茋類(lèi)似物和治療癌癥的方法
【專(zhuān)利摘要】茋類(lèi)似物及藥學(xué)組合物對(duì)治療各種癌癥是有效的，包括但不限于，公開(kāi)的大腸癌（CRC）和乳腺癌。鹵代茋類(lèi)似物包括茋環(huán)上的氮雜芳基基團(tuán)和/或氨基基團(tuán)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】芪類(lèi)似物和治療癌癥的方法
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)要求2011年I月28日提交的編號(hào)為61/437，341的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)以及2011年2月3日提交的編號(hào)為61/439，118的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)。
[0003]上述申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容均通過(guò)引用合并于此。
[0004]關(guān)于聯(lián)邦政府贊助的研究的聲明
[0005]本發(fā)明的完成在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院授予的2P20 RR020171下得到了政府的支持。政府對(duì)本發(fā)明有著一定的權(quán)利。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0006]本發(fā)明涉及一種具有抗腫瘤活性的化合物。具體地，本發(fā)明涉及一種鹵代芪(stilbene)類(lèi)似物和確定該芪類(lèi)似物特定的分子靶點(diǎn)及通過(guò)給藥該芪類(lèi)似物抑制患者體內(nèi)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的方法。此外，本發(fā)明還涉及芪類(lèi)似物的直接靶點(diǎn)-蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶2A(MAT2A)和復(fù)雜的蛋白質(zhì)混合物中MAT2A水平的檢測(cè)方法。
【背景技術(shù)】
[0007]白藜蘆醇(反式或(E)_3，5，f -三羥基芪(1))(圖1)是在植物中產(chǎn)生的一種植物抗毒素，作為紅 葡萄酒的有益成分被推廣。白藜蘆醇的順式或(Z)-異構(gòu)體(2)和另一芪衍生物紫檀芪(3)表現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性。(圖1)最近，我們發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇和紫檀芪(在藍(lán)莓中發(fā)現(xiàn)的一種苗)，通過(guò)抑制fct/ β -鏈蛋白(catenin)的信號(hào)傳導(dǎo)(signaling)至少部分地抑制結(jié)腸癌細(xì)胞。張*W (Zhang，W.)，藥物化學(xué)雜志(J Med Chem) 2011，54，1288-97。
[0008]Wnt/β-鏈蛋白信號(hào)傳導(dǎo)在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用，Wnt信號(hào)傳導(dǎo)異常導(dǎo)致腫瘤的形成。超過(guò)90 %的大腸癌包括APC或β -鏈蛋白的突變，這些突變穩(wěn)定β -鏈蛋白和激活fct信號(hào)傳導(dǎo)。含有這些突變的細(xì)胞組成性激活fct信號(hào)傳導(dǎo)，并進(jìn)行強(qiáng)烈的增殖，該增值最終導(dǎo)致癌癥。在信號(hào)級(jí)聯(lián)中多個(gè)點(diǎn)處攔截和阻斷fct/ β -鏈蛋白通路，對(duì)于結(jié)腸癌的化學(xué)預(yù)防和治療是一個(gè)有吸引力的目的。
[0009]靶向β-鏈蛋白上游信號(hào)傳導(dǎo)和促進(jìn)鏈蛋白降解的幾種Wnt抑制劑已經(jīng)確定。雖然這些藥劑抑制正常細(xì)胞中的fct信號(hào)傳導(dǎo)和一些APC突變的結(jié)腸癌細(xì)胞，但它們可能對(duì)含有β_鏈蛋白突變的結(jié)腸癌細(xì)胞并不是有效的。其他幾種fct抑制劑也已報(bào)告。然而，副作用限制了它們?cè)谌祟?lèi)中的潛在使用。如果擁有足夠的效力和極小的毒性，食品中發(fā)現(xiàn)的天然產(chǎn)物可能是理想的用于癌癥的化學(xué)預(yù)防和治療藥物。
