本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有1,6-二氫吡啶-3(2h)-酮結(jié)構(gòu)的新型抗血小板聚集藥物的制備方法。

背景技術(shù)：

二氫吡啶是一種新型多功能的含氮雜環(huán)化合物，具有廣泛的生物學(xué)功能，在醫(yī)學(xué)上用作心血管疾病的防治保健藥物，有治療脂肪肝、中毒性肝炎、抗衰老、防早熟等作用。二氫吡啶最初由前蘇聯(lián)科學(xué)家合成并應(yīng)用，因其具有天然抗氧化劑ve的某些作用，最早在20世紀30年代，主要用作動植物油的抗氧化劑，70年代，前蘇聯(lián)拉脫維亞專家們發(fā)現(xiàn)其具有促進畜禽生長作用以來，世界各國相繼展開了相關(guān)研究，并發(fā)現(xiàn)二氫吡啶有促進畜禽生長、改善畜禽產(chǎn)品品質(zhì)、提高畜禽繁殖性能及防病等功能。二氫吡啶類衍生物其中一個重要的研究熱點是作為鈣拮抗劑，二氫吡啶類鈣拮抗劑可阻滯ca²⁺進入細胞內(nèi)，降低細胞內(nèi)ca²⁺的濃度，抑制ca²⁺調(diào)節(jié)的細胞功能產(chǎn)生心臟負性肌力、負性頻率、負性傳導(dǎo)、平滑肌松弛的抑制作用。在多年的臨床應(yīng)用中，人們逐漸發(fā)現(xiàn)二氫吡啶類ca²⁺拮抗劑不僅可以治療高血壓和心絞痛，還有抗動脈粥樣硬化和心血管保護等功能，其作用機制不僅是抑制鈣內(nèi)流，還與no及抗氧化等有關(guān)。因此，為了發(fā)現(xiàn)新型的二氫吡啶類藥物，本發(fā)明合成了一系列新型含有1,6-二氫吡啶-3(2h)-酮結(jié)構(gòu)的藥物分子，我們發(fā)現(xiàn)其對抗血小板聚集具有良好的活性。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種合成方法簡單、分子結(jié)構(gòu)新穎的含有1,6-二氫吡啶-3(2h)-酮結(jié)構(gòu)的新型抗血小板聚集藥物制備方法。

本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，一種含有1,6-二氫吡啶-3(2h)-酮結(jié)構(gòu)的新型抗血小板聚集藥物的制備方法制備方法，其特征在于具體步驟為：

a、3,4-二氯苯甲醛和丙酮在固體酸性催化劑hzsm-5的作用下發(fā)生羥醛縮合反應(yīng)得到3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮；

b、3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮在加成定位催化劑碘化銀的作用下與氨氣發(fā)生加成反應(yīng)得到3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮；

c、3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮與(boc)2o反應(yīng)對氨基進行保護得到3-boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮；

d、3-boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮與3,5-二(三氟甲基)苯甲醛在licl和dipea的作用下反應(yīng)得到1-(3,4-二氯苯基)-2-boc-氨基-3-羰基-4-烯-5-(3,5-雙三氟甲基苯基)-戊烷；

e、1-(3,4-二氯苯基)-2-boc-氨基-3-羰基-4-烯-5-(3,5-雙三氟甲基苯基)-戊烷在正丁基氫化錫的作用下進行烯烴加氫反應(yīng)得到1-(3,4-二氯苯基)-2-boc-氨基-3-羰基-5-(3,5-雙三氟甲基苯基)-戊烷；

f、1-(3,4-二氯苯基)-2-boc-氨基-3-羰基-5-(3,5-雙三氟甲基苯基)-戊烷在酸性條件下脫去boc基團得到1-(3,4-二氯苯基)-2-氨基-3-羰基-5-(3,5-雙三氟甲基苯基)-戊烷；

g、1-(3,4-二氯苯基)-2-氨基-3-羰基-5-(3,5-雙三氟甲基苯基)-戊烷與氯乙醛在堿性環(huán)境下發(fā)生縮合成環(huán)反應(yīng)得到化合物

h、與氯化鋅在超聲波反應(yīng)器中發(fā)生配合反應(yīng)得到化合物

進一步限定，步驟a的具體過程為：在反應(yīng)容器中將3,4-二氯苯甲醛加入到丙酮中，再加入固體酸性催化劑hzsm-5，在氮氣保護下加熱至回流，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，降至室溫，抽濾反應(yīng)液，在真空條件下蒸除未反應(yīng)完的丙酮得到3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮。

