專利名稱：用于電解透皮傳遞裝置的無水藥庫的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過電解透皮傳遞以經(jīng)皮或經(jīng)粘膜方式傳遞藥物的裝置，更具體地說，涉及電解透皮傳遞裝置的無水藥庫，它能夠在所述裝置臨用于身體之前被水化。
背景技術(shù)：
離子透入，根據(jù)Dorland’s Illustrated Medical Dictionary，定義為“利用電流將可溶性鹽的離子引入機(jī)體組織以達(dá)到治療目的”。從1900’s開始，人們就已經(jīng)知道了離子透入裝置。英國專利說明書No．410，009(1934)描述了一種離子透入裝置，它克服了當(dāng)時此類早期裝置的一個缺點(diǎn)，即需要特殊的低強(qiáng)度(低電壓)電流源，這一需要要求患者必需靠近所述電源固定。以上英國說明書的裝置是通過由電極與含透皮傳遞藥物的材料形成原電池構(gòu)成的。該原電池產(chǎn)生以離子透入方式傳遞藥物所需的電流。所以，這種活動裝置能夠在離子透入方式傳遞藥物時大大減少對患者日?；顒拥母蓴_。
近期，公布了許多電解透皮傳遞領(lǐng)域的專利，說明這種藥物傳遞方式再度受到注意。例如，Vernon等的美國專利3，991，755，Jacobsen等的美國專利4，141，359，Wilson的美國專利4，398，545和Jacobsen的美國專利4，250，878例舉了離子透入裝置及它們的一些應(yīng)用。已知，離子透入過程可用于透皮給予以下藥物，包括鹽酸利多卡因，氫可的松，氟化物，青霉素，磷酸地塞米松鈉，胰島素，及其他藥物。可能，離子透入最常用于通過以離子透入方式給予匹魯卡品鹽來診斷囊性纖維化。匹魯卡品刺激出汗；然后收集汗液，分析其中的氯化物含量，檢測是否患病。
在目前已知的離子透入裝置中，至少使用兩種電極。它們都與機(jī)體皮膚的某部位緊密電接觸。電極之一稱為工作或施主電極，離子物質(zhì)、藥物、藥物前體經(jīng)該電極通過離子透入傳遞到機(jī)體內(nèi)。另一電極稱反電極或返回電極，用于閉合通過機(jī)體的電回路。與電極所接觸的患者皮膚一起，通過將電極與電源，例如電池，連接來閉合回路。例如，如果要傳遞到機(jī)體內(nèi)的離子性物質(zhì)帶正電(即陽離子)，則以陽極作為工作電極，而陰極用于閉合回路。如果要傳遞的離子性物質(zhì)帶負(fù)電(即陰離子)，則以陰極作為工作電極，以陽極作為反電極。
或者，可同時用陽極和陰極將電荷相反的藥物傳遞給機(jī)體。此時，兩種電極都被認(rèn)為是活性或施主電極。例如，陽極可將正離子物質(zhì)傳入機(jī)體，同時，陰極可將負(fù)離子物質(zhì)傳入機(jī)體。
還已知，離子透入傳遞裝置可用來使不帶電的藥物傳入機(jī)體。這是通過一種稱為電滲作用的過程實(shí)現(xiàn)的。Hermann Rein在Zeitschrift fur Biologie，Bd．81，pp．125-140(1924)中描述了中性化合物通過電滲現(xiàn)象的透皮傳遞，Sibalis等的美國專利4，878，892和4，940，456描述了非離子多肽通過電滲現(xiàn)象的透皮傳遞。電滲作用是液體溶劑(即含不帶電藥物的液體溶劑)的透皮通過，由施主電極產(chǎn)生的跨皮膚電場所誘導(dǎo)。與此類似，電泳是溶質(zhì)與液體溶劑在電場內(nèi)的同時透皮通過。在本文中，“電轉(zhuǎn)運(yùn)”和“電解透皮傳遞”包括通過離子透入，電滲和電泳現(xiàn)象相結(jié)合的帶電離子和不帶電分子的傳遞。
