專利名稱：用于治療癌癥或病毒病的三雜環(huán)化合物、組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及三雜環(huán)化合物、包括三雜環(huán)化合物的組合物、以及可用于通過(guò)給用有效量的三雜環(huán)化合物治療或預(yù)防癌癥(cancer)或腫瘤(neoplastic)病癥的方法。本發(fā)明的化合物、組合物和方法還可用于治療或預(yù)防癌癥或腫瘤疾病，或抑制癌細(xì)胞或贅生性細(xì)胞的生長(zhǎng)、治療或預(yù)防病毒感染、或抑制病毒的復(fù)制或傳染性。
2.背景技術(shù)2.1癌癥和腫瘤疾病在全世界，癌癥影響約2000萬(wàn)成人和兒童，并且在今年將有超過(guò)900萬(wàn)的新病例(International Agency for Research on Cancer；www.irac.fr)。根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(American Cancer Society)報(bào)道，僅在美國(guó)，預(yù)計(jì)今年有約563,100美國(guó)人死于癌癥，每天超過(guò)1500人死于癌癥，已經(jīng)有將近500萬(wàn)人死于癌癥，并且已經(jīng)診斷了大約1200萬(wàn)的新病例。
目前，癌癥治療包括手術(shù)、化療和/或放療以根除患者中的贅生性細(xì)胞(參見(jiàn)例如，Stockdale，1998，“Principles of Cancer PatientManagement”，Scientific AmericanMedicine，第三卷，Rubenstein andFederman，eds.，第十二章，第四節(jié))。所有這些方法對(duì)患者造成顯著的缺點(diǎn)。例如，手術(shù)可能由于患者的健康問(wèn)題而不適合、或者為患者所不能接受。另外，手術(shù)不能完全除去贅生性組織。放療只有在被放射的贅生性組織表現(xiàn)出比正常組織更高的放射靈敏性時(shí)才有效，并且放療還可經(jīng)常引起嚴(yán)重的副作用(Id.)。對(duì)于化療，目前有多種化療劑用于治療腫瘤疾病。然而，盡管目前有多種化療劑，但是化療具有許多缺點(diǎn)(參見(jiàn)例如，Stockdale，1998，“Principles of Cancer PatientManagement”，Scientific AmericanMedicine，第三卷，Rubenstein andFederman，eds.，第十二章，第十節(jié))。幾乎所有的化療劑都具有毒性，并且化療引起顯著的、并且經(jīng)常是危險(xiǎn)的副作用，包括嚴(yán)重的惡心、骨髓抑郁、免疫抑制等。另外，許多腫瘤細(xì)胞有抗藥性或通過(guò)多耐藥性形成對(duì)化療劑的抗藥性。
Tamura等人在JP93086374中公開(kāi)了metacycloprodigiosin和/或靈桿菌素-25C可用于治療白血病，但是只提供了靈桿菌素-25C體外抗L-5178Y細(xì)胞的活性。Hirata等人的JP-10120562公開(kāi)了使用環(huán)靈桿菌素(cycloprodigiosin)作為液泡ATP酶質(zhì)子泵抑制劑，并闡明環(huán)靈桿菌素可能具有抗癌增強(qiáng)活性。Hirata等人的JP-10120563公開(kāi)了使用環(huán)靈桿菌素作為白血病治療藥物、作為免疫抑制劑和作為細(xì)胞程序死亡誘導(dǎo)物。Kirin Brewery Co.Ltd的JP61034403描述了靈桿菌素用于增加白血病小鼠的存活時(shí)間。Boger，1988，J.Org.Chem.，531405-1415公開(kāi)了靈桿菌素、prodigiosene和2-甲基-3-戊基prodigiosene對(duì)小鼠P388白血病細(xì)胞的體外細(xì)胞毒活性。The National CancerInstitute(參見(jiàn)NCI/NIH的Developmental Therapeutics Program的網(wǎng)址)公開(kāi)了得自人癌細(xì)胞系篩選的結(jié)果，包括丁基環(huán)庚基-prodiginine HCl的篩選，然而，該篩選沒(méi)有指出篩選的化合物對(duì)癌細(xì)胞有選擇性(如與正常細(xì)胞比較)。
因此，本領(lǐng)域中非常需要新的化合物和組合物和方法，用于治療癌癥或腫瘤疾病而有較少的或沒(méi)有上述副作用。另外，需要癌癥治療能夠提供特異性增加和毒性降低的癌細(xì)胞特異性治療。
2.2病毒和疾病除癌癥之外，有多種人類和動(dòng)物疾病源于致命性病毒感染和機(jī)會(huì)性病毒感染(參見(jiàn)Belshe(Ed.)1984 Textbook of Hurnan Virology，PSGPublishing，Littleton，MA)。各種組織，包括呼吸道、CNS、皮膚、泌尿生殖道、眼睛、耳、免疫系統(tǒng)、胃腸道和肌骨胳系統(tǒng)的病毒病影響著各年齡段的許許多多的人(參見(jiàn)Table 328-2Wyngaarden and Smith，1988，Cecil Textbook of Medicine，第18版，W.B.Saunders Co.，Philadelphia，第1750-1753頁(yè))。
雖然已經(jīng)在有效的抗病毒治療策略方面作了相當(dāng)?shù)呐?，但病毒感染繼續(xù)在全世界威脅數(shù)百萬(wàn)人的生命。通常，開(kāi)發(fā)抗病毒藥物的努力集中于病毒生命周期的幾個(gè)階段(參見(jiàn)例如，Mitsuya，H.等人，1991，F(xiàn)ASEB J.52369-2381，discussing HIV)。然而，與多種當(dāng)前抗病毒藥物的使用相關(guān)的共同缺點(diǎn)為其有害的副作用，如對(duì)宿主的毒性或被某些病毒株耐受。
因此，本領(lǐng)域中需要使得可對(duì)病毒病進(jìn)行安全和有效的治療而沒(méi)有上述缺點(diǎn)的抗病毒的化合物、組合物和方法。
在本申請(qǐng)的背景技術(shù)中對(duì)任何參考文獻(xiàn)的引證或標(biāo)識(shí)不是對(duì)這種參考文獻(xiàn)作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)的承認(rèn)。
3.發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及式(Ia)的化合物及其可藥用鹽
其中Q1為-O-、-S-或-N(R1)-；Q2為-C(R3)-或-N-；Q3為-C(R5)-或-N-；Q4為-C(R9)-或-N-；R1為-Ym(Ra)，其中-Ra為-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-OS(O)2O-、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、或-NR14C(S)N(R14)2；R2為-H、-C1-C8烷基或-OH；R3、R4和R5獨(dú)立地為-Ym(Rb)，其中Rb為-H、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R3和R4、或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元環(huán)，條件是如果Q3為-C(R5)-和m＝0，則R5不為H；R6為-H、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基)；R7為-Ym-(Rc)，其中-Rc為-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-O-芐基、-OH、-NH2、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C2-C8炔基、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-O(CH2)nC(O)O(CH2)nCH3、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R8為-Ym(Rd)，其中-Rd為-H、-OH、鹵素、氨基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R9、R10、R11、R12和R13獨(dú)立地為-Ym(Re)，其中-Re為-H、鹵素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(＝NH2+)NH2、-CN、-NO2、N3、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R11和R12與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元雜環(huán)；每個(gè)R14獨(dú)立地為-H、-C1-C8烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；每個(gè)Y獨(dú)立地為-C1-C8亞烷基-、-C2-C8亞烯基-或-C2-C8亞炔基-；每個(gè)m獨(dú)立地為0或1；和每個(gè)n獨(dú)立地為0到6的整數(shù)。
在某些具體的實(shí)施方案中，-O-芐基未被取代。
在某些具體的實(shí)施方案中，R7為3-甲氧基芐氧基。
在某些具體的實(shí)施方案中，-苯基未被取代。
在某些具體的實(shí)施方案中，R14為苯基二甲基-胺。在更具體的實(shí)施方案中，R1為C(O)NHR14和R14為苯基二甲基-胺。
在某些具體的實(shí)施方案中，R7為-OCH2C(O)OC2H5。
在某些具體的實(shí)施方案中，R14為芐氧基苯基。在更具體的實(shí)施方案中，R1為C(O)NHR14，和R14為芐氧基苯基。
在某些具體的實(shí)施方案中，R14為對(duì)溴-苯基。在更具體的實(shí)施方案中，R1為-C(O)R14，和R14為對(duì)溴-苯基。
在某些具體的實(shí)施方案中，Ra為對(duì)羥基-苯基。在更具體的實(shí)施方案中，Ym為-CH2-，和R14為對(duì)羥基-苯基。
在某些具體的實(shí)施方案中，R7為-NH(苯基)OCH3。
在某些具體的實(shí)施方案中，R1為-(CH2)2OS(O)2O-。
在某些具體的實(shí)施方案中，R11和R12不與它們連接的碳原子結(jié)合在一起。
本發(fā)明另外提供組合物，其包括可藥用載體或介質(zhì)以及有效量的式(Ia)的化合物及其可藥用鹽 其中Q1為-O-、-S-或-N(R1)-；Q2為-C(R3)-或-N-；Q3為-C(R5)-或-N-；Q4為-C(R9)-或-N-；R1為-Ym(Ra)，其中-Ra為-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-OS(O)2O、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、或-NR14C(S)N(R14)2；R2為-H、-C1-C8烷基或-OH；
R3、R4和R5獨(dú)立地為-Ym(Rb)，其中Rb為-H、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R3和R4、或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元環(huán)，條件是如果Q3為-C(R5)-和m＝0，則R5不為H；R6為-H、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基)；R7為-Ym-(Rc)，其中-Rc為-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-O-芐基、-OH、-NH2、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C2-C8炔基、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-O(CH2)nC(O)O(CH2)nCH3、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R8為-Ym(Rd)，其中-Rd為-H、-OH、鹵素、氨基、-NH(C1-C5烷基(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-CR14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R9、R10、R11、R12和R13獨(dú)立地為-Ym(Re)，其中-Re為-H、鹵素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(＝NH2+)NH2、-CN、-NO2、N3、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R11和R12與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元雜環(huán)；每個(gè)R14獨(dú)立地為-H、-C1-C8烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；每個(gè)Y獨(dú)立地為-C1-C8亞烷基-、-C2-C8亞烯基-或-C2-C8亞炔基-；每個(gè)m獨(dú)立地為0或1；和每個(gè)n獨(dú)立地為0到6的整數(shù)。
