頭孢地尼合成工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種頭孢地尼的合成工藝，即用(Z)?2?(2?氨基噻唑?4?基)?2?乙酰氧亞氨基硫代乙酸(S?2?苯并噻唑)酯與7?氨基?3?乙烯基?8?氧代?5?硫雜?1?氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛?2?烯?2?羧酸進(jìn)行縮合；經(jīng)水解脫去乙?；Ｗo(hù)，最終得頭孢地尼成品；由該法制備頭孢地尼具有生產(chǎn)周期短，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量高的優(yōu)點，更適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
頭孢地尼合成工藝
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及一種頭孢地尼的新生產(chǎn)工藝，確保生產(chǎn)出低成 本、高質(zhì)量的頭孢地尼原料藥。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢地尼(Cefdinir)是第三代口服頭孢類抗生素，化學(xué)名為：（6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基 ）-2-羥基亞胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán) [4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點是在7-氨基頭孢烷酸骨架的7位側(cè)鏈上引入羥亞 胺基，3位側(cè)鏈上引入乙烯基。不僅保持了革蘭氏陰性球菌的抗菌效力，而且還增強(qiáng)了現(xiàn)有 口服頭孢類抗生素時革蘭氏陽性球菌的作用，特別是對葡萄球菌屬的抗菌效力，可抑制 90%~100%的臨床分離菌。臨床主要適用于慢性支氣管炎急性發(fā)作、細(xì)菌性肺炎、上呼吸 道感染、皮膚及軟組織感染等的治療。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 傳統(tǒng)的頭孢地尼的生產(chǎn)工藝為：用（Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨基 硫代乙酸(S-2-苯并噻唑）酯（即頭孢地尼側(cè)鏈酸活性酯)與7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫 雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（即7-AVCA)進(jìn)行縮合，再脫去保護(hù)基得到頭孢地尼 成品。
[0005] 其工藝合成路線如下：
[0006] 縮合工序：
[0007]
7-AVCA 縮合物
[0008]脫保護(hù)工序(即水解、精制）：
[0009]
[0010] ⑴縮合工序：
[0011] 將7-AVCA、頭孢地尼側(cè)鏈酸活性酯投入到反應(yīng)罐內(nèi)，于攪拌下緩慢滴加入三乙胺； 待滴加完畢后，攪拌至物料全部溶解，保溫；向反應(yīng)液中加入定量的乙酸乙酯，加活性碳過 濾;加對甲苯磺酸，甩濾。
[0012] (ii)水解工序：
[0013] 滴加甲酸，保溫反應(yīng);保溫反應(yīng)結(jié)束后，溫度降至5~6°C;并于5~6°C加入配制好 的碳酸氫鈉水溶液，加畢，于5~6 °C保溫反應(yīng)1小時;加入活性碳適量，過濾至分層罐，開始 分層;將料液除雜后，過至凈化區(qū)。
[0014] (iii)精制工序：
[0015] 濾畢，加入稀鹽酸酸使其析晶，得到頭孢地尼成品。