電轉(zhuǎn)運(yùn)傳遞裝置一般需要一個需離子透入法傳入機(jī)體的有用藥劑(最好是離子化的或可離子化的藥物或其前體)的貯庫或來源。這類離子化藥物或可離子化藥物的貯庫例如上述Jacobsen的美國專利4，250，878所述的囊或穴，Jacobsen的美國專利4，141，359所述的多孔海綿或墊片，或Webster的美國專利4，383，529和Ariura等的美國專利4，474，570所述的預(yù)制凝膠體。上述藥物貯庫與電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置的陽極或陰極電連接，成為一種或多種所需藥物的固定或可更新來源。
可附著于皮膚表面，并靠電解液形成與皮膚表面的電連接的電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置至少可分為兩類。第一類包括那些預(yù)先包裝時電解液已經(jīng)含于電極內(nèi)的裝置。第二類裝置用干燥的電極，它們腔內(nèi)或貯庫一般在臨用于機(jī)體前裝入液體藥物／電解質(zhì)。目前，使用者用這兩類裝置都遇到許多問題，使得它們的使用即不方便又不可靠。
就預(yù)充裝置而言，保存是主要問題。許多藥物在溶液中的穩(wěn)定性很差。所以，預(yù)充離子透入藥物傳遞裝置的保存期很短，難以接受。預(yù)充裝置中的電極和其他電子零件的腐蝕也是一個潛在問題。例如，返回電極部分常含有例如氯化鈉等電解質(zhì)鹽，會在一段時間后腐蝕電極部分的金屬及其他導(dǎo)電材料。滲漏是預(yù)充離子透入藥物傳遞裝置的另一個嚴(yán)重問題。藥物或電解質(zhì)從電極腔或貯庫中滲出會導(dǎo)致無法操作或出錯。而且，此類預(yù)充裝置使用困難，因?yàn)樵谟糜谄つw之前，必須去除覆蓋電極開口處將液體保持在腔內(nèi)的保護(hù)性密封。去除保護(hù)性密封后，在試將電極接到皮膚上時常會發(fā)生溢出。所述溢出降低電極與接觸皮膚之間的粘合力，還放空了一部分貯庫腔。造成的藥物或電解質(zhì)流失會干擾其所在電極板的電接觸，或者干擾所加電勢梯度的均勻性。
雖然干電極在易于保存方面有許多優(yōu)點(diǎn)，但仍有問題。例如，通常在將裝置用于患者皮膚之前，通過一個開口來充裝這類裝置的藥物和電解質(zhì)容器。所以，同預(yù)充電極一樣存在使用時藥物或電解質(zhì)溢出和流失的問題。
通常，上述電極的結(jié)構(gòu)都不能形成離子透入應(yīng)用所需的均勻電流。不均勻的電流可能是因?yàn)槠つw表面的容器腔內(nèi)存在氣泡。在電解透皮傳遞時，上述結(jié)果尤其麻煩，不均勻的電流分布會造成對皮膚的過度刺激或“灼傷”。
近來，電轉(zhuǎn)運(yùn)傳遞裝置有所發(fā)展，其中的施主電極和反電極具有“多層”結(jié)構(gòu)。這類電極中，施主電極和反電極各自由多層(一般為)聚合物基質(zhì)構(gòu)成。例如，Parsi的美國專利4，731，049公開了一種施主電極，它具有親水性聚合物材料的電解質(zhì)庫和貯藥層，與皮膚接觸的水凝膠層，還可以有一層或多層半透膜。此外，Ariura等的美國專利4，474，570公開了一種裝置，其中的電極包括一層導(dǎo)電樹脂電極層，親水性凝膠貯庫層，鋁箔導(dǎo)體層和絕緣背襯層。