專利名稱：N-取代氨雜雙環(huán)庚烷衍生物，其制備方法以及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的N-取代氮雜雙環(huán)庚烷衍生物，其制備方法以及制備藥物的用途。
已經(jīng)知道具有堿性取代基的苯甲酰胺及丙基苯基酮(butyrophenone)衍生物分別具有腦保護及安定作用(US4605655，EP410114，DE1289845，EP400661，DE2941880，EP190472)。
從上述情況看來，除多巴胺及血清親合性外，σ受體的顯著的親合性也是特別重要的。
現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)了式I的N-取代3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷衍生物及其與生理上可接受的酸形成的具有藥理活性的鹽 其中R1是未取代或被鹵原子、C1-C4烷基、三氟甲基、羥基、C1-C4烷氧基、氨基、單甲氨基、二甲氨基、氰基或硝基單或雙取代的苯基、吡啶基、噻吩基或吡咯基。
R2是氫原子成未取代或被鹵素、甲氧基、羥基或氨基取代的苯基，n是數(shù)字1、2、3或4A是氫原子或下列基因之一
R3是氫原子、羥基或未取代或被氟、氯、溴原子取代的苯基，R4是氫原子，或R3及R4一起表示氧原子，R5是氫原子、氟、氯或溴原子或羥基、硝基、C1-C4烷基或甲氧基，及R6是氫原子或甲基。
式I中的取代基R1至R7以及n，較優(yōu)選具有下列含義R1未取代的苯基或被氟、氯、甲氧基、三氟甲基、硝基、羥基或氨基取代的苯基R2氫n2及3R3羥基、對氟苯基R4氫或與R3一起為氧R5氫、氟、氯R6氫、甲基下述化合物是特別優(yōu)選的1-(4-氟苯基)-4-[外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-酮，1-(4-氟苯基)-4-[外-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-酮，
1-苯基-4-[外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]-丁烷-1-酮，1-苯基-4-[外-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]-丁烷-1-酮，1-(4-氟苯基)-4-[外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-醇，1-(4-氟苯基)-4-[外-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-醇，1-苯基-4-[外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-醇，1-苯基-4-[外-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]-丁烷-1-醇，1，1-雙(4-氟苯基-4-[外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]-丁烷，N-(3-[外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丙基)-4-氟苯甲酰胺，N-(2-[外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-4-氟苯甲酰胺，N-(2-[外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-N-甲基-4-氟苯甲酰胺，N-(2-[外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-N-甲基苯甲酰胺，N-(3-[外-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丙基)-4-氟苯甲酰胺，
N-(2-[外-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)苯甲酰胺，以及N-(2-[外-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-N-甲基苯甲酰胺，根據(jù)本發(fā)明，式Ⅰ化合物可由式Ⅱ化合物
其中A及n定義如前，及Nu為離核性的離去基團，與式Ⅲ的3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷衍生物反應(yīng) 其中R1是氫原子或未取代或被鹵原子、C1-C4烷基、三氟甲基、羥基、C1-C4烷氧基、氨基、單甲氨基、二甲氨基、氰基或硝基單或雙取代的苯基、吡啶基、噻吩或吡咯基，R2是氫原子或未取代或被鹵素、甲氧基、羥基或氨基取代的苯基，并且必要時，所得化合物與生理上可接受的酸反應(yīng)形成酸加成鹽。
對于Nu而言合適的和優(yōu)選的離核性離去基團為鹵原子，特別是溴或氯。
反應(yīng)較易在惰性堿的存在下，如三乙胺或碳酸鉀，這是為了捕捉酸，和在惰性溶劑如飽和環(huán)醚，特別是四氫呋喃或二噁烷，或在芳香烴如甲苯或二甲苯中進行。
該反應(yīng)常規(guī)是在20-150℃進行，并且通常在1-10小時內(nèi)完成。
根據(jù)本發(fā)明，既可采用常規(guī)有機溶劑，優(yōu)選為低級醇如乙醇，重結(jié)晶式Ⅰ化合物來純化，也可采用柱色譜純化。