[0010]因此，不斷需要比白藜蘆醇和紫檀芪更有效力的化合物，用于癌癥和其他疾病的治療。對(duì)于不表現(xiàn)出有害副作用的化合物特別需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)包括鹵代芪類(lèi)似物和具有抗腫瘤活性的組合物，以及通過(guò)給藥一種或多種鹵代芪類(lèi)似物或組合物來(lái)抑制患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和/或治療患者體內(nèi)癌癥的方法。
[0012]本發(fā)明的一個(gè)方面涉及對(duì)殺死諸如癌細(xì)胞的過(guò)度增殖細(xì)胞有用的鹵代芪類(lèi)似物，用于治療人類(lèi)惡性和良性的腫瘤，包括但不限于，大腸癌(CRC)，肝癌和乳腺癌。在本發(fā)明的該方面中，提供了對(duì)癌細(xì)胞具有抗腫瘤活性的某些鹵代芪類(lèi)似物。本發(fā)明的鹵代芪類(lèi)似物包括根據(jù)式(I)的化合物:
[0013]X-Ar1-CRa=CRb-Ar2
[0014](I)
[0015]其中Ra和Rb是獨(dú)立的H、烷基、鹵基、烷氧基、氰基；X代表Ar1上的至少一個(gè)鹵素，例如:氟、氯、溴或碘取代基;ΑRι和Ar2中的每個(gè)是芳基或雜芳基，芳基例如苯基、萘基，雜芳基例如吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、嘧啶基、吲哚基、噻吩基，這些基團(tuán)可以進(jìn)一步由鹵基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基烷基氨基，二烷基氨基的N-氧化物，三烷基氨基，巰基，烷硫基，烷?；?，硝基，亞硝基，氰基，烷氧基，鏈烯氧基，芳基，雜芳基，磺?；酋０?，CONR11R12, NR11CO (R13)，NR11COO (R13)，NR11CONR12R13 取代，其中 R11, R12, R13 是獨(dú)立的 H,烷基，芳基，雜芳基或氟；提供=AR2在芳環(huán)內(nèi)包含至少一個(gè)氮原子或在芳環(huán)上包含至少一個(gè)氮取代基；例如=NReRdz取代基，其中Re是H，烷基，烷氧基，芳基，雜芳基，Rd為烷基基團(tuán)，Z是非共用電子對(duì)，H，烷基，氧，或他們的藥學(xué)上可接受的鹽。
[0016]在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施例中，鹵代芪類(lèi)似物包括式(II)的化合物:
[0017]
【權(quán)利要求】
1.一種根據(jù)式(I )、(II)、或(III)的化合物:
X-Ar1-CRa=CRb-Ar2 (I)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物包含式(II)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1至R5中的至少一個(gè)是氯和/或氟取代基，并且R6至Rltl中的至少一個(gè)是NReRdZ取代基，其中Re是H，烷基，烷氧基，芳基，雜芳基，Rd為烷基基團(tuán)，Z是非共用電子對(duì)，H，烷基，氧。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的化合物，其中R1至R5中的至少一個(gè)是氟取代基，并且Rd是低級(jí)烷基基團(tuán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述化合物，其中R1至R5中的至少一個(gè)是氯取代基，并且Rd是低級(jí)烷基基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物包含式(III)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的組:(E) -4- (2_氣苯乙烯基)-N，N-二甲基苯胺；(E) _4_ (3-氣苯乙烯基)-N，N-二甲基苯胺；(E) -4- (4_氣苯乙烯基)-N，N-二甲基苯胺；(E) _4_ (2-氣苯乙烯基)-N，N-二乙基苯胺；(E) _4_ (2-氣苯乙烯基)-N，N- 二苯基苯胺；(E) -1- (4- (2-氣苯乙烯基)苯基)~4~甲基脈曝；(E) _4_ (2_氣苯乙烯基)-N，N-二甲基蔡-1-胺；(E) _2_ (4- (2-氣苯乙烯基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑；(E)-4- (2，3_ 二氟苯乙烯基)-N，N-二甲基苯胺；(E)-4- (2，4- 二氣苯乙烯基)-N，N- 二甲基苯胺；(E) _4_ (2，5- 二氣苯乙烯基)-N，N- 