本申請是申請日為2011年2月14日、申請?zhí)枮?01180009095.8(國際申請?zhí)枮閜ct/jp2011/000793)、發(fā)明名稱為“用于治療癡呆的5-ht4受體激動劑”的發(fā)明專利申請的分案申請。

本發(fā)明涉及一種用于治療人體的化合物。具體而言，本發(fā)明涉及一種在治療與腦中的β-淀粉樣肽(abeta)的增加有關以及/或者與腦突觸中的ach水平枯竭有關的癡呆、或者預防或遲緩所述癡呆的發(fā)作或發(fā)展方面有用的具有選擇性5-ht4受體激動的化合物。

本發(fā)明還涉及一種用于治療癡呆的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的化學式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明涉及一種用于治療包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者中的癡呆的方法，所述方法包括將化學式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽給藥于包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者。本發(fā)明進一步涉及一種用于治療包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者中的癡呆的方法，所述方法包括將治療有效量的化學式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽給藥于需要治療的包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者。

背景技術：

通常，人們發(fā)現(xiàn)5-ht4受體激動劑在治療下列多種疾病方面有用，所述疾病例如胃食管反流疾病、腸胃疾病、胃動力障礙、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、腸易激綜合癥(ibs)、便秘、消化不良、食道炎、胃食管疾病、惡心、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、阿爾茨海默氏病(ad)、認知障礙、嘔吐、偏頭痛、神經(jīng)疾病、疼痛、心血管疾病(例如，心力衰竭和心律失常)以及呼吸暫停綜合癥(參考npl1、npl2、npl3、npl4、npl5、npl6和npl7)。

阿爾茨海默氏病是癡呆的最普遍的形式。其診斷記載于由美國精神科學會發(fā)刊的心理障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版(diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders，4thed.，publishedbytheamericanpsychiatricassociation(dsm-iv))。其為臨床特征在于記憶及一般認知功能的進行性喪失，且病理學特征在于細胞外蛋白質(zhì)斑在患者皮質(zhì)及相關腦區(qū)域中的沉積的神經(jīng)變性疾病。過去一直提倡膽堿能假說及abeta假設和tau假說，為了確認ad病因機制，對各種假說都在進行大量研究。

膽堿能假設起源以來經(jīng)過20年的時間，許多研究的數(shù)據(jù)對作為阿爾茨海默氏病中的癡呆癥狀的解釋的膽堿能假設的真實性提出了挑戰(zhàn)(npl8)。這些研究以及乙酰膽堿(ach)在學習和記憶中的新作用導出了“阿爾茨海默氏病的膽堿能假說”。由此提出基底前腦的膽堿能神經(jīng)元的變性以及膽堿能神經(jīng)傳遞在大腦皮質(zhì)和其他區(qū)域中的相關損失成為ad患者中表現(xiàn)出的認知功能退化的很大原因。市售以這種作用機制為基礎，在腦突觸中抑制乙酰膽堿的降解的乙酰膽堿酯酶抑制劑，作為ad治療藥物。

abeta通過包含酶，β-分泌酶和γ-分泌酶的單獨的細胞內(nèi)蛋白質(zhì)分解的事件，由淀粉樣前體蛋白(app)形成。因為由γ-分泌酶介導的蛋白質(zhì)分解部位的可變性，生成各種鏈長的abeta，例如abeta(l-38)、abeta(l-40)及abeta(l-42)。在分泌到細胞外介質(zhì)中之后，abeta形成初期-可溶性聚集體，其被廣泛看作是ad中的主要神經(jīng)毒劑(參考npl9)。結(jié)果生成作為ad的病理學特征的不溶性沉積物及密集的老人斑(npl10)。以這種假設為基礎的多個候補ad療法正在進行臨床試驗，已報道在ad患者中的部分效能(npl11、npl12)。

上述兩種機制，1)腦中乙酰膽堿水平的誘導及2)淀粉樣斑在皮質(zhì)及相關腦區(qū)域的沉積緊接其后的abeta生成的抑制，其為在人體中證實的ad治療的有效機制。機制1)由乙酰膽堿酯酶抑制劑，例如市售的多奈哌齊、加蘭他敏及利凡斯的明進行例示。機制2)由如abeta抗體及分泌酶抑制劑之類的藥物進行例示，它們的效能已通過ad的臨床研究進行了報道。

期待這兩種機制對ad治療表現(xiàn)出不同效能。機制1)使患者的記憶及認知功能恢復，然而其為癥狀療法。另一方面，基于抑制abeta的生成的機制2)應具備在ad患者體內(nèi)產(chǎn)生病性改善療法的神經(jīng)-保護功能。因此，具有兩種作用機制的藥物會成為ad治療中備受矚目的藥物。據(jù)知，本發(fā)明為動物中已清楚證實兩種機制1)及2)的化合物的首例。

尤其文獻中論述了在ad中，5-ht4激動提供上述的治療中提出的兩種機制。接著，合成部分5-ht4激動劑，并通過使用該激動劑來開始非臨床及臨床研究。但是在動物abeta減少研究中均未確認到有效實施例。例如，雖然在臨床階段開發(fā)的prx-03140呈現(xiàn)abeta減少傾向，但這種效能未在動物模型中產(chǎn)生顯著抑制(npl13)。通過利用細胞培養(yǎng)測試了rs67333對abeta分泌的抑制，但在動物中沒有進行測試(npl14)。因此，本發(fā)明是在動物中明確證實上述兩種機制的化合物的首例。

非專利文獻：

{npl1}

bockaertj.etal.，tips13；141-45，1992

{npl2}

forda.petal.，med.res.rev.13：633-62，1993

{npl3}

gulliksong.w.etal.，drugdev.res.26；405-17，1992

{npl4}

richardm.eglenetal.，tips16；391-98，1995

{npl5}

bockaertj.etal.，cnsdrugs1；6-15，1994

{npl6}

romanellim.n.etal.，arzheimforsch./drugres.，43；913-18，1993

{npl7}

kaumanna.j.etal.，naunyn-schmiedebergsarchpharmacol.，344；150-59，1991

{npl8}

fracispetal.，jneurolneurosurgpsychiatry66；137-147，1999

{npl9}

gongyetal.，pnas100；10417-22，2003

{npl10}

hardyjetal.，science297；353-356，2002

{npl11}

mountcetal.，naturemedicine12；780-784，2006

{npl12}

siemerseretal.，clinicalneuropharmacology30；317-325，2007

{npl13}

shachamsetal.，10thicado3-05-03，2006

{npl14}

cho，setal.，experimentalneurology203；274-278，2007

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療人體的化合物。具體而言，本發(fā)明提供一種在治療與腦中的abeta增加有關或與腦突觸中的ach水平枯竭有關的癡呆、或者預防或遲緩癡呆的發(fā)作或發(fā)展方面有用的具有選擇性5-ht4受體激動的化合物。

此外，本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療癡呆的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的化學式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽，本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者中的癡呆的方法，所述方法包括將化學式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽給藥于包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者，本發(fā)明的目的還在于提供一種用于治療包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者中的癡呆的方法，所述方法包括將治療有效量的化學式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽給藥于需要治療的包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者。

本發(fā)明的要點如下：

[1]化學式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者中的癡呆的藥物中的用途：

{化學式1}

上述式中，

het表示b直接鍵合的、具有1個氮原子和4～7個碳原子的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基未被取代或被1～4個獨立地選自由取代基α¹構(gòu)成的組中的取代基所取代；

