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曲克蘆丁與川芎嗪組合制劑及其應(yīng)用的制作方法

文檔序號:809925閱讀:2495來源:國知局
專利名稱:曲克蘆丁與川芎嗪組合制劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物制劑及其應(yīng)用領(lǐng)域。
背景技術(shù)
曲克蘆丁,別名維腦路通,維生素P4?;瘜W(xué)名為3’,4’,7-三
-蕓香苷,分子式C33H42O19,分子量742. 68。曲克蘆丁的藥理作用能抑制血小板的凝集,有防止血栓形成的作用.同時能對抗5-羥色胺、緩激肽引起的血管損傷,增加毛細(xì)血管抵抗力,降低毛細(xì)血管通透性,可防止血管通透性升高引起的水腫.對急性缺血性腦損傷有顯著的保護(hù)作用。本品系蘆丁經(jīng)羥乙 基化制成的半合成黃酮化合物,具有抑制紅細(xì)胞和血小板凝聚作用,防止血栓形成,同時能增加血中氧的含量,改善微循環(huán),促進(jìn)新血管生成以增進(jìn)側(cè)支循環(huán)。它對內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)作用,并有抗放射性損傷、抗炎癥、抗過敏、抗?jié)兊茸饔?。目前曲克蘆丁常用于治療缺血性腦血管病、血栓性靜脈炎、中心性視網(wǎng)膜炎、血管通透性增高所致水腫等。劑型與規(guī)格片劑60mg/片。注射劑100mg/2ml ; IOOml 曲克蘆丁 0. 4g與氯化鈉0. 9g ;250ml 曲克蘆丁 0. 32g與氯化鈉2. 25g ;250ml 曲克蘆丁 0. 48g與氯化鈉2. 25g。常規(guī)用法用量肌內(nèi)注射一次6(Tl50mg,一日2次。20日為I療程,每療程間隔3 7天。靜脈滴注一次24(T480mg,一日I次(用5 10%葡萄糖注射液或低分子右旋糖酐注射液稀釋后滴注),20天為I療程或遵醫(yī)囑。由于曲克蘆丁制劑的價格便宜,且在當(dāng)前劑量下治療效果不顯著,已經(jīng)漸漸退出市場。川芎嗪,別名四甲基吡嗪。分子式C8H12N2,分子量136. 20。川芎嗪的藥理作用有對抗腎上腺素和氯化鉀引起家兔離體動脈收縮的作用。能明顯增加冠脈流量,降低動脈壓及冠脈阻力??赏ㄟ^血腦屏障,家兔靜注可觀察到腸系膜微循環(huán)血流速度和微血管開放數(shù)目增加,故有增進(jìn)微循環(huán)的作用。能抑制ADP誘導(dǎo)的家兔體外血小板聚集,當(dāng)lmg/ml時,其抑制率可達(dá)94. 3%。大鼠靜脈注射60mg/kg時,對靜脈分路血栓有抑制作用,而對家兔耳緣靜脈中由凝血引起的血栓則無抑制作用,因此,川芎嗪可能通過抑制血小板聚集而阻止動脈血栓的形成。TMPZ的抗血小板功能通過誘導(dǎo)抑制細(xì)胞內(nèi)Ca++動員,通過抑制磷酸二酯酶活性來增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)cAMP,同時減少在激活的血小板表面的GP Ilb/IIIa的暴露.在CPB,TMPZ有維護(hù)血小板的形態(tài)的完整、以及數(shù)量和功能的作用在高切應(yīng)力下,血小板血栓形成被認(rèn)為是由von Willebrand factor (vffF)與血小板受體蛋白GP Iba and GP Ilb/IIIa,相互作用發(fā)生的。TMPZ發(fā)揮抗血小板效應(yīng),可能是通過抑制vWF-介導(dǎo)的血小板血栓形成過程。此外,通過定量流式細(xì)胞儀檢測到P-selectin表面表達(dá)和微粒釋放可被TMPZ抑制。