本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮椤?00680002166.0”，申請(qǐng)日為2006年1月11日，發(fā)明名稱為“運(yùn)輸干擾素-β的方法”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考

本申請(qǐng)要求2005年1月12日提交的美國(guó)流水號(hào)60/643,273的優(yōu)先權(quán)。在此收入上述申請(qǐng)的完整內(nèi)容。

本發(fā)明涉及用于存儲(chǔ)和運(yùn)輸(delivery)干擾素-β的方法。

發(fā)明背景

干擾素是由大多數(shù)動(dòng)物細(xì)胞響應(yīng)多種誘導(dǎo)物而分泌的單鏈多肽，其中誘導(dǎo)物包括病毒、促分裂原和多核苷酸。干擾素參與細(xì)胞功能的調(diào)控，而且具有抗病毒、抗增殖和免疫調(diào)控特性。天然的人干擾素分為三大類：干擾素-α(白細(xì)胞)、干擾素-β(成纖維細(xì)胞)和干擾素-γ(免疫)。天然干擾素-β主要由二倍體成纖維細(xì)胞生成，類淋巴母細(xì)胞生成較少的量。

干擾素-β是一種糖蛋白。它的遺傳核酸和氨基酸序列已經(jīng)測(cè)定(houghtonet.al.，“thecompleteaminoacidsequenceofhumanfibroblastinterferonasdeducedusingsyntheticoligodeoxyribonucleotideprimersofreversetranscriptase”，nucleicacidsresearch，8，pp.2885-94(1980)；t.taniguchietal.，“thenucleotidesequenceofhumanfibroblastdna”，gene，10，pp.11-15(1980))。已經(jīng)生成和表征了重組干擾素-β。

干擾素-β展現(xiàn)出多種生物學(xué)和免疫學(xué)活性，諸如抗病毒、抗腫瘤和抗癌。干擾素-β-1a在美國(guó)獲得銷售批準(zhǔn)，用于治療多發(fā)性硬化，商標(biāo)為

發(fā)明概述

一般而言，本發(fā)明涉及用于存儲(chǔ)和運(yùn)輸干擾素-β溶液的方法，使得所存儲(chǔ)溶液中聚集金屬(aggregatingmetal)的濃度低于500ppb(partsperbillion)。聚集金屬包括鐵、銅、鎳、鉬和鎢。可用于存儲(chǔ)干擾素-β的裝置包括但不限于注射器、管、瓶、袋、等等。

在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于存儲(chǔ)和運(yùn)輸干擾素-β溶液的方法，包括提供包括用于容留溶液的腔體(housing)的裝置和將干擾素-β溶液填入所述腔體。在充滿所述溶液后，所述腔體將濃度低于500ppb的聚集金屬釋放到所述溶液中。

在另一個(gè)方面，所述腔體釋放到所述溶液中的幾種聚集金屬的總濃度低于500ppb、低于250ppb、低于約100ppb、低于約75ppb、低于約50ppb或低于約25ppb。

在還有一個(gè)方面，本發(fā)明的特色為用于存儲(chǔ)和運(yùn)輸干擾素-β溶液的方法，包括提供包括用于容留溶液的腔體的裝置和將干擾素-β溶液填入所述腔體。在充滿所述溶液后，存儲(chǔ)后溶液中由聚集金屬引起的干擾素-β的聚集低于15％、低于10％、低于5％、低于2％。

在還有一個(gè)方面，本發(fā)明的特色為用于存儲(chǔ)和運(yùn)輸干擾素-β溶液的裝置，包括用于容留干擾素-β溶液的腔體和干擾素-β溶液，其中所述腔體將總濃度低于500ppb、低于250ppb、低于約100ppb、低于約75ppb、低于約50ppb、或低于約25ppb的多種聚集金屬釋放到所述溶液中的。

在這個(gè)方面的一個(gè)實(shí)施方案中，存儲(chǔ)后所述腔體中所含的干擾素-β溶液中由聚集金屬引起的干擾素-β的聚集低于15％、低于10％、低于5％、低于2％。

這些方面的實(shí)施方案包括如下一個(gè)或多個(gè)。在所述溶液在所述腔體中容留超過約10分鐘、超過約120分鐘、超過約360分鐘、超過約480分鐘后，所述腔體釋放的一種聚集金屬的濃度或者幾種聚集金屬的總濃度低于500ppb。在所述溶液在所述腔體中容留約120分鐘至約480分鐘或約300分鐘至約420分鐘后，所述腔體釋放的一種聚集金屬的濃度或者幾種聚集金屬的總濃度低于約500ppb。所述腔體釋放的一種聚集金屬的濃度或者幾種聚集金屬的總濃度低于約250ppb、低于約100ppb、低于約75ppb、低于約50ppb、低于約25ppb。所述聚集金屬是鐵、銅、鎳、鉬或鎢。所述裝置是注射器、瓶、管或袋。所述裝置的腔體由玻璃、金屬或塑料制成。所述干擾素-β是干擾素-β-1a。