進一步限定，步驟b的具體過程為：將3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮加入到高壓反應(yīng)釜中，再加入溶劑環(huán)己烷和加成定位催化劑碘化銀，然后向反應(yīng)釜中通入液氨，使反應(yīng)釜中的壓力達到0.2mpa，升溫至50℃進行反應(yīng)，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，排出未反應(yīng)完的氨氣，真空蒸除溶劑，加入純凈水，用氯仿萃取反應(yīng)液多次，合并有機相后蒸除氯仿得到3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮。

進一步限定，步驟c的具體過程為：在反應(yīng)容器中將3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮加入到水中，再加入naoh，反應(yīng)在室溫下進行，然后滴加叔胺丁基醇，滴加完畢后加入(boc)2o，在室溫下攪拌過夜，反應(yīng)結(jié)束后，用二氯甲烷萃取反應(yīng)液，然后合并有機相，濃縮得到3-boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮。

進一步限定，步驟d的具體過程為：在反應(yīng)容器中將3-boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮和真空干燥過的licl加入到乙腈中，然后加入n,n-二異丙基乙胺，反應(yīng)在室溫下進行，然后加入溶解在四氫呋喃中的3,5-二(三氟甲基)苯甲醛，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全后加入水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有機相并用無水na2so4干燥，減壓濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱色譜分離得到1-(3,4-二氯苯基)-2-boc-氨基-3-羰基-4-烯-5-(3,5-雙三氟甲基苯基)-戊烷。

進一步限定，步驟e的具體過程為：在反應(yīng)容器中將1-(3,4-二氯苯基)-2-boc-氨基-3-羰基-4-烯-5-(3,5-雙三氟甲基苯基)-戊烷溶解在甲苯中，然后加入正丁基氫化錫，在氮氣保護下回流反應(yīng)，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全后加入水，然后用氯仿萃取，合并有機相并用無水na2so4干燥，反應(yīng)液濃縮，經(jīng)硅膠柱色譜分離得到1-(3,4-二氯苯基)-2-boc-氨基-3-羰基-5-(3,5-雙三氟甲基苯基)-戊烷。

進一步限定，步驟f的具體過程為：在反應(yīng)容器中將1-(3,4-二氯苯基)-2-boc-氨基-3-羰基-5-(3,5-雙三氟甲基苯基)-戊烷溶解在hcl/ch3oh混合溶液中，在室溫下攪拌反應(yīng)2h，減壓濃縮除去溶劑得到白色固體1-(3,4-二氯苯基)-2-氨基-3-羰基-5-(3,5-雙三氟甲基苯基)-戊烷。

進一步限定，步驟g的具體過程為：在反應(yīng)容器中將1-(3,4-二氯苯基)-2-氨基-3-羰基-5-(3,5-雙三氟甲基苯基)-戊烷加入到dmf中，再加入氯乙醛和甲醇鉀，氮氣保護反應(yīng)體系，緩慢加熱至回流，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入飽和氯化鈉溶液洗滌反應(yīng)液，用二氯甲烷萃取，合并有機相，再用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，蒸除有機相中溶劑得到1-(3,4-二氯苯基)-2-酰胺基-3,4-(1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-雙三氟甲基苯基)-戊烷類化合物粗品，粗品用體積比為3:1的甲醇與水的混合液重結(jié)晶得到

進一步限定，步驟h的具體過程為：步驟i的具體過程為：向安裝有攪拌裝置的超聲波反應(yīng)容器中通入氮氣，然后加入溶有的二氯甲烷溶液，加入氨水后，于25℃向超聲波反應(yīng)容器中滴加溶有氯化鋅的甲醇溶液，滴加過程中開啟攪拌裝置和超聲波發(fā)生裝置，超聲波發(fā)生裝置的設(shè)定頻率為80khz，滴加完后溶液為澄清狀態(tài)，停止攪拌，保持超聲波發(fā)生裝置繼續(xù)工作，降溫至0℃靜置反應(yīng)液，打開超聲波反應(yīng)容器上的排氣孔，保持通入的氮氣從排氣孔排出，使氮氣伴隨反應(yīng)溶劑排出超聲波反應(yīng)容器，有無色晶體析出，5h后析晶完全，抽濾反應(yīng)液，濾餅用甲醇洗滌多次以洗去多余的氯化鋅，濾餅在室溫下晾干后得到化合物