所述取代基α¹獨立地選自羥基、鹵原子及氨基；

a表示具有1～4個碳原子的亞烷基；

b表示共價鍵或具有1～5個碳原子的亞烷基；

ar表示可任意被1～5個獨立地選自由氫、鹵素、c1-c4烷基、c4-c6環(huán)烷基、-o-c1-c4烷基、-o-雜環(huán)基及-o-ch2-r²構(gòu)成的組中的取代基所取代的芳基；其中，所述c4-c6環(huán)烷基未被取代或被1～4個獨立地選自由羥基、氧代基及c1-c4烷氧基構(gòu)成的組中的取代基所取代；

r²選自由三氟甲基、異丙基及c4-c6環(huán)烷基構(gòu)成的組；其中，所述c4-c6環(huán)烷基未被取代或被1～4個獨立地選自由羥基、氧代基、c1-c4烷氧基及羥基-c1-c4烷基構(gòu)成的組中的取代基所取代；

x表示-o-、-s-、-nh-或-ch2-；

n表示0或1；

m表示0或1；

r獨立地表示

(i)氧代基、羥基、氨基、烷氨基、羧基或四唑基；

(ii)具有3～8個碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基被1～5個獨立地選自由取代基

α²構(gòu)成的組中的取代基所取代，或者

(iii)具有3～8個原子的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基未被取代或被1～5個獨立地選自由取代基β構(gòu)成的組中的取代基所取代，

所述取代基α²獨立地選自羥基、氨基、具有1～4個碳原子的羥基-取代的烷基、羧基、具有1～4個碳原子的烷氧基及四唑基；

所述取代基β獨立地選自羥基、具有1～4個碳原子的羥基-取代的烷基、羧基、氨基、具有1～4個碳原子的烷基、具有1～4個碳原子的氨基-取代的烷基、氨基甲?；八倪蚧?；

p表示1、2或3；

[2][1]的用途，其中，

het表示選自

{化學式2}

及

的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基未被取代或被1～4個獨立地選自由取代基α¹構(gòu)成的組中的取代基所取代；

所述取代基α¹獨立地選自羥基及鹵原子；

a表示具有1～2個碳原子的亞烷基；

b表示具有1～5個碳原子的亞烷基；

ar表示

{化學式3}

r^1a表示異丙基、正丙基或環(huán)戊基，

r^2a表示甲基、氟原子或氯原子；

{化學式4}

r^1b表示具有1～4個碳原子的烷基或鹵原子，

r^2b表示具有1～4個碳原子的烷基；

{化學式5}

r^1c選自由c4-c6環(huán)烷基、雜環(huán)基及-ch2-r^2c構(gòu)成的組；其中，所述c4-c6環(huán)烷基未被取代或被1～4個獨立地選自由羥基、氧代基及c1-c4烷氧基構(gòu)成的組中的取代基所取代；

r^2c選自由三氟甲基、異丙基及c4-c6環(huán)烷基構(gòu)成的組；其中，所述c4-c6環(huán)烷基未被取代或被1～4個獨立地選自由羥基、氧代基、c1-c4烷氧基及羥基-c1-c4烷基構(gòu)成的組中的取代基所取代；

{化學式6}

r^1d為氫原子、鹵原子或c1-c6烷基；

r^2d為c1-c6烷基或c3-c6環(huán)烷基；

{化學式7}

r^1e表示異丙基或環(huán)戊基；

r^2e獨立地表示鹵原子或具有1～4個碳原子的烷基；q為0、1、2、3或4；

{化學式8}

r^1f表示氫原子、鹵原子或c1-c4烷基；

r^2f和r^3f獨立地表示甲基或乙基，或者r^2f和r^3f可一起形成c2-c4亞烷基橋來生成3-5元環(huán)；

{化學式9}

r^1g表示c1-c4烷基、-ch2-c3-c6-環(huán)烷基或c3-c6-環(huán)烷基；

r^2g表示氫原子或鹵原子；

{化學式10}

r^1h表示c1-c4烷基；

r^2h表示氫原子或鹵原子；

q表示1或2；

{化學式11}

{化學式12}

r¹ⁱ表示c1-c4烷基；

r²ⁱ表示氫原子或鹵原子；

r表示1或2；

{化學式13}

r^1j表示c1-c4烷基；

r^2j表示氫原子或鹵原子；或者

{化學式14}

當ar表示

{化學式15}

時，x表示-o-；

當ar表示

{化學式16}

時，n表示1；

m表示0或1；

r獨立地表示

(i)羥基、氨基、烷氨基或羧基；

(ii)具有4～7個碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基被1～3個獨立地選自由取代基

α²構(gòu)成的組中的取代基所取代；或者

(iii)具有5～7個原子的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基未被取代或被1～3個獨立地選自由取代基β構(gòu)成的組中的取代基所取代；

所述取代基α²獨立地選自羥基、羧基、具有1～4個碳原子的烷氧基及四唑基；

所述取代基β獨立地選自羥基、羧基、具有1～4個碳原子的烷基、氨基甲?；八倪蚧?；

p表示1；

[3][2]的用途，其中，

het表示化學式

{化學式17}

的基團，所述基團未被取代或被1個選自由取代基α¹構(gòu)成的組中的取代基所取代；

所述取代基α¹獨立地選自羥基；

a表示亞甲基；

b表示亞甲基；

當ar表示

{化學式18}

時，m表示0；

r獨立地表示

(i)羥基；

(ii)具有4～6個碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基被1～2個獨立地選自由取代基

α²構(gòu)成的組中的取代基所取代，或者

(iii)具有5～6個原子的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基未被取代或被1～2個獨立地選自由取代基β構(gòu)成的組中的取代基所取代，

所述取代基α²獨立地選自羥基、羧基及四唑基；

所述取代基β選自羥基、羧基、具有1～4個碳原子的烷基及四唑基；

p表示1；

[4][3]的用途，其中，

r獨立地表示1，4-二羥基環(huán)己基、羥基環(huán)戊基、羥基四氫吡喃基、四唑基四氫吡喃基、四唑基環(huán)戊基、哌啶基或嗎啉基；

[5][1]的用途，其中，化學式(i)的化合物選自以下：

n-((1-((1-(2h-四唑-5-基)環(huán)戊基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-3-異丙基-2-氧代-2，3-二氫-1h-苯并[d]咪唑-1-甲酰胺；

3-異丙基-n-((1-(2-甲基-2-(2h-四唑-5-基)丙基)哌啶-4-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1h-苯并[d]咪唑-1-甲酰胺；

n-((1-((1-(2h-四唑-5-基)環(huán)戊基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2’-氧代螺[環(huán)戊烷-1，3’-吲哚啉]-1’-甲酰胺；

n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-3-異丙基-2-氧代-2，3-二氫-1h-苯并[d]咪唑-1-甲酰胺；

5-氟-n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；

5-氯-n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；

n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；

n-((1-((反式-1，4-二羥基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；

n-((1-((順式-1，4-二羥基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；

5-溴-n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺草酸鹽；

5-氯-n-((1-((反式-1，4-二羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；

5-氯-n-((1-((反式-1-羥基-4-甲氧基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；

5-氯-n-((1-((順式-1-羥基-4-甲氧基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；

5-氯-n-((1-((1-羥基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；

5-氯-n-((1-(環(huán)己基甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；

5-氟-n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；

5-溴-n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；

n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；

5-氯-n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；

4-((4-(((4-((反式-4-羥基環(huán)己基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氫-2h-吡喃-4-醇；

4-((4-(((4-(((1s，2r)-2-羥基環(huán)己基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氫-2h-吡喃-4-醇；

4-((4-(((4-(((1r，3r)-3-羥基環(huán)戊基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氫-2h-吡喃-4-醇；

4-((4-(((4-(((1s，2r)-2-甲氧基環(huán)戊基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氫-2h-吡喃-4-醇；

4-((4-(((4-(((1s，2r)-2-羥基環(huán)戊基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氫-2h-吡喃-4-醇；