可通過傳統(tǒng)的拆分以簡單的方式將外消旋物分成對映異構(gòu)體，采用光學(xué)活性的羧酸，例如酒石酸生物，在惰性溶劑，例如低級醇，中進行。
可按常規(guī)的方式，將游離的3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷衍生物轉(zhuǎn)化成其藥理上可接受酸的加成鹽，優(yōu)選地是通過將溶液與1當(dāng)量的相應(yīng)的酸混合。藥理上可接受的酸的實例包括鹽酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、氨基磺酸、馬來酸、富馬酸、草酸、酒石酸及檸檬酸。
本發(fā)明的化合物具有有價值的藥理性質(zhì)。它們可用作安定藥(特別)是非典型的)、抗抑制藥、鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、CNS保護或肌肉松馳藥。數(shù)個所述的效果類型結(jié)合出現(xiàn)在同一個本發(fā)明化合物中也是可能的。藥理學(xué)效果可通過體內(nèi)及體外試驗測定而物質(zhì)特別地可以通過對于受體亞型，例如D1，D2，D3和D4受體，血清1A、1D及2受體，α1及α2受體，組胺1及毒蕈堿受體的親合性而定性，在某些情況親合性很高且選擇性很好。
采用下述方法對新化合物體內(nèi)定性(a)對定向能動性的作用置于新環(huán)境的小鼠顯示出一種探察行為，它是由升高的運動活性現(xiàn)的。該運動活性是將動物(雌性NMRI小鼠)置于籠中后，在光柵(light-barrier cages)籠中測量0-30分鐘。
ED50與服安慰劑對照組相比較降低運動活性50%所用的劑量。
b)阿樸嗎啡拮抗作用雌性小鼠接受1.21mg/Kg阿樸嗎啡S.C.，在這個劑量下，阿樸嗎啡引起的運動活性，當(dāng)動物是置于金屬絲網(wǎng)籠中時，是由不斷攀緣體現(xiàn)的。攀緣按下述分級方法評價(每2分鐘共30分鐘)O動物四爪著地1動物兩爪在絲網(wǎng)上2動物四爪在絲網(wǎng)上(正在爬)這種攀緣行為可通過預(yù)服阿樸嗎啡被抑制。
ED50與服安慰劑的對照組相比較抑制攀緣行為50%所需要的劑量。
c)L-5-HTP拮抗作用雌性Sprague-Dawley小鼠接受劑量316mg/Kg i.P.的L-5-HTP。隨后動物進入一種激動狀態(tài)，而前爪搔抓和震顫的表現(xiàn)是在服用L-5-HTP之后，分級評估(0無，1中等，2深度)，在20-60分鐘期間內(nèi)每10分鐘一次。服用L-5-HTP之后的平均數(shù)是17，實驗物質(zhì)是在服用L-5-HTP前60分鐘口服。ED50是平均消減對照級別數(shù)50%時的劑量。
所說的方法適于為如抗精神病的物質(zhì)定性。對L-5-HTP的抑制揭示了血清-拮抗作用，它是一種非典型安定藥的作用特征類型。
本發(fā)明的化合物在這些試驗中顯示了很好的作用。
本發(fā)明也涉及治療組合物，除常規(guī)的賦形劑及稀釋劑外，它包含式Ⅰ化合物或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽作為活性組分，還涉及到新化合物控制疾病的用途。
本發(fā)明的化合物可以以常規(guī)的方式口服或非腸道給藥，靜脈或肌內(nèi)注射。劑量取決于病人的年齡，狀況和體重以及給藥的方式。通常，口服活性組分每天劑量從約1-100mg/Kg體重，而非腸道給藥是從0.1-10mg/Kg體重。
新化合物可按常規(guī)的固體或液體的藥物形式給藥，例如未包衣或(薄膜)包衣的片劑、膠囊、粉劑、粒劑、栓劑、溶液、軟膏、霜劑或噴霧劑。它們可按常規(guī)方式制備。為這個目的活性組分可與常規(guī)的藥物輔劑，如片劑連接劑、填充劑、防腐劑、片劑崩解劑、流體調(diào)節(jié)劑、增塑劑、潤濕劑、分散劑、乳化劑、溶劑、緩釋劑、抗氧劑和/或推進氣體一起加工(cf.H.Sucker等Pharmazeutische Technologie，Thieme Verlag，Stuttgart，1978)。如此得到的給藥形成式通常含1-99%重量活性組分。
需要作為起始物合成新化合物的式Ⅱ物質(zhì)是已知的。
式Ⅲ物質(zhì)的制備是使式Ⅳ的胺 Ⅳ其中R1和R2定義如前，而R7是氫、乙酰基、芐基或三氟乙酰基，進行光化學(xué)2+2環(huán)加成和在需要時隨后除?；蚱S基。
光學(xué)反應(yīng)在惰性溶劑中，優(yōu)選是丙酮，在20-80℃進行良好。高壓汞燈是特別合適的光源。在石英儀器中氮氣氣氛下，對每mol胺加約1mol鹽酸時進行光學(xué)環(huán)加成是較好的。
在大多數(shù)情況，光學(xué)環(huán)加成反應(yīng)是高度非對映選擇性的，給出對于R1和R2是外構(gòu)型的雙環(huán)式Ⅲ化合物 通過外消旋拆分，例如采用光活性的酒石酸衍生物，可將兩個對映異構(gòu)體分離得到純品。
?；?R7)的消除可按常規(guī)的方法通過水解很方便地進行。對于芐基的消除也是類似。
式Ⅳ的胺在文獻中已有公開，或通過使醛R1-CHO與乙烯基氯化鎂反應(yīng)得到烯丙基醇V 然后與氯化氫進行重排得到烯丙基氯Ⅵ 和最后與合適烯丙基胺Ⅶ反應(yīng) 或者使用肉桂醛Ⅷ
與烯丙基胺Ⅶ直接進行還原胺化。
