專利名稱：：酮的不對(duì)稱氫化硅烷化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及使用不對(duì)稱氫化硅烷化法將酮轉(zhuǎn)化為醇(例如仲醇)的方法。
背景技術(shù)：
：由于對(duì)映純的仲醇這些中間體在例如藥品制造中的重要性，已經(jīng)對(duì)它們的有效制備方法的開(kāi)發(fā)投入了相當(dāng)大的努力。作為得到對(duì)映體醇的直接途徑，前手性酮的催化不對(duì)稱還原是^L研究和開(kāi)發(fā)最多的策略之一。盡管已經(jīng)對(duì)不對(duì)稱氬化(其對(duì)于多種簡(jiǎn)單酮表現(xiàn)出優(yōu)異的對(duì)映選擇性)進(jìn)行了深入研究，但不對(duì)稱氬化硅烷化也引起了很大的關(guān)注，因?yàn)樗玫腗務(wù)fr溫和，技術(shù)簡(jiǎn)易.已經(jīng)廣泛考察了用銠(I)和釕(II)、鈦、鋅、錫和銅(I)的催化劑作為媒介的前手性簡(jiǎn)單酮的不對(duì)稱氬化硅烷化。遺憾的是，這些反應(yīng)許多通常以50至500的低的底物-配體比率(S/L)進(jìn)行。催化劑的高成本和低的底物-催化劑比率使得前述氬化^化操作在商業(yè)上缺乏吸引力。近期，Lipshutz等人開(kāi)發(fā)出由CuCl和非外消旋雙齒膦(例如3，5-xyl-MeO-BIPHEP或DTBM-SEGPHOS)以及t-BuONa原位形成的催4匕劑體系.參見(jiàn)Lipshutz等人，Ligand-accelerated，copper-catalyzedasymmetrichydrosilylationsofarylketones,123J.Am.CHEM.SOC.12917-18(2001)。該體系能夠在廉價(jià)化學(xué)計(jì)量還原劑聚甲基氬化硅氧烷(PMHS)存在下，甚至以高達(dá)100,000的S/L實(shí)現(xiàn)芳基烷基和雜芳香酮的高活性和對(duì)映選擇性氬化硅烷化，這接近了在相關(guān)釕基不對(duì)稱氬化中實(shí)現(xiàn)的水平。但是，對(duì)于最大的對(duì)映體過(guò)量(ee)，這些反應(yīng)必須卩吏用標(biāo)準(zhǔn)Schlenk技術(shù)和在低溫(例如-50X:至-78"C)下進(jìn)行。此外，堿，例如t-BuONa的存在對(duì)于活性催化劑的生成是關(guān)鍵的。OlivierRiant等人最近也才艮道了用于相同轉(zhuǎn)化的無(wú)堿和空氣加速的CuF2/BINAP/PhSiH3體系，其在環(huán)境條件下以100-200的較低S/L比率、以中等至良好的對(duì)映選擇性生產(chǎn)仲醇。參見(jiàn)SabineSirol等人，Efficientenantioselectivehydrosilylationofketonescatalyzedbyairstablecopperfluoride-phosphinecomplexes,3ORG.LETT.4111-13(2001)。盡管Riant的體系是空氣穩(wěn)定的并在溫和反應(yīng)溫度下進(jìn)行，但活性、對(duì)映選擇性和底物范圍比不上Lipshutz描述的那些。因此，需要一種用于仲醇制備方法的催化劑體系，其產(chǎn)生高反應(yīng)性和對(duì)映選擇性，并在溫和條件、標(biāo)準(zhǔn)大氣和不添加堿的情況下操作。本發(fā)明針對(duì)的就是這一需求。發(fā)明概要本發(fā)明涉^L^催化劑存在下將底物(例如酮)轉(zhuǎn)化為對(duì)映體醇的方法。更具體地，本發(fā)明的方法采用過(guò)渡金屬催化劑，該催化劑具有與下式(I)的化合物或其對(duì)映體或其對(duì)映體混合物結(jié)合的過(guò)渡金屬OR'化合物(I)，其中R是任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基;R，是氫、任選被取代的低碳烷基；且R"是氫、鹵素、任選被取代的烷基、羥基、氨基(例如伯氨基、仲氨基或叔^JO、烯基。本發(fā)明的方法可以在空氣(例如標(biāo)準(zhǔn)大氣)存在下并在溫和溫度(例如室溫至-2ox:)進(jìn)行。此外，本發(fā)明的方法不要求在反應(yīng)中使用有機(jī)或無(wú)機(jī)堿。此外，該方法使用20,000-500,000、例如30，000-250，000、例如50,000-100,000的S/L摩爾比。在特定實(shí)施方案中，過(guò)渡金屬催化劑是與配體(S)-2，2，，6，6，-四甲氧基_4，4，-雙-(二苯基膦基)-3，3，-聯(lián)吡啶或其對(duì)映體及其對(duì)映體混合物結(jié)合的銅.在另一實(shí)施方案中，配體是2，2，，6，6，-四甲絲-4，4，-雙-二(3，5-二甲基苯基)膦基]-3，3，-聯(lián)吡咬或其對(duì)映體及其對(duì)映體混合物。在另一特定實(shí)施方案中，反應(yīng)是將酮不對(duì)稱氫化硅烷化為醇。