電轉(zhuǎn)運(yùn)傳遞裝置的藥物和電解質(zhì)貯庫層一般由親水性聚合物制成，例如Ariura等的美國專利4，474，570，Webster的美國專利4，383，529，和Sasaki的美國專利4，764，164。用親水性聚合物有幾條理由。第一，水是生物相容性高極性溶劑，所以利于許多藥物鹽的離子化或溶解。第二，親水性聚合物部分(即施主電極中的藥庫和反電極中的電解質(zhì)庫)能夠在接觸身體時通過從皮膚或粘膜吸收水分而水化。例如，接觸皮膚的電極可以通過吸收透皮水分散失中的汗或水而水化。與此類似，附著于口腔粘膜的電極可通過吸收唾液而水化。一旦藥物和電解質(zhì)貯庫水化，離子就能夠通過貯庫，穿過組織，使得裝置能將藥物傳遞給身體。
目前尤其喜用水凝膠作為電轉(zhuǎn)運(yùn)傳遞裝置中藥庫基質(zhì)和電解質(zhì)庫基質(zhì)，部分因?yàn)槠?；平衡水含量高，并能夠從機(jī)體吸收水分。此外，水凝膠與皮膚和粘膜具有良好的生物相容性。然而，由于許多藥物和電極的某些部分在水中不穩(wěn)定，以已水化水凝膠制成藥庫的電轉(zhuǎn)運(yùn)傳遞裝置的保存期也短得令人無法接受。特別是，某些治療藥物在潮濕環(huán)境中常溫下的保存期是有限的。值得注意的例子是胰島素和前列素鈉鹽(PGE1)。
藥物穩(wěn)定性問題的解決方法之一是使用基本干燥或無水狀態(tài)即非水化狀態(tài)的親水性聚合物?？蓪⑺幬锖停螂娊赓|(zhì)與親水性聚合物干混，然后注塑或擠塑成非水化但可水化的含藥或含電解質(zhì)貯庫。其他方法還涉及蒸發(fā)掉聚合物溶液或乳液中的水和／或溶劑以形成干燥的聚合物膜。但該過程非常耗能，需要大量設(shè)備投入。
此外，作為現(xiàn)有技術(shù)的非水化親水性聚合物部分必需先從機(jī)體吸收足量水分，裝置才能傳遞藥物。這段滯后使得許多裝置不適于原本期望的目的。例如，用離子透入傳遞裝置為小手術(shù)(例如手術(shù)除痣)實(shí)施局部麻醉時，外科醫(yī)生和患者都必須等到傳遞裝置的藥庫和電解質(zhì)庫充分水化才傳遞足量麻醉劑進(jìn)行麻醉。用其他藥物也有類似問題。
針對上述困難，Konno等在美國專利4，842，577中在圖4中公開了一種電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置，具有一個基本非水化的含藥層或?yàn)V膜，和起初用箔片密封，與電極的含藥部分分開的貯水庫。不幸的是，該電極設(shè)計不僅難以制造，而且在操作上有嚴(yán)重限制。具體地說，密封箔會在電極制造、包裝和使用過程中意外破裂。如果密封在裝置制造過程中破裂，后果尤其嚴(yán)重。一旦密封破裂，水就被吸入藥庫，造成藥物和／或其他部分在裝置使用前降解。
使用非水化親水性聚合物部件的另一個缺點(diǎn)是，它們會在水化過程中與電極其他部分分層脫離。例如，在使用親水性聚合物藥庫基質(zhì)或電解質(zhì)基質(zhì)時，基質(zhì)因從皮膚吸收水分而溶脹。水凝膠的上述溶脹尤其突出。通常，藥庫或電解質(zhì)庫與電極直接接觸，或通過一層離子導(dǎo)通性薄膠粘層與電極接觸。通常，電極由金屬(例如金屬箔，或金屬在背襯層上沉積而成的薄層)或含導(dǎo)體填料的疏水性聚合物構(gòu)成(例如載有碳纖維和／或金屬粒子的疏水性聚合物)。與親水性藥庫和電解質(zhì)庫不同，上述電極不吸水，不溶脹。親水性貯庫與電極之間的溶脹差異造成兩者接觸表面的剝離。嚴(yán)重時，所述剝離會造成電極與藥／電解質(zhì)庫之間完全不接觸，使得裝置無法使用。
所以，需要一種無水藥庫，它制造簡便，保存期長，沒有水化滯后期或分層。