在某些具體的實(shí)施方案中，-O-芐基未被取代。
在某些具體的實(shí)施方案中，R7為3-甲氧基芐氧基。
在某些具體的實(shí)施方案中，-苯基未被取代。
在某些具體的實(shí)施方案中，R14為苯基二甲基-胺。在更具體的實(shí)施方案中，R1為C(O)NHR14，和R14為苯基二甲基-胺。
在某些具體的實(shí)施方案中，R7為-OCH2C(O)OC2H5。
在某些具體的實(shí)施方案中，R14為芐氧基苯基。在更具體的實(shí)施方案中，R1為C(O)NHR14，和R14為芐氧基苯基。
在某些具體的實(shí)施方案中，R14為對(duì)溴-苯基。在更具體的實(shí)施方案中，R1為-C(O)R14，和R14為對(duì)溴-苯基。
在某些具體的實(shí)施方案中，Ra為對(duì)羥基-苯基。在更具體的實(shí)施方案中，Ym為-CH2-，和R14為對(duì)羥基-苯基。
在某些具體的實(shí)施方案中，R7為-NH(苯基)OCH3。
在某些具體的實(shí)施方案中，R1為-(CH2)2OS(O)2O-。
在某些具體的實(shí)施方案中，R11和R12不與它們連接的碳原子結(jié)合在一起。
另一方面，本發(fā)明提供治療患者的癌癥的方法，其包括對(duì)有需要的患者給用有效量的上述式(Ia)化合物所示的化合物或其可藥用鹽，其中Q1-Q4、R2、R4、R6-R8和R10-R13如以上對(duì)于式(Ia)化合物的定義。
另一方面，本發(fā)明提供治療患者中病毒或病毒感染的方法，其包括對(duì)有需要的患者給用有效量的上述式(Ia)化合物所示的化合物或其可藥用鹽，其中Q1-Q4、R2、R4、R6-R8和R10-R13如以上對(duì)于式(Ia)的化合物的定義。
另一方面，本發(fā)明涉及可用于制備式(Ia)的三雜環(huán)化合物的方法。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(Ia)的化合物的方法
其包括在有機(jī)溶劑和質(zhì)子酸的存在下使式II的化合物 與式(iv)的化合物 在足夠產(chǎn)生式(Ia)化合物的溫度下接觸足夠產(chǎn)生式(Ia)化合物的時(shí)間，其中Q1為-O-、-S-或-N(R1)-；Q2為-C(R3)-或-N-；Q3為-C(R5)-或-N-；
Q4為-C(R9)-或-N-；R1為-Ym(Ra)，其中-Ra為-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-OS(O)2O-、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、或-NR14C(S)N(R14)2；R2為-H、-C1-C8烷基或-OH；R3、R4和R5獨(dú)立地為-Ym(Rb)，其中Rb為-H、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R3和R4，或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元環(huán)，條件是如果Q3為-C(R5)-和m＝0，則R5不為H；R6為-H、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基)；R7為-Ym-(Rc)，其中-Rc為-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-O-芐基、-OH、-NH2、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C2-C8炔基、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-O(CH2)nC(O)O(CH2)nCH3、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R8為-Ym(Rd)，其中-Rd為-H、-OH、鹵素、氨基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R9、R10、R11、R12和R13獨(dú)立地為-Ym(Re)，其中-Re為-H、鹵素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(＝NH2+)NH2、-CN、-NO2、-N3、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R11和R12與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元雜環(huán)；每個(gè)R14獨(dú)立地為-H、-C1-C8烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；每個(gè)Y獨(dú)立地為-C1-C8亞烷基-、-C2-C8亞烯基-或-C2-C8亞炔基-；每個(gè)m獨(dú)立地為0或1；和每個(gè)n獨(dú)立地為0到6的整數(shù)。
在某些具體的實(shí)施方案中，-O-芐基未被取代。
在某些具體的實(shí)施方案中，R7為3-甲氧基芐氧基。
在某些具體的實(shí)施方案中，-苯基未被取代。
在某些具體的實(shí)施方案中，R14為苯基二甲基-胺。在更具體的實(shí)施方案中，R1為C(O)NHR14，和R14為苯基二甲基-胺。
在某些具體的實(shí)施方案中，R7為-OCH2C(O)OC2H5。
在某些具體的實(shí)施方案中，R14為芐氧基苯基。在更具體的實(shí)施方案中，R1為C(O)NHR14，和R14為芐氧基苯基。
在某些具體的實(shí)施方案中，R14為對(duì)溴-苯基。在更具體的實(shí)施方案中，R1為-C(O)R14，和R14為對(duì)溴-苯基。
在某些具體的實(shí)施方案中，Ra為對(duì)羥基-苯基。在更具體的實(shí)施方案中，Ym為-CH2-，和R14為對(duì)羥基-苯基。
在某些具體的實(shí)施方案中，R7為-NH(苯基)OCH3。
在某些具體的實(shí)施方案中，R1為-(CH2)2OS(O)2O-。
在某些具體的實(shí)施方案中，R11和R12不與它們連接的碳原子結(jié)合在一起。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(Ia)的化合物的方法
該方法包括步驟(a)在基本上無(wú)水的、非質(zhì)子有機(jī)溶劑的存在下使式(II)的化合物 與式(v)的化合物 其中M為L(zhǎng)i、Na、K、Rb或Cs，在足夠產(chǎn)生式(vi)化合物的溫度下接觸足夠產(chǎn)生式(vi)化合物的時(shí)間，
其中M如上定義；和在足夠產(chǎn)生式(Ia)的化合物的溫度下用H+供體對(duì)式(vi)的化合物質(zhì)子化足夠產(chǎn)生式(Ia)的化合物的時(shí)間，其中Q1為-O-、-S-或-N(R1)-；Q2為-C(R3)-或-N-；Q3為-C(R5)-或-N-；Q4為-C(R9)-或-N-；R1為-Ym(Ra)，其中-Ra為-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-OS(O)2O-、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、或-NR14C(S)N(R14)2；R2為-H、-C1-C8烷基或-OH；R3、R4和R5獨(dú)立地為-Ym(Rb)，其中Rb為-H、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R3和R4，或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元環(huán)，條件是如果Q3為-C(R5)-和m＝0，則R5不為H；R6為-H、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基)；R7為-Ym-(Rc)，其中-Rc為-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-O-芐基、-OH、-NH2、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C2-C8炔基、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-O(CH2)nC(O)O(CH2)nCH3、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R8為-Ym(Rd)，其中-Rd為-H、-OH、鹵素、氨基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R9、R10、R11、R12和R13獨(dú)立地為-Ym(Re)，其中-Re為-H、鹵素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(＝NH2+)NH2、-CN、-NO2、-N3、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R11和R12與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元雜環(huán)；每個(gè)R14獨(dú)立地為-H、-C1-C8烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；每個(gè)Y獨(dú)立地為-C1-C8亞烷基-、-C2-C8亞烯基-或-C2-C8亞炔基-；每個(gè)m獨(dú)立地為0或1；和每個(gè)n獨(dú)立地為0到6的整數(shù)。
在某些具體的實(shí)施方案中，-O-芐基未被取代。
在某些具體的實(shí)施方案中，R7為3-甲氧基芐氧基。
在某些具體的實(shí)施方案中，-苯基未被取代。
在某些具體的實(shí)施方案中，R14為苯基二甲基-胺。在更具體的實(shí)施方案中，R1為C(O)NHR14，和R14為苯基二甲基-胺。
在某些具體的實(shí)施方案中，R7為-OCH2C(O)OC2H5。
在某些具體的實(shí)施方案中，R14為芐氧基苯基。在更具體的實(shí)施方案中，R1為C(O)NHR14，和R14為芐氧基苯基。
在某些具體的實(shí)施方案中，R14為對(duì)溴-苯基。在更具體的實(shí)施方案中，R1為-C(O)R14，和R14為對(duì)溴-苯基。
在某些具體的實(shí)施方案中，Ra為對(duì)羥基-苯基。在更具體的實(shí)施方案中，Ym為-CH2-，和R14為對(duì)羥基-苯基。
在某些具體的實(shí)施方案中，R7為-NH(苯基)OCH3。
在某些具體的實(shí)施方案中，R1為-(CH2)2OS(O)2O。
在某些具體的實(shí)施方案中，R11和R12不與它們連接的碳原子結(jié)合在一起。
本發(fā)明另外提供組合物，其包括可藥用載體或介質(zhì)和有效量的式(Ib)的化合物或其可藥用鹽 其中Q1為-O-、-S-或-N(R1)-；Q2為-C(R3)-或-N-；Q3為-C(R5)-或-N-；Q4為-C(R9)-或-N-；R1為-Ym(Ra)，其中-Ra為-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-OS(O)2O-、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、或-NR14C(S)N(R14)2；R2為-H、-C1-C8烷基或-OH；R3、R4和R5獨(dú)立地為-Ym(Rb)，其中Rb為-H、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R3和R4，或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元環(huán)，條件是如果Q3為-C(R5)-和m＝0，則R5不為H；R6為-H、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基)；R7和R8獨(dú)立地為-Ym(Rd)，其中-Rd為-H、-OH、鹵素、氨基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-O-芐基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-CH2O(CH2)nOR14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-C(O)R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R9、R10、R11、R12和R13獨(dú)立地為-Ym(Re)，其中-Re為-H、鹵素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(＝NH2+)NH2、-CN、-NO2、-N3、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-CH2O(CH2)nOR14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-C(O)R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R11和R12與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元雜環(huán)；每個(gè)R14獨(dú)立地為-H、-C1-C8烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；每個(gè)Y獨(dú)立地為-C1-C8亞烷基-、-C2-C8亞烯基-或-C2-C8亞炔基-；每個(gè)m獨(dú)立地為0或1；和每個(gè)n獨(dú)立地為0到6的整數(shù)。
