一種緩釋司氟沙星注射液的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種獸用注射液的制備方法，尤其是涉及一種緩釋司氟沙星注射液的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]司氟沙星(sparfloxacin)抗菌譜廣，對革蘭陰性菌抗菌活性與環(huán)丙沙星相似，對陽性菌強與環(huán)丙沙星和氧氟沙星，對厭氧菌，支原體，衣原體作用強，并對多種耐藥菌也有效?？诜蘸笤诮M織內(nèi)濃度高，半衰期長，用于敏感菌，厭氧菌，支原體及衣原體的感染。除對革蘭陰性桿菌有高度抗菌活性外，尚對葡萄球菌屬具有良好抗菌作用，對肺炎球菌、鏈球菌屬的作用略差于葡萄球菌屬。該品對部分分枝桿菌、沙眼衣原體、溶脲脲原體、人型支原體等亦具抑制作用。該藥的作用機制及細菌耐藥情況參見諾氟沙星。為殺菌劑，現(xiàn)一般認為喹諾酮類作用于細菌細胞DNA螺旋酶的A亞單位，抑制DNA的合成和復(fù)制而導(dǎo)致細菌死亡。
[0003]最近幾年，我國畜禽養(yǎng)殖業(yè)頻繁受到大規(guī)模呼吸道和消化道傳染病的困擾，而呼吸道和消化道疾病通常具有發(fā)病率高、病程長的特點，在治療過程中需要長時間多次給藥。司氟沙星注射液是雞、豬等大型養(yǎng)殖動物的常用藥和特效藥，但是普通的司氟沙星注射液半衰期短，為滿足患病畜禽的治療需求，需要反復(fù)給藥，提高了現(xiàn)代畜禽養(yǎng)殖業(yè)的勞動力成本并加大了養(yǎng)殖動物的應(yīng)激反應(yīng)。因此開發(fā)出長效緩釋司氟沙星注射液成為現(xiàn)代畜禽業(yè)的當(dāng)務(wù)之急。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明旨在針對現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種能延長司氟沙星注射液半衰期的制備方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)中長病程動物疾病治療過程中需要反復(fù)多次用藥，增大動物應(yīng)急和增加養(yǎng)殖成本的問題。
[0005]為實現(xiàn)以上技術(shù)目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
[0006]—種緩釋司氟沙星注射液的制備方法，所述司氟沙星注射液包含如下成分按重量百分比；
[0007]司氟沙星5_20%
[0008]脂肪酸1-4%
[0009]穩(wěn)定劑5-35%
[0010]余量為有機溶劑
[0011 ] 所述制備方法的配制步驟如下:
[0012]5)取司氟沙星與有機溶劑攪拌溶解；
[0013]6)加入脂肪酸與步驟1的溶解產(chǎn)物進行絡(luò)合反應(yīng)；
[0014]7)加入穩(wěn)定劑；
[0015]8)用有機溶劑定容后膜過濾即得緩釋司氟沙星注射液。
[0016]本發(fā)明制備司氟沙星注射液的方法，所述的司氟沙星為司氟沙星原藥或司氟沙星的鹽酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸、蘋果酸等形式的鹽或其水合物。
[0017]本發(fā)明制備司氟沙星注射液的方法，所述的有機溶劑為與水互溶的、藥學(xué)上可接受的有機溶劑，在此基礎(chǔ)上優(yōu)選的有機溶劑為:N，N-二甲基乙酰胺、丙二醇、2-吡咯烷酮、甘油三乙酸酯的任一。
[0018]本發(fā)明制備司氟沙星注射液的方法，所述的脂肪酸為C9_C1S之間含偶數(shù)個碳原子的脂肪酸，在此基礎(chǔ)上進一步優(yōu)選的脂肪酸為:正己酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸的任一。
[0019]本發(fā)明制備司氟沙星注射液的方法，所述的穩(wěn)定劑為脂肪酸甘油酯、甘油脂肪酸酯、聚乙烯比咯烷酮、聚氧乙烯氫化蓖麻油的任一。
[0020]本發(fā)明制備司氟沙星注射液的方法，所述的司氟沙星有機溶劑溶解產(chǎn)物與脂肪酸絡(luò)合時間為l_4h。