發(fā)明概述本發(fā)明通過提供治療藥物／多孔性親水聚合物薄膜作為無水藥庫，克服了現(xiàn)有技術(shù)滯后期長和分層的問題。
更具體地說，本發(fā)明提供了一種多層無水電極，用于電能電解透皮藥物傳遞裝置。該電極具有一個貯庫層，該層具有基本非水化的可水化基質(zhì)，用于包含待傳遞藥物。該貯庫層與皮膚成藥物傳遞關(guān)系，電極層與貯庫層和電源電連接。貯庫層的形成方法是將藥物溶于溶劑，將溶劑和溶解的藥物涂在親水性聚合物薄膜表面，去除親水性聚合物表面的溶劑，將藥物／聚合物薄膜裝入電極內(nèi)。
本發(fā)明還提供制造電轉(zhuǎn)運(yùn)藥物傳遞裝置內(nèi)電極的無水貯庫層的方法。該貯庫層與皮膚成藥物傳遞關(guān)系，電極層與貯庫層和電源電連接。該方法包括將藥物溶于溶劑，將溶劑和溶解的藥物涂在親水性聚合物薄膜表面，去除親水性聚合物表面的溶劑，將藥物／聚合物薄膜裝入電極內(nèi)。
本發(fā)明所用的溶劑包括例如水、乙醇、或異丙醇。然后，溶劑和溶解藥物可涂在聚醚砜濾膜或聚砜濾膜表面，或其他任何本文所述合適的親水性聚合物薄膜表面。聚合物薄膜中的溶劑可通過在強(qiáng)制空氣烘箱，真空干燥箱，干燥器中干燥薄膜，或通過冷凍干燥聚合物薄膜來去除。
附圖簡述以下結(jié)合附圖詳細(xì)描述本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，本發(fā)明的目的和優(yōu)點(diǎn)將由此更為清楚，各圖中，相同的數(shù)字表示相同的元件

圖1，一例本發(fā)明離子導(dǎo)入藥物傳遞裝置的側(cè)視圖；圖2(a)，圖1裝置無水貯庫層的分解圖；圖2(b)，圖1裝置無水貯庫層另一實(shí)施例的分解圖；圖2(c)，圖1裝置無水貯庫層另一實(shí)施例的分解圖；和圖3，對本發(fā)明裝置進(jìn)行實(shí)驗(yàn)分析得出的透皮通量圖。
優(yōu)選實(shí)施例的詳細(xì)描述參照圖1，標(biāo)號10表示一例電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置，用于通過機(jī)體表面，例如完好的皮膚或粘膜，傳遞有意或治療性藥物。電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置10具有施主電極12和反電極14。施主電極12和反電極14與絕緣體16物理固定，形成一個自身包含單元。絕緣體16通過防止電極12與14之間的電和／或離子傳遞防止電極12和14繞過身體而短路。電極12與電極14通過適當(dāng)?shù)膶?dǎo)電體與電源串聯(lián)。電源和導(dǎo)電體在圖中表示為層18。用于向裝置10供電的電源一般是一節(jié)或一節(jié)以上低電壓電池。最好用不透水的背襯20覆蓋層18及相連的電氣部件。
施主電極12一般包括電極層22和貯庫層24。貯庫層24含有待裝置10進(jìn)行離子導(dǎo)入傳遞的藥物和水化材料源?？稍谫A庫層24與身體表面之間安排一層控速薄膜26，控制藥物傳遞到機(jī)體表面的速度，或用于在裝置關(guān)閉時防止藥物向身體表面?zhèn)鬟f。反電極14在與電極12相距的位置與皮膚接觸。反電極14具有電極層28和貯庫層30。裝置10可以通過離子導(dǎo)通性膠粘層32，34與身體表面粘附。除圖1所示離子導(dǎo)通性膠粘層32，34之外，裝置10還可以用膠粘劑敷層與身體表面粘附。用于將被動透皮傳遞裝置固定于皮膚的任何常規(guī)膠粘層都可用于本發(fā)明。