[0016] 采用傳統(tǒng)的合成工藝，其生產(chǎn)周期長，收率較低，雖經(jīng)過精制步驟，但其成品純度 仍較低等缺陷。本申請?zhí)峁┝艘环N新的頭孢地尼合成工藝，其有效避免了上述傳統(tǒng)制備工 藝的缺陷，更適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0017] 本發(fā)明的目的，在于提供一種新的頭孢地尼合成工藝，其路線圖如下：
[0018]
[0019]
[0020]具體包括如下步驟：
[0021] 縮合工序：用（Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基硫代乙酸（S-2-苯并噻 唑）酯（即頭孢地尼側(cè)鏈酸活性酯）與7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán) [4 · 2 · 0 ]辛-2-烯-2-羧酸(即7-AVCA)進(jìn)行縮合；
[0022]水解工序:經(jīng)水解脫去乙?；Ｗo(hù)，并生成頭孢地尼鉀鹽；
[0023] 精制工序:頭孢地尼鉀鹽經(jīng)酸處理、析晶，得頭孢地尼成品。
[0024] 其中，所述
[0025]縮合工序:將7-AVCA、頭孢地尼側(cè)鏈酸活性酯、有機(jī)溶劑A投入到反應(yīng)罐內(nèi)，于攪拌 下緩慢滴加入堿液;待滴加完畢后，攪拌至物料全部溶解;取樣檢測7-AVCA的殘留<0.5% 時，向反應(yīng)液中加入定量的有機(jī)溶劑B，攪拌分層，分出的有機(jī)層棄去，水層待水解。
[0026] 水解工序：向水層中加入碳酸鉀水溶液，調(diào)整pH=7-9,于攪拌下計時反應(yīng)30分鐘； 反應(yīng)結(jié)束后投入醋酸鉀，降溫甩濾，得到頭孢地尼鉀鹽。
[0027]精制工序:將頭孢地尼鉀鹽投入到純化水內(nèi)溶解，加入酸使其析晶，得到頭孢地尼 成品。
[0028]優(yōu)選的，所述
[0029] 縮合工序：
[0030] (1)在反應(yīng)罐中投入30-50Kg 7-AVCA，70-100Kg活性酯，300-500Kg四氫呋喃，100- 300Kg水，攪拌降溫至0-50 °C
[0031] (2)滴加堿液 18-36Kg
[0032] (3)滴畢，計時反應(yīng)
[0033] (4)全溶時加入0.4KgEDTA，取樣檢測，7-AVCA彡0.5時反應(yīng)結(jié)束
[0034] (5)加入二氯甲烷500-700Kg攪拌5min，加水100-300Kg攪拌5min，分層。水層用 331.5Kg*2二氯甲烷洗兩次，合并二氯甲烷層用130Kg水洗，合并水層，投入反應(yīng)罐，加入 EDTA 0.4Kg，降溫至0-50 °C，水層待水解。
[0035] 水解工序：
[0036] (6)滴加碳酸鉀溶液，調(diào)整pH=7_9
[0037] (7)計時反應(yīng) 30min
[0038] (8)加入醋酸鉀50-100Kg，降溫至0°C后攪拌lOmin
[0039] (9)過濾，用40Kg丙酮淋洗，抽干，得到頭孢地尼鉀鹽。
[0040] 精制工序：
[0041 ] (10)濾餅投入反應(yīng)罐，加入2200Kg水，升溫至30-60 °C
[0042] (11)加炭 12Kg，EDTA lKg，攪拌30min
[0043] (12)過濾，用300Kg水洗濾餅，濾液投入反應(yīng)罐，升溫30-60°C
[0044] (13)滴加酸液，調(diào)pH至1.5-2.5，攪拌lh，復(fù)測pH不變
[0045] (14)過濾，用200Kg水洗濾餅，再用60Kg乙醇淋洗，抽干
[0046] (15)出盤，干燥，得到頭孢地尼成品。
[0047]更優(yōu)選的，所述
[0048]縮合工序中，有機(jī)溶劑A為四氫呋喃或乙酸乙酯；堿液為三乙胺、氨水或氫氧化鈉 溶液;有機(jī)溶劑B為二氯甲烷或乙酸乙酯；
[0049] 精制工序中，酸液是硫酸、鹽酸、冰醋酸等。
[0050] 本申請新工藝與傳統(tǒng)工藝相比，具有如下優(yōu)點：