在某些具體的實(shí)施方案中，-O-芐基未被取代。
在某些具體的實(shí)施方案中，R7為3-甲氧基芐氧基。
在某些具體的實(shí)施方案中，-苯基未被取代。
在某些具體的實(shí)施方案中，R14為苯基二甲基-胺。在更具體的實(shí)施方案中，R1為C(O)NHR14，和R14為苯基二甲基-胺。
在某些具體的實(shí)施方案中，R7為-OCH2C(O)OC2H5。
在某些具體的實(shí)施方案中，R14為芐氧基苯基。在更具體的實(shí)施方案中，R1為C(O)NHR14，和R14為芐氧基苯基。
在某些具體的實(shí)施方案中，R14為對(duì)溴-苯基。在更具體的實(shí)施方案中，R1為-C(O)R14，和R14為對(duì)溴-苯基。
在某些具體的實(shí)施方案中，Ra為對(duì)羥基-苯基。在更具體的實(shí)施方案中，Ym為-CH2-，和R14為對(duì)羥基-苯基。
在某些具體的實(shí)施方案中，R7為-NH(苯基)OCH3。
在某些具體的實(shí)施方案中，R1為-(CH2)2OS(O)2O-。
在某些具體的實(shí)施方案中，R11和R12不與它們連接的碳原子結(jié)合在一起。
另一方面，本發(fā)明提供治療患者的癌癥的方法，其包括對(duì)有需要的患者給用有效量的上述式(Ib)化合物所示的化合物或其可藥用鹽，其中Q1-Q4、R2、R4、R6-R8和R10-R13如以上對(duì)于式(Ib)的化合物的定義。
另一方面，本發(fā)明提供治療患者的病毒或病毒感染的方法，其包括對(duì)有需要的患者給用有效量的上述式(Ib)化合物所示的化合物或其可藥用鹽，其中Q1-Q4、R2、R4、R6-R8和R10-R13如以上對(duì)于式(Ib)的化合物的定義。
本發(fā)明還包括式(II)的化合物
其中Q1為-O-、-S-或-N(R1)-；Q4為-C(R9)-或-N-；R1為-Ym(Ra)，其中-Ra為-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-OS(O)2O-、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、或-NR14C(S)N(R14)2；R6為-H、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基)；R7和R8獨(dú)立地為-Ym(Rd)，其中-Rd為-H、-OH、鹵素、氨基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-O-芐基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-C7-C12(苯基)烷基、-C7-C12(萘基)烷基、-C7-C12(苯基)烯基、-C7-C12(萘基)烯基、-C7-C12(苯基)炔基、-C7-C12(萘基)炔基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R9、R10、R11、R12和R13獨(dú)立地為-Ym(Re)，其中-Re為-H、鹵素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(＝NH2+)NH2、-CN、-NO2、-N3、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R11和R12與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元雜環(huán)；每個(gè)R14獨(dú)立地為-H、-C1-C8烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；每個(gè)Y獨(dú)立地為-C1-C8亞烷基-、-C2-C8亞烯基-或-C2-C8亞炔基-；每個(gè)m獨(dú)立地為0或1；和每個(gè)n獨(dú)立地為0到6的整數(shù)。
式(Ia)、(Ib)或(II)的化合物或其可藥用鹽(“三雜環(huán)化合物”)可用于治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的患者的癌癥或腫瘤疾病、抑制癌細(xì)胞或贅生性細(xì)胞的生長(zhǎng)，治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的患者的病毒感染、或抑制病毒的復(fù)制或傳染性。
本發(fā)明另外提供治療或預(yù)防癌癥或腫瘤疾病的方法，其包括對(duì)需要這種治療或預(yù)防的患者給用有效量的三雜環(huán)化合物。
本發(fā)明另外提供抑制癌細(xì)胞或贅生性細(xì)胞的生長(zhǎng)的方法，其包括使癌細(xì)胞或贅生性細(xì)胞接觸有效量的三雜環(huán)化合物。
本發(fā)明另外提供治療或預(yù)防病毒感染的方法，其包括對(duì)需要這種治療或預(yù)防的患者給用有效量的三雜環(huán)化合物。
本發(fā)明另外提供抑制病毒的復(fù)制或傳染性的方法，其包括使病毒或被病毒感染的細(xì)胞接觸有效量的三雜環(huán)化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及可用于制備式(Ib)的三雜環(huán)化合物的方法。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(Ib)的化合物的方法 該方法包括步驟(a)在有機(jī)溶劑和質(zhì)子酸的存在下使式(II)的化合物
與式(vi)的化合物 在足夠產(chǎn)生式(Ib)的化合物的溫度下接觸足夠產(chǎn)生式(Ib)的化合物的時(shí)間，其中Q1-Q4、R2、R4、R6-R8和R10-R13如以上對(duì)式(Ib)的三雜環(huán)化合物的定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(Ib)的化合物的方法 該方法包括步驟(a)在基本上無(wú)水的、非質(zhì)子有機(jī)溶劑的存在下使(II)的化合物
與式(v)的化合物 其中M為L(zhǎng)i、Na、K、Rb或Cs，在足夠產(chǎn)生式(vi)的化合物的溫度下接觸足夠產(chǎn)生式(vi)的化合物的時(shí)間以產(chǎn)生式(vi)的化合物 其中M如上定義；和(b)在足夠產(chǎn)生式(Ib)的化合物的溫度下用H+供體對(duì)式(vi)的化合物質(zhì)子化足夠產(chǎn)生式(Ib)的化合物的時(shí)間，其中Q1-Q4、R2、R4、R6-R8和R10-R13如以上對(duì)式(Ib)的化合物的定義。
另一方面，本發(fā)明提供制備式(II)的化合物的方法 該方法包括在有機(jī)溶劑、堿和Ni或Pd催化劑的存在下使式(iii)的化合物 與式(ii)的化合物或與式(iia)的化合物
在足夠形成式(II)化合物的溫度下接觸足夠形成式(II)化合物的時(shí)間，其中Q1、Q4、R6-R8和R10-R13如以上對(duì)式(II)的三雜環(huán)化合物的定義，并且其中R15獨(dú)立地為C1-C8烷基、環(huán)烷基或苯基。
在具體的實(shí)施方案中，三雜環(huán)化合物為以下的化合物1或其可藥用鹽 化合物1。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，三雜環(huán)化合物為化合物1的酒石酸鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，三雜環(huán)化合物為化合物1的甲磺酸鹽。
在其它實(shí)施方案中，三雜環(huán)化合物為化合物1的前藥。在更具體的實(shí)施方案中，化合物1的前藥為化合物66或化合物67或其可藥用鹽。
化合物66 化合物67磷酸單-[2-(3-{2-[5-(3，5-二甲基-磷酸單-(2-{2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-1H-吡咯-2-基甲叉基)-4-甲氧基-2-基甲叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-5H-吡咯-2-基]-吲哚-1-基}-1，1-二吲哚-1-甲?；鶀-芐基)酯甲基-3-氧代丙基)-3-甲基-苯基]酯本發(fā)明涉及式(Ic)的化合物及其可藥用鹽 其中Q1為-O-、-S-或-N(R1)-；Q2為-C(R3)-或-N-；Q3為-C(R5)-或-N-；
Q4為-C(R9)-或-N-；R1為-Ym(Ra)，其中-Ra為-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-OS(O)2O-、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、或-NR14C(S)N(R14)2；R2為-H、-C1-C8烷基或-OH；R3、R4和R5獨(dú)立地為-Ym(Rb)，其中Rb為-H、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R3和R4，或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元環(huán)，條件是如果Q3為-C(R5)-和m＝0，則R5不為H；R6為-H、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基)；R7為-Ym-(Rc)，其中-Rc為-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-O-芐基、-OH、-NH2、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C2-C8炔基、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-O(CH2)nC(O)O(CH2)nCH3、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R8為-Ym(Rd)，其中-Rd為-H、-OH、鹵素、氨基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R9、R10、R11、R12和R13獨(dú)立地為-Ym(Re)，其中-Re為-H、鹵素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(＝NH2+)NH2、-CN、-NO2、-N3、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R11和R12與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元雜環(huán)；每個(gè)R14獨(dú)立地為-H、-C1-C8烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；每個(gè)Y獨(dú)立地為-C1-C8亞烷基-、-C2-C8亞烯基-或-C2-C8亞炔基-；每個(gè)m獨(dú)立地為0或1；和每個(gè)n獨(dú)立地為0到6的整數(shù)。
在某些具體的實(shí)施方案中，-O-芐基未被取代。
在某些具體的實(shí)施方案中，R7為3-甲氧基芐氧基。
在某些具體的實(shí)施方案中，-苯基未被取代。
在某些具體的實(shí)施方案中，R14為苯基二甲基-胺。在更具體的實(shí)施方案中，R1為C(O)NHR14，和R14為苯基二甲基-胺。
在某些具體的實(shí)施方案中，R7為-OCH2C(O)OC2H5。
在某些具體的實(shí)施方案中，R14為芐氧基苯基。在更具體的實(shí)施方案中，R1為C(O)NHR14，和R14為芐氧基苯基。
在某些具體的實(shí)施方案中，R14為對(duì)溴-苯基。在更具體的實(shí)施方案中，R1為-C(O)R14，和R14為對(duì)溴-苯基。
在某些具體的實(shí)施方案中，Ra為對(duì)羥基-苯基。在更具體的實(shí)施方案中，Ym為-CH2-，和R14為對(duì)羥基-苯基。
在某些具體的實(shí)施方案中，R7為-NH(苯基)OCH3。
在某些具體的實(shí)施方案中，R1為-(CH2)2OS(O)2O-。
在某些具體的實(shí)施方案中，R11和R12不與它們連接的碳原子結(jié)合在一起。
另一方面，本發(fā)明提供藥學(xué)組合物，其包括上述式(Ic)的化合物，其中Q2和Q3、R1-R8和R10-R13如以上對(duì)式(Ic)的化合物的定義。