下面的實施例說明了本發(fā)明A)起始物的制備1.外-6-(對氟苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷將130ml丙酮中的19.4g(102mmol)N-烯丙基-N-[3-(4-氟苯基)烯丙基]胺與130ml10%濃度的鹽酸及600mg米蚩酮混合，并將其在氮氣氛下石英容器中用150瓦高壓汞燈照射55小時。將反應(yīng)混合物濃縮，并將殘留物在二氯甲烷和水之間分配。用氨水溶液堿化水相，然后用二氯甲烷提取兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機相并將有機相濃縮。產(chǎn)量19.3g(99%)熔點165-166℃。(馬來酸鹽)為分離對映體，將15.0g(78.5mmol)外消旋物與31.7g(78.5mmol)(一)-二-鄰甲苯酰-L-酒石酸的300ml沸乙醇溶液混合。抽濾冷卻攪拌分離出的晶體(13.8g)、用乙醇洗滌，用200ml乙醇加200ml水重結(jié)晶。析出堿而得到了(+)對映體(5.5g)[α]D＝+97.0°(EtOH，C＝0.969)過夜后從上述母液結(jié)晶出的鹽14.2g再用400ml乙醇重結(jié)晶(在沸點過濾除不溶物，并濃縮到300ml)。析出堿得到4.0g(-)對映體[α]D＝-96.0°(EtOH)，C＝0.940)。
通過X-射線結(jié)構(gòu)分析證明了外-苯基構(gòu)型。
2.外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷將1600ml丙酮中的50.0g(28.9mmol)N-肉桂基-N-烯丙基胺與300ml10%濃度的鹽酸混合，并將其在氮氣氣氛下石英儀器中于室溫用150瓦高壓汞燈照射48小時。將反應(yīng)混合物濃縮，殘留物在二氯甲烷和水之間分配，用氨水溶液調(diào)水相呈堿性然后用二氯甲烷萃取二次。用硫酸鈉干燥合并的有機相并將有機相濃縮。產(chǎn)量49.0g(98.0%)，粘狀油。熔點177-178℃(馬來酸鹽)。
3.外-6、7-二苯基-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷將2500ml丙酮中的70.0g(206mmol)N，N-二肉桂基芐基胺與0.8g米蚩酮混合，并將其在氮氣氣氛下硼硅酸鹽玻璃儀器中于室溫用150瓦的高壓汞燈照射25小時。將反應(yīng)混合物濃縮、殘留物在二氯甲烷及水之間分配。用氨水溶液調(diào)水相呈堿性，并用二氯甲烷萃取至少二次。用硫酸鈉干燥合并的有機層并將有機層濃縮。通過柱色譜(硅膠，洗脫劑甲苯/乙醇98/2)純化粗產(chǎn)品(65.0g)，得到58.0g(83%)產(chǎn)品，熔點230-232℃(鹽酸鹽)。
4.外-6，7-二苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷將16.0g(254mmol)甲酸銨及2.0g炭載鈀(10%)，加到12.0g(35.4mmol)外-6，7-二苯基-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷于300ml正丙醇及16ml水的混合物中，并將混合物回流四小時(放出二氧化碳)。冷卻后，吸濾除去催化劑，并用丙醇和二氯甲烷洗滌，再濃縮濾液。殘留物在二氯甲烷及水之間分配，用氨水溶液調(diào)水相呈堿性，并用二氯甲烷萃取多于兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機相并將有機相濃縮，得到8.1g(92%)產(chǎn)品，熔點140-142℃(馬來酸鹽)。
5.外-6-苯基-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷將1100ml丙酮中的9.2g(35.0mmol)N-肉桂基-N-烯丙基芐基胺與100mg米蚩酮混合，并將其在氮氣氣氛下硼硅酸鹽玻璃儀器中于室溫用150瓦的高壓汞燈照射5小時。濃縮反應(yīng)混合物，采用柱色譜(硅膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇98/2)純化粗產(chǎn)品(9.4g)，得到3.3g(36%)產(chǎn)品，熔點126-128℃(馬來酸鹽)。
6.2，2，2-三氟-1-[外-6-(3-吡啶基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基]-乙酮將14.0g(51.8mmol)N-烯丙基-N-[3-(3-吡啶基)烯丙基]-2，2，2-三氟乙酰胺溶于140ml丙酮中，并加入30ml10%濃度的鹽酸水溶液，混合物在氮氣氣氛下在硼硅酸鹽玻璃容器中于室溫用150瓦高壓汞燈照射48小時。然后濃縮反應(yīng)溶液，溶于150ml水中并用氨水溶液調(diào)節(jié)PH8-9。用叔丁基甲基醚提取水相兩次，并用硫酸鈉干燥含并的有機層并將有機層濃縮。采用柱色譜(硅膠，二氯甲烷+2%甲醇)分離殘留物，得到6.2g(42%)未變的N-烯丙基-N-[3-(3-吡啶基)烯丙基]2，2，2-三氟乙酰胺及3.7g(26%)2，2，2-三氟-1-[外-6-(3-吡啶基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基]乙酮，為黑色油。