4-((4-(((4-(((1r，2r)-2-甲氧基環(huán)戊基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氫-2h-吡喃-4-醇；

4-((4-(((4-(((1r，2r)-2-羥基環(huán)戊基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氫-2h-吡喃-4-醇；

4-((4-(((4-((1-羥基環(huán)戊基)甲氧基)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氫-2h-吡喃-4-醇；

4-((4-(((4-((四氫-2h-吡喃-4-基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氫-2h-吡喃-4-醇；

4-((4-(((4-異丁氧基苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氫-2h-吡喃-4-醇；

n-(順式-6-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-3-基)-1-異丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺；

n-(順式-6-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-3-基)-1-異丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺；

1-環(huán)丁基-n-(順式-6-[(4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基]哌啶-3-基)-1h-吲唑-3-甲酰胺；

n-((3s，5s)-5-(2-羥基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-1-異丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺；

5-氟-n-((3s，5s)-5-(2-羥基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-1-異丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺；

n-((3s，5s)-5-[(1-羥基環(huán)己基)甲基]吡咯烷-3-基)-1-異丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺；

4-氨基-5-氯-n-((1-((1，4-二羥基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2，3-二氫苯并呋喃-7-甲酰胺；

4-氨基-5-氯-n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2，3-二氫苯并呋喃-7-甲酰胺；

4-氨基-5-氯-n-((1-((1，4-二羥基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-乙氧基苯甲酰胺；

4-氨基-5-氯-2-乙氧基-n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺；

4-氨基-5-氯-n-((1-((1，4-二羥基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺；

4-氨基-5-氯-n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺；

5-氨基-6-溴-n-((1-((四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)色滿-8-甲酰胺；

4-氨基-5-氯-n-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺；

8-氨基-7-氯-n-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁英-5-甲酰胺；

(s)-5-氨基-6-氯-n-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)色滿-8-甲酰胺；

(s)-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-n-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺；

(r)-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-n-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺；

(s)-4-氨基-5-氯-n-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺；

(r)-4-氨基-5-氯-n-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺；

(s)-5-氨基-6-氯-n-((1-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)色滿-8-甲酰胺；

(r)-5-氨基-6-氯-n-((1-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)色滿-8-甲酰胺；

(s)-8-氨基-7-氯-n-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁英-5-甲酰胺；

(r)-8-氨基-7-氯-n-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁英-5-甲酰胺；及

4-氨基-5-氯-n-((1-((四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺、

或其藥學上可接受的鹽；

[6][1]的用途，其中，化學式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽與已知在治療或預防癡呆或其癥狀中有用的一種以上其他化合物聯(lián)合使用；

[7]一種用于治療癡呆的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的[1]中的化學式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽；

[8][7]的藥物組合物，其中，所述藥物組合物還包含治療有效量的已知在治療或預防癡呆或其癥狀中有用的一種以上其他化合物；

[9]一種用于治療包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者中的癡呆的方法，所述方法包括將[1]中的化學式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽給藥于包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者；

[10][9]的方法，其中，所述方法還包括給藥治療有效量的已知在治療或預防癡呆中有用的一種以上其他化合物；

[11]一種用于治療癡呆的方法，所述方法包括將[1]中的化學式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽給藥于需要治療的包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者；

[12][11]的方法，其中，所述方法還包括給藥治療有效量的已知在治療或預防癡呆中有用的一種以上其他化合物；以及

[13]用于治療包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者中的癡呆的[1]中的化學式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽。

發(fā)明效果

目前意外地發(fā)現(xiàn)對5-ht4受體具有較強親和力的本發(fā)明的化合物在治療癡呆中有用。

即，本發(fā)明人以上述的機制1)為基礎，利用大鼠新物體識別測試及大鼠莨若胺-誘導自發(fā)性變化模型確認到本發(fā)明的上述化合物作為用于治療ad的藥物具有理想特性。而且，以上述的機制2)為基礎，在tg2576小鼠中利用定量的abeta-肽確認到本發(fā)明的化合物作為用于治療ad的藥物具有理想特性。

因此，本發(fā)明的化合物在治療癡呆中有用。

附圖說明

圖1是表示新物體識別測試的鑒別指數(shù)的改善的圖表。

圖2是表示自發(fā)性變化的恢復的圖表。

圖3是表示tg2576小鼠中abeta(abeta1-40(左側(cè))或1-42(右側(cè)))減少的圖表。

圖4是表示大鼠海馬中ach濃度(n＝6)的圖表。

具體實施方式

用于治療癡呆的本發(fā)明的化合物為下述化學式(i)或其藥學上可接受的鹽：

{化學式19}

上述式中，

het表示b直接鍵合的、具有1個氮原子和4～7個碳原子的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基未被取代或被1～4個獨立地選自由取代基α¹構(gòu)成的組中的取代基所取代；

所述取代基α¹獨立地選自羥基、鹵原子及氨基；

a表示具有1～4個碳原子的亞烷基；

b表示共價鍵或具有1～5個碳原子的亞烷基；

ar表示可任意被1～5個獨立地選自由氫、鹵素、c1-c4烷基、c4-c6環(huán)烷基、-o-c1-c4烷基、-o-雜環(huán)基及-o-ch2-r²構(gòu)成的組中的取代基所取代的芳基；其中，所述c4-c6環(huán)烷基未被取代或被1～4個獨立地選自由羥基、氧代基及c1-c4烷氧基構(gòu)成的組中的取代基所取代；

r²選自由三氟甲基、異丙基及c4-c6環(huán)烷基構(gòu)成的組；其中，所述c4-c6環(huán)烷基未被取代或被1～4個獨立地選自由羥基、氧代基、c1-c4烷氧基及羥基-c1-c4烷基構(gòu)成的組中的取代基所取代；

x表示-o-、-s-、-nh-或-ch2-；

n表示0或1；

m表示0或1；

r獨立地表示

(i)氧代基、羥基、氨基、烷氨基、羧基或四唑基；

(ii)具有3～8個碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基被1～5個獨立地選自由取代基

α²構(gòu)成的組中的取代基所取代，或者

(iii)具有3～8個原子的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基未被取代或被1～5個獨立地選自由取代基β構(gòu)成的組中的取代基所取代，

所述取代基α²獨立地選自羥基、氨基、具有1～4個碳原子的羥基-取代的烷基、羧基、具有1～4個碳原子的烷氧基及四唑基；

所述取代基β獨立地選自羥基、具有1～4個碳原子的羥基-取代的烷基、羧基、氨基、具有1～4個碳原子的烷基、具有1～4個碳原子的氨基-取代的烷基、氨基甲?；八倪蚧?；

p表示1、2或3。

本發(fā)明的化合物包括溶劑化物、水合物、復合物、多晶型物、前體藥物、異構(gòu)體和同位素標記的化合物。

而且，本發(fā)明提供一種用于治療包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者中的癡呆的藥物組合物，所述治療包括將治療有效量的化學式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽給藥于所述受治者。

此外，本發(fā)明涉及一種用于治療癡呆的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的化學式(i)的喹諾酮羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。

而且，本發(fā)明提供一種用于治療包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者中的癡呆的方法，所述方法包括將治療有效量的化學式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽給藥于需要治療的所述受治者。進一步而言，本發(fā)明提供一種用于治療包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者中的癡呆的方法，所述方法包括將化學式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽給藥于包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者。而且，本發(fā)明提供一種化學式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者中的癡呆的藥物中的用途。