與貯庫24或電極12聯(lián)用時，“藥劑(agent)”指可通過身體表面?zhèn)鬟f的有益藥劑例如藥物。“藥物”具有廣義定義，包括各種傳遞給活生物體產(chǎn)生所需，一般為有益效果的治療性物質(zhì)。通常，這包括全部主要治療領(lǐng)域的治療性藥劑，包括但不限于抗生素和抗病毒劑等抗感染藥，鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)痛合劑，麻醉藥，減食欲藥，抗關(guān)節(jié)炎藥，止喘藥，抗驚厥藥，抗抑郁藥，抗糖尿病藥，止瀉藥，抗組胺藥，消炎藥，抗偏頭痛制劑，抗暈動藥，止惡心藥，抗腫瘤藥，抗帕金森病藥，止癢劑，抗精神病藥，解熱藥，胃腸道和尿道等的解痙藥，抗膽堿藥，擬交感神經(jīng)藥，黃嘌呤衍生物，包括鈣通道抑制劑和β抑制劑在內(nèi)的心血管藥物，抗心律不齊藥，抗高血壓藥，利尿劑，包括總血管、冠狀血管、外周血管和腦血管在內(nèi)的血管擴(kuò)張藥，中樞神經(jīng)刺激劑，咳嗽和感冒藥，減充血劑，診斷劑，激素，安眠藥，免疫抑制劑，肌肉松弛劑，副交感神經(jīng)藥，擬副交感神經(jīng)藥，蛋白質(zhì)，肽，精神刺激劑，鎮(zhèn)靜劑和安定劑。
本發(fā)明電轉(zhuǎn)運(yùn)傳遞系統(tǒng)尤其適用于肽，多肽，蛋白質(zhì)，大分子及其他藥物的受控傳遞，這些藥物在液體例如水中不穩(wěn)定，會水解、氧化、變性或發(fā)生其他形式降解，因此必需進(jìn)行離子透入。例如，含酯鍵(即甾體)或酰胺鍵(即肽)藥物在水中會水解。遇水會降解的藥物的具體例子包括例如阿樸嗎啡、腎上腺素和柳丁氨醇的兒茶酚，例如甲巰丙脯酸、硝苯地平的巰基藥，和例如VIP和胰島素的肽。其他可用本發(fā)明裝置傳遞的肽和蛋白質(zhì)實(shí)例參見Haak等的美國專利5，158，537，該專利已轉(zhuǎn)讓于本申請人，本文在此參考了其全部內(nèi)容。
裝置10在保存期無電流通過，因?yàn)樗鼪]有形成閉合回路。當(dāng)裝置放在患者皮膚或粘膜上時，電極12和14充分水化，使離子能夠通過電極的各層，電極之間的回路閉合，電源開始傳遞電流通過裝置和患者的身體。施主電極和反電極12，14一般有剝離襯(未顯示)，在臨將電極接觸身體表面前將其剝?nèi)?。有時，可能需要由使用者通過一個由使用者調(diào)控的開關(guān)(未顯示)來控制通過裝置10的有益藥劑傳遞。
根據(jù)本發(fā)明，供體貯庫24是一個含治療藥劑／親水性聚合物膜的無水貯庫。所述膜為便于保存而保持為干燥狀態(tài)，然后在臨用前水化。親水性薄膜的水化可以任何已知方式進(jìn)行，參見后文所述。
形成本發(fā)明的親水性治療藥物／聚合物薄膜包括將治療藥劑溶于水性介質(zhì)或水／有機(jī)溶劑混合物，得到低粘度溶液。合適的溶劑例如水、乙醇、異丙醇或水與有機(jī)溶劑的組合物。藥物溶液可在常溫下制備，如果是熱敏性分子，則低于常溫制備。此外，可用剪切力較低的混合設(shè)備混合藥物溶液，基本避免剪切力敏感性分子的降解。