本發(fā)明所述的一種含有1,6-二氫吡啶-3(2h)-酮結(jié)構(gòu)的新型抗血小板聚集藥物的合成路線為：

本發(fā)明所述的一種含有1,6-二氫吡啶-3(2h)-酮結(jié)構(gòu)的新型抗血小板聚集藥物在制備抗血小板聚集藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明具有以下優(yōu)點：(1)該反應(yīng)所得的藥物分子化合物化合物均是文獻尚未報道過的新產(chǎn)物；(2)所得產(chǎn)物通過活性測定，具有顯著的抗血小板聚集活性；(3)起始原料、催化劑和溶劑均為已工業(yè)化的化學(xué)品，價廉易得；(4)制備過程工藝簡單，易于控制，目標(biāo)產(chǎn)物收率高且重復(fù)性好。

具體實施方式

以下通過實施例對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進一步詳細說明，但不應(yīng)該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

實施例1

在反應(yīng)瓶中，把3,4-二氯苯甲醛17g加入到丙酮200ml中，再加入固體酸性催化劑hzsm-55g，在氮氣保護下，加熱至回流反應(yīng)一段時間，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，降至室溫，抽濾反應(yīng)液，在真空條件下蒸除未反應(yīng)完的丙酮得到產(chǎn)物3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮15g，固體酸性催化劑hzsm-5可以回收套用；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.93(d,j＝12.0hz,1h),7.66(d,j＝8.0hz,1h),7.34(s,1h),7.29(s,1h),6.68(s,1h),2.86(s,3h)。

實施例2

把3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮20g加入到高壓反應(yīng)釜中，再加入環(huán)己烷300ml和加成定位催化劑碘化銀4g，反應(yīng)釜中通入液氨，使反應(yīng)釜中的壓力達到0.2mpa，升溫至50℃反應(yīng)一段時間，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，緩慢排出未反應(yīng)完的氨氣，真空蒸除溶劑，加入一定量的純凈水，用氯仿萃取反應(yīng)液多次，合并有機相后蒸除氯仿得到3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮17g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.71(d,j＝4.0hz,1h),7.42(d,j＝4.0hz,1h),7.11(s,1h),5.18(s,2h),3.89(s,1h),3.21-3.17(m,2h),2.23(s,3h)。

實施例3

在反應(yīng)瓶中，把3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮23g加入到水300ml中，然后加入naoh10g，反應(yīng)在室溫下反應(yīng)一段時間，然后滴加叔胺丁基醇10ml，滴加完畢后加入(boc)2o20g，在室溫下過夜攪拌。反應(yīng)結(jié)束后，用二氯甲烷100ml萃取反應(yīng)液三次，然后合并有機相，濃縮得到3-boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮21g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.71(d,j＝4.0hz,1h),7.42(d,j＝4.0hz,1h),7.11(s,1h),5.18(s,2h),3.89(s,1h),3.21-3.17(m,2h),2.23(s,3h)。

實施例4

在反應(yīng)瓶中，把3-boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮33g和真空干燥過的licl5g加入到乙腈300ml中，然后加入n,n-二異丙基乙胺50ml，反應(yīng)在室溫下攪拌1h后加入溶解在四氫呋喃中的3,5-二(三氟甲基)苯甲醛30g，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全后加入一定量的水，然后用乙酸乙酯200ml萃取三次，合并有機相并用無水na2so4干燥，減壓濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱色譜(體積比石油醚/乙酸乙酯＝20/1～10/1)分離得到1-(3,4-二氯苯基)-2-boc-氨基-3-羰基-4-烯-5-(3,5-雙三氟甲基苯基)-戊烷49g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.13(s,1h),7.81-7.76(m,2h),7.43(d,j＝4.0hz,1h),5.18(s,2h),4.62(s,1h),3.21-3.17(m,2h),2.17(s,3h),1.39(s,9h)。

實施例5

在反應(yīng)瓶中，把1-(3,4-二氯苯基)-2-boc-氨基-3-羰基-4-烯-5-(3,5-雙三氟甲基苯基)-戊烷10g溶解在甲苯20ml中，然后加入正丁基氫化錫7g，在氮氣保護下回流反應(yīng)，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全后加入一定量的水，然后用氯仿100ml萃取兩次，合并有機相并用無水na2so4干燥，反應(yīng)液濃縮，經(jīng)硅膠柱色譜(體積比石油醚/乙酸乙酯＝20/1～10/1)得到1-(3,4-二氯苯基)-2-boc-氨基-3-羰基-5-(3,5-雙三氟甲基苯基)-戊烷6g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.11(s,1h),7.81-7.76(m,2h),7.62(s,1h),7.57(d,j＝4.0hz,1h),7.51-7.47(m,3h),6.88(s,1h),3.21-3.18(m,1h),2.83-2.78(m,4h),1.37(s,9h)。