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，反應(yīng)是將二芳基酮不對(duì)稱氬化a化為醇。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及通過(guò)在催化劑存在下的不對(duì)稱反應(yīng)將前手性底物(例如酮)轉(zhuǎn)化為對(duì)映體醇的方法。更具體地，本發(fā)明涉及使用與過(guò)渡金屬催化劑結(jié)合的手性聯(lián)吡梵基膦配體催化在空氣氣氛或標(biāo)準(zhǔn)大氣、在溫和溫度下、在不添加有機(jī)或無(wú)機(jī)喊的情況下進(jìn)行的反應(yīng)。這種手性配體尤其可用于例如空氣加速的銅(II)催化的不對(duì)稱氫化珪烷化反應(yīng)。本文所用的聯(lián)他咬基膦配體包括式(I)的化合物或其對(duì)映體或其對(duì)映體混合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>化合物(I)其中R是任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R，是氫、任選被取代的低碳烷基；且R"是氬、鹵素、任選被取代的烷基、羥基、M(例如伯^J^、仲氨基或叔M)、烯基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"任選被取代的烷基"是指含有1至20個(gè)碳原子、例如1至7個(gè)碳原子的未取代或取代的直鏈或支鏈烴基。未取代烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、新戊基、己基、異己基、庚基、辛基等。取代的烷基包括但不限于被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的烷基羥基、烷基氨基、二^氨基、環(huán)烷基、烯基或烷IL^。本文所用的術(shù)語(yǔ)"低^^"是指含有1至6個(gè)碳原子的如上所述的那些任選被取代的烷基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"烯基"是指含有至少兩個(gè)碳原子并進(jìn)一步在連接點(diǎn)處含有碳-碳雙鍵的上述任一烷基?？捎玫氖呛?至4個(gè)碳原子的基團(tuán)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"鹵素"、"鹵化物"或"鹵代"是指氟、氯、溴和碘。本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷氧基"是指烷基-O-。本文所用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"是指3至6個(gè)碳原子的任選被取代的單環(huán)脂族烴基，其可以被一個(gè)或多個(gè)取代基(例如烷基或烷n&)取代。單環(huán)烴基的例子包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。本文所用的術(shù)語(yǔ)"芳基"是指在環(huán)部分中含有6至12個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳烴基團(tuán)，例如苯基、聯(lián)苯基、萘基和四氬萘基，它們各自可以任選被1至4個(gè)取代基(例如任選被取代的烷基、環(huán)烷基或烷氧基)取代。本文所用的術(shù)語(yǔ)"單環(huán)芳基"是指如芳基部分所述的任選被取代的苯基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指芳族雜環(huán)，例如單環(huán)或雙環(huán)芳基，例如吡咯基、吡哇基、咪峻基、三喳基、噁哇基、異噁峻基、逸唑基、異噻哇基、呋喃基、逸汾基、吡咬基、p比喚基、嘧咬基、歧喚基、吲咪基、笨并噻哇基、苯并噁峻基、苯并漆^^基、會(huì)啉基、異會(huì)啉基、苯并咪哇基、苯并呋喃基等；任選被例如低^;基或低減烷SJ^代。在美國(guó)專利No.5,886,182中公開(kāi)了式(I)的化合物及其制備方法，其全文經(jīng)此引用并入本文。當(dāng)需要時(shí)，可以引入保護(hù)基以保護(hù)存在的官能團(tuán)，以免在用于進(jìn)行本發(fā)明的特定化學(xué)轉(zhuǎn)化的條件下與反應(yīng)性組分發(fā)生不希望的反應(yīng)。針對(duì)特定反應(yīng)的保護(hù)基需求和選擇是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并取決于待保護(hù)的官能團(tuán)的性質(zhì)(氨基、羥基等等)、該取M是其一部分的分子的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性、以;s^^^應(yīng)^Ht。