本文使用的術語“動物受治者”包括哺乳動物受治者或非哺乳動物受治者。合適的哺乳動物受治者的實例可包括但不限于：人類、嚙齒類動物、寵物、家畜和靈長類動物。合適的嚙齒類動物可包括但不限于：小鼠、大鼠、倉鼠、沙鼠以及豚鼠。合適的寵物可包括但不限于：貓、狗、兔以及白鼬。合適的家畜可包括但不限于：馬、山羊、綿羊、豬、牛、美洲駝以及羊駝。合適的靈長類動物可包括但不限于：黑猩猩、狐猴、獼猴、狨、蜘蛛猿、松鼠猴和小猿。合適的非哺乳動物受治者的實例可包括但不限于：鳥類、爬行動物、兩棲動物和魚。鳥類的非限定性的實例包括雞、火雞、鴨和鵝。

術語“癡呆”包括：ad及與腦中的abeta-肽的增加和/或ach水平的枯竭有關的其他類型的癡呆，例如血管性癡呆、神經(jīng)變性疾病相關癡呆、帕金森氏病相關癡呆、額顳癡呆、pick綜合癥、彌漫性路易體相關癡呆、外傷性腦損傷或缺血低氧性損傷相關癡呆、抑郁或精神分裂癥相關癡呆、亨廷頓相關癡呆、hiv相關癡呆。術語“癡呆”還包括上述的疾病中與腦中的abeta-肽的增加和/或ach水平的枯竭有關的臨床癥狀，例如認知功能障礙、記憶喪失及行為轉(zhuǎn)變。

本文使用的“het”的術語“雜環(huán)基”是指具有1個氮原子和4～7個碳原子的雜環(huán)基，例如為

{化學式20}

本文使用的“a”中的術語“亞烷基”是指具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈飽和基團，包括亞甲基、亞乙基、正亞丙基、異亞丙基、正亞丁基、異亞丁基、仲亞丁基、叔亞丁基等，但并不限于此?！癮”中的“亞烷基”優(yōu)選為亞甲基、亞乙基或亞丙基，更優(yōu)選為亞甲基或亞乙基，最優(yōu)選為亞甲基。

本文使用的“b”中的術語“亞烷基”是指具有1～5個碳原子的直鏈或支鏈飽和基團，包括亞甲基、亞乙基、正亞丙基、異亞丙基、正亞丁基、異亞丁基、仲亞丁基、叔亞丁基、正亞戊基、異亞戊基、仲亞戊基、叔亞戊基等，但并不限于此。“b”中的“亞烷基”優(yōu)選為具有1～4個碳原子的亞烷基、更優(yōu)選為具有1～3個碳原子的亞烷基，進一步優(yōu)選為亞甲基或亞乙基，更進一步優(yōu)選為亞甲基。

本文使用的“r”中的“烷氨基”的術語“烷基”；“取代基α²”中的“羥基-取代的烷基”及“具有1～4個碳原子的烷氧基”的“烷基”；“取代基β”中的“烷基”；及“取代基β”中的“羥基-取代的烷基”及“氨基-取代的烷基”的“烷基”是指具有1～4個碳原子的直鏈或支鏈飽和基團，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等，但并不限于此。

本文使用的“r”中的術語“環(huán)烷基”是指具有3～8個碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。

本文使用的“r”中的術語“雜環(huán)基”表示環(huán)內(nèi)具有1個以上的雜原子，優(yōu)選具有2～6個碳原子和1～3個雜原子的雜環(huán)，包括氮丙啶基、吖丁啶基、哌啶基、嗎啉基(包括嗎啉代)、吡咯烷基、吡唑啶基、哌嗪基、四氫吡唑基、吡唑啉基、四氫吡喃基等。

本文使用的術語“治療(treating)”是指逆轉(zhuǎn)、緩解、抑制或預防對其應用該術語的疾病或病癥的發(fā)作或發(fā)展或者逆轉(zhuǎn)、緩解、抑制或預防所述疾病或病癥的一種以上癥狀。如上治療(treating)所定義的，本文使用的術語“治療(treatment)”是指治療(treating)的行為。

取代基“r”可鍵合在連接“b基團”和“r基團”的碳原子，例如為以下化學式：

{化學式21}

化學式(i)的優(yōu)選、更優(yōu)選或最優(yōu)選的化合物各自的取代基如下：

het優(yōu)選為選自

{化學式22}

的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基未被取代或被1～4個獨立地選自由取代基α¹構(gòu)成的組中的取代基所取代；

het更優(yōu)選為化學式

{化學式23}

的基團，所述基團未被取代或被1個獨立地選自由取代基

α¹構(gòu)成的組中的取代基所取代；

所述取代基α¹優(yōu)選獨立地選自羥基及鹵原子；所述取代基α¹更優(yōu)選獨立地選自羥基；

a表示具有1～2個碳原子的亞烷基；a更優(yōu)選表示亞甲基；

b表示具有1～5個碳原子的亞烷基；b更優(yōu)選表示具有1～2個碳原子的亞烷基；b最優(yōu)選表示亞甲基；

ar優(yōu)選為

{化學式24}

r^1a表示異丙基、正丙基或環(huán)戊基，

r^2a表示甲基、氟原子或氯原子；

{化學式25}

r^1b表示具有1～4個碳原子的烷基或鹵原子，

r^2b表示具有1～4個碳原子的烷基；

{化學式26}

r^1c選自由c4-c6環(huán)烷基、雜環(huán)基及-ch2-r^2c構(gòu)成的組；其中，所述c4-c6環(huán)烷基未被取代或被1～4個獨立地選自由羥基、氧代基及c1-c4烷氧基構(gòu)成的組中的取代基所取代；

r^2c選自由三氟甲基、異丙基及c4-c6環(huán)烷基構(gòu)成的組；其中，所述c4-c6環(huán)烷基未被取代或被1～4個獨立地選自由羥基、氧代基、c1-c4烷氧基及羥基-c1-c4烷基構(gòu)成的組中的取代基所取代；

{化學式27}

r^1d為氫原子、鹵原子或c1-c6烷基；

r^2d為c1-c6烷基或c3-c6環(huán)烷基；

{化學式28}

r^1e表示異丙基或環(huán)戊基；

r^2e獨立地表示鹵原子或具有1～4個碳原子的烷基；q為0、1、2、3或4；

{化學式29}

r^1f表示氫原子、鹵原子或c1-c4烷基；

r^2f和r^3f獨立地表示甲基或乙基，或者r^2f和r^3f可一起形成c2-c4亞烷基橋來生成3-5元環(huán)；

{化學式30}

r^1g表示c1-c4烷基、-ch2-c3-c6-環(huán)烷基或c3-c6-環(huán)烷基；

r^2g表示氫原子或鹵原子；

{化學式31}

r^1h表示c1-c4烷基；

r^2h表示氫原子或鹵原子；

q表示1或2；

{化學式32}

{化學式33}

r¹ⁱ表示c1-c4烷基；

r²ⁱ表示氫原子或鹵原子；

r表示1或2；

{化學式34}

r^1j表示c1-c4烷基；

r^2j表示氫原子或鹵原子；或者

{化學式35}

當ar表示

{化學式36}

時，x優(yōu)選表示-o-；

當ar表示

{化學式37}

時，n優(yōu)選表示1；

m優(yōu)選表示0或1；當ar表示

{化學式38}

時，m最優(yōu)選表示0；

r優(yōu)選獨立地表示

(i)羥基、氨基、烷氨基或羧基；

(ii)具有4～7個碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基被1～3個獨立地選自由取代基

α²構(gòu)成的組中的取代基所取代，或者

(iii)具有5～7個原子的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基未被取代或被1～3個獨立地選自由取代基β構(gòu)成的組中的取代基所取代，