7.外-6-(3-吡啶基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷將2.5g氫氧化鉀片加到3.7g(13.7mmol)2，2，2-三氟-1-[外-6-(3-吡啶基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基]乙酮的50ml乙醇溶液中，并將溶液于室溫攪拌2小時，隨后傾入100ml冰水中。用叔丁基甲基醚提取水相三次，用硫酸鈉干燥合并的有機層并將有機層濃縮。得到2.3g(96%)黃色油，熔點202-205℃(鹽酸鹽)。
下面的物質(zhì)可按類似的方式制備8.外-6-(間氟苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷9.外-6-(鄰氟苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷熔點118-120℃(馬來酸鹽)10.外-6-(對氯苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷，熔點152-154℃(馬來酸鹽)11.外-6-(間氯苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷，熔點130-132℃(馬來酸鹽)12.外-6-(對甲氧基苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷13.外-6-(間甲氧基苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷14.外-6-(對硝基苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷，熔點158-160℃(馬來酸鹽)15.外-6-(間硝基苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷16.外-6-(對三氟甲基苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷，熔點155-156℃(馬來酸鹽)17.外-6-(間三氟甲基苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷，18.外-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷19.外-6-(3，5-二氯苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷，熔點＞250℃(鹽酸鹽)20.外-6-(3，4-二甲基苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷21.外-6-(間羥基苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷22.外-6-(對羥基苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷23.外-6-(3，4-二羥基苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷24.外-6-(對甲基苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷25.外-6-(間甲基苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷26.外-6-(對叔丁基苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷，熔點＞255℃(鹽酸鹽)27.外-6-(間氨基苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷28.外-6-(對氨基苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷29.外-6-(對氰基苯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷，熔點168-170℃(馬來酸鹽)30.外-6-(2-噻吩基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷，熔點181-182℃(鹽酸鹽)31.外-6-(3-噻吩基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷，熔點143-145℃(鹽酸鹽)32.外-6-(5-氯-2-噻吩基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷，熔點156-157℃(馬來酸鹽)33.外-6-(2-吡咯基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷34.外-6-(4-吡啶基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷35.外-6-(2-吡啶基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷B)最終產(chǎn)物的制備實施例11-(4-氟苯基)-4-[外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-酮×HCl于130ml二甲苯中的8.65g(50mmol)外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷與10.2ml(60mmol)ω-氯-4-氟丙基苯基酮和11.5g(80mmol)細粉狀碳酸鉀另外還有0.5g碘化鉀混合，并充分?jǐn)嚢柘禄亓?小時。冷卻和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮后，將殘留物在氯甲烷和水之間分配。