[0051] 1、本申請新工藝較傳統(tǒng)工藝簡化了操作，提高了產(chǎn)能。將縮合與水解反應(yīng)合并，中 間無需分離縮合產(chǎn)物，直接生產(chǎn)出頭孢地尼鉀鹽，監(jiān)控頭孢地尼鉀鹽的質(zhì)量，為該產(chǎn)品的數(shù) 據(jù)分析提供了依據(jù)。產(chǎn)出的頭孢地尼鉀鹽，無需干燥即可進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，降低了生產(chǎn)過程 中的能耗。生產(chǎn)傳統(tǒng)工藝頭孢地尼產(chǎn)品需要經(jīng)過縮合、脫保護(hù)工序，其生產(chǎn)周期為5天。利用 本申請新工藝生產(chǎn)的頭孢地尼產(chǎn)品的生產(chǎn)周期縮短為4天。在頭孢地尼新工藝縮合的生產(chǎn) 過程中，還調(diào)整了三乙胺的加料方式，由傳統(tǒng)工藝的"將三乙胺緩慢加入一部分，并檢測反 應(yīng)終點，如果沒有達(dá)到反應(yīng)終點，則再次補(bǔ)加"，調(diào)整為新工藝的"計算出縮合反應(yīng)三乙胺的 用量，投入定量的三乙胺，定時反應(yīng)，最終檢測投料終點"。較間斷投入三乙胺的方式節(jié)約了 反應(yīng)時間，便于操作，更適于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0052] 2、降低了成本，減少了原料的使用。甲酸在新工藝頭孢地尼的生產(chǎn)中不再使用，提 高了該產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中的安全性。新工藝頭孢地尼的合成過程較傳統(tǒng)工藝的原料投料量 減少了 20%。在脫保護(hù)反應(yīng)中使用純化水作為溶媒，減少了頭孢地尼成品在析晶過程中對 溶媒的包裹，避免了該產(chǎn)品在成品檢測中溶劑殘留過高的風(fēng)險。
[0053] 3、提高了成品的質(zhì)量。傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)的頭孢地尼產(chǎn)品的含量在98%左右，利用新 工藝生產(chǎn)的頭孢地尼產(chǎn)品的含量能夠達(dá)到99%以上。在頭孢地尼產(chǎn)品的精制過程中，結(jié)晶 體系為純化水，避免了在成品結(jié)晶中溶媒殘留等問題的出現(xiàn)。通過增加 m)TA的使用量，大大 避免了在反應(yīng)過程中金屬對物料的影響。
【具體實施方式】
[0054]下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但不限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0055]實施例1頭孢地尼的合成 [0056] 縮合工序：
[0057] (1)在反應(yīng)罐中投入30Kg 7-AVCA，80Kg活性酯，300Kg四氫呋喃，200Kg水，攪拌降 溫至0-50 °C
[0058] (2)滴加三乙胺24Kg
[0059] (3)滴畢，計時反應(yīng)
[0060] (4)全溶時加入0.4Kg EDTA，取樣檢測，7-AVCA彡0.5時反應(yīng)結(jié)束 [0061 ] (5)加入二氯甲烷700Kg攪拌5min，加水200Kg攪拌5min，分層。水層用331 · 5Kg*2二 氯甲烷洗兩次，合并二氯甲烷層用130Kg水洗，合并水層，投入反應(yīng)罐，加入EDTA 0.4Kg，降 溫至0-50 °C，水層待水解。
[0062] 水解工序：
[0063] (6)滴加碳酸鉀溶液，調(diào)整pH=8
[0064] (7)計時反應(yīng) 30min
[0065] (8)加入醋酸鉀50Kg，降溫至0°C后攪拌lOmin
[0066] (9)過濾，用40Kg丙酮淋洗，抽干，得到頭孢地尼鉀鹽。
[0067] 精制工序：
[0068] (10)濾餅投入反應(yīng)罐，加入2200Kg水，升溫至30-60 °C