例如，在McOmie，ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,PlenumPress,London,NY(1973);和GreeneandWuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,Inc.,NY(1999)中描述了符合這些M的^^保護(hù)^L其引入和去除。本發(fā)明中特別有用的是R為任選被取代的芳基、R，為烷基且R"為氫的式(I)的聯(lián)吡^膦化合物，或其對(duì)映體，或其對(duì)映體混合物。本發(fā)明中同樣特別有用的是R為任選被取代的苯基、R，為曱基且R"為氫的式(I)的化合物。式(I)的化合物的示例性實(shí)施方案是:(S)-2，2，,6，6，-四甲IL^-4，4，-雙-(二苯基膦基)-3，3，-聯(lián)吡啶，也稱作(S)-P-Phos或(S)-la;和2，2，,6，6，-四甲氧基-4，4，-雙二(3，5-二甲基苯基)膦基-3，3，-聯(lián)吡啶，也稱作(S)-Xyl-P-Phos或(S)-lb。本發(fā)明中所用的式(I)的聯(lián)吡梵基膦化合物例如具有至少85%ee、例如至少95%ee、例如98%ee的光學(xué)純度?？梢酝ㄟ^(guò)使式(I)的化合物或其對(duì)映體或其對(duì)映體混合物與合適的過(guò)渡金屬鹽或其^物反應(yīng)，將本發(fā)明中所用的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為手性過(guò)渡金屬催化劑，從而產(chǎn)生之后可用于本發(fā)明的手性過(guò)渡金屬催化劑。對(duì)于本發(fā)明的催化劑的制備，合適的過(guò)渡金屬鹽或其絡(luò)合物的選擇可以選自例如在示例性例子中所述的那些。在Seyden-Penne,ChiralAuxiliariesandLigandsinAsymmetricSynthesis,JohnWiley&Sons,Inc.,NY(1995)中可以找到這些過(guò)渡金屬鹽的其它例子，該文獻(xiàn)經(jīng)此引用并入本文，催化劑可以原位生成，或可以在使用之前將其分離。手性過(guò)渡金屬催化劑包括與式(I)的化合物結(jié)合的合適的過(guò)渡金屬。對(duì)于催化劑體系，合適的過(guò)渡金屬包括但不限于銅(Cu)、銥(Ir)、鎳(Ni)、鈀(Pd)、鉑(Pt)、銠(Rh)和釕(Ru)及其鹽。特別可用的是銅及其鹽。本發(fā)明中特別可用的是如下催化劑一一其中過(guò)渡金屬是銅，且過(guò)渡金屬與式(I)的化合物或其對(duì)映體或其對(duì)映體混合物結(jié)合，其中R是任選被取代的苯基，R，是甲基且R"是氫。這類催化劑的例子包括但不限于與(S)-P-Phos結(jié)合的銅(II)和與(S)-Xyl-P-Phos結(jié)合的銅(II)。例如，銅可以以鹽的形式存在于催化劑中。銅的鹽形式包括但不限于CuF2、CuCl2、CuCl、CuBr2、CuBr和Cul。還發(fā)現(xiàn)這些催化劑在空氣中和在氧存在下是穩(wěn)定的。此外，例如，本發(fā)明的催化劑在氧化劑的存在下是穩(wěn)定的。上述催化劑體系，例如，特別可用于非官能酮的氬化硅烷化。此外，氫化珪烷化的高效體系。這類反應(yīng)可以在空氣氣氛下和在溫和溫度下進(jìn)行。本文所用的術(shù)語(yǔ)"溫和溫度"是指室溫(RT)至-20E的溫度。此外，氫化珪烷化源(其為氬化物供體)可以是硅烷，例如苯基珪烷(PhSiH3)、PMHS、二苯^Ji:烷(Ph2SiH2)、(PhMeS沮2)和(Et2SiH2)。各個(gè)氫化硅烷化反應(yīng)(下述)根據(jù)下列代表性例子進(jìn)行，該例子代表下表l的項(xiàng)目5。在空氣下稱出CuF2(5.4毫克，0.054毫摩爾)和(S)畫Xyl-P-Phos(lb，2.1毫克，2.72xIO-3毫摩爾)，并放在配有磁攪拌器的25毫升圓底燒瓶中。添加甲苯(5.4毫升)并將混合物在RT下攪拌10分鐘。在劇烈攪拌下相繼添加苯^烷(800微升，6.43毫摩爾)和苯乙酮(2a，640微升，5.43毫摩爾)，并塞住燒瓶。通過(guò)薄層色譜法監(jiān)測(cè)反應(yīng)。在完成后，用10%HC1(3毫升)處理反應(yīng)混合物，并用醚(3x20毫升)萃M機(jī)產(chǎn)物。將合并的萃取物用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，經(jīng)二氧化硅塞過(guò)濾，并在真空中濃縮以產(chǎn)生粗制品。通過(guò)NMR和手性氣相色鐠分析測(cè)得產(chǎn)物(S)-l-苯基乙醇(S)-3a的轉(zhuǎn)化率和ee分別為^9。/。和77。/。(柱，Chirasil-DEXCB;25米x0.25毫米，CHROMPACK，栽氣，N2)。通#色鐠法分離純產(chǎn)物(乙酸乙酯:己烷-l:4)。為進(jìn)行分析，在室溫下在VarianAS50(K分別為500,202和125MHz)上在CDC13中記錄&NMR、13CNMR和31PNMR諳?；瘜W(xué)位移(5)以ppm為單位，并參照殘留溶劑峰(力NMR，"CNMR)或參照外標(biāo)(85%H3P04，31PNMR)。通過(guò)手性GC和HPLC測(cè)定不對(duì)稱氬化^Mi化產(chǎn)物的ee。