另一方面，本發(fā)明提供治療患者的癌癥的方法，其包括對(duì)有需要的患者給用有效量的上述式(Ic)化合物所示的化合物或其可藥用鹽，其中Q2和Q3、R1-R8和R10-R13如以上對(duì)式(Ic)的化合物的定義。
另一方面，本發(fā)明提供治療患者的病毒或病毒感染的方法，其包括對(duì)有需要的患者給用有效量的上述式(Ic)化合物所示的化合物或其可藥用鹽，其中Q2和Q3、R1-R8和R10-R13如以上對(duì)式(Ic)的化合物的定義。
3.1定義和縮寫(xiě)如本文中使用的，“鹵素”是指-F、-Cl、-Br或-I。
如本文中使用的、“C1-C8烷基”是指包含1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，其可為未被取代的或選擇性地被一個(gè)或多個(gè)-鹵素、-NH2、-OH、-O-(C1-C8烷基)、苯基或萘基取代。C1-C8直鏈或支鏈烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、1-庚基和1-辛基。
如本文中使用的、“C1-C5烷基”是指包含1-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。C1-C5直鏈或支鏈烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基和1-戊基。
如本文中使用的，“C2-C8烯基”是指包含2-8個(gè)碳原子和至少一個(gè)雙鍵的不飽和的直鏈或支鏈烴基，其可為未被取代的或選擇性地被苯基或萘基取代。
如本文中使用的，“C2-C8炔基”是指包含2-8個(gè)碳原子和至少一個(gè)三鍵的不飽和的直鏈或支鏈烴基，其可為未被取代的或選擇性地被苯基或萘基取代。
如本文中使用的，“C1-C8亞烷基”是指其中C1-C8烷基的一個(gè)氫原子被鍵代替的C1-C8烷基。
如本文中使用的、“C2-C8亞烯基”是指其中C2-C8烯基的一個(gè)氫原子被鍵代替的C2-C8烯基。
如本文中使用的、“C2-C8亞炔基”是指其中C2-C8炔基的一個(gè)氫原子被鍵代替的C2-C8炔基。
如本文中使用的、“C3-C12環(huán)烷基”是指包含3-12個(gè)碳原子的非芳香的、飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴環(huán)體系。C3-C12環(huán)烷基的例子包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、降冰片基、金剛烷基、雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯基和雙環(huán)[2.2.2]辛基。
如本文中使用的，“-3-到9-元雜環(huán)”為碳原子和1到4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子得到的3-到9-元芳香或非芳香單環(huán)或雙環(huán)。3-到9-元雜環(huán)的例子包括但不限于氮雜環(huán)丙烯基、氧雜環(huán)丙基、硫雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丙基(azirinyl)、二氮雜環(huán)丙烯基、二氮雜環(huán)丙烯基(diazirinyl)、氧雜環(huán)丙烯基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烯酮基(azetidinonyl)、氧雜環(huán)丁烷基(oxetanyl)、硫雜環(huán)丁烷基(thietanyl)、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯基、噁嗪基、噻嗪基、二嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吲哚基、異喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、嘌呤基、異噁唑基、苯并異噁唑基、呋喃基、呋咱基、吡啶基、噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、吡唑基、三唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、嘧啶基、異吲哚基和吲唑基。
“5-到9-元環(huán)”為只有碳原子的5-到9-元芳香或非芳香單環(huán)或雙環(huán)，或由碳原子和1到4個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子組成的5-到9-元芳香或非芳香單環(huán)或雙環(huán)。5-到9-元環(huán)的例子包括但不限于環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，其可為飽和或不飽和的，哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯基、噁嗪基、噻嗪基、二嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吲哚基、異喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、嘌呤基、異噁唑基、苯并異噁唑基、呋喃基、呋咱基、吡啶基、噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、吡唑基、三唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、嘧啶基、異吲哚基和吲唑基。
如本文中使用的，“-O-芐基”可為被取代的或未被取代的。
如本文中使用的，“-苯基”可為被取代的或未被取代的。
在本文中將基團(tuán)描述為“被取代的或未被取代的”，當(dāng)被取代時(shí)，它們可被不會(huì)不利地影響化合物所需活性的任何所需的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。優(yōu)選的取代基的例子為本文中公開(kāi)的示例性化合物和實(shí)施方案中的那些，以及鹵素(氯代、碘代、溴代或氟代)；C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；羥基；C1-6烷氧基；氨基；硝基；硫醇；硫醚；亞胺；氰基；酰胺基；硫酸根合；膦；羧基；硫代羰基；磺?；?；磺酰胺；酮；醛；酯；氧代(＝O)、鹵代烷基(如三氟甲基)；碳環(huán)的環(huán)烷基，其可為單環(huán)的、或稠和的或未稠和的多環(huán)(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、或環(huán)己基)，或雜環(huán)烷基，其可為單環(huán)的、或稠和的或未稠和的多環(huán)(如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、或噻嗪基)；碳環(huán)或雜環(huán)的、單環(huán)或稠和的或未稠和的多環(huán)芳基(如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、或苯并呋喃基)；芐氧基；氨基(伯、仲、或叔胺)；-N(CH3)2；O-低級(jí)烷基；O-芳基、芳基；芳基-低級(jí)烷基；CO2CH3；-OCH2CH3；甲氧基；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；OCF3；并且這些部分也可選擇性地被稠和環(huán)狀結(jié)構(gòu)或橋如-OCH2O-取代。
這些取代基可選擇性地被選自這些基團(tuán)中的取代基進(jìn)一步取代。
“有效量”為有效用于治療或預(yù)防癌癥或腫瘤疾??；抑制癌細(xì)胞或贅生性細(xì)胞的生長(zhǎng)；治療或預(yù)防病毒感染；或抑制病毒的復(fù)制或傳染性的三雜環(huán)化合物的量。
本文中關(guān)于反應(yīng)混合物或有機(jī)溶劑所使用的短語(yǔ)“基本上無(wú)水”是指反應(yīng)混合物或有機(jī)溶劑包括少于約1重量％的水；在一個(gè)實(shí)施方案中，為少于約0.5重量％的水；在另一個(gè)實(shí)施方案中，為少于約0.25重量％的水。
在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)對(duì)患者如獸醫(yī)應(yīng)用的哺乳動(dòng)物或臨床應(yīng)用時(shí)的人給藥時(shí)，三雜環(huán)化合物以分離的形式給藥。如本文中使用的，“分離的”是指將三雜環(huán)化合物與(a)天然來(lái)源如植物或細(xì)胞，優(yōu)選細(xì)菌培養(yǎng)物，或(b)合成有機(jī)化學(xué)反應(yīng)混合物的其它組分分離。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)常規(guī)方法將三雜環(huán)化合物純化。如本文中使用的，“純化的”是指當(dāng)分離時(shí)，分離物包含至少95重量％、優(yōu)選至少98重量％的單一的三雜環(huán)化合物。
如本文中使用的，術(shù)語(yǔ)“T/C值”是指當(dāng)(a)被治療小鼠平均腫瘤體積的基線變化除以陰性對(duì)照小鼠平均腫瘤體積的基線變化；和(b)將步驟(a)中得到的值乘以100時(shí)所得到的值。
認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的三雜環(huán)化合物可具有一個(gè)或多個(gè)手性中心和/或雙鍵，因此存在立體異構(gòu)體，如雙鍵異構(gòu)體(即幾何異構(gòu)體)、對(duì)映異構(gòu)體、或非對(duì)映異構(gòu)體。根據(jù)本發(fā)明，本文中所述的化學(xué)結(jié)構(gòu)和由此的本發(fā)明的化合物包括所有相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，也就是說(shuō)，包括立體異構(gòu)純的形式(如幾何純、對(duì)映體純、或非對(duì)映體純)和對(duì)映異構(gòu)和立體異構(gòu)的混合物，如外消旋物。
如本文中使用的，并且除非另外說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)純”是指包括化合物的一個(gè)立體異構(gòu)體并基本上不含化合物的其它立體異構(gòu)體的組合物。例如，具有一個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)純組合物基本上不含該化合物的相反的對(duì)映異構(gòu)體。具有兩個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)純組合物基本上不含化合物的其它非對(duì)映異構(gòu)體。典型的立體異構(gòu)純化合物包括大于約80重量％的化合物的立體異構(gòu)體和少于約20重量％的化合物的其它立體異構(gòu)體，更優(yōu)選地，包括大于約90重量％的化合物的立體異構(gòu)體和少于約10重量％的化合物的其它立體異構(gòu)體，更優(yōu)選地，包括大于約95重量％的化合物的立體異構(gòu)體和少于約5重量％的化合物的其它立體異構(gòu)體，最優(yōu)選地，包括大于約97重量％的化合物的立體異構(gòu)體和少于約3重量％的化合物的其它立體異構(gòu)體。
可以通過(guò)公知方法將本發(fā)明的化合物的對(duì)映異構(gòu)體混合物和立體異構(gòu)體混合物拆分為對(duì)映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，如手性相氣相色譜法、手性相高效液相色譜法、使化合物作為手性鹽絡(luò)合物結(jié)晶的方法、或使化合物在手性溶劑中結(jié)晶的方法。還可以通過(guò)公知的不對(duì)稱合成方法從立體異構(gòu)純的或?qū)τ钞悩?gòu)純的中間體、試劑和催化劑得到對(duì)映異構(gòu)體和立體異構(gòu)體。
需要指出的是，如果在所述結(jié)構(gòu)和給出該結(jié)構(gòu)的命名之間存在偏差，則以所述結(jié)構(gòu)為準(zhǔn)。另外，如果結(jié)構(gòu)的立體化學(xué)或結(jié)構(gòu)的一部分沒(méi)有用例如粗體和虛線表示，則該結(jié)構(gòu)或該結(jié)構(gòu)的部分解釋為包括其所有的立體異構(gòu)體。
除非另外說(shuō)明，在本說(shuō)明書(shū)使用以下縮寫(xiě)及其定義縮寫(xiě)定義BOC -C(O)OC(CH3)3DEFN，N-二基甲酰胺dppf 1，1-雙(二苯基膦)二茂鐵DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜THF四氫呋喃EtOAc 乙酸乙酯EtOH 乙醇MeOH 甲醇Tf-SO2CF3dba二亞芐基丙酮Ph 苯基TBDMSCl叔丁基二甲基氯硅烷DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯LC/MS 液相色譜/質(zhì)譜4.