[0069] (11)加炭 12Kg，EDTA lKg，攪拌30min
[0070] (12)過濾，用300Kg水洗濾餅，濾液投入反應(yīng)罐，升溫30-60°C
[0071] (13)滴加5 %硫酸，調(diào)pH至1.5，攪拌lh，復(fù)測pH不變 [0072] (14)過濾，用200Kg水洗濾餅，再用60Kg乙醇淋洗，抽干 [0073] (15)出盤，干燥，得到頭孢地尼成品，總收率75 %。
[0074]實施例2頭孢地尼的合成
[0075] 縮合工序：
[0076] (1)在反應(yīng)罐中投入40Kg 7-AVCA，90Kg活性酯，400Kg四氫呋喃，lOOKg水，攪拌降 溫至0-50 °C
[0077] (2)滴加氨水 36Kg
[0078] (3)滴畢，計時反應(yīng)
[0079] (4)全溶時加入0.4Kg EDTA，取樣檢測，7-AVCA彡0.5時反應(yīng)結(jié)束 [0080] (5)加入二氯甲烷600Kg攪拌5min，加水200Kg攪拌5min，分層。水層用331 · 5Kg*2二 氯甲烷洗兩次，合并二氯甲烷層用130Kg水洗，合并水層，投入反應(yīng)罐，加入EDTA 0.4Kg，降 溫至0-50 °C，水層待水解。
[0081] 水解工序：
[0082] (6)滴加碳酸鉀溶液，調(diào)整pH=7
[0083] (7)計時反應(yīng) 30min
[0084] (8)加入醋酸鉀70Kg，降溫至0°C后攪拌lOmin
[0085] (9)過濾，用40Kg丙酮淋洗，抽干，得到頭孢地尼鉀鹽。
[0086] 精制工序：
[0087] (10)濾餅投入3L四口瓶，加入2200Kg水，升溫至30-60°C
[0088] (11)加炭 12Kg，EDTA lKg，攪拌30min
[0089] (12)過濾，用300Kg水洗濾餅，濾液投入3L四口瓶，升溫30-6(TC
[0090] (13)滴加5 %硫酸，調(diào)pH至2，攪拌lh，復(fù)測pH不變
[0091] (14)過濾，用200Kg水洗濾餅，再用60Kg乙醇淋洗，抽干
[0092] (15)出盤，干燥，得到頭孢地尼成品，總收率77 %。
[0093]實施例3頭孢地尼的合成
[0094] 縮合工序：
[0095] (1)在反應(yīng)罐中投入50Kg 7-AVCA，70Kg活性酯，500Kg四氫呋喃，300Kg水，攪拌降 溫至0-50 °C
[0096] (2)滴加氫氧化鈉溶液24Kg
[0097] (3)滴畢，計時反應(yīng)
[0098] (4)全溶時加入0.4Kg EDTA，取樣檢測，7-AVCA彡0.5時反應(yīng)結(jié)束
[0099] (5)加入二氯甲烷500Kg攪拌5min，加水200Kg攪拌5min，分層。水層用331 · 5Kg*2二 氯甲烷洗兩次，合并二氯甲烷層用130Kg水洗，合并水層，投入反應(yīng)罐，加入EDTA 0.4Kg，降 溫至0-50 °C，水層待水解。
[0100] 水解工序：
[0101] (6)滴加碳酸鉀溶液，調(diào)整PH=9
[0102] (7)計時反應(yīng) 30min
[0103] (8)加入醋酸鉀lOOKg，降溫至0°C后攪拌lOmin
[0104] (9)過濾，用40Kg丙酮淋洗，抽干，得到頭孢地尼鉀鹽。
[0105] 精制工序：
[0106] (10)濾餅投入3L四口瓶，加入2200Kg水，升溫至30-60°C
[0107] (11)加炭 12Kg，EDTA lKg，攪拌30min
[0108] (12)過濾，用300Kg水洗濾餅，濾液投入3L四口瓶，升溫30-60°C
[0109] (13)滴加5 %硫酸，調(diào)pH至2.5，攪拌lh，復(fù)測pH不變
[0110] (14)過濾，用200Kg水洗濾餅，再用60Kg乙醇淋洗，抽干
[0111] (15)出盤，干燥，得到頭孢地尼成品，總收率78 %。
[0112] 實施例4頭孢地尼的合成
[0113] 縮合工序：