在帶有FID檢測(cè)器的HP4890A上進(jìn)行氣相色謙分析.使用帶有Waters486UV檢測(cè)器的WatersModel600進(jìn)行HPLC分析.在10厘米池中在Perkin-ElmerModel341旋光計(jì)上測(cè)量旋光度。如下列文章中所述合成光學(xué)純的P誦Phos(la)和Xyl-P-Phos(lb):Cheng畫ChaoPai等人，Highlyeffectivechiraldipyridylphosphineligands:synthesis,structuraldetermination,andapplicationsintheRu-catalyzedasymmetrichydrogenationreactions,122J，Am.CHEM.SOC.11513-514(2000)和JingWu等人，AnewchiraldipyridylphosphineligandXyl曙P-PhosanditsapplicationintheRu-CatalyzedasymmetrichydrogenationofjS-ketoesters，43TETRAHEDRONLETT.1539-43(2002),它們均全文經(jīng)此引用并入本文。除非另4亍指明，氟化銅、苯^i^:烷、PMHS和酮底物購(gòu)自Sigma-AldrichCo.(St.Louis，Missouri)或Fisher-Scientific(AerosOrganics)(Hampton,NewHampshire)，并在不經(jīng)進(jìn)一步提純的情況下原樣使用。在環(huán)境溫度下和在Nz氣氛下，4吏用(S)-la配體和PhSiH3作為氬化物供體，在曱苯中的苯乙酮(2a)的氫化硅烷化中檢查一系列卣化銅(I)和囟化銅(II)。如下顯示在方案中。方案l1.2%面化銅，2y。(syia,1.2當(dāng)量PhSiH3,甲苯，RT,24h，N22.HCI水溶液2a(S》-3aCuF2，>99%轉(zhuǎn)化，79%eeCuCI2,CuBr2，CuCI，CuBr或Cul,<23%轉(zhuǎn)化反應(yīng)速率極大依賴于銅鹽中鹵素的選擇，且銅前體中的氟化物對(duì)于活性催化劑的生成是重要的。CuF2在24小時(shí)后以79%ee的定量收率^i供所需產(chǎn)物，即(S)-3a。相反，其它Cu(I)和Cu(II)鹽在其它方面相同的條件下表現(xiàn)出較低的反應(yīng)性(即，小于23%的轉(zhuǎn)化率)。如表1中所示，在苯乙酮2a的氫化a化中檢查帶有CuF2和不同配體的多種催化劑體系。反應(yīng)條件使得在甲苯中的0.6-1M底物濃度下120-700毫克底物被還原。通過(guò)與TakeshiOhkuma等人，Asymmetrichydrogenationofalkenyl,cyclopropylandarylketones.RuCl2(xylbinap)(1,2-diamine)asaprecatalystexhibitingawidescope,120J.AM.CHEM.SOC.13529-30(1998)(下文稱作"Ohkuma")的數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)的保留時(shí)間進(jìn)行比較，確定絕對(duì)構(gòu)型。表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表1還表明，空氣在反應(yīng)體系中的存在顯著地、令人驚訝地提高了反應(yīng)速率。例如，當(dāng)2a的氬化城化用3摩爾％CuF2和(S)-Xyl-P-Phos(lb)在RT和Nz下進(jìn)行時(shí)，在3小時(shí)后觀察到63%轉(zhuǎn)化。相反，在空氣下，在2,000的S/L下^數(shù)分鐘后就觀察到完全轉(zhuǎn)化，JJft映選擇性沒(méi)有減少。此外，這比母體配體P-Phos(la)的快.P-Phos(la)和Xyl-P-Phos(lb)與2，2，-雙(二苯基膦基)-1，1，-聯(lián)萘(BINAP)的催化活性的直接比較表明，含有l(wèi)a和lb的體系均優(yōu)于含有BINAP的體系t項(xiàng)目7的數(shù)據(jù)取自SabineSirol等人,Efficientenantioselectivehydrosilylationofketonescatalyzedbyairstablecopperfluoride-phosphinecomplexes,30RG.LETT.4111-13(2001)1。進(jìn)一步的研究表明，反應(yīng)溫度從室溫降至-20"C提高了對(duì)映選擇性。表2顯示了在空氣氣氛下用Cu(II)和聯(lián)苯基膦1催化的芳基烷基酮2的不對(duì)稱氬化硅烷化。