圖1比較了在用0.5μM的化合物1酒石酸鹽處理后72小時(shí)測(cè)量的化合物1酒石酸鹽對(duì)癌細(xì)胞系H1299和C33A和正常細(xì)胞系HMEC和MRC5的生存能力的影響。
圖2說(shuō)明在用4mg/kg劑量的順鉑或4.5mg/kg劑量的化合物1酒石酸鹽治療后SCID小鼠的體重隨時(shí)間的變化。線條-□-表示對(duì)照組，線條-△-表示順鉑治療組，線條--表示化合物1酒石酸鹽治療組。
圖3說(shuō)明移植C33A人宮頸癌細(xì)胞并用4mg/kg劑量的順鉑或4.5mg/kg劑量的化合物1酒石酸鹽處理的SCID小鼠的癌體積的改變。線條-□-表示對(duì)照組，線條-△-表示順鉑治療組，線條--表示化合物1酒石酸鹽治療組。
圖4在純化的人胎盤(pán)堿性磷酸酯酶的存在下化合物66(前藥)隨時(shí)間轉(zhuǎn)化為化合物1(藥物)的轉(zhuǎn)化率。
圖5在純化的小牛腸磷酸酯酶的存在下化合物66(前藥)隨時(shí)間轉(zhuǎn)化為化合物1(藥物)的轉(zhuǎn)化率。
圖6化合物1甲磺酸鹽和化合物66(前藥)對(duì)小鼠前列腺瘤生長(zhǎng)的作用。
5.發(fā)明詳述5.1式(Ia)的三雜環(huán)化合物如上所述，本發(fā)明涉及式(Ia)的化合物及其可藥用鹽 其中Q1、Q4、R2、R4、R6-R8和R10-R13如以上對(duì)式(Ia)的化合物的定義。
式(Ia)的三雜環(huán)化合物的第一小類為其中Q1為-NH-；Q2為-C(R3)-；Q3為-C(R5)-；和Q4為-C(R9)-的那些。
式(Ia)的三雜環(huán)化合物的第二小類為其中
Q1為-O-；Q2為-C(R3)-；Q3為-C(R5)-；和Q4為-C(R9)-的那些。
式(Ia)的三雜環(huán)化合物的第三小類為其中Q1為-S-；Q2為-C(R3)-；Q3為-C(R5)-；和Q4為-C(R9)-的那些。
式(Ia)的三雜環(huán)化合物的第四小類為其中Q1為-NH-；Q2為-N-；Q3為-C(R5)-；和Q4為-C(R9)-的那些。
式(Ia)的三雜環(huán)化合物的第五小類為其中Q1為-NH-；Q2為-C(R3)-；Q3為-N-；和Q4為-C(R9)-的那些。
式(Ia)的三雜環(huán)化合物的第六小類為其中Q1為-NH-；Q2為-C(R3)-；Q3為-C(R5)-；Q4為-CH-；和R2和R6為-H的那些。
式(Ia)的三雜環(huán)化合物的第七小類為其中Q1為-NH-；Q2為-C(R3)-；Q3為-C(R5)-；Q4為-CH-；和R2、R4、R6、R8和R10-R13為-H的那些。
式(Ia)的三雜環(huán)化合物的第八小類為其中Q1為-NH；Q2為-C(C1-C8烷基)-；Q3為-C(C1-C8烷基)-；Q4為-CH-；R2、R4、R6、R8和R10-R13為-H；和R7為-O-(C1-C8烷基)的那些。
示例性的式(Ia)三雜環(huán)化合物為 化合物1或其可藥用鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1的可藥用鹽為酒石酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物1的可藥用鹽為甲磺酸鹽。
其它的示例性的式(Ia)的三雜環(huán)化合物為如下所示的化合物及其可藥用鹽 化合物2 化合物32-[5-(4-碘代-3，5-二甲基-1H-吡咯-2- 2-[4-甲氧基-5-(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基基甲叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-甲叉基)-5H-吡咯-2-基]-1H-吲哚；1H-吲哚 化合物4 化合物72-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉 5-溴代-2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-5，6-二 甲叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲甲氧基-1H-吲哚； 哚； 化合物5 化合物82-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉 2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉基)-基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-5，6-二 4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-3-(4-苯基-哌嗪甲氧基-吲哚-1-羧酸叔丁酯； -1-基甲基)-1H-吲哚；
化合物6 化合物92-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲2-({2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-3- 叉基)-3-羥基甲基-4-甲氧基-5H-吡咯-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚 2-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-氨基)-乙醇； 化合物10化合物13[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉[2-(3-烯丙基氨基甲基-1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-2-(3-甲基氨基甲基- 基)-5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉1H-吲哚-2-基)-5H-吡咯-3-基]-甲 基)-4-甲氧基-5H-吡咯-3-基]-甲醇；醇； 化合物11化合物1{5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉基)-2-[3-(異丙基氨基-甲基)-1H-吲基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲哚-2-基]-4-甲氧基-5H-吡咯-3-基}-哚；甲醇；
化合物12 化合物142-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉 2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲哚- 叉基)-4-乙氧基-5H-吡咯-2-基]-3-3-基}-噻吩-3-基-甲酮； (2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚； 化合物15 化合物182-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉 2-[5-(3，5-二甲基-IH-吡咯-2-基甲基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-5-甲氧基 叉基)-4-異丙氧基-5H-吡咯-2-基]--1H-吲哚 3-(2-吡咯烷-2-基-乙基)-1H-吲哚； 化合物16 化合物192-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉 5-{2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲哚- 甲叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-3-羧酸； 1H-吲哚-3-基}-5-氧代-戊酸甲酯；
化合物17 化合物203-碘代-2-[5-(4-碘代-3，5-二甲基- {2-[5-(4-乙氧基草?；?3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉基)-4-甲氧基- 1H-吡咯-2-基甲叉基)-4-甲氧基-5H-5H-吡咯-2-基]-1H-吲哚；吡咯-2-基]-1H-吲哚-3-基}-氧代-乙酸乙酯； 化合物21 化合物245-溴代-2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯- 2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基亞甲2-基甲叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基)-4-乙氧基-5H-吡咯-2-基]-3-(2-吡基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯；咯烷-2-基-乙基)-1H-吲哚； 化合物22 化合物25{2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲 1-{2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基亞叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-1H- 甲基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲吲哚-3-基}-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-哚-3-基}-乙酮；基)-甲酮；
化合物23 化合物26{2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲哚 基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲哚--3-基}-異噁唑-3-基-甲酮； 3-甲醛； 化合物27 化合物30{2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲哚 基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-5-甲氧基-3-基}-呋喃-3-基-甲酮；-吲哚-1-羧酸叔丁酯； 化合物28 化合物312-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉 (2-{2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-4-乙氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲哚 叉基)-4-乙氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲哚-3-基}-乙基)-二甲基-胺；
化合物29 化合物322-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉基)- 2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉4-異丙氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲哚； 基)-4-異丙氧基-5H-吡咯-2-基]-3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吲哚； 化合物33(2-{2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉基)-4-異丙氧基-5H-吡咯-2-基]-IH-吲哚-3-基}-乙基)-二甲基-胺 化合物34 化合物372-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉基)-5- {2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲(1H-吲哚-2-基)-2H-吡咯-3-醇 叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲哚-3-基}-甲醇
化合物35 化合物381-{2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲 2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基1]-吲 基)-4-異丙氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲哚-1-基}-2-甲基-丙烷-1-酮哚-4-基叔丁基碳酸酯 化合物36 化合物392-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉 2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲 基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-吲哚-1-羧哚-4-基叔丁基碳酸酯 酸二甲基酰胺 化合物40 化合物432-{2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲 {2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-吲哚- 基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-吲哚-1-1-基}-乙醇 基}-苯基-甲酮
化合物41 化合物443-{5-[5-(1H-吲哚-2-基)-3-甲氧基-吡咯-2- 2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-丙 基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-吲哚-1-烷-1-醇 羧酸2，3-二羥基-丙酯 化合物42 化合物452-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉基)- 2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉4-異丙氧基-5H-吡咯-2-基]-5-氟-1H-吲哚基)-4-異丙氧基-5H-吡咯-2-基I]-6-氟-1H-吲哚 化合物46 化合物486-氯-2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉 2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉基)-4-異丙氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲哚 基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲哚-3-羧酸(3-羥基-丙基)-酰胺