制成后，將治療藥劑溶液涂在選定預(yù)制親水性聚合物濾膜表面。本發(fā)明中的親水性聚合物包括所有液體吸收速度大致為1-10μl／cm2／sec或更高的聚合物。許多適用于本發(fā)明的聚合物親水性濾膜是市售的。較好的是使用聚醚砜濾膜，例如Gelman Sciences的Gelman Supor。最好是1．2孔徑的Supor1200，生產(chǎn)商稱，聚醚砜濾膜的蛋白質(zhì)結(jié)合性低。也可以使用孔徑在0．5-10．0，以0．5-1．5為佳的其他薄膜。以Gelman Sciences下的商品名出售的其他合適的濾膜包括親水性丙烯酸共聚物(Versapor)，親水性聚砜(HT Tuffryn)，玻璃纖維，親水性尼龍(Nylaflo)，親水性混合纖維素酯(GN Metricel)，親水性聚偏二氟乙烯(FPVericelTM)和親水性聚丙烯(GH Polypro)。低蛋白質(zhì)結(jié)合力薄膜，即諸如親水性聚砜濾膜和聚醚砜濾膜，特別適合本發(fā)明減少治療藥劑、有益藥劑或藥物粘附于薄膜表面，從而使傳遞更有效的目的。
可用多種技術(shù)將溶液涂在親水性聚合物濾膜上，包括噴涂、BioDot或任何其他形式微米分散、浸漬、定量、或其他合適的涂敷技術(shù)。低粘度溶液，例如治療藥劑溶液可用計量泵方便而穩(wěn)定的進(jìn)行調(diào)配。
然后干燥親水性聚合物濾膜以去除溶劑或其他水性介質(zhì)?？赏ㄟ^在強(qiáng)制空氣烘箱中、真空干燥箱中、干燥器中干燥濾膜或冷凍干燥濾膜去除溶劑或其他水性介質(zhì)。干燥操作可持續(xù)足夠長的時間，直至薄膜中的殘留水分約為或低于10％，約為或低于5％更好，約為或低于1％最好。完成后的無水薄膜一般含0．1-5．0mg治療藥物／cm2膜。無水薄膜的總體尺寸當(dāng)然取決于其中的治療藥劑及其含量，但一般切取1-12cm2的無水薄膜放到電轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)貯庫中。
所以，制備治療藥劑／親水性濾膜提供了一種干燥聚合物基質(zhì)，該基質(zhì)增強(qiáng)在水性環(huán)境中無長期穩(wěn)定性的藥物分子的保存穩(wěn)定性。在無水狀態(tài)下，聚合物基質(zhì)的保存期延長，沒有保存濕敏性治療藥劑時的不利和問題。無水或干燥的治療藥劑／聚合物薄膜可干燥保存直至臨用前用合適的水凝膠基質(zhì)水化，例如較佳的水含量約75．0-95．0％的聚乙烯醇。其他合適的水凝膠包括(例如)粘性水凝膠或水化羥基丙基纖維素水凝膠。本發(fā)明當(dāng)然也可以使用其他水化材料，例如美國專利5，158，537所述液囊或美國專利5，385，543所述液體通道，本發(fā)明參考了以上兩專利的內(nèi)容。
分解圖2(a)-(c)顯示了本發(fā)明系統(tǒng)可用的結(jié)構(gòu)，其中，貯庫24包括治療藥劑／親水性聚合物薄膜36和合適的水化材料源38。圖2(a)中，水化材料38含有靠近皮膚表面40的水凝膠，治療藥物／聚合物薄膜36在它上面，再上面是含銀箔陽極的電極層22，層22形成電極12的最外層?；蛘撸缛?(b)所示，治療藥物／聚合物薄膜36靠近皮膚40，水化材料源38在它上面，再上面是含銀箔陽極的電極層22，仍由層22形成電極12的最外層。再者，如圖2(c)所示，水化材料38含有靠近皮膚表面40，治療藥物／聚合物薄膜36在它上面，在薄膜36上以Ag／AgCl絲網(wǎng)印刷形成電極層22，由此形成具有通用電極和藥物基質(zhì)的系統(tǒng)。
本發(fā)明的治療藥劑／親水性濾膜很薄，一般為2-10密爾，3-6密爾更好。因此，本發(fā)明的水化速度非?？?，一般在薄膜接觸水凝膠或其他水化源之后的10秒內(nèi)完成水化。所以，治療藥劑的電轉(zhuǎn)運(yùn)不象現(xiàn)有技術(shù)裝置中那樣有滯后。而且，水化后的薄膜仍與水凝膠牢固粘合，部分原因是水化后薄膜的形狀穩(wěn)定性。