用二氯甲烷萃取水相兩次，然后用水洗滌有機相一次，將有機相用硫酸鈉干燥并濃縮。采用柱色譜(硅膠，二氯甲烷/甲醇96/4洗脫)純化粗產(chǎn)品。將游離堿溶于200ml乙醚中，過濾溶液除去不溶物，并加入含過量醚的鹽酸。冷卻下濾出固體鹽酸化物并用大量乙醚洗滌，得到8.3g(45%)產(chǎn)物，熔點169-171℃。
下面化合物可按類似的方式制備2.1-苯基-4-[外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-酮，熔點134-136℃(鹽酸化物)3.1-(4-氟苯基)-4-[外-6，7-二苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-酮，熔點174-176℃(鹽酸化物)4.1-(4-氟苯基)-4-[外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-酮，熔點131-133℃(鹽酸化物)5.1-苯基-2-[外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙烷-1-酮，油6.1-(4-氟苯基)-4-[外-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷7.1-(4-氟苯基)-4-[外-6-間氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-酮8.1-(4-氟苯基)-4-[外-6-鄰氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-酮，熔點180-182℃(鹽酸化物)9.1-(4-氟苯基)-4-[外-6-對氯苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-酮10.1-(4-氟苯基)-4-[外-6-間氯苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-酮，熔點137-139℃(鹽酸化物)11..1-(4-氟苯基)-4-[外-6-對甲氧基苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-酮12.1-(4-氟苯基)-4-[外-6-間，對-二氯苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-酮13.1-(4-氟苯基)-4-[外-6-間，對-二甲氧基苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-酮實施例141-(4-氟苯基)-4-[外-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-酮×HCl于50ml二甲苯中的4.5g(23.5mmol)的外-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷與6.0g(30mmol)ω-氯-4-氟丙基苯基酮及4.2g(30mmol)碳酸鉀細粉末和0.5g碘化鉀混合，并充分?jǐn)嚢柘禄亓?小時。冷卻和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮后，將殘留物在二氯甲烷及水間分配。
然后用二氯甲烷萃取水相兩次，隨后用水洗滌有機相一次，將在機相用硫酸鈉干燥并濃縮。通過柱色譜(硅膠，二氯甲烷/甲醇96/4洗脫)純化粗產(chǎn)品(9.4g)。將游離堿溶于150ml乙醚中，過濾溶液去不溶物，然后加入過量的含醚的鹽酸。加入10ml丙酮后，冷卻下濾出固體鹽酸化物并用大量乙醚洗滌，得到4.9g(53%)產(chǎn)物，熔點166-168℃。
下述化合物可按類似的方式制備15.1-苯基-4-[外-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-酮，熔點141-143℃(馬來酸鹽)16.1-(4-氟苯基)-4-[外-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷17.1-(4-氟苯基)-4-[外-6-對硝基苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-酮，熔點68-70℃(鹽酸化物)18.1-(4-氟苯基)-4-[外-6-間硝基苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-酮19.1-(4-氟苯基)-4-[外-6-間三氟甲基苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-酮，熔點158-161℃(鹽酸化物)20.1-(4-氟苯基)-4-[外-6-對氰基苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-酮21.1-(4-氟苯基)-4-[外-6-(3-噻吩基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-酮22.1-(4-氟苯基)-4-[外-6-(3-吡啶基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-酮23.1-(4-氟苯基)-3-[外-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丙烷-1-酮，熔點151-154℃(鹽酸化物)