132131435___i(S)-1a33RT(S)-1a2000RT(S)-1a2000RT(S)-1bfSVlb332000RTRT3h2078(S)25^5277(S)3h>9978(S)3h10膀—63>9976(S)—77fS、氣氣空空氣空14表2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>項(xiàng)目ArRaCuF2,摩爾％配體S/LT，°C時(shí)間ee,*%12bCH2CH33(S)-1b100-2012h9322c2'-萘基CH33(S)-1b100-2024h9232d之-CH3C6H4CH33(S)-1b100-2024h7242e2-CIC6H4CH33(S)-1b100-2010h7752f2-BrCeH4CH33(S卜1b100-2010h7062g3-CH3C6H4CH33(S)-1b100-2012h8772h3-CH3OC6H4CH33(S)-1b100-2012h9282i3-BrCeH4CH33(S)-化100-2012h8992j3-CF3C6H4CH33(S)-1b100-2012h91102k4-CH3C6H4CH33(S)-1b100-2024h9111214-CIC8H4CH33T(S)=1b100-206h94122m4-BrC6H4CH33(S)-1b100-206h96132n4~CF3CSH4CH33(S)-1a33-2024h96142n4-CF3C8H4CH33(S)-1b100-206h94152o4-N02CeH4CH31(S)陽(yáng)1b100RT1h93162o4N02C6H4CH33(S)-1b100-204h97172o4-N02C6H4CH31.2(S)-1b20,000RT30膀91化t2o4-N02C6H4CH31.2(S卜lb100,000RT20h90192o4-N02C6H4CH33(S)-1b50,000-1048h94202m4BrC6H4CH33(S)-1b50,000-1048h93M條件100毫克-42克底物，底物濃度-0,6-lM甲苯，在所有情況下均觀察到>99%的轉(zhuǎn)化率.*通過(guò)與Ohkuma的數(shù)據(jù)比較旋光信號(hào)或保留時(shí)間，確定絕對(duì)構(gòu)型，+通^色譜法分離的產(chǎn)物的收率為95%.通過(guò)使用lb，多l(xiāng)t^物的完全氬化硅烷化在數(shù)小時(shí)(例如4-12小時(shí))內(nèi)實(shí)現(xiàn)。苯乙酮的芳環(huán)上取M的位置影響反應(yīng)結(jié)果。例如，鄰位取代苯乙酮(2d-2f)以中等的對(duì)映選擇性(70-77%ee)轉(zhuǎn)化為所需醇，而間位和對(duì)位取代的苯乙酮(2g-2o)始終產(chǎn)生高的對(duì)映選擇性(87-97%ee)。為了進(jìn)一步評(píng)測(cè)本催化劑的活性和空氣穩(wěn)定性，進(jìn)行在空氣中在RT下以S/L比率20,000還原2o的實(shí)驗(yàn)。僅在30分鐘后就沒(méi)有檢測(cè)出未反應(yīng)的20。此外，該反應(yīng)甚至在S/L比率升至高達(dá)100,000時(shí)也進(jìn)行。因此，在僅存在2毫克(S)-lb的情況下，42克2o的氬化珪烷化在RT下在標(biāo)準(zhǔn)大氣下平穩(wěn)進(jìn)行，并在三十小時(shí)內(nèi)產(chǎn)生100%轉(zhuǎn)化，實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)生(S)-3o的始終較高的對(duì)映選擇性。此外，通過(guò)在-10t;以50,000的S/L比率進(jìn)行反應(yīng)，證實(shí)(S)-lb/CuF2/PhSiH3的催化效力。對(duì)于2m和2o的氬化珪烷化，均保持了凈轉(zhuǎn)化率和高的對(duì)映選捧性。這些結(jié)果表明，使用聯(lián)吡M膦配體的這種空氣加速的銅(II)催化劑體系的活性明顯高于使用BINAP時(shí)。已知的是，與使用金屬膦催化劑有關(guān)的常見(jiàn)問(wèn)題是它們的空氣敏感性，尤其是在溶液中，反應(yīng)體系中的痕量空氣通常會(huì)破壞活性催化劑并產(chǎn)生不可再現(xiàn)的結(jié)果。令人驚訝地，在本發(fā)明的反應(yīng)中，空氣提高了反應(yīng)速率。下面列出表1和2(即3a-5h)的手性仲醇的分析條件。l-苯基乙醇(3a)。毛細(xì)管氣相色鐠，Chirasil-DEXCB柱；120";等溫；tR(2a)-5.25分鐘；tR(R)=10.36分鐘；tR(S)=11.09分鐘。l-苯基丙醇(3b)。毛細(xì)管氣相色譜，Chirasil-DEXCB柱；122*C;等溫；tR(2b)=7.35M;tR(R)=15.62分鐘；tR(S)=16.12分鐘。l-(2，-萘基)乙醇(3c)。毛細(xì)管氣相色鐠，Chirasil-DEXCB柱；160";等溫；tR(2c)=13.40分鐘；tR(R)=20.71分鐘；tR(S)=21.65分鐘，l-(2畫曱^^^基)乙醇(3d)。毛細(xì)管氣相色譜，Chirasil-DEXCB柱；140等溫；tR(2d)=3.79分鐘；tR(R)=7.78分鐘；tR(S)=8.90分鐘。l-(2-氯苯基)乙醇(3e)。毛細(xì)管氣相色譜，Chirasil-DEXCB柱；145匸；等溫；tR(2e)=4.91分鐘；tR(R)=9,40分鐘；tR(S)=11.02分鐘。l-(2-溴苯基)乙醇(3f)。