實(shí)施例進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究比較了來自吸收后薄膜／空白凝膠構(gòu)成的施主電極與對照水凝膠構(gòu)成的施主電極的藥物傳遞，以alniditan作為模型化合物。用不銹鋼沖孔器沖成2cm2的濾膜圓片。讓圓片吸收約14．2μl藥物溶液(pH8．0)，自然干燥。吸收了alniditan的薄膜含約4mg alniditan／膜。
然后測定以下結(jié)構(gòu)通過人表皮的alniditan通量Ⅰ．將吸收了alniditan的薄膜放在含15％聚乙烯醇的空白凝膠(2cm2×0．16cm)和人表皮之間。
Ⅱ．將吸收了alniditan的薄膜放在含15％聚乙烯醇的空白凝膠(2cm2×0．16cm)和銀箔陽極之間，空白凝膠接觸人皮膚。
Ⅲ．配制含15％聚乙烯醇，2％羥基丙基甲基纖維素和2．5％ alniditan的對照凝膠(pH8．09，2cm2×0．16cm)，它含8mg藥物／凝膠，將其直接放在人表皮上。
上述alniditan制劑被放在大型Delrin受體和供體凝膠結(jié)構(gòu)的供體室內(nèi)。以銀箔作為施主電極，以含氯化銀／聚異丁烯制劑的擠塑層合體作為受體電極。接受溶液是3％Dulbeccos磷酸鹽緩沖液?？傠娏鳛?．6mA，電流密度為0．3mA／cm2。
如圖3所示，本發(fā)明濾膜的透皮通量足以克服現(xiàn)有技術(shù)中干燥貯庫的長滯后期。
雖然以上綜述了本發(fā)明，并詳細(xì)描述了本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例，但顯然，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可在本發(fā)明范圍內(nèi)進(jìn)行多種修改，本發(fā)明的范圍僅由權(quán)利要求限定。
權(quán)利要求
1．一種制造電裝運(yùn)藥劑傳遞裝置中電極無水貯庫層的方法，該貯庫層與身體表面成藥物傳遞關(guān)系，電極與電源和貯庫層電連接，該方法包括步驟有將有益藥劑溶于溶劑；將溶劑和溶解的有益藥劑涂在親水性聚合物濾膜表面；去除濾膜上的溶劑；將有益藥劑／濾膜裝入電極。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中所述溶劑含有水，所述溶解步驟包括將有益藥劑溶于水中。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中所述溶劑含乙醇，所述溶解步驟包括將有益藥劑溶于乙醇中。
4．根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中所述溶劑含異丙醇，所述溶解步驟包括將有益藥劑溶于異丙醇中。
5．根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中所述涂敷步驟包括將溶劑和溶解的有益藥劑涂在聚醚砜濾膜的表面。
6．根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中所述涂敷步驟包括將溶劑和溶解的有益藥劑涂在聚砜濾膜的表面。
7．根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中所述去除溶劑步驟包括干燥濾膜。
8．根據(jù)權(quán)利要求7所述方法，其中所述干燥步驟包括將濾膜放入強(qiáng)制空氣烘箱。