實施例241，1-雙(4-氟苯基)-4-[外-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷×HCl于80ml二甲苯中的5.0g(26.2mmol)外-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷與8.8(28.4mmol)1，1-雙(4-氟苯基)-4-氯丁烷，以及7.0g(50.6mmol)碳酸鉀細粉和0.3g碘化鉀混合，充分?jǐn)嚢柘禄亓?5小時。冷卻和在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮后，將殘留物在水及二氯甲烷中分配。用二氯甲烷萃取水相兩次，隨后用水洗滌有機相一次，將有機相用硫酸鈉干燥并濃縮。采用柱色譜(硅膠，二氯甲烷/甲醇96/4洗脫)純化粗產(chǎn)品(110g)。將游離堿溶于350ml乙醚，過濾溶液以除去不溶物，隨后加入含過量的醚的鹽酸。濃縮得到4.9g(40%)產(chǎn)物，熔點49-50℃。
下述化合物可按類似的方式制備25.1，1-雙(4-氟苯基)-4-[外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷，熔點54-55℃為鹽酸化物實施例261-(4-氟苯基)-4-[外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-醇將0.6g(16mmol)硼酸鈉分批添加到4.6g(13.6mmol)1-(4-氟苯基)-4-[外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-酮的60ml甲醇溶液中。隨后在室溫攪拌混合物2小時并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮。PH為10時將殘留物在二氯甲烷和水之間分配，水相同二氯甲烷萃取多于兩次，用水洗滌合并的有機層，將有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。采用柱色譜(硅膠，用二氯甲烷/甲醇96/4洗脫)純化粗產(chǎn)品(4.6g)。將游離堿溶于150ml乙醚中，過濾溶液除去不溶物，并加入過量醚的鹽酸。冷卻下濾出固體鹽酸化物并用大量乙醚洗滌得到3.1g(61%)產(chǎn)物，熔點147-149℃。
下述化合物可按類似的方式制備27.1-(4-氟苯基)-4-[外-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-醇，熔點128-129℃(鹽酸化物)28.1-(4-氟苯基)-4-[外-6，7-二苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-醇，熔點228-231℃(鹽酸化物)29.1-苯基-4-[外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-醇，熔點128-129℃(鹽酸化物)30.1-苯基-4-[外-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-醇31.1-(4-氟苯基)-4-[外-6-鄰氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-醇，熔點167-168℃(鹽酸化物)32.1-(4-氟苯基)-4-[外-6-間氯苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-醇，熔點143-145℃(鹽酸化物)33.1-(4-氟苯基)-4-[外-6-對三氟甲基苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-醇，熔點145-148℃(鹽酸化物)實施例341-(4-氟苯基)-4-[外-6-對氨基苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-醇將66g(17.2mmol)1-(4-氟苯基)-4-[外-6-對硝基苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-酮溶于200ml冰醋酸中，并加入1.7g炭載鈀(10%)，在室溫1個大氣壓下氫化混合物4小時。吸濾除去催化劑并濃縮母液，將殘留物在二氯甲烷和水之間分配，用濃氨水溶液攪拌使水相呈堿性并用二氯甲烷萃取兩次。干燥和濃縮有機相得到5.0g粗產(chǎn)品，采用柱色譜(硅膠，用二氯甲烷/甲醇95/5)純化得到2.2g(36%)1-(4-氟苯基)-4-[外-6-對氨基苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-酮(鹽酸化物的熔點136-139℃)及1.4g(23%)1-(4-氟苯基)-4-[外-6-對氨基苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丁烷-1-醇(鹽酸化物的熔點122-125℃)。