TMP有直接擴(kuò)血管作用,針對SKCa (small conductancecalcium-activated potassium channel)的 K 通道特異的阻斷劑或 KATP (ATP-sensitivepotassium channel)可以阻斷TMP的作用。此外,TMP誘導(dǎo)的血管舒張可被可溶性鳥苷酸環(huán)化酶抑制劑逆轉(zhuǎn)。與K通道阻斷劑相似。結(jié)果提示TMP誘導(dǎo)血管擴(kuò)張與SKCa和KATP通道開放有關(guān)。用于閉塞性血管疾病、腦血栓形成、脈管炎、冠心病、心絞痛。川芎嗪,化學(xué)名2,3,5,6_四甲基吡嗪,是中藥川芎經(jīng)分離提純而成。川芎辛溫走竄,活血行氣,走而不守,為血中氣藥?,F(xiàn)代藥理研究,川芎嗪具有擴(kuò)張血管降壓,抗脂質(zhì)氧化,清除自由基,防止再灌注損傷等作用。臨床多用于氣虛血瘓、風(fēng)痰疲血痹阻脈絡(luò)的缺血性腦血管疾病。磷酸川芎嗪片單劑量50mg ; 口服一次I 2片。川芎嗪注射液單劑量40mg/2ml,常用量I 2支。盡管川芎嗪被用作缺血性心、腦血管疾病的治療,但臨床效果遠(yuǎn)不如丹參或其他中藥制劑,故很少應(yīng)用。不穩(wěn)定性心絞痛口含或靜注硝酸甘油仍不能緩解者,這是心內(nèi)科醫(yī)生需要解決的問題。另外,輸注硝酸甘油需要避光,滴速每分鐘不能超過10滴,過快會導(dǎo)致血壓下降,給 護(hù)士和患者帶來不便。心臟血管搭橋術(shù)及冠脈支架介入手術(shù)解決了因冠脈重度狹窄或堵塞造成的心絞痛發(fā)作,但手術(shù)有創(chuàng)傷性和風(fēng)險,且手術(shù)費(fèi)用較高,很多不需手術(shù)或某種原因不愿手術(shù)的病人還是希望藥物治療解決病痛。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷和不足,提供一種曲克蘆丁與川芎嗪組合制劑的藥物及其應(yīng)用方法,用以解決輸注硝酸甘油都不能緩解的冠心病不穩(wěn)定性心絞痛及其它嚴(yán)重的缺血性疾病。曲克蘆丁與川芎嗪組合制劑(簡稱組合物),其特征在于,曲克蘆丁與川芎嗪以500 40的重量比制成的口服制劑或注射劑。所述的口服制劑為單劑量含曲克蘆丁 0. 5g ;川芎嗪40mg的片劑。所述的口服制劑為單劑量含曲克蘆丁 0. 25g ;川芎嗪20mg的片劑。所述的注射劑為250ml生理鹽水中含有Ig曲克蘆丁和80mg川芎嗪的靜脈注射劑。所述曲克蘆丁與川芎嗪組合制劑的應(yīng)用,用于治療冠心病心絞痛,高粘血癥,眼底動脈硬化缺血性失明及視力下降,腦梗塞及心腦血管事件的預(yù)防。與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明的有益效果是由于兩藥合用,且其中曲克蘆丁的單劑量加大一倍以上,便于大劑量服用。臨床證明,大劑量曲克蘆丁和川芎嗪合用起到單一用藥起不到的作用。二者合用作用互補(bǔ);劑量增大,療效提高,治療缺血性疾病起到意想不到的作用。對心絞痛,高粘血癥,眼底動脈硬化缺血性失明及視力下降,腦梗塞等具有良好的治療效果。長期服用本發(fā)明組合物可預(yù)防急性心肌梗塞及腦梗的發(fā)生。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I :投料量曲克蘆丁 50g 川芎嗪4g 淀粉IOOg 糖粉25 g 酒精I(xiàn)SOg 硬脂酸鎂2.5 g工藝將曲克蘆丁、川芎嗪、淀粉、糖粉混合均勻,用酒精做濕潤劑制成軟材,切割成顆粒,14目篩網(wǎng)擺粒,60度干燥,加硬脂酸鎂,過14目篩網(wǎng)整粒,混勻,壓制成單劑量含曲克蘆丁 0. 5g ;川芎嗪40mg的片劑。實(shí)施例2 投料量
曲克蘆丁 IOOg川芎嗪8g淀粉200g糖粉50 g酒精360 g