[0021]由于采用了上述技術(shù)方案，本發(fā)明具有如下有益效果:
[0022]傳統(tǒng)的司氟沙星注射液主要為司氟沙星鹽酸鹽或乳酸鹽水溶液，其在動物體內(nèi)的半衰期為4-10小時，臨床給藥需2次/日并連續(xù)用藥3-5d，本發(fā)明公開的司氟沙星注射液在動物體內(nèi)的半衰期為20-24h，每日單次給藥即可滿足臨床用藥要求，顯著降低臨床治療工作量的同時大大降低了用藥動物的應(yīng)急反應(yīng)。同時，本發(fā)明提供的司氟沙星注射液由于司氟沙星與脂肪酸絡(luò)合，延長了司氟沙星在動物體內(nèi)的釋放時間，其能在3-10天內(nèi)不斷釋放活性化合物。
【附圖說明】
[0023]圖1是緩釋司氟沙星注射液與傳統(tǒng)司氟沙星注射液在仔豬體內(nèi)的血藥濃度比較。
[0024]圖中:1、傳統(tǒng)司氟沙星注射液在仔豬體內(nèi)血藥濃度的變化；2、司氟沙星正己酸鹽注射液在仔豬體內(nèi)血藥濃度的變化；3、司氟沙星月桂酸鹽注射液在仔豬體內(nèi)血藥濃度的變化；4、司氟沙星棕櫚酸鹽注射液在仔豬體內(nèi)血藥濃度的變化；5、司氟沙星硬脂酸鹽注射液在仔豬體內(nèi)血藥濃度的變化。
【具體實施方式】
[0025]以下將對本發(fā)明的【具體實施方式】進行詳細描述。為了避免過多不必要的細節(jié)，在以下實施例中對屬于公知的結(jié)構(gòu)或功能將不進行詳細描述。
[0026]實施例1
[0027]5 %司氟沙星正己酸鹽注射液的制備
[0028]取5g司氟沙星(折純)與40gN，N_ 二甲基乙酰胺，攪拌溶解至澄清，加入lg正己酸緩慢攪拌絡(luò)合lh后，加入5g脂肪酸甘油酯繼續(xù)攪拌至澄清，N，N- 二甲基乙酰胺定容至100ml，用0.45 μ m有機膜過濾，即得5 %司氟沙星注射液。
[0029]實施例2
[0030]10%司氟沙星月桂酸鹽注射液的制備
[0031]取10g司氟沙星(折純)與40g丙二醇，攪拌溶解至澄清，加入2g月桂酸緩慢攪拌絡(luò)合2h后，加入10g甘油脂肪酸酯繼續(xù)攪拌至澄清，丙二醇定容至100ml，用0.45 μ m有機膜過濾，即得10%司氟沙星月桂酸鹽注射液。
[0032]實施例3
[0033]15 %司氟沙星棕櫚酸鹽注射液的制備
[0034]取15g司氟沙星(折純)與40g2_吡咯烷酮，攪拌溶解至澄清，加入3g棕櫚酸緩慢攪拌絡(luò)合3h后，加入20g聚乙烯比咯烷酮繼續(xù)攪拌至澄清，2-吡咯烷酮定容至100ml，用
0.45 μπι有機膜過濾，即得15%司氟沙星棕櫚酸鹽注射液。
[0035]實施例4
[0036]20 %司氟沙星硬脂酸鹽注射液的制備
[0037]取20g司氟沙星(折純)與40g甘油三乙酸酯，攪拌溶解至澄清，加入4g硬脂酸緩慢攪拌絡(luò)合4h后，加入35g聚氧乙烯氫化蓖麻油繼續(xù)攪拌至澄清，甘油三乙酸酯定容至100ml，用0.45 μπι有機膜過濾，即得20%司氟沙星硬脂酸鹽注射液。
[0038]實施例5
[0039]本發(fā)明所述的緩釋司氟沙星注射液與傳統(tǒng)司氟沙星注射液在仔豬體內(nèi)的血藥濃度比較
[0040]1、實驗動物
[0041]選用6周齡健康仔豬15頭，公母兼有，平均體重(14.0± 1.5)kg，在專門試驗區(qū)進行常規(guī)飼養(yǎng)，自由采食和飲水，飼料不含有任何抗菌藥物。
[0042]2、注射液配方
[0043]1)傳統(tǒng)司氟沙星注射液:鹽酸司氟沙星用注射用水配制成5%注射液(以司氟沙星計，下同)；
[0044]2)司氟沙星正己酸鹽注射液:按實施例1配制；
[0045]3)司氟沙星月桂酸鹽注射液:按實施例2配制；
[0046]4)司氟沙星棕櫚酸鹽注射液；按實施例3配制；
[0047]5)司氟沙星硬脂酸鹽注射液:按實施例4配制。
[0048]3、實驗動物分組及給藥
[0049]將15頭健康試驗豬隨機分成5組，每組3個平行，編號、稱重，按體重肌注司氟沙星注射液10mg/kg((以司氟沙星計)，采取自由采食和飲水，飼料為全價飼料(不含抗菌素)。
[0050]4、樣本的采集
[0051]保定人員將試驗豬仰臥保定，給藥前從前腔靜脈采集空白血樣。司氟沙星注射液肌肉給藥后 0.1、0.5、l、2、4、6、8、10、12、18、24、48、72、96、120、144、168、192h 采血。每次采血3ml，加入相應(yīng)的肝素鈉，經(jīng)低溫高速離心機10000r/min離心lOmin，取上層血楽于-20°C保存。