實施例35N-(3-[外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丙基)-4-氟苯甲酰胺將40ml甲苯中的3.5g(20mmol)外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷與N-3-(氯丙基)-4-氟苯甲酰胺，及4.8g(35mmol)碳酸鉀細粉和0.5g碘化鉀混合，并在充分?jǐn)嚢柘禄亓?小時。冷卻后，將混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮并將殘留物在二氯甲烷及水之間分配。然后用二氯甲烷萃取水相兩次，隨后用硫酸鈉干燥有機相并濃縮。采用柱色譜(硅膠，用二氯甲烷/甲醇96/4洗脫)純化粗產(chǎn)品(8.4g)。將純化后的游離堿溶解到100ml乙醚和10ml丙酮的混合物中，并且在冰冷卻和攪拌下，緩緩滴入1.6g馬來酸的丙酮溶液。在氮氣中濾出沉淀出的鹽，用乙醚洗滌，并在氮氣中干燥得到4.9g(70%)作為馬來酸鹽的吸濕性產(chǎn)物。熔點122-124℃。
下述化合物可按類似的方式制備36.N-(3-[外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丙基)苯甲酰胺，熔點70-72℃(鹽酸化物)37.N-(2-[外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)苯甲酰胺38.N-(2-[外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)苯甲酰胺，熔點89-90℃39.N-(2-[外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-N-甲基-4-氟苯甲酰胺，熔點126-128℃(鹽酸化物)40.N-(2-[外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-N-甲基苯甲酰胺，熔點121-122℃(鹽酸化物)41.N-(2-[外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-N-甲基-4-異丙基苯甲酰胺，熔點184-185℃(鹽酸化物)42.N-(3-[外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丙基)-4-氯苯甲酰胺43.N-(2-[外-6-對三氟甲基苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-4-氯苯甲酰胺，熔點112-114℃44.N-(3-[外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺45.N-(3-[外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丙基)-3-硝基苯甲酰胺46.N-(3-[外-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丙基)-4-氟苯甲酰胺，熔點160-162℃(鹽酸化物)。
47.N-(3-[外-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丙基)苯甲酰胺，熔點177-178℃(鹽酸化物)48.N-(2-[外-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-4-氟苯甲酰胺，熔點111-113℃49.N-(2-[外-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)苯甲酰胺，熔點94-95℃50.N-(2-[外-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-N-甲基-4-氟苯甲酰胺，熔點170-171℃(鹽酸鹽)
51.N-(2-[外-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-N-甲基苯甲酰胺52.N-(2-[外-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-N-甲基-4-異丙基苯甲酰胺，熔點189-190℃(鹽酸化物)53.N-(3-[外-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丙基)-4-氯苯甲酰胺54.N-(3-[外-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺55.N-(3-[外-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]丙基)-3-硝基苯甲酰胺56.N-(2-[外-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-3-氯苯甲酰胺，熔點96-98℃57.N-(2-[外-6-鄰氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-4-氯苯甲酰胺，熔點91-93℃58.N-(2-[外-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-2-羥基苯甲酰胺，熔點93-95℃(也參考實施例59)實施例59N-(2-[外-6-間羥基苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-4-氯苯甲酰胺將13ml(13mmol)三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液)于室溫滴加到任70ml二氯甲烷中的4.2g(11mmol)的N-(2-[外-6-間甲氧基苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-3-基]乙基)-4-氯苯甲酰胺中，并將混合物攪拌過夜。