實施例6

在反應(yīng)瓶中，把1-(3,4-二氯苯基)-2-boc-氨基-3-羰基-5-(3,5-雙三氟甲基苯基)-戊烷55g溶解在hcl/ch3oh1000ml中，在室溫下攪拌反應(yīng)2h，減壓濃縮除去溶劑得到白色固體1-(3,4-二氯苯基)-2-氨基-3-羰基-5-(3,5-雙三氟甲基苯基)-戊烷鹽酸鹽50g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.06(s,1h),7.77-7.73(m,2h),7.62(s,1h),7.57(d,j＝4.0hz,1h),7.51-7.47(m,2h),6.88(s,1h),3.21-3.18(m,1h),2.83-2.81(m,2h),2.71-2.69(m,2h),1.36(s,9h)。

實施例7

在反應(yīng)瓶中，把1-(3,4-二氯苯基)-2-氨基-3-羰基-5-(3,5-雙三氟甲基苯基)-戊烷鹽酸鹽48g(0.1mol)加入dmf500ml中，再加入氯乙醛水溶液20g(0.11mol)和甲醇鉀20g，氮氣保護反應(yīng)體系，緩慢加熱至回流，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加入飽和氯化鈉溶液洗滌反應(yīng)液，用二氯甲烷萃取，合并有機相，再用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，蒸除有機相中溶劑得到1-(3,4-二氯苯基)-2-酰胺基-3,4-(1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-雙三氟甲基苯基)-戊烷類化合物粗品，粗品用體積比為3:1的甲醇與水的混合液重結(jié)晶得到52g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.07-8.02(m,2h),7.71-7.65(m,3h),7.67(s,1h),6.41(s,1h),3.89(s,1h),3.77-3.75(m,2h),3.21-3.18(m,2h),2.83-2.78(m,2h),1.72(s,1h)。

實施例8

向安裝有攪拌裝置的超聲波反應(yīng)容器中通入氮氣，然后加入溶有的二氯甲烷溶液，加入氨水后，于25℃向超聲波反應(yīng)容器中滴加溶有氯化鋅的甲醇溶液，滴加過程中開啟攪拌裝置和超聲波發(fā)生裝置，超聲波發(fā)生裝置的設(shè)定頻率為80khz，滴加完后溶液為澄清狀態(tài)，停止攪拌，保持超聲波發(fā)生裝置繼續(xù)工作，降溫至0℃靜置反應(yīng)液，打開超聲波反應(yīng)容器上的排氣孔，保持通入的氮氣從排氣孔排出，使氮氣伴隨反應(yīng)溶劑排出超聲波反應(yīng)容器，有無色晶體析出，5h后析晶完全，抽濾反應(yīng)液，濾餅用甲醇洗滌多次以洗去多余的氯化鋅，濾餅在室溫下晾干后得到化合物

實施例9

抗血小板聚集活性測試

選用健康雄性兔子，隨機分組。設(shè)正常及噻氯匹定對照組，灌胃給藥，劑量30mg/kg^-1。正常對照組給予等量質(zhì)量濃度為0.5％的cmc-na。給藥后2h，腹腔注射40mg/kg^-1戊巴比妥鈉(1ml/kg^-1)麻醉，采集兔子心臟部位血液，用質(zhì)量濃度為3.8％的枸櫞酸鈉抗凝，分別制備富血小板血漿(prp)和貧血小板血漿(ppp)，將二磷酸腺苷(終濃度：1.5μmol/l^-1)加入以誘導(dǎo)血小板聚集，在37℃下檢測相對透光率5分鐘，觀測期間的最大影響被用于計算誘導(dǎo)的血小板最大聚集率和抑制率。抑制率(％)＝(對照組的聚集最大值-測試組的聚集最大值)/對照組的聚集最大值*100％。

由上表可見，我們合成的化合物抗血小板聚集效果優(yōu)于噻氯匹定。

綜上所述，本發(fā)明提供了一種含有1,6-二氫吡啶-3(2h)-酮結(jié)構(gòu)的新型抗血小板聚集藥物的制備方法，這是該類化合物該用途的首次發(fā)現(xiàn)，具有重大的研發(fā)潛力。

以上實施例描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征及優(yōu)點，本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明原理的范圍下，本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變化和改進均落入本發(fā)明保護的范圍內(nèi)。