[0114] (1)在反應(yīng)罐中投入45Kg 7-AVCA，lOOKg活性酯，450Kg四氫呋喃，300Kg水，攪拌降 溫至0-50 °C
[0115] (2)滴加三乙胺溶液30Kg
[0116] (3)滴畢，計時反應(yīng)
[0117] (4)全溶時加入0.4Kg EDTA，取樣檢測，7-AVCA彡0.5時反應(yīng)結(jié)束
[0118] (5)加入二氯甲烷600Kg攪拌5min，加水300Kg攪拌5min，分層。水層用331 · 5Kg*2乙 酸乙酯洗兩次，合并乙酸乙酯層用130Kg水洗，合并水層，投入反應(yīng)罐，加入EDTA 0.4Kg，降 溫至0-50 °C，水層待水解。
[0119] 水解工序：
[0120] (6)滴加碳酸鉀溶液，調(diào)整PH=8 · 5
[0121] (7)計時反應(yīng) 30min
[0122] (8)加入醋酸鉀90Kg，降溫至0°C后攪拌lOmin
[0123] (9)過濾，用40Kg丙酮淋洗，抽干，得到頭孢地尼鉀鹽。
[0124] 精制工序：
[0125] (10)濾餅投入3L四口瓶，加入2200Kg水，升溫至30-60 °C
[0126] (11)加炭 12Kg，EDTA lKg，攪拌30min
[0127] (12)過濾，用300Kg水洗濾餅，濾液投入3L四口瓶，升溫30_60°C
[0128] (13)滴加5 %硫酸，調(diào)pH至2.5，攪拌lh，復(fù)測pH不變
[0129] (14)過濾，用200Kg水洗濾餅，再用60Kg乙醇淋洗，抽干
[0130] (15)出盤，干燥，得到頭孢地尼成品，總收率80 %。
[0131] 實施例5頭孢地尼的合成
[0132] 縮合工序：
[0133] (1)在反應(yīng)罐中投入35Kg 7-AVCA，75Kg活性酯，400Kg乙酸乙酯，300Kg水，攪拌降 溫至0-50 °C
[0134] (2)滴加氨水 18Kg
[0135] (3)滴畢，計時反應(yīng)
[0136] (4)全溶時加入0.4Kg EDTA，取樣檢測，7-AVCA彡0.5時反應(yīng)結(jié)束
[0137] (5)加入二氯甲烷600Kg攪拌5min，加水lOOKg攪拌5min，分層。水層用331 · 5Kg*2二 氯甲烷洗兩次，合并二氯甲烷層用130Kg水洗，合并水層，投入反應(yīng)罐，加入EDTA 0.4Kg，降 溫至0-50 °C，水層待水解。
[0138] 水解工序：
[0139] (6)滴加碳酸鉀溶液，調(diào)整PH=8
[0140] (7)計時反應(yīng) 30min
[0141] (8)加入醋酸鉀90Kg，降溫至0°C后攪拌lOmin
[0142] (9)過濾，用40Kg丙酮淋洗，抽干，得到頭孢地尼鉀鹽。
[0143] 精制工序：
[0144] (10)濾餅投入3L四口瓶，加入2200Kg水，升溫至30-60°C
[0145] (11)加炭 12Kg，EDTA lKg，攪拌30min
[0146] (12)過濾，用300Kg水洗濾餅，濾液投入3L四口瓶，升溫30-60°C
[0147] (13)滴加5 %硫酸，調(diào)pH至2.5，攪拌lh，復(fù)測pH不變
[0148] (14)過濾，用200Kg水洗濾餅，再用60Kg乙醇淋洗，抽干 [0149] (15)出盤，干燥，得到頭孢地尼成品，總收率76 %。
[0150]以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實施例而已，并非對本發(fā)明的技術(shù)方案作任何形式 上的限制。凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實質(zhì)對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修 飾，均仍屬于本發(fā)明的技術(shù)方案的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種頭孢地尼合成工藝，其特征在于包括如下步驟： 縮合工序：用（Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基）-2-乙酰氧亞氨基硫代乙酸（S-2-苯并噻唑） 酯，即頭孢地尼側(cè)鏈酸活性酯，與7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0] 辛-2-烯-2-羧酸，即7-AVCA，進(jìn)行縮合； 水解工序:經(jīng)水解脫去乙酰基保護(hù)，并生成頭孢地尼鉀鹽； 精制工序:頭孢地尼鉀鹽經(jīng)酸處理、析晶，得頭孢地尼成品。2. 如權(quán)利要求1所述合成工藝，其特征在于， 所述縮合工序，是將7-AVCA、頭孢地尼側(cè)鏈酸活性酯、有機(jī)溶劑A投入到反應(yīng)罐內(nèi)，于攪 拌下緩慢滴加入堿液；待滴加完畢后，攪拌至物料全部溶解；取樣檢測7-AVCA的殘留< 〇. 5 %時，向反應(yīng)液中加入定量的有機(jī)溶劑B，攪拌分層，分出的有機(jī)層棄去，水層待水解； 所述水解工序，是向水層中加入碳酸鉀水溶液，調(diào)整pH = 7-9,于攪拌下計時反應(yīng)30分 鐘;反應(yīng)結(jié)束后投入醋酸鉀，降溫甩濾，得到頭孢地尼鉀鹽； 所述精制工序，是將頭孢地尼鉀鹽投入到純化水內(nèi)溶解，加入酸使其析晶，得到頭孢地 尼成品。3. 如權(quán)利要求1所述合成工藝，其特征在于，所述縮合工序具體包括如下步驟： (1) 在反應(yīng)罐中投入30-50Kg 7-AVCA，70-100Kg活性酯，300-500Kg四氫呋喃，100-300Kg水，攪拌降溫至0-50°C ; (2) 滴加堿液18-36Kg; (3) 滴畢，計時反應(yīng)； (4) 全溶時加入0.4Kg EDTA，取樣檢測，7-AVCA彡0.5時反應(yīng)結(jié)束； (5) 加入二氯甲烷500-700Kg攪拌5min，加水100-300Kg攪拌5min，分層，水層用 331.5Kg*2二氯甲烷洗兩次，合并二氯甲烷層，用130Kg水洗，合并水層，投入反應(yīng)罐，加入 EDTA 0.4Kg，降溫至0-50 °C，水層待水解。4. 如權(quán)利要求1所述合成工藝，其特征在于，所述水解工序具體包括如下步驟： (6) 縮合工序所得水層，滴加碳酸鉀溶液，調(diào)整pH=7-9 (7) 計時反應(yīng)30min; (8) 加入醋酸鉀50-100Kg，降溫至0°C后攪拌lOmin; (9) 過濾，用40Kg丙酮淋洗，抽干，得到頭孢地尼鉀鹽。5. 如權(quán)利要求1所述合成工藝，其特征在于，所述精制工序具體包括如下步驟： (10) 頭孢地尼鉀鹽濾餅投入反應(yīng)罐，加入2200Kg水，升溫至30-60 °C ; (11) 加炭12Kg，EDTA lKg，攪拌30min; (12) 過濾，用300Kg水洗濾餅，濾液投入反應(yīng)罐，升溫30-60 °C ; (13) 滴加酸液，調(diào)pH至1.5-2.5，攪拌lh，復(fù)測pH不變； (14) 過濾，用200Kg水洗濾餅，再用60Kg乙醇淋洗，抽干； (15) 出盤，干燥，得到頭孢地尼成品。6. 如權(quán)利要求2所述合成工藝，其特征在于，所述縮合工序中，有機(jī)溶劑A為四氫呋喃或 乙酸乙酯。7. 如權(quán)利要求2所述合成工藝，其特征在于，所述縮合工序中，堿液為三乙胺、氨水或氫 氧化鈉溶液。8. 如權(quán)利要求2所述合成工藝，其特征在于，所述縮合工序中，有機(jī)溶劑B為二氯甲烷或 乙酸乙酯。9. 如權(quán)利要求2所述合成工藝，其特征在于，所述精制工序中，酸液是硫酸、鹽酸、冰醋 酸等。
【文檔編號】C07D501/04GK106008555SQ201610548324
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月30日
【發(fā)明人】張齊, 王臣, 何歡歡, 謝春雷, 張文伯, 趙君彥, 魯紅紅
【申請人】天津醫(yī)藥集團(tuán)津康制藥有限公司