不對稱催化氫化法合成阿維巴坦中間體5的方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成不對稱催化氨化制備技術(shù)領域，特別設及一種不對稱氨化催 化法合成阿維己坦中間體5的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿維己坦（Avibactam，，NXkl04)屬于二氮雜雙環(huán)辛酬化合物，是目前最被看好 的新型β-內(nèi)酷胺酶抑制劑。與Ξ種已上市的β-內(nèi)酷胺酶抑制劑（克拉維酸、舒己坦、他 挫己坦）相比，具有長效和與酶可逆性共價結(jié)合，且不會誘導β-內(nèi)酷胺酶產(chǎn)生。
[0003] 近Ξ年內(nèi)國內(nèi)抗生素項目投資遇冷，但實際情況是近Ξ年的抗生素在醫(yī)院的銷售 占比并未下降，與此同時"限抗令"導致抗生素臨床應用發(fā)生結(jié)構(gòu)性變化，含有β-內(nèi)酷胺 酶抑制劑的復方品種呈增長趨勢。阿維己坦的出現(xiàn)無疑給處于低谷的抗生素領域吹來一股 新風。
[0004] 阿維己坦的合成路線為： 陽0化]
[0006] 該合成路線中，經(jīng)過了 8個中間體，最終得到阿維己坦（AVB09)，然而在阿維己坦 中間體4到中間體5的合成過程中，現(xiàn)有技術(shù)采用NaBH4還原工藝，后處理過程繁瑣，且存 在棚污染。
[0007] 為此，有必要提供一種，工藝簡單、反應條件溫和、容易操作，且產(chǎn)品純度高的合成 阿維己坦中間體5的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 為此，本發(fā)明提供一種不對稱催化氨化法合成阿維己坦中間體5的方法。
[0009] 為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采取了W下技術(shù)方案：
[0010] 一種不對稱催化氨化法合成阿維己坦中間體5的方法，包括W下步驟： W11] 第一步，提供原料阿維己坦中間體4,用溶劑B溶解阿維己坦中間體4得到原料和 溶劑B的混合物；
[0012] 第二步，向所述原料和溶劑B的混合物中加入催化劑β-BIMAH化S-4-la)，加入 堿，所述催化劑P-BIMAH(S，S-4-la)與阿維己坦中間體4的摩爾比為0. 1%~10%，加入 堿，所述堿與催化劑P-BIMAH(S，S-4-la)的摩爾比為100:1~1:1，充入氨氣作為還原劑， 攬拌8-16h，抽濾，旋蒸除去溶劑得到R型阿維己坦中間體5的類白色固體粉末；反應式如 下：
[0013]
[0014] 可選地，所述催化劑0 -BIMAH化S-4-la)的制備過程為：
[0015]
[0016] 可選地，所述溶劑B為甲醇、乙醇、異丙醇、叔下醇、四氨巧喃、二氯甲燒、二氧六 環(huán)、乙酸乙醋、苯、甲苯中的任一種或兩種W上的混合物。優(yōu)選地，溶劑B為四氨巧喃。
[0017] 可選地，所述第二步中充入氨氣的壓力范圍為4-l(K)bar。優(yōu)選地，充入氨氣的壓力 為SObar。
[0018] 可選地，所述第二步中在0-60°C的溫度條件下攬拌8-16h，優(yōu)選地，溫度為30°C。
[0019] 可選地，所述第二步中，所述堿為有機堿或無機堿，有機堿為甲醇鋼、乙醇鋼、乙醇 鐘、叔下醇鋼、叔下醇鐘、Ξ乙胺或N，N-二異丙基乙胺；無機堿為氨氧化鋼、氨氧化鐘、碳酸 鋼、碳酸鐘或碳酸氨鋼。
[0020] 可選地，所述第二步中得到R型阿維己坦中間體5的類白色固體粉末的ee%達到 99%W上。
[0021] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有W下優(yōu)點：
[0022] 首先，與傳統(tǒng)的NaBH4還原工藝相比，避免了繁瑣的后處理，避免棚還原帶來的環(huán) 境污染
[0023] 其次，合成工藝路線簡單、易操作，反應條件溫和容易控制，容易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0024] 為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點更加清楚明白，W下結(jié)合具體實施方案，對本 發(fā)明進行詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施方案僅用W解釋本發(fā)明，并不用于限 定本發(fā)明。