9．根據(jù)權(quán)利要求7所述方法，其中所述干燥步驟包括將濾膜放入真空干燥箱。
10．根據(jù)權(quán)利要求7所述方法，其中所述干燥步驟包括將濾膜放入干燥器。
11．根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中所述去除溶劑步驟包括冷凍干燥濾膜。
12．一種電裝運(yùn)藥劑傳遞裝置的多層干電極，該電極的貯庫層具有含待傳遞藥劑的基本無水的可水化基質(zhì)，該貯庫層與身體表面成藥物傳遞關(guān)系，電極層與貯庫層和電源電連接，該貯庫層由以下方法制成將藥劑溶于溶劑；將溶劑和溶解藥劑涂在親水性聚合物濾膜表面；去除親水性聚合物濾膜上的溶劑；將有益藥劑／濾膜裝入電極。
13．根據(jù)權(quán)利要求12所述電極，其中所述溶劑含水。
14．根據(jù)權(quán)利要求12所述電極，其中所述溶劑含乙醇。
15．根據(jù)權(quán)利要求12所述電極，其中所述溶劑含異丙醇。
16．根據(jù)權(quán)利要求12所述電極，其中所述親水性聚合物濾膜含聚醚砜濾膜。
17．根據(jù)權(quán)利要求12所述電極，其中所述親水性聚合物濾膜含聚砜濾膜。
18．一種電裝運(yùn)藥劑傳遞裝置的多層干電極，該電極具有貯庫層，具有含待傳遞藥劑的基本無水的可水化基質(zhì)，該貯庫層與身體表面成藥物傳遞關(guān)系，電極層，與貯庫層和電源電連接，所述可水化基質(zhì)含親水性聚合物濾膜。
19．根據(jù)權(quán)利要求18所述電極，其中所述濾膜是微孔濾膜。
20．根據(jù)權(quán)利要求19所述電極，其中所述濾膜的孔徑在0．5-10．0μ之間。
21．根據(jù)權(quán)利要求20所述電極，其中所述濾膜的孔徑在0．5-1．5μ之間。
22．根據(jù)權(quán)利要求18所述電極，其中所述濾膜選自丙烯酸共聚物，玻璃纖維，尼龍，混合纖維素酯，聚偏二氟乙烯和聚丙烯。
23．根據(jù)權(quán)利要求18所述電極，其中所述濾膜含聚醚砜濾膜。
24．根據(jù)權(quán)利要求18所述電極，其中所述濾膜含聚砜濾膜。
25．根據(jù)權(quán)利要求18所述電極，還具有位于電極層和基質(zhì)之間的水凝膠層。
26．根據(jù)權(quán)利要求18所述電極，還具有位于基質(zhì)靠皮膚一側(cè)的水凝膠層。
27．根據(jù)權(quán)利要求18所述電極，其中所述濾膜厚2-10密爾。
28．根據(jù)權(quán)利要求27所述電極，其中所述濾膜厚3-6密爾。
29．根據(jù)權(quán)利要求18所述電極，其中所述基質(zhì)在裝入電轉(zhuǎn)運(yùn)裝置之前吸收了藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供電轉(zhuǎn)運(yùn)透皮藥物傳遞裝置中的電極和制造電極無水貯庫層的方法。該貯庫層與皮膚表面成藥物傳遞關(guān)系,電極與電源和貯庫層電連接。所述方法包括將有益藥劑溶于溶劑,將溶劑和溶解的有益藥劑涂在親水性聚合物濾膜表面,去除濾膜表面的溶劑,將有益藥劑/濾膜裝入電極。
文檔編號A61N1/30GK1282263SQ98812396
公開日2001年1月31日 申請日期1998年12月16日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月22日
發(fā)明者T·O·默多克 申請人:阿爾扎有限公司