硬脂酸鎂Sg工藝將曲克蘆丁、川芎嗪、淀粉、糖粉混合均勻,用酒精做濕潤劑制成軟材,切割成顆粒,14目篩網(wǎng)擺粒,60度干燥,加硬脂酸鎂,過14目篩網(wǎng)整粒,混勻,壓制成單劑量含曲克蘆丁 0. 25g ;川芎嗪20mg的片劑。實(shí)施例3 單劑量曲克蘆丁 IOOg ;川彎嗪8g;氯化鈉225g ;蒸餾水加至25000ml。工藝按照常規(guī)方法將上述原料加入注射用水中,攪拌,充分溶解;加入活性炭吸附,粗濾,精濾,灌裝制成含有Ig曲克蘆丁和80mg川芎嗪的250ml靜脈注射液,加熱加壓滅菌。臨床觀察一本發(fā)明組合物對冠心病不穩(wěn)定性心絞痛的治療觀察I.病人選擇為住院病人,有典型的胸痛及心電圖缺血改變,診斷為冠心病不穩(wěn)定性心絞痛。共計(jì)186例。其中,男121例,女65例,最小年齡48歲,最大76歲。2.方法隨機(jī)將病人分成兩組;治療組95例,其中,男59例,女36例,最小年齡50歲,最大76歲。采用含曲克蘆丁 lg,川芎嗪80mg,氯化鈉2. 25g的250ml注射劑2支,每日一次靜脈滴注,觀察7天。對照組91例,其中,男62例,女29例,最小年齡48歲,最大73歲。采用硝酸甘油2mg加入生理鹽水250ml中避光靜脈滴注,每日一次,觀察7天。3.觀察指標(biāo)①臨床控制心絞痛消失;②顯效心絞痛明顯減輕,發(fā)作次數(shù)減少;③有效心絞痛稍減輕,發(fā)作次數(shù)減少;④無效,心絞痛無變化。(見表I)
表I組合物對不穩(wěn)定性心絞痛的治療觀察
權(quán)利要求
1.曲克蘆丁與川芎嗪組合制劑,其特征在于,曲克蘆丁與川芎嗪以50040的重量比制成的口服制劑或注射劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的曲克蘆丁與川芎嗪組合制劑,其特征在于,所述的口服制劑為單劑量含曲克蘆丁 0. 5g ;川芎嗪40mg的片劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的曲克蘆丁與川芎嗪組合制劑,其特征在于,所述的口服制劑為單劑量含曲克蘆丁 0. 25g ;川芎嗪20mg的片劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的曲克蘆丁與川芎嗪組合制劑,其特征在于,所述的注射劑為.250ml生理鹽水中含有Ig曲克蘆丁和80mg川芎嗪的靜脈注射劑。
5.權(quán)利要求I所述的曲克蘆丁與川芎嗪組合制劑的應(yīng)用,用于治療冠心病心絞痛,高粘血癥,眼底動脈硬化缺血性失明及視力下降,腦梗塞及心腦血管事件的預(yù)防。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑及其應(yīng)用領(lǐng)域。曲克蘆丁與川芎嗪組合制劑,其特征在于,曲克蘆丁與川芎嗪以50040的重量比制成的口服制劑或注射劑。所述曲克蘆丁與川芎嗪組合制劑的應(yīng)用,用于治療冠心病心絞痛,高粘血癥,眼底動脈硬化缺血性失明及視力下降,腦梗塞及心腦血管事件的預(yù)防。本發(fā)明的有益效果是由于兩藥合用,且其中曲克蘆丁的單劑量加大一倍以上,便于大劑量服用。臨床證明,大劑量曲克蘆丁和川芎嗪合用起到單一用藥起不到的作用。二者合用作用互補(bǔ);劑量增大,療效提高,治療缺血性疾病起到意想不到的作用。對心絞痛,高粘血癥,眼底動脈硬化缺血性失明及視力下降,腦梗塞等具有良好的治療效果。長期服用本發(fā)明組合物可預(yù)防急性心肌梗塞及腦梗的發(fā)生。
文檔編號A61K31/4965GK102657671SQ20121014919
公開日2012年9月12日 申請日期2012年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月15日
發(fā)明者郭慶春 申請人:郭慶春
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