二甲基苯胺；(E)-2- (2，6_ 二氣苯乙烯基)_N，N_ 二甲基苯胺；(E)_3_ (2，6_ 二氣苯乙烯基)_N，N_ 二甲基苯胺；(E)-4- (2,6- 二氣苯乙烯基)_N，N_ 二甲基苯胺；(E)-4- (2,6- 二氣苯乙烯基)-N，N-二乙基苯胺；(E) _4_ (3，4_ 二氣苯乙烯基)-N，N-二甲基苯胺；(E) _4_ (3，5_ 二氣苯乙烯基)_N，N- 二甲基苯胺；(E) -N，N- 二甲基_4_ (2, 3,6- 二氣苯乙烯基)苯胺；(E) -N，N-二甲基_4_ (2，4，6_ 二氣苯乙烯基)苯胺；(E) _4_ (2-氣-6-氣苯乙烯基)-N，N-二甲基苯胺；(E)-4_ (2，6_ 二氣苯乙烯基)_N，N_ 二甲基苯胺；(E)_4_ (2，6-二氟苯乙基)-N，N- 二甲基苯胺；和(E) _2_苯甲酉先胺4_ (2,6- 二氣苯乙烯基)-N，N- 二甲基苯胺。
8.—種根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的化合物的代謝物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的代謝物，其中所述代謝物選自由以下組成的組:(E)-4-(2，6_ 二氣苯乙烯基)_N，N-二甲基苯胺氧化物；(E)_4_ (2_氣_6_氣苯乙烯基)_N，N_ 二甲基苯胺氧化物；(E)-4- (2，6-二氟苯乙烯基)-N，N-二甲基苯胺氧化物；(E)-4- (2，6-二氟苯乙烯基)-N-甲基苯胺；(E) _4_ (2_氣_6_氣苯乙烯基)-N-甲基苯胺；(E和Z) _4_ (2，6-二氯苯乙烯基)-N-甲基苯胺；和化)-4_ (2，6_ 二氟苯乙烯基)-N，N，N-三甲基苯銨碘化物。
10.—種根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的化合物的生物素化衍生物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的生物素化衍生物，其中所述生物素化衍生物選自由以下組成的組:(E)-N-(2-(2，6- 二氟苯乙烯基)-5-( 二甲氨基)苯基)-5-(2-氧代六氫-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)戊酰胺；(E)-N-(4-(2，6-二氟苯乙烯基)苯基)_5_(2_氧代六氫-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)戊酰胺；(E)-N-(4-(2，6-二氟苯乙烯基)苯基)-N_甲基-5-(2-氧代六氫-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)戊酰胺jPN-(2-(4-(2，6-二氟苯乙烯基)苯基)-4-氧-8，11-二噁-2，5-二硫唑嘌呤十三烷-13-基)-5-(2-氧代六氫-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)戊酰胺。
12.—種組合物，包含選自由式(I)、(II)和(III)組成的組的化合物:
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述化合物是式(II)的化合物，其中R1至R5中的至少一個(gè)是氯和/或氟取代基，并且R6至Rltl中的至少一個(gè)是NReRdZ取代基，其中Re是H，烷基，烷氧基，芳基，雜芳基，Rd為烷基基團(tuán)，Z是非共用電子對(duì)，H，烷基，氧。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述化合物是式(II)的化合物，其中R1至R5中的至少一個(gè)是氟取代基，并且Rd是低級(jí)烷基基團(tuán)。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述化合物是式(III)的化合物。
16.一種組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的化合物的代謝物。
17.根據(jù)權(quán)利要求12-16任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的載體。
18.根據(jù)權(quán)利要求12-17任一項(xiàng)所述的組合物，用于治療與蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶2A(MAT2A)生物活性或水平增加有關(guān)的紊亂。
19.根據(jù)權(quán)利要求12-17任一項(xiàng)所述的組合物，用于治療癌癥。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述治療的癌癥選自由結(jié)腸癌，乳腺癌，肺癌，前列腺癌和肝癌組成的組。