[0025] 本發(fā)明提供一種不對稱催化氨化法合成阿維己坦中間體5的方法。
[0026] 阿維己坦中間體5的化學名稱為：5-(節(jié)氧基）亞氨基）贓晚-2-簇酸乙醋5。阿 維己坦中間體4的化學名稱為：5-(節(jié)氧基）亞氨基）贓晚-2-簇酸乙醋4。
[0027] 不對稱催化氨化法合成阿維己坦中間體5的方法包括W下步驟：
[002引第一步，提供原料阿維己坦中間體4,用溶劑B溶解阿維己坦中間體4得到原料和 溶劑B的混合物。
[0029] 第二步，向所述原料和溶劑B的混合物中加入催化劑β-BIMAH化S-4-la)，加入 堿，所述催化劑P-BIMAH(S，S-4-la)與阿維己坦中間體4的摩爾比為0. 1%~10%，加入 堿，所述堿與催化劑P-BIMAH(S，S-4-la)的摩爾比為100:1~1:1，充入氨氣作為還原劑， 攬拌8-16h，抽濾，旋蒸除去溶劑得到R型阿維己坦中間體5的類白色固體粉末；反應式如 下：
[0030]
[0031] 催化劑β-BIMAH(S，S-4-la)為手性催化劑，其制備過程為：Wβ氨基酸為初始原 料，氨基用Boc保護后與鄰氨基苯酪縮合關(guān)環(huán)，在用鹽酸脫Boc保護就得到了β-ΒΙΜΑΗ配 體，然后再做成相應的錠催化劑，就得了P-BIMH(S，S-4-la)催化劑。反應路線為：
[0032]
[0033] 上述第一步中，溶劑B為甲醇、乙醇、異丙醇、叔下醇、四氨巧喃、二氯甲燒、二氧六 環(huán)、乙酸乙醋、苯、甲苯中的任一種或兩種W上的混合物。優(yōu)選地，溶劑B選用四氨巧喃。
[0034] 上述第二步中，充入氨氣的壓力范圍為4-10化ar，優(yōu)選地壓力為SObar。
[0035] 上述第二步中，在0-60°C的溫度條件下攬拌8-16h，優(yōu)選地，溫度為30°C。
[0036] 所述第二步中，所述堿為有機堿或無機堿，有機堿為甲醇鋼、乙醇鋼、乙醇鐘、叔下 醇鋼、叔下醇鐘、Ξ乙胺或N，N-二異丙基乙胺；無機堿為氨氧化鋼、氨氧化鐘、碳酸鋼、碳酸 鐘或碳酸氨鋼。
[0037] 上述第二步中得到R型阿維己坦中間體5的類白色固體粉末的ee%達到99%W 上。
[0038] W下W具體的實施例來說明上述不對稱催化氨化法合成阿維己坦中間體5的方 法。 陽039] 實施例1:
[0040] 溶劑B選用四氨巧喃，堿為叔下醇鐘，催化劑為β-BIMH(S，S-4-la)。催化劑和阿 維己坦中間體4的摩爾比為0.01，堿和催化劑的摩爾比為100:1。
[0041] 具體過程：取0.Olmol的5-(節(jié)氧基）亞氨基）贓晚-2-簇酸乙醋4 (阿維己坦 中間體4)W四氨巧喃140ml溶解，加入0.OOOlmol的催化劑e-BIMA!KS，S-4-la)，加入 0.Olmol的叔下醇鐘，通入30bar的氨氣作為還原劑，在30°C下攬拌16h。抽濾，旋蒸除去溶 劑得到產(chǎn)品5-(節(jié)氧基）氨基）贓晚-2-簇酸乙醋5(阿維己坦中間體5)的類白色固體粉 末。產(chǎn)品純度99. 5%，收率89. 9%。 W42] 實施例2 :
[0043] 溶劑B選用叔下醇，堿為氨氧化鋼，催化劑為β-BIMH(S，S-4-la)。催化劑和阿維 己坦中間體4的摩爾比為0. 1，堿和催化劑的摩爾比為1:1。 柳44] 具體過程：取0.Imol的5-(節(jié)氧基）亞氨基）贓晚-2-簇酸乙醋W四氨巧喃140ml溶解，加入0.Olmol的催化劑β-BIMAIKS，S-4-la)，加入0.Olmol的氨氧化鋼，通入2加ar 的氨氣，在60°C下攬拌16h。抽濾，旋蒸除去溶劑得到產(chǎn)品5-(節(jié)氧基）氨基）贓晚-2-簇 酸乙醋的類白色固體粉末。產(chǎn)品純度99 %，收率88. 9 %。 W45] 實施例3 :
[0046] 溶劑B選用四氨巧喃，堿為叔下醇鐘，催化劑為β-BIMH(S，S-4-la)。催化劑和阿 維己坦中間體4的摩爾比為0. 05，堿和催化劑的摩爾比為50:1。
[0047] 具體過程：：取O.Olmol的5-(節(jié)氧基）亞氨基）贓晚-2-簇酸乙醋W四氨巧喃 140ml溶解，加入0. 025mol的催化劑β-BIMAIKS，S-4-la)，加入0.Olmol的叔下醇鐘，通 入25bar的氨氣，在60°C下攬拌16h。抽濾，旋蒸除去溶劑得到產(chǎn)品5-(節(jié)氧基）氨基）贓 晚-2-簇酸乙醋的類白色固體粉末。產(chǎn)品純度99. 1%，收率88. 8%。 W48] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有W下優(yōu)點：