所述取代基α²優(yōu)選獨立地選自羥基、羧基、具有1～4個碳原子的烷氧基及四唑基；所述取代基α²更優(yōu)選獨立地選自羥基、羧基及四唑基；

所述取代基β優(yōu)選獨立地選自羥基、羧基、具有1～4個碳原子的烷基、氨基甲?；八倪蚧凰鋈〈赂鼉?yōu)選選自羥基、羧基、具有1～4個碳原子的烷基及四唑基；

p優(yōu)選表示1；

r更優(yōu)選獨立地表示

(i)羥基；

(ii)具有4～6個碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基被1～2個獨立地選自由取代基

α²構(gòu)成的組中的取代基所取代；或者

(iii)具有5～6個原子的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基未被取代或被1～2個獨立地選自由取代基β構(gòu)成的組中的取代基所取代；

所述取代基α²獨立地選自羥基、氨基及四唑基，

所述取代基β獨立地選自羥基、具有1～4個碳原子的烷基及四唑基；

p優(yōu)選表示1；

r最優(yōu)選獨立地表示1，4-二羥基環(huán)己基、羥基環(huán)戊基、羥基四氫吡喃基、四唑基四氫吡喃基、四唑基環(huán)戊基、哌啶基或嗎啉基。

最優(yōu)選的化合物為如下：

n-((1-((1-(2h-四唑-5-基)環(huán)戊基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-3-異丙基-2-氧代-2，3-二氫-1h-苯并[d]咪唑-1-甲酰胺；

3-異丙基-n-((1-(2-甲基-2-(2h-四唑-5-基)丙基)哌啶-4-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1h-苯并[d]咪唑-1-甲酰胺；

n-((1-((1-(2h-四唑-5-基)環(huán)戊基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2’-氧代螺[環(huán)戊烷-1，3’-吲哚啉]-1’-甲酰胺；

n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-3-異丙基-2-氧代-2，3-二氫-1h-苯并[d]咪唑-1-甲酰胺；

5-氟-n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；

5-氯-n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；

n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；

n-((1-((反式-1，4-二羥基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；

n-((1-((順式-1，4-二羥基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；

5-溴-n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺草酸鹽；

5-氯-n-((1-((反式-1，4-二羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；

5-氯-n-((1-((反式-1-羥基-4-甲氧基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；

5-氯-n-((1-((順式-1-羥基-4-甲氧基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；

5-氯-n-((1-((1-羥基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；

5-氯-n-((1-(環(huán)己基甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；

5-氟-n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；

5-溴-n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；

n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；

5-氯-n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；

4-((4-(((4-((反式-4-羥基環(huán)己基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氫-2h-吡喃-4-醇；

4-((4-(((4-(((1s，2r)-2-羥基環(huán)己基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氫-2h-吡喃-4-醇；

4-((4-(((4-(((1r，3r)-3-羥基環(huán)戊基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氫-2h-吡喃-4-醇；

4-((4-(((4-(((1s，2r)-2-甲氧基環(huán)戊基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氫-2h-吡喃-4-醇；

4-((4-(((4-(((1s，2r)-2-羥基環(huán)戊基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氫-2h-吡喃-4-醇；

4-((4-(((4-(((1r，2r)-2-甲氧基環(huán)戊基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氫-2h-吡喃-4-醇；

4-((4-(((4-(((1r，2r)-2-羥基環(huán)戊基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氫-2h-吡喃-4-醇；

4-((4-(((4-((1-羥基環(huán)戊基)甲氧基)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氫-2h-吡喃-4-醇；

4-((4-(((4-((四氫-2h-吡喃-4-基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氫-2h-吡喃-4-醇；

4-((4-(((4-異丁氧基苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氫-2h-吡喃-4-醇；

n-(順式-6-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-3-基)-1-異丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺；

n-(順式-6-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-3-基)-1-異丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺；

1-環(huán)丁基-n-(順式-6-[(4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基]哌啶-3-基)-1h-吲唑-3-甲酰胺；

n-((3s，5s)-5-(2-羥基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-1-異丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺；

5-氟-n-((3s，5s)-5-(2-羥基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-1-異丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺；

n-((3s，5s)-5-[(1-羥基環(huán)己基)甲基]吡咯烷-3-基)-1-異丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺；

4-氨基-5-氯-n-((1-((1，4-二羥基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2，3-二氫苯并呋喃-7-甲酰胺；

4-氨基-5-氯-n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2，3-二氫苯并呋喃-7-甲酰胺；

4-氨基-5-氯-n-((1-((1，4-二羥基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-乙氧基苯甲酰胺；

4-氨基-5-氯-2-乙氧基-n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺；

4-氨基-5-氯-n-((1-((1，4-二羥基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺；

4-氨基-5-氯-n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺；

5-氨基-6-溴-n-((1-((四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)色滿-8-甲酰胺；

4-氨基-5-氯-n-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺；

8-氨基-7-氯-n-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁英-5-甲酰胺；

(s)-5-氨基-6-氯-n-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)色滿-8-甲酰胺；

(s)-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-n-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺；

(r)-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-n-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺；

(s)-4-氨基-5-氯-n-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺；

(r)-4-氨基-5-氯-n-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺；

(s)-5-氨基-6-氯-n-((1-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)色滿-8-甲酰胺；

(r)-5-氨基-6-氯-n-((1-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)色滿-8-甲酰胺；

(s)-8-氨基-7-氯-n-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁英-5-甲酰胺；

(r)-8-氨基-7-氯-n-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁英-5-甲酰胺；及

4-氨基-5-氯-n-((1-((四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺、

或其藥學上可接受的鹽。

本發(fā)明的幾種化合物具有非對稱中心。因此，本發(fā)明的化合物不僅能夠以分離的(+)-及(-)-光學活性形式存在，而且還能夠以其外消旋形式存在。所有這些形式均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。個別異構(gòu)體能夠通過公知的方法，例如在最終產(chǎn)物或其中間體的制備中通過光選擇性反應或色譜法分離來獲得。

本發(fā)明還包括同位素標記的化合物，其一個以上原子可被具有與通常在自然界中發(fā)現(xiàn)的原子量或質(zhì)量數(shù)不同的原子量或質(zhì)量數(shù)的原子所替代，除此之外，與化學式(i)中提及的化合物相同?？蓳饺氡景l(fā)明的化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別例如，²h、³h、¹³c、¹⁴c、¹⁵n、¹⁸o、¹⁷o、³¹p、³²p、³⁵s、¹⁸f和³⁶cl。包含上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發(fā)明的化合物、其前體藥物、所述化合物的藥學上可接受的酯和所述化合物、所述酯或所述前體藥物的藥學上可接受的鹽也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明的特定同位素標記的化合物(例如，摻入了例如³h和¹⁴c之類的放射性同位素的那些化合物)在藥物和/或基底組織分布分析中有用。氚氫(即，³h)同位素和碳-14(即，¹⁴c)同位素由于其易于呈現(xiàn)和檢測而特別優(yōu)選。進一步而言，用例如氘(即，²h)之類的較重的同位素取代可提供由較大的代謝穩(wěn)定性產(chǎn)生的治療優(yōu)勢，例如，增加體內(nèi)半衰期或降低劑量需求，因此，在一些情況下可以是優(yōu)選的。本發(fā)明的化學式(i)的同位素標記的化合物及其前體藥物通?？赏ㄟ^實施上述記載的反應式和/或下述實施例及制備中記載的步驟以及通過用容易獲得的同位素標記的試劑取代非同位素標記的試劑來制備。

本發(fā)明包括所獲得的化學式(i)的化合物的鹽的形式。

本發(fā)明的特定化合物能夠形成藥學上可接受的無毒的陽離子?；瘜W式(i)的化合物的藥學上可接受的無毒的陽離子能夠通過常規(guī)技術來制備，例如能夠通過將所述化合物與水或適當?shù)挠袡C溶劑，即乙醇、丙醇、其混合物等中化學計量的適當?shù)膲A或堿土金屬(鈉、鉀、鈣及鎂)氫氧化物或醇鹽接觸來制備。