冷卻后，加入100ml2N的氫氧化銨溶液，分離出有機相，而水相用二氯甲烷萃取。干燥和濃縮得到4.5g粗產(chǎn)品，采用柱色譜(硅膠，用二氯甲烷/甲醇95/5洗脫)將之純化得到2.8g(69%)產(chǎn)物，熔點65-68℃。
實施例60外-3-正丁基-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷馬來酸鹽于50ml四氫呋喃中的3.5(20mmol)外-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷與4.2ml(30mmol)三乙胺及5.4g(40mmol)正丁基溴混合，并在充分?jǐn)嚢柘禄亓?小時。
冷卻后，混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮并將殘留物在二氯甲烷和水之間分配。
水相用二氯甲烷提取兩次，然后用硫酸鈉干燥有機相并濃縮。采用柱色譜(硅膠，用二氯甲烷/甲醇96/4洗脫)純化粗產(chǎn)品(4.2g)。將純化后的游離堿(3.1g)溶于200ml乙醚中，在冰冷卻和攪拌下，將定量的丙酮中的馬來酸緩慢滴入。在氮氣中吸濾出沉淀出的鹽，用乙醚洗滌并在氮氣中干燥得到4.4g(64%)馬來酸鹽，熔點125-126℃下述化合物可按類似的方式制備61.外-3-甲基-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷，熔點129-131℃(馬來酸鹽)
62.外-3-甲基-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷63.外-3-正丙基-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷64.外-3-甲基-6，7-二苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷，熔點197-198℃(鹽酸化物)65.外-3-正丙基-6-間羥基苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷(參考實施例59)，熔點148-150℃(鹽酸化物)66.外-3-烯丙基-6-間甲氧苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷，熔點118-120℃(鹽酸化物)67.外-3-(3，4-二甲氧基苯乙基)-6-苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷，熔點207-209℃(鹽酸化物)68.外-3-(3，4-二甲基氧苯乙基)-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷，熔點192-193℃(鹽酸化物)69.外-3-(3，4-二羥基苯乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷(類似于實施例59)，熔點202-205℃。
70.外-3-苯乙基-6-對氟苯基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷，熔點128-129℃(馬來酸鹽)
權(quán)利要求
1.式Ⅰ的N-取代3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷衍生物及其與生理上允許的酸形成的鹽 其中R1是未取代或被鹵原子、C1-C4烷基、三氟甲基、羥基、C1-C4烷氧基、氨基、單甲氨基、二甲氨基、氰基或硝基單或雙取代的苯基、吡啶基、噻吩基或吡咯基，R2是氫原子或未被取代或被鹵素、甲氧基、羥基或氨基取代的苯基，n是數(shù)字1、2、3或4A是氫原子或下列基團之一 R3是氫原子、羥基或未取代或被氟、氯、溴原子取代的苯基，R4的氫原子，或R3及R4一起表示氧原子，R5是氫原子、氟、氯或溴原子或羥基、硝基、C1-C4烷基或甲氧基，及R6是氫原子或甲基。
2.如權(quán)利要求1所述式I的N-取代3-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷衍生物控制疾病的用途。
全文摘要
描述了式Ⅰ化合物及它們的制備方法，其中取代基的定義同說明書。這些新化合物也適用于控制疾病。
文檔編號A61K31/517GK1105358SQ9311469
公開日1995年7月19日 申請日期1993年12月11日 優(yōu)先權(quán)日1992年6月19日
發(fā)明者G·施坦納, L·昂格, B·貝爾, H·J·特森多夫 申請人:Basf公司