化合物47 化合物492-{5-[1-(3，5-二甲基-IH-吡咯-2-基)-乙2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉叉基]-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基}-1H-吲 基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-吲哚-1-哚 羧酸叔丁酯 化合物50 化合物532-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉基)- [2-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉基)-5-(1H-吲哚-2-基)-2H-吡咯-3-醇5-(1H-吲哚-2-基)-2H-吡咯-3-基氧基]-乙酸乙酯 化合物51 化合物542-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉 2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉基)-4-(3-甲氧基-芐氧基)-5H-吡咯-2- 基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-吲哚-1-基]-1H-吲哚 羧酸(4-芐基氧基苯基)-酰胺
化合物522-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-吲哚-1-羧酸(4-二甲氨基-苯基)-酰胺 化合物55 化合物58(4-溴代-苯基)-(2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡 4-{2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基咯-2-基甲叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2- 甲叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-吲基]-吲哚-1-基)-甲酮 哚-1-基甲基}-苯酚 化合物56 化合物592-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉 2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉基)-4-異丙氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲 基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲哚-6-醇 哚-4-醇
化合物57 化合物602-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉基)- 6-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉4-異丙氧基-5H-吡咯-2-基]-1H-吲哚-4-醇基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-5H-[1，3]二氧雜環(huán)戊烷并[4，5-f]吲哚 化合物61 化合物64[2-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉基)-5- 2，2-二甲基-丙酸2-[5-(3，5-二甲基-(1H-吲哚-2-基)-2H-吡咯-3-基]-(4-甲氧基 1H-吡咯-2-基甲叉基)-4-甲氧基-5H--苯基)-胺吡咯-2-基]吲哚-1-基甲酯 化合物62 化合物65{2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲叉基)- 硫酸單(2-{2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-吲哚-1-基}-乙 咯-2-基甲叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-酸 2-基]-吲哚-1-基}-乙基)酯的鈉鹽
化合物633-{5-[5-(1H-吲哚-2-基)-3-甲氧基-吡咯-2-亞基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-丙酸甲酯5.2式(Ib)的三雜環(huán)化合物如上所述，本發(fā)明涉及式(Ib)的化合物及其可藥用鹽 其中Q1-Q4、R2、R4、R6-R8和R10-R13如以上對(duì)式(Ib)的化合物的定義。
本發(fā)明還提供包括可藥用載體和有效量的式(Ib)的三雜環(huán)化合物或其可藥用鹽的組合物。
本發(fā)明另外提供治療或預(yù)防癌癥或腫瘤疾病的方法，其包括對(duì)需要這種治療或預(yù)防的患者給用有效量的式(Ia)或(Ib)的三雜環(huán)化合物。
本發(fā)明另外提供抑制癌細(xì)胞或贅生性細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，其包括使癌細(xì)胞或贅生性細(xì)胞與有效量的式(Ia)或(Ib)的三雜環(huán)化合物接觸。
本發(fā)明另外提供治療或預(yù)防病毒感染的方法，其包括對(duì)需要這種治療或預(yù)防的患者給用有效量的式(Ia或Ib)的三雜環(huán)化合物。
本發(fā)明另外提供抑制病毒復(fù)制或傳染性的方法，其包括使病毒或受病毒感染的細(xì)胞與有效量的式(Ia)或(Ib)的三雜環(huán)化合物接觸。
式(Ib)的三雜環(huán)化合物的第一小類為其中Q1為-NH-；Q2為-C(R3)-；Q3為-C(R5)-；和Q4為-C(R9)-的那些。
式(Ib)的三雜環(huán)化合物的第二小類為其中Q1為-O-；Q2為-C(R3)-；Q3為-C(R5)-；和Q4為-C(R9)-的那些。
式(Ib)的三雜環(huán)化合物的第三小類為其中Q1為-S-；Q2為-C(R3)-；Q3為-C(R5)-；和Q4為-C(R9)-的那些。
式(Ib)的三雜環(huán)化合物的第四小類為其中Q1為-NH-；Q2為-N-；Q3為-C(R5)-；和Q4為-C(R9)-的那些。
式(Ib)的三雜環(huán)化合物的第五小類為其中Q1為-NH-；Q2為-C(R3)-；Q3為-N-；和Q4為-C(R9)-的那些。
式(Ib)的三雜環(huán)化合物的第六小類為其中Q1為-NH-；Q2為-C(R3)；Q3為-C(R5)-；Q4為-CH-；和R2和R6為-H。
式(Ib)的三雜環(huán)化合物的第七小類為其中Q1為-NH-；Q2為-C(R3)-；Q3為-C(R5)-；Q4為-CH-；和R2、R4、R6、R8和R10-R13為-H。
式(Ib)的三雜環(huán)化合物的第八小類為其中Q1為-NH-；Q2為-C(C1-C8烷基)-；Q3為-C(C1-C8烷基)-；Q4為-CH-；R2、R4、R6、R8和R11-R13為-H；和R7為-O-(C1-C8烷基)的那些。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供組合物，其包括可藥用載體和化合物1或其可藥用鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可藥用鹽為酒石酸鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可藥用鹽為甲磺酸鹽。
在其它實(shí)施方案中，可用于本發(fā)明方法中的化合物為化合物1或其可藥用鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可藥用鹽為酒石酸鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可藥用鹽為甲磺酸鹽。
5.3式II的三雜環(huán)化合物如上所述，本發(fā)明涉及式(II)的新的化合物及其可藥用鹽， 其中Q1、Q4、R6-R8和R10-R13如以上對(duì)式(II)的化合物的定義。
式(II)的三雜環(huán)化合物的第一小類為其中Q1為-NH-；和Q4為-C(R9)-的那些。
式(II)的三雜環(huán)化合物的第二小類為其中Q1為-O-；和Q4為-C(R9)-的那些。
式(II)的三雜環(huán)化合物的第三小類為其中Q1為-S-；和Q4為-C(R9)-的那些。
式(II)的三雜環(huán)化合物的第四小類為其中Q1為-NH-；Q4為-CH-；和R6為-H的那些。
式(II)的三雜環(huán)化合物的第五小類為其中Q1為-NH-；Q4為-CH-；R6為-H；和R10-R13為-H的那些。
式(II)的三雜環(huán)化合物的第六小類為其中Q1為-NH-；Q4為-CH-；R6為-H；R8和R10-R13為-H；和R7為-O-(C-C8烷基)的那些。
本發(fā)明還提供包括可藥用載體和有效量的式(II)的三雜環(huán)化合物或其可藥用鹽的組合物。
本發(fā)明另外提供治療或預(yù)防癌癥或腫瘤疾病的方法，其包括對(duì)需要這種治療或預(yù)防的患者給用有效量的式(II)的三雜環(huán)化合物。
本發(fā)明另外提供抑制癌細(xì)胞或贅生性細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，其包括使癌細(xì)胞或贅生性細(xì)胞與有效量的式(II)的三雜環(huán)化合物接觸。
本發(fā)明另外提供治療或預(yù)防病毒感染的方法，其包括對(duì)需要這種治療或預(yù)防的患者給用有效量的式(II)的三雜環(huán)化合物。
本發(fā)明另外提供抑制病毒復(fù)制或傳染性的方法，其包括使病毒或受病毒感染的細(xì)胞與有效量的式(II)的三雜環(huán)化合物接觸。
5.4制備三雜環(huán)化合物的方法本發(fā)明另外提供制備三雜環(huán)化合物的方法。
可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的、眾所周知的合成方法得到本發(fā)明的化合物，參見(jiàn)例如March，J.，Advanced Organic Chemistry；Reactions Mechanisms，andStructure，第四版，1992。示例性的方法如下所述。用于制備本發(fā)明的化合物的起始材料和中間體為市售的，或者可使用已知的合成方法和試劑從市售的材料制備。
用于制備三雜環(huán)化合物的合成路徑的例子如以下所述并概括在圖解1中。
三雜環(huán)化合物可通過(guò)如下的常規(guī)有機(jī)合成方法獲得。圖解1表示可以得到三雜環(huán)化合物的通用方法，其中Q1-Q4、R2、R4、R6-R8和R10-R13如以上對(duì)式(Ia)、(Ib)和(II)的三雜環(huán)化合物的定義。
圖解1 例如，將市售的或合成制備式(i)的吡咯烷酮在磷酰溴和烷基甲酰胺的存在下經(jīng)過(guò)Vilsmeier甲?；玫绞?ii)的溴化的吡咯基醛或式(iia)的溴化的吡咯基烯胺。然后式(ii)或(iia)的化合物與式(iii)的硼酸經(jīng)過(guò)鈀或鎳催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，得到式(II)的二雜環(huán)化合物。然后式(II)的化合物在酸性條件下與式(iv)的吡咯偶聯(lián)，得到式(Ia)或(Ib)的化合物。在選擇性的實(shí)施方案中，式(II)的化合物與式v)的化合物(式(iv)的化合物的陰離子)縮合，得到式(Ia)或(Ib)的化合物。
5.4.1從式(II)的化合物通過(guò)酸介導(dǎo)的偶聯(lián)制備式(Ia)的化合物在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(Ia)的三雜環(huán)化合物的方法，
該方法包括在有機(jī)溶劑和質(zhì)子酸的存在下使式(II)的化合物 與式(iv)的化合物 在足夠制備式(Ia)的化合物的溫度下接觸足夠制備式(Ia)的化合物的時(shí)間，其中Q1-Q4、R2、R4、R6-R8和R10-R13如以上對(duì)式(Ia)的三雜環(huán)化合物的定義。
可以使用常規(guī)的分析技術(shù)監(jiān)控式(Ia)的三雜環(huán)化合物的形成，其包括但不限于薄層色譜法(“TLC”)、高效液相色譜法(“HPLC”)、氣相色譜法(“GC”)和核磁共振法(“NMR”)如1H或者13C NMR。
反應(yīng)混合物中式(II)的三雜環(huán)化合物的濃度通常為每升反應(yīng)混合物為約0.01到約3摩爾。在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中式(II)的三雜環(huán)化合物的濃度通常為每升反應(yīng)混合物為約0.05到約1摩爾。在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中式(II)的三雜環(huán)化合物的濃度通常為每升反應(yīng)混合物為約0.1到約0.5摩爾。
反應(yīng)混合物中式(iv)的化合物的量通常以相對(duì)于式(II)的三雜環(huán)化合物的量為至少約1.5倍摩爾過(guò)量到約10倍摩爾過(guò)量存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中式(iv)的化合物的量以相對(duì)于式(II)的三雜環(huán)化合物的量為至少約2倍摩爾過(guò)量到約10倍摩爾過(guò)量存在。在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中式(iv)的化合物的量以相對(duì)于式(II)的三雜環(huán)化合物的量為至少約3倍摩爾過(guò)量到約10倍摩爾過(guò)量存在。
反應(yīng)混合物中質(zhì)子酸的量通常相對(duì)于每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為約0.0001到約5摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中質(zhì)子酸的量相對(duì)于每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為約0.001到約3摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中質(zhì)子酸的量相對(duì)于每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為約0.01到約1摩爾當(dāng)量。