用于制備化學式(i)的本發(fā)明的酸性化合物的藥學上可接受的堿加成鹽的堿為形成無毒的堿加成鹽的那些鹽，即包含藥學上可接受的陽離子的鹽，例如腺嘌呤、精氨酸、胞嘧啶、賴氨酸、苯明青霉素(benethamine)(即，n-芐基-2-苯乙胺)、芐星青霉素(即，n，n-二芐基乙二胺)、膽堿、二乙醇胺(diolamine)(即，二乙醇胺(diethanolamine))、乙二胺、葡糖胺、甘氨酸、胍、鳥嘌呤、葡甲胺(即，n-甲基葡萄糖胺)、煙酰胺、醇胺(即，乙醇胺)、鳥氨酸、普魯卡因、脯氨酸、吡哆醇、絲氨酸、酪氨酸、纈氨酸及氨丁三醇(即，三或三(羥甲基)氨基甲烷)。堿加成鹽可通過常規(guī)步驟來制備。

只有在本發(fā)明的特定化合物為堿性化合物的情況下才能形成各種無機酸及有機酸和多種多樣的不同鹽。

用于制備化學式(i)的本發(fā)明的堿性化合物的藥學上可接受的酸加成鹽的酸為形成無毒的酸加成鹽的那些酸，即包含藥學上可接受的陰離子的鹽，例如氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、蔗糖酸鹽、安息香酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、右旋樟腦磺酸、乙二磺酸鹽(即，1，2-乙烷二磺酸鹽)、丙酸酯十二烷基硫酸鹽(estolate)(即，月桂基硫酸鹽)、葡庚糖酸鹽(gluceptate)(即，葡庚糖酸鹽(glucoheptonate))、葡萄糖酸鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、xionofoate(即，1-羥基-2-萘甲酸鹽)、羥乙磺酸鹽(即，2-羥基乙烷磺酸鹽)、半乳糖二酸鹽(mucate)(即，galactarate)、2-naphsylate(即，萘磺酸鹽)、硬脂酸鹽、膽酸鹽、葡萄糖醛酸酯、谷氨酸鹽、馬尿酸鹽、乳糖酸鹽、賴氨酸鹽、馬來酸鹽、杏仁酸鹽、萘二磺酸鹽、煙酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、磺基水楊酸、單寧酸鹽、色氨酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽、油酸鹽、苯二甲酸鹽及雙羥萘酸鹽(即，1.1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸酯)。酸加成鹽可通過常規(guī)步驟來制備。

要探討適當?shù)柠}請參考文獻[bergeetal.，j.pharm.sci.，66，1-19，1977]。

還包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)的是化學式(i)的化合物的生物前體(也稱為“前體藥物”)?；瘜W式(i)化合物的生物前體是其化學衍生物，該化學衍生物易于在生物體系中變回化學式(i)的母體化合物。具體而言，化學式(i)的化合物的生物前體在已將該生物前體給藥于包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者(例如，人類受治者)并被所述受治者吸收之后變回化學式(i)的母體化合物。例如，可通過制備羥基的酯來制備包含羥基的化學式(i)的化合物的生物前體。當化學式(i)的化合物包含1個羥基時，只能制備單酯。當化學式(i)的化合物包含2個羥基時，可制備單酯及二酯(其可相同或不同)。當化學式(i)的化合物包含1個或2個羧基時，可制備單酯及二酯(其可相同或不同)。典型的酯為簡單鏈烷酸酯，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等。此外，當化學式(i)的化合物包含羥基時，生物前體能夠通過與酰鹵(例如，新戊酰氯)的反應，使羥基變?yōu)轷Ｑ趸苌?例如，新戊酰氧基衍生物)來制備。

本領域技術人員習知的其他典型的前體藥物包括磷酸鹽、酰胺、酯、硫酯、碳酸鹽及氨基甲酸鹽的制劑。使用前體藥物的進一步的信息可在文獻[pro-drugsasnoveldeliverysystems，vol.14，acssymposiumseries(thiguchiandwstella)]及文獻[bioreversiblecarriersindrugdesign，pergamonpress，1987(ed.ebroche，americanpharmaceuticalassociation)]中找到。

當本發(fā)明的化學式(i)的化合物可形成例如水合物之類的溶劑化物時，這些溶劑化物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

為了治療或預防癡呆，本發(fā)明的化合物的適合劑量水平為活性化合物約0.1mg/天至400mg/天，優(yōu)選為約0.5mg/天至40mg/天，更優(yōu)選為約1mg/天至10mg/天?；衔锟梢悦刻?至4次的方案給藥。然而，在一些情況下，也可使用超出這些限制的劑量。

本發(fā)明的化合物可通過先前說明的上述途徑中的任一種單獨給藥或與藥學上可接受的載體或稀釋劑聯(lián)合給藥，并且這樣的給藥可以單一劑量或多劑量進行。更加具體而言，本發(fā)明的新治療劑可以多種不同的劑型給藥，即，本發(fā)明的新治療劑可與各種藥學上可接受的惰性載體聯(lián)合以形成片劑、膠囊、錠劑、藥片、硬糖、粉末、噴霧劑、霜劑、藥膏、栓劑、膠狀物、凝膠劑、糊劑、洗液、軟膏、水性懸浮液、可注射溶液、酏劑、糖漿等。這些載體包括固體稀釋劑或填充劑、無菌水性介質(zhì)以及各種無毒有機溶劑等。而且，口服藥物組合物可被適當?shù)刈兲鸷?或調(diào)味?？傮w而言，本發(fā)明的治療上有效的化合物在這些劑型中的濃度水平為按重量計5％至70％，優(yōu)選濃度水平為按重量計10％至50％。

對于口服給藥而言，含有各種賦形劑的片劑可與各種崩解劑和造粒粘結(jié)劑一同使用，所述賦形劑例如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫二鉀和甘氨酸，所述崩解劑例如淀粉(優(yōu)選為玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉)、海藻酸和一些硅酸鹽復合物，所述造粒粘結(jié)劑例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。此外，為了壓片的目的，例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石之類的潤滑劑通常非常有用。相似類型的固體組合物還可用作明膠膠囊中的填充劑，在這種關系中優(yōu)選的物質(zhì)還包括乳糖(lactose或milksugar)以及高分子量聚乙二醇。當水性懸浮液和/或酏劑對于口服給藥而言理想時，活性成分可與各種甜味劑或調(diào)味劑、著色劑或染料、乳化劑和/或懸浮劑(如果需要的話)和例如水、乙醇、丙二醇、甘油之類的稀釋劑以及它們的各種類似的組合聯(lián)合。

對于腸胃外給藥而言，可使用本發(fā)明的化合物的芝麻油溶液或花生油溶液或者本發(fā)明的化合物的水性丙二醇溶液。如果需要的話，水性溶液應當適當?shù)鼐彌_(優(yōu)選ph＞8)，并且液體稀釋劑首先提供等滲。這些水性溶液適于靜脈內(nèi)注射的目的。油性溶液適于關節(jié)內(nèi)、肌肉內(nèi)以及皮下注射的目的。所有這些溶液在無菌條件下的制備易于通過本領域技術人員已知的標準制藥技術來完成。此外，根據(jù)標準藥物實踐，當治療皮膚炎癥時，也可局部給藥本發(fā)明的化合物并且優(yōu)選通過霜劑、膠狀物、凝膠劑、糊劑、軟膏等方式局部給藥本發(fā)明的化合物。

作為5-ht4受體激動劑的這些化合物公開于wo2005049608、wo2005073222、wo2006090224、wo2007010390、wo2006/090279、wo2005021539、wo2007048623、wo2007068739及wo2007096352。但是，這些文獻中未公開關于治療癡呆的實施例。

