如下介紹通用名曲克蘆丁香豆素片曾用名腫消凈片、克炎腫片英文名Compound Troxerutin Tablets適應(yīng)癥用于外傷、關(guān)節(jié)炎的解熱、消腫。
藥物成分本品為復(fù)方制劑，每片含曲克蘆丁90mg，香豆素15mg。
藥理毒理本品中維腦路通能抑制血小板的聚集，有防止血栓形成的作用。同時(shí)能對(duì)抗5-羥色胺、緩激肽引起的血管損傷，增加毛細(xì)血管抵抗力，降低毛細(xì)血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水腫，香豆素具有抗凝血及抗血小板聚集的作用。
然而，由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑服用后均存在著溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、吸收較差、肝腸首過(guò)效應(yīng)和生物利用度較低等問(wèn)題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。
另外，常規(guī)的片劑、膠囊等劑型，在制備過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生較大的粉塵污染，一定程度上會(huì)對(duì)工作人員的身體造成危害，同時(shí)也會(huì)給環(huán)境造成一定污染。
再者，滴丸的生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本較低，據(jù)測(cè)算通常在片劑的50％以下，從而使得患者的用藥成本大大降低，有利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也有利于提高社會(huì)的總體健康水平。
可見(jiàn)滴丸作為一種新的藥物制劑，可以在很大程度上克服常規(guī)口服制劑所具有的以上種種缺陷。據(jù)查國(guó)內(nèi)至今還未有任何正式獲得批準(zhǔn)的曲克蘆丁香豆素滴丸的生產(chǎn)商，也未發(fā)現(xiàn)有關(guān)曲克蘆丁香豆素滴丸生產(chǎn)技術(shù)的任何報(bào)道。(參考周有生，盧小明，周顏才.福爾平治療不同原因組織腫脹50例療效觀察.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)1997年第16卷第二期67-70頁(yè))發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有用于外傷、關(guān)節(jié)炎的解熱、消腫的治療藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且在生產(chǎn)中不會(huì)造成污染，生產(chǎn)成本也較低的曲克蘆丁-香豆素滴丸。
本發(fā)明所述及的曲克蘆丁-香豆素滴丸是以曲克蘆丁和香豆素為藥物活性成分，與作為基質(zhì)的非離子表面活性劑相混合、制備而成的一種顆粒型藥物組合物口服制劑。采用以下技術(shù)方案進(jìn)行制備，即可得到本發(fā)明所涉及的曲克蘆丁-香豆素滴丸 1.曲克蘆丁英文名troxerutin，Venoruton；1.1藥物別名維腦路通，羥乙基蘆丁，維生素P4；1.2化學(xué)成分由7羥乙基蘆丁、4’，7二羥乙基蘆丁(Di her)，3’，4’，7三羥乙基蘆丁(Tri HER)和3’，4’，5，7四羥乙基蘆丁(Tetra HER)等組成的混合物，其中的主要成分為3′，4′，7-三羥乙基蘆丁；1.3分子式C33H42O19；1.4分子量742.68；1.5化學(xué)結(jié)構(gòu)式 曲克蘆丁化學(xué)結(jié)構(gòu)式2.香豆素別名——香豆內(nèi)脂；2.1化學(xué)名稱氧雜奈鄰?fù)?.2分子式C9H6O2；2.3分子量146.15；2.4化學(xué)結(jié)構(gòu)式香豆素化學(xué)結(jié)構(gòu)式3.基質(zhì)聚乙二醇2000～10000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲(chóng)膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等可藥用載體其中的一種或兩種以上的混合物。
4.配比(以g或kg為單位，按照重量份計(jì))，4.1曲克蘆丁∶香豆素＝6∶1；4.2復(fù)方藥物活性成分∶基質(zhì)＝1∶(1～5)。
1.按照配方所給出的比例，準(zhǔn)確稱取各藥物原料和基質(zhì)，將所稱取的基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，待完全熔融，將曲克蘆丁、香豆素充分混合使均勻，再分次逐步加入已經(jīng)熔融的基質(zhì)中，邊繼續(xù)加熱邊充分?jǐn)嚢枋咕鶆?，直至得到含有曲克蘆丁、香豆素和基質(zhì)的藥物組合物熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；