[0049] 首先，與傳統(tǒng)的NaBH4還原工藝相比，避免了繁瑣的后處理，避免棚還原帶來的環(huán) 境污染
[0050] 其次，合成工藝路線簡單、易操作，反應條件溫和容易控制，容易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0051]W上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并不用W限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精 神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種不對稱催化氫化法合成阿維巴坦中間體5的方法，其特征在于，包括以下步驟： 第一步，提供原料阿維巴坦中間體4,用溶劑B溶解阿維巴坦中間體4得到原料和溶劑 B的混合物； 第二步，向所述原料和溶劑B的混合物中加入催化劑β -BIMH(S，S-4-la)，加入堿，所 述催化劑i3-BIMAH(S，S-4-la)與阿維巴坦中間體4的摩爾比為0. 1%~10%，加入堿，所 述堿與催化劑f3-BIMAH(S，S-4-la)的摩爾比為100:1~1:1，充入氫氣作為還原劑，攪拌 8_16h，抽濾，旋蒸除去溶劑得到R型阿維巴坦中間體5的類白色固體粉末；反應式如下：2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化劑β -BIMH(S，S-4-la)的制備過 程為：3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶劑B為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、四 氫呋喃、二氯甲烷、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、苯、甲苯中的任一種或兩種以上的混合物。4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二步中充入氫氣的壓力范圍為 4-100bar。5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述第二步中充入氫氣的壓力為30bar。6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二步中在0_60°C的溫度條件下攪拌 8-16h〇7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述第二步中在30°C的溫度條件下攪拌 8-16h〇8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二步中，所述堿為有機堿或無機 堿，有機堿為甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、三乙胺或N，N-二異丙基乙胺； 無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉。9. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二步中得到R型阿維巴坦中間體5的 類白色固體粉末的ee%達到99%以上。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種不對稱催化氫化法合成阿維巴坦鈉中間體5的方法，包括以下步驟：提供原料阿維巴坦鈉中間體4，用溶劑B溶解阿維巴坦鈉中間體4得到原料和溶劑B的混合物；向所述原料和溶劑B的混合物中加入催化劑β-BIMAH(S,S-4-1a)，加入堿，所述催化劑β-BIMAH(S,S-4-1a)與阿維巴坦中間體4的摩爾比為0.1％～10％，加入堿，所述堿與催化劑β-BIMAH(S,S-4-1a)的摩爾比為100:1～1:1，充入氫氣作為還原劑，攪拌8-16h，抽濾，旋蒸除去溶劑得到R型阿維巴坦中間體5的類白色固體粉末。
【IPC分類】C07D211/60
【公開號】CN105348173
【申請?zhí)枴緾N201510875697
【發(fā)明人】徐亮, 黃志鴻, 曾文彬, 李蘇泳
【申請人】中山奕安泰醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2016年2月24日
【申請日】2015年12月2日