而且，本發(fā)明提供一種用于治療包括哺乳受治者在內(nèi)的動物受治者中的癡呆的藥物組合物，所述治療包括將治療有效量的化學式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽給藥于上述受治者。

此外，本發(fā)明涉及一種用于治療癡呆的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的化學式(i)的喹諾酮羧酸化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。

本發(fā)明還提供一種通過將治療有效量的如上所定義的本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽給藥于需要治療的患者或包括哺乳動物受治者在內(nèi)的動物受治者來治療癡呆或者預防或遲緩癡呆的發(fā)作或發(fā)展的方法，其中，所述癡呆與腦中的abeta的增加有關以及/或者與ach水平的枯竭有關。

另一方面，本發(fā)明提供一種如上所定義的本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療癡呆或預防或延緩癡呆的發(fā)作或發(fā)展的藥物中的用途。

部分藥物的使用局限在ad的特定階段。例如，美金剛只能在ad的重癥階段使用，相反，本發(fā)明的化合物可在ad的所有階段(輕癥階段、中間階段及重癥階段)對患者加以使用。

化學式(i)的化合物可以與已知在治療或預防ad或其癥狀中有用的一個以上的其他化合物聯(lián)合給藥。因此，這種其他化合物包括認知能力提高藥物，例如乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊及加蘭他明)、nmda拮抗劑(例如美金剛)、抗組胺藥(例如dimebon，參考文獻thelancet，372(2008)207-215)、5-ht6拮抗劑(參考文獻[neurotherapeutics，5(2008)458-469])或pde4抑制劑(例如ariflo^tm及公開于wo03/018579、wo01/46151、wo02/074726及wo02/098878的化合物類)。這些其他化合物還包括如抑制素之類的降膽固醇藥，例如辛伐他汀。這些其他化合物同樣也包括如抑制abeta分泌的化合物(包括γ-分泌酶抑制劑、β-分泌酶抑制劑及gsk-3α抑制劑)之類的已知在腦中改變abeta的生成或加工的化合物(“淀粉樣修飾基因”)、抑制abeta聚集的化合物以及選擇性結(jié)合在abeta的抗體。如wo2004/11043中所公開，這些其他化合物還包括生長激素促分泌因子。

{實施例}

化合物列表：

n-((1-((1-(2h-四唑-5-基)環(huán)戊基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-3-異丙基-2-氧代-2，3-二氫-1h-苯并[d]咪唑-1-甲酰胺；

3-異丙基-n-((1-(2-甲基-2-(2h-四唑-5-基)丙基)哌啶-4-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氫-1h-苯并[d]咪唑-1-甲酰胺；

n-((1-((1-(2h-四唑-5-基)環(huán)戊基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2’-氧代螺[環(huán)戊烷-1，3’-吲哚啉]-1’-甲酰胺；

n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-3-異丙基-2-氧代-2，3-二氫-1h-苯并[d]咪唑-1-甲酰胺(化合物a)；

5-氟-n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；

5-氯-n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；

n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；

n-((1-((反式-1，4-二羥基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；

n-((1-((順式-1，4-二羥基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-甲酰胺；

5-溴-n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺草酸鹽；

5-氯-n-((1-((反式-1，4-二羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；

5-氯-n-((1-((反式-1-羥基-4-甲氧基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；

5-氯-n-((1-((順式-1-羥基-4-甲氧基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；

5-氯-n-((1-((1-羥基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；

5-氯-n-((1-(環(huán)己基甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；

5-氟-n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；

5-溴-n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；

n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；

5-氯-n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-1-異丙基-6-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺；

4-((4-(((4-((反式-4-羥基環(huán)己基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氫-2h-吡喃-4-醇；

4-((4-(((4-(((1s，2r)-2-羥基環(huán)己基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氫-2h-吡喃-4-醇；

4-((4-(((4-(((1r，3r)-3-羥基環(huán)戊基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氫-2h-吡喃-4-醇；

4-((4-(((4-(((1s，2r)-2-甲氧基環(huán)戊基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氫-2h-吡喃-4-醇；

4-((4-(((4-(((1s，2r)-2-羥基環(huán)戊基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氫-2h-吡喃-4-醇；

4-((4-(((4-(((1r，2r)-2-甲氧基環(huán)戊基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氫-2h-吡喃-4-醇；

4-((4-(((4-(((1r，2r)-2-羥基環(huán)戊基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氫-2h-吡喃-4-醇；

4-((4-(((4-((1-羥基環(huán)戊基)甲氧基)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氫-2h-吡喃-4-醇；

4-((4-(((4-((四氫-2h-吡喃-4-基)氧)苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氫-2h-吡喃-4-醇；

4-((4-(((4-丁氧基苯并[d]異噁唑-3-基)氧)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氫-2h-吡喃-4-醇；

n-(順式-6-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-3-基)-1-異丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺；

n-(順式-6-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-3-基)-1-異丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺；

1-環(huán)丁基-n-(順式-6-[(4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基]哌啶-3-基)-1h-吲唑-3-甲酰胺；

n-((3s，5s)-5-(2-羥基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-1-異丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺；

5-氟-n-((3s，5s)-5-(2-羥基-2-甲基丙基)吡咯烷-3-基)-1-異丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺；

n-((3s，5s)-5-[(1-羥基環(huán)己基)甲基]吡咯烷-3-基)-1-異丙基-1h-吲唑-3-甲酰胺；

4-氨基-5-氯-n-((1-((1，4-二羥基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2，3-二氫苯并呋喃-7-甲酰胺；

4-氨基-5-氯-n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2，3-二氫苯并呋喃-7-甲酰胺；

4-氨基-5-氯-n-((1-((1，4-二羥基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-乙氧基苯甲酰胺；

4-氨基-5-氯-2-乙氧基-n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺；

4-氨基-5-氯-n-((1-((1，4-二羥基環(huán)己基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺；

4-氨基-5-氯-n-((1-((4-羥基四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺；

5-氨基-6-溴-n-((1-((四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)色滿-8-甲酰胺；

4-氨基-5-氯-n-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺；

8-氨基-7-氯-n-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁英-5-甲酰胺；

(s)-5-氨基-6-氯-n-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)色滿-8-甲酰胺；

(s)-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-n-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺；

(r)-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-n-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺；

(s)-4-氨基-5-氯-n-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺；

(r)-4-氨基-5-氯-n-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺；

(s)-5-氨基-6-氯-n-((1-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)色滿-8-甲酰胺；

(r)-5-氨基-6-氯-n-((1-((四氫呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)色滿-8-甲酰胺；

(s)-8-氨基-7-氯-n-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁英-5-甲酰胺；

(r)-8-氨基-7-氯-n-((1-((四氫呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁英-5-甲酰胺；及

4-氨基-5-氯-n-((1-((四氫-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)苯并呋喃-7-甲酰胺。

實施例1：大鼠新物體識別研究(參考方法：pnas，101(2003)853-858)

將雄性igs大鼠(9周齡，charlesriverlaboratoriesjapan，inc.)用于本研究。在訓練試驗之前60分鐘及記憶試驗之前60分鐘，口服給藥化合物a和多奈哌齊鹽酸鹽(參考物質(zhì))。每組動物數(shù)量為15。將底面鋪有鋸木屑的開放式箱體(40×40×40cm)用于本研究。關于訓練試驗，讓動物探測2個同一物體(a1和a2)3分鐘。物體為外形、顏色及大小不同的塑料“樂高磚(legobricks)”。使用空中攝像機及dvd記錄器監(jiān)控并記錄動物行為。在訓練試驗之后經(jīng)過24小時后，進行記憶試驗。將1個復制的熟悉物體(a3)及新物體(b)放在與訓練試驗相同的位置，讓動物探測物體3分鐘。使用空中攝像機及dvd記錄器監(jiān)控并記錄動物行為。