附圖簡(jiǎn)述

圖1是在含有聚集金屬的商品化注射器中于25℃、60％相對(duì)濕度存儲(chǔ)4周后干擾素-β-1a聚集百分比作為時(shí)間和聚集金屬鎢濃度的函數(shù)的圖。

圖2圖示了用于存儲(chǔ)干擾素-β的裝置。

圖3是圖2所示裝置沿區(qū)段a的端視圖(end-onview)。

圖4圖示了可用于存儲(chǔ)干擾素-β的備選裝置。

發(fā)明詳述

定義

在用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)“干擾素-β”指所有形式的干擾素-β，諸如干擾素-β-1a。

在用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)“聚集”指干擾素分子間增強(qiáng)的相互作用，引起乳光、微粒形成或干擾素-β自溶液中沉淀增強(qiáng)。

在用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)“量低于某一數(shù)值ppb的聚集金屬”指自裝置的腔體進(jìn)入液體劑型清洗液的聚集金屬的量，其中使所述清洗液與所述裝置的腔體接觸約240分鐘至約480分鐘、約300分鐘至約420分鐘、或約345分鐘至約375分鐘。

在用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)“低于某一數(shù)值ppb的鎢”指自裝置的腔體進(jìn)入液體劑型清洗液的聚集金屬的量，其中所述清洗液應(yīng)用于所述裝置的腔體約240分鐘至約480分鐘、約300分鐘至約420分鐘、或約345分鐘至約375分鐘。

在用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)“裝置”指用于存儲(chǔ)或運(yùn)輸干擾素-β的任何工具。

在用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)“腔體”指裝置中直接接觸干擾素-β超過約10分鐘的元件。

在用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)“清洗液”指用于測(cè)定自裝置釋放到溶液中的聚集金屬的量的溶液，諸如安慰劑配制劑。

在用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)“安慰劑配制劑”指包含藥物組合物的多種成分但不含藥物的溶液。

除非另有限定，本文中所使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員一般理解相同的含義。在此完整收入本文中提到的所有出版物、專利申請(qǐng)、專利、和其它參考文獻(xiàn)作為參考。另外，材料、方法和例子只是例示性的，而非意圖限制。

根據(jù)下文詳述和權(quán)利要求，本發(fā)明的其它特色和優(yōu)點(diǎn)將是顯而易見的。

發(fā)明描述

一般而言，本發(fā)明涉及用于存儲(chǔ)和運(yùn)輸干擾素-β溶液的方法，使得存儲(chǔ)后(例如存儲(chǔ)超過10分鐘、120分鐘、360分鐘、或480分鐘后)溶液中聚集金屬(單獨(dú)的每種金屬或所有聚集金屬的總和)的濃度低于500ppb。某些金屬引起干擾素-β的聚集。例如，如圖1所示，提高聚集金屬諸如鎢的濃度，可提高干擾素-β-1a的聚集程度。

聚集是不想要的，因?yàn)樗鹑楣狻⑽⒘Ｐ纬珊退幬锏某恋?。另外，聚集可?dǎo)致藥物的生物利用度降低和難以運(yùn)輸干擾素-β。本文中所描述的方法降低釋放到所存儲(chǔ)干擾素-β溶液中的聚集金屬的量，以使得根據(jù)大小排阻層析的測(cè)量，聚集低于約15％、10％、5％、或2％。

本發(fā)明還提供了用于容留干擾素-β溶液的裝置，使得所述溶液在所述裝置中容留超過10分鐘、120分鐘、360分鐘、或480分鐘后溶液中聚集金屬(單獨(dú)的每種金屬或所有聚集金屬的總和)的濃度低于500ppb。另外，本文中所描述的裝置降低釋放到容留在腔體內(nèi)的干擾素-β溶液中的聚集金屬的量，使得聚集低于約15％、10％、5％、或2％。

參考圖2和3，用于運(yùn)輸干擾素-β的玻璃注射器10包括用于容納干擾素-β-1a的腔體20和用于自腔體20分配干擾素-β-1a的針頭30(圖2)。腔體20包括圓柱體壁22，它限定了中心孔24(圖3)。腔體的一端26連接針頭30，腔體的另一端28接受柱塞32。柱塞32置于中心孔24中，與圓柱體壁22有摩擦。在運(yùn)輸過程中，壓迫柱塞32以分配干擾素-β。在注射器10中存儲(chǔ)期間，將干擾素-β溶液置于腔體20的中心孔24中且在物理上與柱塞32的末端接觸。

注射器10在使用前組裝或清潔以消除或降低將會(huì)接觸干擾素-β溶液的注射器表面上聚集金屬的量。通常，注射器10在使用前組裝或清潔以消除或降低存儲(chǔ)期間自將會(huì)接觸干擾素-β溶液的注射器表面釋放的聚集金屬諸如鐵、銅、鎳、鉬或鎢的量，所述存儲(chǔ)期間例如于2℃和30℃之間的溫度存儲(chǔ)超過約10、120、360或480分鐘、約100、200、400、700或1000小時(shí)、約120分鐘至約480分鐘、或約300分鐘至約420分鐘。