21.一種根據(jù)權(quán)利要求12-17任一項(xiàng)所述組合物在制備用于治療與蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶2A (MAT2A)生物活性或水平增加有關(guān)的紊亂的藥物中的應(yīng)用。
22.根據(jù)權(quán)利要求12-17任一項(xiàng)所述組合物在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，其中所述癌癥選自由結(jié)腸癌，乳腺癌，肺癌，前列腺癌和肝癌組成的組。
24.一種選自由式(I )，( II )，和(III)的化合物組成的組的化合物降低受試者中MAT2A生物活性或水平的方法的用途:
X-Ar1-CRa=CRb-Ar2 (I)
25.—種可檢測(cè)地標(biāo)記的式(I )-(111)的化合物用于檢測(cè)復(fù)雜蛋白質(zhì)樣品中MAT2A的水平的用途，所述用途包括:在一定條件下，將可檢測(cè)地標(biāo)記的式(I )-(πι)的化合物接觸到所述復(fù)雜的蛋白質(zhì)混合物中，在此條件下所述標(biāo)記的化合物結(jié)合到所述樣品中存在的MAT2A上；分離結(jié)合的MAT2A ;除去所有未結(jié)合的蛋白，并檢測(cè)樣品中結(jié)合到可檢測(cè)地標(biāo)記的化合物的MAT2A的水平。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的用途，其中所述可檢測(cè)地標(biāo)記的化合物是生物素化的化合物，并且其中所述檢測(cè)是通過(guò)選自由免疫印跡法、親和色譜法、高效液相色譜法、快速蛋白液相色譜法、離子交換法、分子篩法和質(zhì)譜法組成的組的方法進(jìn)行的。
27.—種可檢測(cè)地標(biāo)記的式(I )-(111)的化合物用于診斷受試者的癌癥的用途，所述用途包括:(I)從所述受試者獲得包括蛋白質(zhì)的樣品，(2)將可檢測(cè)地標(biāo)記的式(I) (III)的化合物與所述樣品中的蛋白質(zhì)接觸，以結(jié)合MAT2A并檢測(cè)所述樣品中MAT2A的水平；及(3)將所述樣品中MAT2A水平與正常參考水平進(jìn)行比較，由此，如果所述樣品中MAT2A的水平在統(tǒng)計(jì)學(xué)上高于正常參考水平，表明診斷為癌癥。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的用途，其中從受試者中獲得的所述樣品是活檢樣品，所述活檢樣品包括選自乳房，前列腺，大腸，肺，結(jié)腸，膀胱，頭和頸，腸，卵巢，或皮膚癌細(xì)胞的癌細(xì)胞。
29.—種可檢測(cè)地標(biāo)記的式(I )-(111)的化合物用于識(shí)別接受用一種或多種式(I)、式(II)或式(III)的化合物或一種或多種其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、前藥或代謝物進(jìn)行治療的候選者的用途，所述用途包括:(I)從受試者獲得蛋白質(zhì)樣品，(2)將可檢測(cè)地標(biāo)記的式(I) - (III)的化合物與所述樣品中的蛋白質(zhì)接觸，以結(jié)合MAT2A并檢測(cè)所述樣品中MAT2A的水平；及(3)將所述樣品中MAT2A的水平與正常參考水平進(jìn)行比較，由此，如果所述樣品中MAT2A的水平在統(tǒng)計(jì)學(xué)上高于正常參考樣水平，則表明了接受用式(I)、式(II)或式(III)的化合物或一種或多種其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、前藥或代謝物進(jìn)行治療的受試者的候選資格。
30.一種診斷試劑，包括用于檢測(cè)復(fù)雜蛋白質(zhì)樣品中MAT2A水平的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的可檢測(cè)地標(biāo)記的形式的化合物。
31.一種診斷試劑盒， 包括根據(jù)權(quán)利要求30所述的診斷試劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/136GK103764604SQ201280013655
【公開(kāi)日】2014年4月30日 申請(qǐng)日期:2012年1月27日 優(yōu)先權(quán)日:2011年1月28日
【發(fā)明者】大衛(wèi)·S·瓦特, 劉春明, 維塔利·M·斯維里帕, 文·張 申請(qǐng)人:肯塔基大學(xué)研究基金會(huì)