2.采用自制的或通用的滴丸機(jī)(如北京長(zhǎng)征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸機(jī))，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在(50～100)℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在(40～-5)℃；3.待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定處于以上第二步所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將含有曲克蘆丁、香豆素和基質(zhì)的藥物組合物熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機(jī)的滴頭儲(chǔ)料桶內(nèi)，以適當(dāng)?shù)乃俣韧ㄟ^(guò)滴頭滴入冷凝劑中，冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；4.由滴丸機(jī)出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
有益效果曲克蘆丁香豆素片是一種用于外傷、關(guān)節(jié)炎的解熱、消腫的治療藥物，其中的維腦路通能抑制血小板的聚集，有防止血栓形成的作用，同時(shí)能對(duì)抗5-羥色胺、緩激肽引起的血管損傷，增加毛細(xì)血管抵抗力，降低毛細(xì)血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水腫，香豆素具有抗凝血及抗血小板聚集的作用。
然而，由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑服用后均存在著溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、吸收較差、肝腸首過(guò)效應(yīng)和生物利用度較低等問(wèn)題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。
另外，常規(guī)的片劑、膠囊等劑型，在制備過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生較大的粉塵污染，一定程度上會(huì)對(duì)工作人員的身體造成危害，同時(shí)也會(huì)給環(huán)境造成一定污染。
再者，滴丸的生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本較低，據(jù)測(cè)算通常在片劑的50％以下，從而使得患者的用藥成本大大降低，有利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也有利于提高社會(huì)的總體健康水平。
本發(fā)明所涉及的曲克蘆丁-香豆素滴丸與其相應(yīng)的片劑相比，具有以下有益效果1.本發(fā)明所涉及的曲克蘆丁-香豆素滴丸，利用表面活性劑聚乙二醇等為基質(zhì)，與曲克蘆丁和香豆素一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對(duì)藥物具有潤(rùn)濕作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
與傳統(tǒng)口服制劑的給藥方式相比，存在著本質(zhì)區(qū)別。用固體分散技術(shù)制備的滴丸，可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過(guò)粘膜上皮細(xì)胞吸收，直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。由于不經(jīng)胃腸道和肝臟而直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了首過(guò)效應(yīng)，也避免了胃腸道刺激癥狀，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點(diǎn)。
2.本發(fā)明所涉及的曲克蘆丁-香豆素滴丸，含入口腔后，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進(jìn)食的影響，即飯前飯后均可含化服用。
3.制備滴丸的生產(chǎn)工藝、設(shè)備簡(jiǎn)單，操作方便，自動(dòng)化程度高，勞動(dòng)強(qiáng)度低，生產(chǎn)效率高。同時(shí)生產(chǎn)車間無(wú)粉塵，也有利于勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)保。
4.制備滴丸的生產(chǎn)工藝流程簡(jiǎn)單，設(shè)備投資小，與同品種片劑相比，其綜合生產(chǎn)成本只有50％左右，因此可以大大降低患者服用的成本，易于推廣應(yīng)用。
5.本發(fā)明所涉及的曲克蘆丁-香豆素滴丸由固體藥物活性成分與基質(zhì)加熱、熔融成液態(tài)后，滴入不相混溶的冷凝液中制成，因此，藥物穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進(jìn)行，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
綜上所述，使本發(fā)明所涉及的曲克蘆丁-香豆素滴丸具有三效(速效、高效、長(zhǎng)效)、三小(服用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產(chǎn)方便、貯存方便、運(yùn)輸方便、攜帶方便、使用方便)的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)就本發(fā)明所述的曲克蘆丁-香豆素滴丸的制備方法，以兩組具體實(shí)施例來(lái)作進(jìn)一步描述。
1.曲克蘆丁英文名troxerutin，Venoruton，1.1藥物別名維腦路通，羥乙基蘆丁，維生素P4，1.2分子式C33H42O19；2.香豆素別名——香豆內(nèi)脂，2.1化學(xué)名稱氧雜奈鄰?fù)?