組或清潔注射器10，使得存儲(chǔ)后自注射器釋放到干擾素-β溶液中的聚集金屬低于500、250、100、75、50或25ppb(單獨(dú)的或總的)。注射器的組或清潔還使得干擾素-β溶液在注射器中存儲(chǔ)后溶液中的聚集低于15％、10％、5％或2％。釋放到干擾素-β溶液或安慰劑配制劑中的聚集金屬的量可通過對(duì)干擾素-β溶液或安慰劑配制劑進(jìn)行感應(yīng)耦合質(zhì)譜法(inductivelycoupledmassspectrometry)或原子吸收光譜法(atomicabsorptionspectroscopy)來測(cè)量。

能夠提供將聚集百分比和聚集金屬的量降至上文所述水平的存儲(chǔ)條件的合適的注射器存儲(chǔ)裝置可從bectondickinson和bunderglasgmbh獲得。本領(lǐng)域還知道其它注射器存儲(chǔ)裝置。例如，參見美國(guó)專利6,352,522；6,263,641；4,895,716和4,266,557。這些裝置可用濃硫酸(例如98％)清洗，以消除聚集金屬，接著在將干擾素-β填入裝置前進(jìn)行一次或多次堿清洗以中和任何殘余硫酸。用酸和堿溶液清洗裝置后，保留在注射器中的聚集金屬的量可通過漂洗注射器并對(duì)在注射器中存儲(chǔ)超過約10分鐘的安慰劑配制劑進(jìn)行感應(yīng)耦合等離振子質(zhì)譜法(inductivelycoupledplasmamassspectrometry)或原子吸收光譜法來測(cè)定。

雖然上文將存儲(chǔ)裝置描述為注射器，但是用于存儲(chǔ)或運(yùn)輸干擾素-β的其它裝置也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，只要每種裝置接觸干擾素-β超過約10分鐘的元件釋放到干擾素-β溶液中的聚集金屬低于500ppb?？芍圃爝@些裝置中的每一種以降低可釋放到所存儲(chǔ)溶液中的聚集金屬的量，或者可用酸和堿清洗來清潔該裝置。其它存儲(chǔ)裝置的例子包括安瓿(40，圖4)、管(45，圖4)和袋(50，圖4)。

下面的實(shí)施例將進(jìn)一步描述本發(fā)明，它們并不限制權(quán)利要求中所描述的本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例

實(shí)施例1：用于測(cè)定聚集金屬釋放的通用程序

下面的程序可用于測(cè)定存儲(chǔ)后釋放到溶液中的聚集金屬的量。

從一批制造產(chǎn)品中隨機(jī)選擇一組將要在其中存儲(chǔ)干擾素-β的容器。將所選的每個(gè)容器充滿安慰劑配制劑，其包含配制劑的所有成分，除了干擾素-β。將充滿的容器于環(huán)境溫度存儲(chǔ)大約超過360分鐘的一段時(shí)間。通過任何合適的方法分析安慰劑配制劑以測(cè)定聚集金屬的濃度。合適的分析方法包括但不限于感應(yīng)耦合質(zhì)譜法和原子吸收光譜法。

實(shí)施例2：自釋放的聚集金屬的測(cè)定

液體劑型在注射用水(wfi)中包含干擾素-β-1a、三水合醋酸鈉、冰醋酸、鹽酸精氨酸和聚山梨醇酯-20(polysorbate-20)。具體而言，預(yù)裝填玻璃注射器中的每0.5ml(30mcg劑量)在ph大約4.8的wfi中含有30mcg干擾素-β-1a、0.79mg三水合醋酸鈉、0.25mg冰醋酸、15.8mg鹽酸精氨酸和0.025mg聚山梨醇酯-20。安慰劑配制劑通過混合配制劑的每種成分減去干擾素-β-1a來制備。國(guó)際公布號(hào)wo98/28007中記載了干擾素-β配制劑的例子，在此收入其完整內(nèi)容作為參考。從一批制造產(chǎn)品中隨機(jī)選擇注射器樣品，諸如60個(gè)注射器，以評(píng)估釋放到所存儲(chǔ)溶液中的聚集金屬的量。將這些注射器充滿安慰劑配制劑并存儲(chǔ)360分鐘至480分鐘的一段時(shí)間，任選于室溫超聲處理約5分鐘。通過感應(yīng)耦合質(zhì)譜法分析安慰劑配制劑樣品以測(cè)定聚集金屬的量。

其它實(shí)施方案

應(yīng)當(dāng)理解，雖然已經(jīng)結(jié)合其詳述而描述了本發(fā)明，但是上述描述意圖例示而非限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍是由所附權(quán)利要求的范圍限定的。其它方面、優(yōu)點(diǎn)和修改在所附權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。