用于本發(fā)明方法中的適當(dāng)?shù)馁|(zhì)子酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、硫酸、高氯酸、硝酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、對(duì)溴苯磺酸、對(duì)硝基苯磺酸、對(duì)三氟甲基苯磺酸、及其混合物和含水混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，質(zhì)子酸為含水的鹽酸或含水的氫溴酸。
反應(yīng)混合物另外包括有機(jī)溶劑。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑包括但不限于醇，如甲醇、乙醇、異丙醇和叔丁醇；和醚，如乙醚、二異丙醚、THF和二氧雜環(huán)己烷。在一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑為甲醇或乙醇。
在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物基本上是無(wú)水的。
反應(yīng)混合物中有機(jī)溶劑的量通常以每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為至少約10摩爾當(dāng)量的量存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中存在的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為至少約20摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中存在的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為至少約30摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中存在的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為至少約40摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中存在的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為至少約10摩爾當(dāng)量到約1,000摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中存在的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為至少約20摩爾當(dāng)量到約1,000摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中存在的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為至少約30摩爾當(dāng)量到約1,000摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中存在的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為至少約40摩爾當(dāng)量到約1,000摩爾當(dāng)量。
通常，反應(yīng)進(jìn)行約5分鐘到約20小時(shí)的時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)進(jìn)行約10分鐘到約10小時(shí)的時(shí)間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)進(jìn)行約30分鐘到約2小時(shí)的時(shí)間。
通常，反應(yīng)溫度為約25℃到約100℃。在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)溫度為約25℃到約40℃。在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)溫度為約室溫。
通常，分離和純化的式(Ia)的三雜環(huán)化合物的總收率基于式(II)的三雜環(huán)化合物的量或基于式(iv)的化合物的量大于約70％。在一個(gè)實(shí)施方案中，分離和純化的式(Ia)的三雜環(huán)化合物的總收率基于式(II)的三雜環(huán)化合物的量或基于式(iv)的化合物的量大于約75％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，分離和純化的式(Ia)的三雜環(huán)化合物的總收率基于式(II)的三雜環(huán)化合物的量或基于式(iv)的化合物的量大于約80％。
5.4.2從式(II)的化合物經(jīng)過(guò)縮合反應(yīng)制備式(Ia)的化合物的方法在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(Ia)的化合物的方法，包括步驟(a)在基本上無(wú)水的、非質(zhì)子有機(jī)溶劑的存在下使式(II)的化合物 與式(v)的化合物 其中M為L(zhǎng)i、Na、K、Rb或Cs，在足夠產(chǎn)生式(vi)的化合物的溫度下接觸足夠產(chǎn)生式(vi)的化合物的時(shí)間
其中M如上定義；和(b)在足夠產(chǎn)生式(Ia)的化合物的溫度下用H+供體使式(vi)的化合物質(zhì)子化足夠產(chǎn)生式(Ia)的化合物的時(shí)間，其中Q1-Q4、R2、R4、R6-R8和R10-R13如以上對(duì)式(Ia)的定義。
可通過(guò)常規(guī)的分析技術(shù)監(jiān)控式(Ia)的三雜環(huán)化合物的形成，其包括但不限于TLC、HPLC、GC和NMR如1H或13C NMR。
反應(yīng)混合物中式(II)的三雜環(huán)化合物的濃度通常為每升反應(yīng)混合物為約0.01摩爾到約3摩爾。在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中式(II)的三雜環(huán)化合物的濃度為每升反應(yīng)混合物為約0.05摩爾到約1摩爾。在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中式(II)的三雜環(huán)化合物的濃度為每升反應(yīng)混合物為約0.1摩爾到約0.5摩爾。
反應(yīng)混合物中式(v)的化合物的量相對(duì)于式(II)的三雜環(huán)化合物的當(dāng)量數(shù)通常為約等摩爾的量和約2倍摩爾過(guò)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中式(v)的化合物的量相對(duì)于式(II)的三雜環(huán)化合物的量為約等摩爾的。
在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物基本上是無(wú)水的。
可使用有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法通過(guò)用堿如正丁基鋰使式(iv)的化合物去除質(zhì)子化制備式(v)的化合物。對(duì)于使用堿從式(iv)的化合物制備式(v)的化合物的方法的例子，參見(jiàn)Martinez等人，J.Org.Chem.，46，3760(1981)和Minato等人，Tetrahedron Lett.，225319(1981)。
反應(yīng)混合物還包括基本上無(wú)水的、非質(zhì)子有機(jī)溶劑。適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子溶劑包括但不限于THF、DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮和乙醚?？赏ㄟ^(guò)將這種非質(zhì)子溶劑在干燥劑存在下儲(chǔ)存、在分子篩存在下在干燥劑、或通過(guò)蒸餾使其基本上無(wú)水。
在一個(gè)實(shí)施方案中，非質(zhì)子溶劑為已經(jīng)從鈉二苯甲酮羰游基(sodium-benzophenone ketyl)蒸餾的基本上無(wú)水的THF。
反應(yīng)混合物中有機(jī)溶劑的量通常為每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為至少約10摩爾當(dāng)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，存在于反應(yīng)混合物中的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為至少約20摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，存在于反應(yīng)混合物中有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為至少約30摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，存在于反應(yīng)混合物中有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為至少約40摩爾當(dāng)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，存在于反應(yīng)混合物中的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為約10摩爾當(dāng)量到約1,000摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，存在于反應(yīng)混合物中的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為約20摩爾當(dāng)量到約1,000摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，存在于反應(yīng)混合物中的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為約30摩爾當(dāng)量到約1,000摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，存在于反應(yīng)混合物中的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為約40摩爾當(dāng)量到約1,000摩爾當(dāng)量。
通常，步驟(a)在約-78℃到約100℃的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(a)在約-25℃到約75℃的溫度下進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(a)在約-10℃到約30℃的溫度下進(jìn)行。通常，步驟(a)進(jìn)行足夠的時(shí)間，使得反應(yīng)混合物中式(II)的三雜環(huán)化合物的量減少到其最初量的至少約85％。在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)時(shí)間足以提供式(II)的三雜環(huán)化合物的量減少到其最初量的至少約90％的反應(yīng)混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)時(shí)間足以提供式(II)的三雜環(huán)化合物的量減少到其最初量的至少約93％的反應(yīng)混合物?？墒褂贸Ｒ?guī)的分析技術(shù)監(jiān)控反應(yīng)的進(jìn)行，包括但不限于上述那些的任一種。
通常，步驟(a)進(jìn)行約0.5小時(shí)到約48小時(shí)的時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(a)進(jìn)行約2小時(shí)到約24小時(shí)的時(shí)間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(a)進(jìn)行約4小時(shí)到約12小時(shí)的時(shí)間。
該方法還包括用H+供體使式(vi)化合物質(zhì)子化的步驟。
適當(dāng)?shù)腍+供體包括但不限于水和質(zhì)子酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、硫酸、高氯酸、硝酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、對(duì)溴苯磺酸、對(duì)硝基苯磺酸、對(duì)三氟甲基苯磺酸、及其混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，酸為鹽酸或氫溴酸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，酸為含水的鹽酸或含水的氫溴酸。
通常，步驟(b)進(jìn)行約10秒到約1小時(shí)的時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(b)進(jìn)行約30秒到約0.5小時(shí)的時(shí)間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(b)進(jìn)行約1分鐘到約10分鐘的時(shí)間。
可如上所述分離和純化式(Ia)的化合物。
5.4.3通過(guò)酸介導(dǎo)的偶聯(lián)從式(II)的化合物制備式(Ib)的化合物在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(Ib)的三雜環(huán)化合物的方法
該方法包括在有機(jī)溶劑和質(zhì)子酸的存在下使式(II)的化合物 與式(iv)的化合物 在足夠產(chǎn)生式(Ib)的化合物的溫度下接觸足夠產(chǎn)生式(Ib)的化合物的時(shí)間，其中Q1-Q4、R2、R4、R6-R8和R10-R13如上述對(duì)式(Ib)的定義。
可以使用常規(guī)的分析技術(shù)監(jiān)控式(Ib)的三雜環(huán)化合物的形成，其包括但不限于薄層色譜法(“TLC”)、高效液相色譜法(“HPLC”)、氣相色譜法(“GC”)和核磁共振法(“NMR”)如1H或者13C NMR。
反應(yīng)混合物中式(II)的三雜環(huán)化合物的濃度為通常每升反應(yīng)混合物為約0.01到約3摩爾。在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中式(II)的三雜環(huán)化合物的濃度為通常每升反應(yīng)混合物為約0.05到約1摩爾。在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中式(II)的三雜環(huán)化合物的濃度為通常每升反應(yīng)混合物為約0.1到約0.5摩爾。