2.2分子式C9H6O2；3.基質(zhì)聚乙二醇2000～10000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲(chóng)膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等可藥用載體其中的一種或兩種以上的混合物。
4.配比(以g或kg為單位，按照重量份計(jì))，4.1曲克蘆丁∶香豆素＝6∶1；4.2復(fù)方藥物活性成分∶基質(zhì)＝1∶(1～5)；[試驗(yàn)結(jié)果]1.復(fù)方藥物活性成分與不同基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)為了觀察曲克蘆丁、香豆素與不同基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物在產(chǎn)品質(zhì)量方面的差異，以含有6份曲克蘆丁和1份香豆素的藥物混合物為復(fù)方活性藥物成分，分別以聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲(chóng)膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等可藥用載體作為基質(zhì)，活性藥物成分與各基質(zhì)之間的比例，按照重量份計(jì)為1∶2。采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到14個(gè)藥物活性成分與不同基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到14組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)附表1。
2.復(fù)方藥物活性成分與基質(zhì)的配比實(shí)驗(yàn)為了觀察復(fù)方藥物活性成分和基質(zhì)以不同比例組合所得到的藥物組合物在產(chǎn)品質(zhì)量上的差異，按照重量份計(jì)，以含有6份曲克蘆丁和1份香豆素的混合物作為活性藥物成分，采用聚乙二醇4000作為基質(zhì)，活性藥物成分與基質(zhì)的組合比例，以重量份計(jì)，分別為1∶1，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5，采用自制的滴丸機(jī)，按照前面制備方法所給出的工藝過(guò)程進(jìn)行制備，可以得到5個(gè)復(fù)方藥物活性成分與基質(zhì)以不同比例組合的試驗(yàn)，并得到5組不同的試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)附表2。
表1 復(fù)方藥物活性成分與不同基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(每丸含復(fù)方活性藥物成分20mg)

由表1的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的基質(zhì)時(shí)，對(duì)圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)影響較大，而溶散時(shí)限所受影響不明顯。
表2 復(fù)方藥物活性成分與基質(zhì)的配比實(shí)驗(yàn)(每丸含復(fù)方活性藥物成分20mg～50mg)

由表2的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)復(fù)方藥物活性成分與基質(zhì)的組合比例＞1∶1時(shí)，各項(xiàng)指標(biāo)均達(dá)到較佳的狀態(tài)。但比例過(guò)高時(shí)有效成分含量大幅度降低，使服藥量增加，造成用藥成本提高，并增加服用的不便。
(注附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化。“+”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。)
權(quán)利要求
1.一種在治療外傷、關(guān)節(jié)炎等疾病中用于消腫的藥物組合物口服制劑曲克蘆丁-香豆素滴丸，以曲克蘆丁和香豆素為藥物活性成分，與作為基質(zhì)的可藥用載體組成，其中1.1.曲克蘆丁英文名troxerutin，Venoruton；1.1.1藥物別名維腦路通，羥乙基蘆丁，維生素P4；1.1.3分子式C33H42O19；1.2.香豆素別名——香豆內(nèi)脂；1.2.1化學(xué)名稱氧雜奈鄰?fù)?.2.2分子式C9H6O2；1.3.基質(zhì)聚乙二醇2000～10000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲(chóng)膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等可藥用載體其中的一種或兩種以上的混合物；1.4.配比1.4.1曲克蘆丁∶香豆素＝6∶1，1.4.2復(fù)方藥物活性成分∶基質(zhì)＝1∶(1～5)。
2.如權(quán)利要求1所述的曲克蘆丁-香豆素滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是聚乙二醇2000或聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或聚乙二醇8000或聚乙二醇10000。
3.如權(quán)利要求1所述的曲克蘆丁-香豆素滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是硬脂酸聚烴氧40酯或聚氧乙烯單硬脂酸脂或羧甲基淀粉鈉或十二烷基硫酸鈉。
4.如權(quán)利要求1～3所述的任何一種曲克蘆丁-香豆素滴丸，其特征在于所述藥物活性成分與基質(zhì)的比例為1∶(1～3)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種用于外傷、關(guān)節(jié)炎的解熱、消腫的治療藥物組合物口服制劑，特別是以曲克蘆丁、香豆素為藥物活性成分的滴丸制劑。本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有用于消腫的治療藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且生產(chǎn)中無(wú)污染，成本低廉的曲克蘆丁－香豆素滴丸。以曲克蘆丁與香豆素為藥物活性成分，與作為基質(zhì)的可藥用載體相混合、制備，即可得到本發(fā)明所述及的曲克蘆?。愣顾氐瓮琛?br> 文檔編號(hào)A61K31/366GK1615848SQ20041007831
公開(kāi)日2005年5月18日 申請(qǐng)日期2004年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月24日
發(fā)明者曲韻智 申請(qǐng)人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司