毛細(xì)管氣相色i普，Chirasil-DEXCB柱；150X:;等溫；tR(2f)=5.21分鐘；tR(R)=11.79分鐘；tR(S)=14.48分鐘。l畫(3-曱基苯基)乙醇(3g)。毛細(xì)管氣相色譜，Chirasil-DEXCB柱；122t:;等溫；tR(2g)=6.90分鐘；tR(R)=14.02分鐘；tR(S)=15.05轉(zhuǎn)。l-(3-甲Hi苯基)乙醇(3h)。毛細(xì)管氣相色謙，Chirasil-DEXCB柱；135€;等溫；tR(2h)=8.11分鐘；tR(R)=16.50分鐘；tR(S)=17.63分鐘。l-(3誦溴苯基)乙醇(3i)。毛細(xì)管氣相色譖，Chirasil-DEXCB柱；1451C;等溫；tR(2i)=6.65tR(R)=15.19分鐘；tR(S)=16.32分鐘.l醫(yī)(3-三氟甲基苯基)乙醇(3j)。毛細(xì)管氣相色鐠，Chirasil-DEXCB柱；125*C;等溫；tR(2i)=3.82分鐘；tR(R)=9"0^htR(S)=11.06分鐘。l-(4-甲基苯基)乙醇(3k)'毛細(xì)管氣相色謙，Chirasil-DEXCB柱；125X:;等溫；tR(2k)=6.93tR(R)=10.78分鐘；tR(S)=12.01分鐘。l畫(4-氯苯基)乙醇(31)。毛細(xì)管氣相色謙，Chirasil-DEXCB柱；1441!;等溫；tR(21)=5.75分鐘；tR(R)=10.89分鐘；tR(S)=11.97分鐘。l-(4-溴苯基)乙醇(3m)。毛細(xì)管氣相色鐠，Chirasil-DEXCB柱；150等溫；tR(2m)=6.87分鐘；tR(R)=13.02分鐘；tR(S)=14.15分鐘。l-(4-三氟甲基苯基)乙醇(3n)。毛細(xì)管氣相色語(yǔ)，Chirasil-DEXCB柱；125°C;等溫；tR(2n)=4.72分鐘；tR(R)=12.38分鐘；tR(S)=14.53分鐘。l隱(4-硝基苯基)乙醇(30)。毛細(xì)管氣相色谞，Chirasil-DEXCB柱；172。C;等溫；tR(2o)=5.86分鐘；tR(R)-14.01分鐘；tR(S)=15.30分鐘。鄰氯二苯基甲醇(5a)。通過(guò)帶有30mx0.25mmJ&WScientificINNOWAX柱的毛細(xì)管氣相色謙測(cè)定轉(zhuǎn)化率；232"C;等溫；tR(4a)=8.60分鐘；tR(5a)=14.88分鐘。通過(guò)帶有25cmx4.6mmDaicelChiralcelOD柱的手性HPLC分析(洗脫劑，10:卯2-丙@^己烷；流速=10毫升/分鐘；檢測(cè)254納米光)測(cè)定ee值；tR(R)=8.33分鐘；tR(S)=10.33分鐘。鄰氟二苯基甲醇(5b)。通過(guò)帶有30mx0.25mmJ&WScientificINNOWAX柱的毛細(xì)管氣相色傳測(cè)定轉(zhuǎn)化率；等溫；tR(4b)=6.23分鐘；tR(5b)=9.95通過(guò)帶有25cmx4.6mmDaicelChiralcelOD柱的手性HPLC分析(洗脫劑，4:962-丙^己烷；流速=0.4毫升/分鐘；檢測(cè)254納米光)測(cè)定ee值；tR(R)=29.96分鐘；tR(S)=34.35分鐘。鄰甲基二苯基甲醇(5c)。通過(guò)帶有30mx0.25mmJ&WScientificINNOWAX柱的毛細(xì)管氣相色鐠測(cè)定轉(zhuǎn)化率；等溫；tR(4c)=6,18分鐘；tR(5c)=11.76分鐘。通過(guò)帶有25cmx4.6mmDaicelChiralcelOB-H柱的手性HPLC分析(洗脫劑，10:902-丙l己烷；流速=0.5毫升/分紳；檢測(cè)254納米光)測(cè)定ee值；tR(R)=19.96分鐘；tR(S)=21.74分鐘.鄰三氟甲基二苯基甲醇(5d)。通過(guò)帶有30mx0.25mmJ&WScientificINNOWAX柱的毛細(xì)管氣相色譜測(cè)定轉(zhuǎn)化率；等溫；tR(4d)=5.06分鐘；tR(5d)=6.96分鐘。通過(guò)帶有25cmx4.6mmDaicelChiralcelOD柱的手性HPLC分析(、^y^劑，10:902-丙醛-己烷；；腿=0.9毫升/分鐘；檢測(cè)254納米光)測(cè)定ee值；tR(R)=6.39^t;tR(S)=7.64分鐘。間甲基二苯基曱醇(5e)。通過(guò)帶有30mx0.25mmJ&WScientificINNOWAX柱的毛細(xì)管氣相色鐠測(cè)定轉(zhuǎn)化率；等溫；tR(4e)=6.90分鐘；tR(5e)=10.73分鐘。通過(guò)帶有25cmx4.6mmDaicelChiralcelOB-H柱的手性HPLC分析(洗脫劑，10:卯2-丙醛-己烷；流速=0.9毫升/分鐘；檢測(cè)254納米光)測(cè)定ee值；tR=14.96分鐘(次要)和27.55分鐘(主要)。對(duì)氯二苯基甲醇(5i)。通過(guò)帶有30mx0.25mmJ&WScientificINNOWAX柱的毛細(xì)管氣相色鐠測(cè)定轉(zhuǎn)化率；232tl;等溫；tR(4f)=9.20分鐘；tR(5f)=19.93分鐘。