物體探測規(guī)定為鼻子以＜1cm的距離朝向物體以及/或者用鼻子接觸物體。dvd影像由不了解處理條件的觀察人員分析。為了評價認知能力，對探測熟悉(ta3)及新(tb)物體所需的時間及鑒別指數(shù)(di；(tb-ta3)/(tb+ta3))進行分析。預認知效果(pro-cognitiveeffect)規(guī)定為增加的di及增加的tb和/或減少的ta3。為了評價探測能力的整體水平，對探測兩個物體所需的總時間進行分析。

關于化合物a，利用巴特利特檢驗，接著利用鄧尼特多重比較檢驗對鑒別指數(shù)進行分析。與介質(zhì)-處理組相比，0.1、0.3、1mg/kg的化合物a-處理組中的鑒別指數(shù)具有統(tǒng)計學意義(*p＜0.05、**p＜0.01)。關于多奈哌齊，利用f-檢驗，接著利用學生t-檢驗對鑒別指數(shù)進行分析。與介質(zhì)-處理組相比，多奈哌齊-處理組中的鑒別指數(shù)具有統(tǒng)計學意義(^#p＜0.05)(參考圖1)。

在大鼠的該新物體識別研究中，對記載于化合物列表的化合物進行類似處理。在所有情況下均觀察到鑒別指數(shù)的改善。

實施例2：大鼠中的自發(fā)性變化檢驗(參考方法：eur.j.pharmacol.，236(1993)341-345)

將雄性igs大鼠(6周齡，charlesriverlaboratoriesjapan，inc.)用于本研究。在給藥測試物質(zhì)或介質(zhì)之后經(jīng)過30分鐘后，腹腔給藥莨若胺溶液或鹽水。注射之后經(jīng)過30分鐘后，將大鼠朝向臂末端放在一個臂的末端，在檢驗期間8分鐘內(nèi)，讓大鼠自由穿過迷宮。手動記錄進臂順序。變化規(guī)定為連續(xù)選擇進入所有的3個臂。作為自發(fā)性變化能力的指標的變化率(percentalteration)計算為(變化數(shù)/進臂總數(shù)-2)×100。

調(diào)查了化合物a對大鼠中莨若胺-誘導的自發(fā)性變化能力損傷的作用。變化率中，鹽水-及莨若胺-處理組的值分別為75.2％及53.9％。通過莨若胺的注射，變化率顯著減少(p＜0.01)。在與介質(zhì)-處理組比較時，0.3及1mg/kg劑量的化合物a使變化率顯著增加(p＜0.01)。0.1及3mg/kg劑量的化合物a呈現(xiàn)改善的傾向而無統(tǒng)計意義(參考圖2)。

在大鼠中的該自發(fā)性變化檢驗中，對記載于化合物列表的化合物進行類似處理。在所有情況下均觀察到自發(fā)性變化的恢復。

實施例3：tg2576小鼠中的abeta減少(參考方法：j.neurosci21(2001)372-381)

從taconicfarms(產(chǎn)品目錄#001349-tf)購入表達具有瑞典型突變(appswe)的人淀粉樣前體蛋白(app)基因的雌性tg2576小鼠。

對tg2576小鼠(實驗初期為31周齡)口服給藥3周，每天2次(bid)0.1、1或10mg/kg的化合物a，所述化合物為由0.5％甲基纖維素及0.1％tween80組成的介質(zhì)中的化合物。最后劑量之后經(jīng)過3小時后，讓小鼠安樂死。收集腦組織，在含有1％chaps和蛋白酶抑制劑的5-體積的冰冷tbs緩沖液(50mmtris-hcl)中均質(zhì)化。在14，000g且4℃下，將均質(zhì)物離心分離10分鐘，收集上清液作為abeta的可溶性池。將粒狀物溶解在5m胍的tbs緩沖液中的初始體積中，收集生成的均質(zhì)物作為abeta的不溶性池。按照制造商的指示，使用市售elisa試劑盒將abeta1-40及abeta1-42定量化。測定進行2次。腦中的abeta的最終值以毫微克/克濕潤腦重量表示。通過可溶性及不溶性abeta水平的值相加來獲得總abeta水平。

將結(jié)果總結(jié)在圖3。通過以1及10mg/kgbid的劑量給藥3周化合物a，顯著減少tg2576小鼠中腦的abeta1-40總水平，并且也劑量依賴性且實質(zhì)上減少腦的abeta1-42總水平。

在tg2576小鼠中，在該abeta減少方面，對記載于化合物列表的化合物進行類似處理。在所有情況下均觀察到abeta減少。

實施例4：大鼠中的海馬ach釋放的增加

在雄性wistar大鼠中利用微量透析法測試化合物a對大鼠海馬(hip)的ach水平帶來的影響。開始實驗前一天，麻醉大鼠將導向套管植入背側(cè)hip。手術之后經(jīng)過1天后，通過導向套管將透析探針插入hip內(nèi)，灌流含有148mmnacl、2.7mmkcl、1.2mmcacl2、0.85mmmgcl2以及100nm毒扁豆堿的人工腦脊髓液(acsf)。在1h平衡期間之后，開始收集樣本。每隔20分鐘收集流出餾分。在收集6個穩(wěn)定的基準值餾分之后，用含有100nm毒扁豆堿以及化合物a的acsf代替灌流液120分鐘，接著，再替換成只包含100nm毒扁豆堿的acsf。接著，利用具有電化學檢測系統(tǒng)的高效液相色譜法對透析餾分進行分析。使用異丙基高膽堿(homocholine)作為內(nèi)標。由ach/iphc的峰值高度比計算各透析液樣本中的ach的量。以由注入藥物之前的3個樣本的平均數(shù)計算出的基準值的百分比表示ach含量。

將結(jié)果總結(jié)在圖4。通過將化合物a直接注射到大鼠hip中來使ach濃度增加到187％。

對記載于化合物列表的化合物類似地進行這種ach微量透析研究。在所有情況下均觀察到ach水平的增加。

(圖1～圖4的符號說明)

(圖1)

鑒別指數(shù)定義為除以總探測時間的對物體的探測時間之差。

化合物a：利用巴特利特檢驗，接著利用鄧尼特多重比較檢驗對鑒別指數(shù)進行分析(相對于介質(zhì)，*p＜0.05、**p＜0.01)。

關于多奈哌齊(dpz)，利用f-檢驗，接著利用學生t-檢驗對鑒別指數(shù)進行分析(相對于介質(zhì)，^#p＜0.05)。

(圖2)

n＝15，平均±s.e.m

⁺⁺p＜0.01；相對于正常對照組(學生t-檢驗)

**p＜0.01；相對于莨若胺對照組(鄧尼特檢驗)

在各處理組之間未觀察到總進臂的顯著變化。

(圖3)

介質(zhì)，1及10mg/kg臂(n＝10)，0.1mg/kg臂(n＝9)，平均±s.e.m

*p＜0.05；單向方差分析，接著鄧尼特事后分析

(圖4)

以由注入藥物之前的3個樣本的平均數(shù)計算的基準值百分比表示ach含量。

產(chǎn)業(yè)上的可利用性

根據(jù)本發(fā)明，化學式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽在治療癡呆中有用。

本申請引用的所有公開出版物(包括但不限于：授權的專利、專利申請和期刊論文)中的每一個的全部內(nèi)容通過引用并入本文。雖然本發(fā)明已通過公開的實施方式進行了描述，但是本領域技術人員易于理解的是具體實驗細節(jié)僅僅是對本發(fā)明的舉例說明。應當理解，在不背離本發(fā)明的實質(zhì)的前提下可進行各種改變。因此，本發(fā)明僅由隨后的權利要求來限定。