[0052]5、血藥濃度的測定
[0053]取血漿0.5mL，加入50mg/L的氧氟沙星(內(nèi)標)10 μ L，甲醇去蛋白后高速離心，上清液上機用熒光檢測器檢測。色譜條件:Nova-PakC18柱(4 μm，4.6mmX200mm);流動相為水-乙腈(92: 8)，內(nèi)含0.015mol/L四丁基溴化銨，磷酸調(diào)pH為3.0 ;流速1.0mL/min ;激發(fā)波長278nm，發(fā)射波長465nm。結(jié)果如圖1所示，傳統(tǒng)司氟沙星注射液在實驗動物體內(nèi)有效血藥濃度的維持時間明顯小于本發(fā)明所述的注射液，傳統(tǒng)司氟沙星注射液在體內(nèi)達到血藥濃度峰值的時間約為2h，此后迅速衰減，而本發(fā)明所述司氟沙星的注射液在體內(nèi)達到血藥濃度峰值的時間約在8-12小時之間，有效血藥濃度的維持時間達到18h以上。
【主權(quán)項】
1.一種緩釋司氟沙星注射液的制備方法，其特征在于:所述司氟沙星注射液組分及質(zhì)量百分比為: 司氟沙星5-20% 脂肪酸1-4% 穩(wěn)定劑5-35% 余量為有機溶劑； 所述制備方法的配制步驟如下: 1)取司氟沙星與有機溶劑攪拌溶解； 2)加入脂肪酸與步驟1的溶解產(chǎn)物進行絡(luò)合反應(yīng)； 3)加入穩(wěn)定劑； 4)用有機溶劑定容后膜過濾即得緩釋司氟沙星注射液。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種緩釋司氟沙星注射液的制備方法，其特征在于:所述的司氟沙星為司氟沙星原藥或司氟沙星的鹽酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸、蘋果酸等形式的鹽或其水合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種緩釋司氟沙星注射液的制備方法，其特征在于:所述的有機溶劑為N，N- 二甲基乙酰胺、丙二醇、2-吡咯烷酮、甘油三乙酸酯任一種。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種緩釋司氟沙星注射液的制備方法，其特征在于:所述的脂肪酸為正己酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸任一種。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種緩釋司氟沙星注射液的制備方法，其特征在于:所述的穩(wěn)定劑為脂肪酸甘油酯、甘油脂肪酸酯、聚乙烯比咯烷酮、聚氧乙烯氫化蓖麻油任一種。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種緩釋司氟沙星注射液的制備方法，其特征在于:所述的司氟沙星有機溶劑溶解產(chǎn)物與脂肪酸絡(luò)合時間為l-4h。
【專利摘要】一種緩釋司氟沙星注射液的制備方法，涉及一種緩釋獸用注射液：所述司氟沙星注射液包含如下成分按重量百分比；司氟沙星5-20％；脂肪酸1-4％；穩(wěn)定劑5-35％；余量為有機溶劑；取司氟沙星與有機溶劑攪拌溶解后，加入脂肪酸與溶解產(chǎn)物進行絡(luò)合反應(yīng)，加入穩(wěn)定劑，充分溶解后，用有機溶劑定容，膜過濾后即得緩釋司氟沙星注射液；本發(fā)明通過司氟沙星或其鹽、水合物與脂肪酸反應(yīng)形成新的組合物，其能延長了司氟沙星的釋放時間，長時間維持藥物在動物體內(nèi)的有效血藥濃度，從而達到減少給藥次數(shù)及降低藥物的應(yīng)激的目的。
【IPC分類】A61K9/08, A61K31/496, A61K47/14, A61K47/18, A61K47/32, A61K47/44, A61P31/04
【公開號】CN105362219
【申請?zhí)枴緾N201510968098
【發(fā)明人】董萌萌, 付旭彬, 楊保收, 梁武
【申請人】天津瑞普生物技術(shù)股份有限公司
【公開日】2016年3月2日
【申請日】2015年12月18日