通過(guò)帶有25cmx4.6mmDaicelChiralcelOB-H柱的手性HPLC分析(^tJ乾劑，10:902-丙S^己烷；流速=0.8毫升/介沖；檢測(cè)254納米光)測(cè)定ee值；tR(R)=19.98分鐘；tR(S)=29.03分鐘'對(duì)甲基二苯基甲醇(5g)。通過(guò)帶有30mx0.25mmJ&WScientificINNOWAX柱的毛細(xì)管氣相色誥測(cè)定轉(zhuǎn)化率；230r;等溫；tR(4g)=8.13分鐘；tR(5g)=12.28分鐘。通過(guò)帶有25cmx4.6mmDaicdChiralcelOB-H柱的手性HPLC分析(,劑，10:902-丙l己烷；流速=0.4毫升/分鐘；檢測(cè)254納米光)測(cè)定ee值；tR(R)=28"0分鐘；tR(S)=33.38分鐘，對(duì)三氟甲^n苯基甲醇(5h)。通過(guò)帶有30mx0.25mmJ&WScientificINNOWAX柱的毛細(xì)管氣相色鐠測(cè)定轉(zhuǎn)化率；230";等溫；tR(4h)=4.67分鐘；tR(5h)=9.62分鐘'通過(guò)帶有25cmx4.6mmDaicdChiralcelOB-H柱的手性HPLC分析(洗脫劑，10:902-丙^己烷；流速=0.8毫升/分鐘；檢測(cè)254納米光)測(cè)定ee值；tR(R)=9.17分鐘；tR(S)=11.95分鐘。表3顯示了在空氣氣氛下用Cu(II)和聯(lián)吡M膦1催化的取代二苯曱酮4的不對(duì)稱氬化珪烷化反應(yīng)。表3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>M條件IO(M鄰毫克底物，底物濃度-0,6-lM，在甲苯中*通過(guò)與下列參考文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)比較旋光信號(hào)或保留時(shí)間，確定絕對(duì)構(gòu)型TakeshiOhkuma等人，Selectivehydrogenationofbenzophenonestobenzhydrols.Asymmetricsynthesisofunsymmetricaldiarylmethanols,2ORGANICLETT.659-62(2000).十通過(guò)與參考文獻(xiàn)EricBrown等人，Determinationoftheee，sofchiralacidsby19FNMRstudiesQftheirestersderivingfrom(R)-(+)-2-(trifluoromethyl)benzhydrol，5TETRAHEDRON:ASYMMETRY1191-94(1994)和JunpaiNaito等人，Enantioresolutionoffluorinatedcrystallographicand力NMRanisotropymethods,16CHIRALITY22-35(2004)的數(shù)據(jù)比較旋光信號(hào)，確定5d的絕對(duì)構(gòu)型。與芳基烷基酮類似，較低反應(yīng)溫度以反應(yīng)速率為代價(jià)產(chǎn)生較高對(duì)映選擇性。許多鄰位取代的二苯甲酮(4a-4d)以良好至優(yōu)異的對(duì)映選擇性被還原成二苯基甲醇。在4d的情況下，在-100C用(S)-la配體獲得98%ee的最高對(duì)映選擇性。此外，具有較大鄰位取代基的底物有利地反應(yīng)，產(chǎn)生了具有較高對(duì)映純度的產(chǎn)物。不受制于任何特定理論，但看起來(lái)，鄰位取代基的位阻效應(yīng)影響了在過(guò)渡態(tài)下帶有c=o官能的苯環(huán)的共面程度，由此產(chǎn)生了不對(duì)稱偏向。間位和對(duì)位取代的二苯甲酮(4e-4h)以低的至中等的對(duì)映選擇性轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醇。明顯地，(S)-la或(S)-lb提供了具有(R)-構(gòu)型的鄰位取代的二苯基甲醇，而對(duì)于對(duì)位取代的產(chǎn)物，絕對(duì)構(gòu)型反轉(zhuǎn).因此，本發(fā)明提供了以優(yōu)異的ee值將不對(duì)稱二芳基酮，即，尤其以高達(dá)98%的ee將鄰位取代的二苯甲酮，氬化a化成二苯基甲醇的方法。要理解的是，盡管已經(jīng)結(jié)合其詳述描述了本發(fā)明，但前述描述用于闡述而非限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，其保護(hù)范圍由下列權(quán)利要求的范圍確定。其它方面、優(yōu)點(diǎn)和變化落入權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.通過(guò)在催化劑存在下的不對(duì)稱氫化硅烷化將前手性底物轉(zhuǎn)化為手性產(chǎn)物的方法，該催化劑包含與下式(I)的化合物或其對(duì)映體或其對(duì)映體混合物結(jié)合的過(guò)渡金屬化合物(1)其中R是任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R’是烷基或芳基；且R”是氫、鹵素、任選被取代的烷基、羥基、氨基、烯基。2.權(quán)利要求1的方法，其中R是苯基；R，是甲基；且R"是氫；或其對(duì)映體；或其對(duì)映體混合物。3.權(quán)利要求l的方法，其中R是被取代的苯基；R，是甲基；且R"是氫；化合物(l)或其對(duì)映體；或其對(duì)映體混合物。4.權(quán)利要求3的方法，其中R是3，5-(CH3)2QH3;或其對(duì)映體；或其對(duì)映體混合物。5.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述過(guò)渡金屬選自由銅、銥、鎳、鈀、鉑、銠和釕及其鹽組成的組。6.權(quán)利要求5的方法，其中所述過(guò)渡金屬是銅。7.權(quán)利要求5的方法，其中所述前手性底物是前手性酮。8.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述手性產(chǎn)物是醇。9.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中所述前手性酮是二苯甲酮，所述醇是二苯基曱醇。10.通過(guò)在存在催化劑且不添加堿的情況下的不對(duì)稱氫化硅烷化將前手性底物轉(zhuǎn)化為手性產(chǎn)物的方法，該催化劑包含與下式(I)的化合物或其對(duì)映體或其對(duì)映體混合物結(jié)合的過(guò)渡金屬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>化合物(1)其中R是任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R，是烷基或芳基；且R"是氫、鹵素、任選被取代的烷基、羥基、氨基、烯基。11.權(quán)利要求10的方法，其中R是苯基；R，是甲基；且R"是氫；或其對(duì)映體；或其對(duì)映體混合物。12.權(quán)利要求10的方法，其中R是被取代的苯基；R，是甲基；且R"是氫；或其對(duì)映體；或其對(duì)映體混合物，13.權(quán)利要求12的方法，其中R是3，5-(CH3)2QH3;或其對(duì)映體；或其對(duì)映體混合物。14.權(quán)利要求10的方法，其中所述過(guò)渡金屬選自由銅、銥、鎳、鈀、鉑、銠和釕及其鹽組成的組。15.權(quán)利要求14的方法，其中所述過(guò)渡金屬是銅。16.權(quán)利要求15的方法，其中所述前手性酮是二苯曱酮，所述醇是二苯基甲醇。17.權(quán)利要求10的方法，其中所述手性產(chǎn)物是醇。18.權(quán)利要求10的方法，其中該方法在溫和溫度下進(jìn)行。19.權(quán)利要求10的方法，其中該方法在空氣的存在下進(jìn)行。20.權(quán)利要求10的方法，其中該方法使用高S/L比率，21.權(quán)利要求10的方法，其中S/L比率為20,000-500,000。22.權(quán)利要求20的方法，其中所^應(yīng)包括硅烷作為氬化物供體。23.—種催化劑，包含與具有式(I)的配體或其對(duì)映體或其對(duì)映體混合物結(jié)合的過(guò)渡金屬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>化合物(I)其中R是任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R，是烷基或芳基；且R"是氫、鹵素、任選被取代的烷基、羥基、M、烯基。24.權(quán)利要求23的催化劑，其中所述過(guò)渡金屬選自由銅、銥、鎳、鈀、鉑、銠和釕及其鹽組成的組。25.權(quán)利要求23的催化劑，其中所述過(guò)渡金屬是銅或其鹽。26.權(quán)利要求23的催化劑，其中所述過(guò)渡金屬是CuF2且所述配體是2，2，，6,6，-四甲*^-4，4，-雙-(二苯基膦基)-3，3，-聯(lián)吡啶；其對(duì)映體；或其對(duì)映體混合物。27.權(quán)利要求23的催化劑，其中所述過(guò)渡金屬是CuF2且所述配體是2，2，，6，6，-四甲氧基-4，4，-雙l二(3，5-二甲基苯基)膦基-3，3，-聯(lián)吡啶；其對(duì)映體；或其對(duì)映體混合物。全文摘要使用催化劑將底物不對(duì)稱氫化硅烷化的方法，該催化劑具有過(guò)渡金屬及配體，該配體為式(I)的化合物或其對(duì)映體或其對(duì)映體混合物其中R是任選被取代的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R’是氫、任選被取代的低碳烷基；且R”是氫、鹵素、任選被取代的烷基、羥基、氨基(例如伯氨基、仲氨基或叔氨基)、烯基。特別合適的反應(yīng)包括酮的不對(duì)稱氫化硅烷化。文檔編號(hào)C07C29/145GK101119800SQ200680005345公開(kāi)日2008年2月6日申請(qǐng)日期2006年2月16日優(yōu)先權(quán)日2005年2月18日發(fā)明者A·S-C·陳,J·季,靜吳申請(qǐng)人:香港理工大學(xué)