反應(yīng)混合物中式(iv)的化合物的量通常以相對(duì)于式(II)的三雜環(huán)化合物的量為至少約1.5倍摩爾過(guò)量到約10倍摩爾過(guò)量存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中式(iv)的化合物的量以相對(duì)于式(II)的三雜環(huán)化合物的量為至少約2倍摩爾過(guò)量到約10倍摩爾過(guò)量存在。在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中式(iv)的化合物的量以相對(duì)于式(II)的三雜環(huán)化合物的量為至少約3倍摩爾過(guò)量到約10倍摩爾過(guò)量存在。
反應(yīng)混合物中質(zhì)子酸的量通常相對(duì)于每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為約0.0001到約5摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中質(zhì)子酸的量相對(duì)于每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為約0.001到約3摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中質(zhì)子酸的量相對(duì)于每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為約0.01到約1摩爾當(dāng)量。
用于本發(fā)明的方法中的適當(dāng)?shù)馁|(zhì)子酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、硫酸、高氯酸、硝酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、對(duì)溴苯磺酸、對(duì)硝基苯磺酸、對(duì)三氟甲基苯磺酸、及其混合物和含水混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，質(zhì)子酸為含水的鹽酸或含水的氫溴酸。
反應(yīng)混合物另外包括有機(jī)溶劑。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)的溶劑包括但不限于醇，如甲醇、乙醇、異丙醇和叔丁醇；和醚，如乙醚、二異丙醚、THF和二氧雜環(huán)己烷。在一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑為甲醇或乙醇。
在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物基本上是無(wú)水的。
反應(yīng)混合物中有機(jī)溶劑的量通常以每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為至少約10摩爾當(dāng)量的量存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中存在的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為至少約20摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中存在的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為至少約30摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中存在的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為至少約40摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中存在的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為約10摩爾當(dāng)量到約1,000摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中存在的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為約20摩爾當(dāng)量到約1,000摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中存在的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為約30摩爾當(dāng)量到約1,000摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中存在的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為約40摩爾當(dāng)量到約1,000摩爾當(dāng)量。
通常，反應(yīng)進(jìn)行約5分鐘到約20小時(shí)的時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)進(jìn)行約10分鐘到約10小時(shí)的時(shí)間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)進(jìn)行約30分鐘到約2小時(shí)的時(shí)間。
通常，反應(yīng)溫度為約25℃到約100℃。在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)溫度為約25℃到約40℃。在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)溫度為約室溫。
通常，分離和純化的式(Ib)的總收率基于式(II)的三雜環(huán)化合物的量或基于式(iv)的化合物的量大于約70％。在一個(gè)實(shí)施方案中，分離和純化的式(Ib)的總收率基于式(II)的三雜環(huán)化合物的量或基于式(iv)的化合物的量大于約75％。在另一個(gè)實(shí)施方案中，分離和純化的式(Ib)的總收率基于式(II)的三雜環(huán)化合物的量或基于式(iv)的化合物的量大于約80％。
5.4.4從式(II)的化合物經(jīng)過(guò)縮合反應(yīng)制備式(Ib)的化合物的方法在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備式(Ib)的化合物的方法，包括步驟(a)在基本上無(wú)水的、非質(zhì)子有機(jī)溶劑的存在下使式(II)的化合物 與式(v)的化合物 其中M為L(zhǎng)i、Na、K、Rb或Cs，在足夠產(chǎn)生式(vi)的化合物的溫度下接觸足夠產(chǎn)生式(vi)的化合物的時(shí)間，
其中M如上定義；和(b)在足夠產(chǎn)生式(Ib)的化合物的溫度下用H+供體使式(vi)的化合物質(zhì)子化足夠產(chǎn)生式(Ib)的化合物的時(shí)間，其中Q1-Q4、R2、R4、R6-R8和R10-R13如以上對(duì)式(Ib)的定義。
可通過(guò)常規(guī)的分析技術(shù)監(jiān)控式(Ib)的三雜環(huán)化合物的形成，其包括但不限于TLC、HPLC、GC和NMR如1H或13C NMR。
反應(yīng)混合物中式(II)的三雜環(huán)化合物的濃度通常為每升反應(yīng)混合物為約0.01摩爾到約3摩爾。在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中式(II)的三雜環(huán)化合物的濃度為每升反應(yīng)混合物為約0.05摩爾到約1摩爾。在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中式(II)的三雜環(huán)化合物的濃度為每升反應(yīng)混合物為約0.1摩爾到約0.5摩爾。
反應(yīng)混合物中式(v)的化合物的量相對(duì)于式(II)的三雜環(huán)化合物的當(dāng)量數(shù)通常為約等摩爾的量和約2倍摩爾過(guò)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物中式(v)的化合物的量相對(duì)于式(II)的三雜環(huán)化合物的量為約等摩爾的。
在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物基本上是無(wú)水的。
可使用有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法通過(guò)用堿如正丁基鋰使式(iv)的化合物去除質(zhì)子化制備式(v)的化合物。對(duì)于使用堿從式(iv)的化合物制備式(v)的化合物的方法的例子，參見(jiàn)Martinez等人，J.Org.Chem.，46，3760(1981)和Minato等人，Tetrahedron Lett.，225319(1981)。
反應(yīng)混合物還包括基本上無(wú)水的、非質(zhì)子有機(jī)溶劑。適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子溶劑包括但不限于THF、DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮和乙醚?？赏ㄟ^(guò)將這種非質(zhì)子溶劑在干燥劑存在下儲(chǔ)存、在分子篩存在下儲(chǔ)存、或通過(guò)蒸餾使其基本上無(wú)水。
在一個(gè)實(shí)施方案中，非質(zhì)子溶劑為已經(jīng)從鈉二苯甲酮羰游基蒸餾的基本上無(wú)水的THF。
反應(yīng)混合物中有機(jī)溶劑的量通常為每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為至少約10摩爾當(dāng)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，存在于反應(yīng)混合物中的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為至少約20摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，存在于反應(yīng)混合物中有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為至少約30摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，存在于反應(yīng)混合物中有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為至少約40摩爾當(dāng)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，存在于反應(yīng)混合物中的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為約10摩爾當(dāng)量到約1,000摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，存在于反應(yīng)混合物中的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為約20摩爾當(dāng)量到約1,000摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，存在于反應(yīng)混合物中的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為約30摩爾當(dāng)量到約1,000摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，存在于反應(yīng)混合物中的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(II)的三雜環(huán)化合物為約40摩爾當(dāng)量到約1,000摩爾當(dāng)量。
通常，步驟(a)在約-78℃到約100℃的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(a)在約-25℃到約75℃的溫度下進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(a)在約-10℃到約30℃的溫度下進(jìn)行。通常，步驟(a)進(jìn)行足夠提供式(II)的三雜環(huán)化合物的量減少到其最初量的至少約85％的反應(yīng)混合物的時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)時(shí)間足以提供式(II)的三雜環(huán)化合物的量減少到其最初量的至少約90％的反應(yīng)混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)時(shí)間足以提供式(II)的三雜環(huán)化合物的量減少到其最初量的至少約93％的反應(yīng)混合物。可使用常規(guī)的分析技術(shù)監(jiān)控反應(yīng)的進(jìn)行，包括但不限于上述那些分析技術(shù)的任一種。
通常，步驟(a)進(jìn)行約0.5小時(shí)到約48小時(shí)的時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(a)進(jìn)行約2小時(shí)到約24小時(shí)的時(shí)間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(a)進(jìn)行約4小時(shí)到約12小時(shí)的時(shí)間。
該方法還包括用H+供體使式(vi)的化合物質(zhì)子化的步驟。
適當(dāng)?shù)腍+供體包括但不限于水和質(zhì)子酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、硫酸、高氯酸、硝酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、對(duì)溴苯磺酸、對(duì)硝基苯磺酸、對(duì)三氟甲基苯磺酸、及其混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，酸為鹽酸或氫溴酸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，酸為含水的鹽酸或含水的氫溴酸。
通常，步驟(b)進(jìn)行約10秒到約1小時(shí)的時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(b)進(jìn)行約30秒到約0.5小時(shí)的時(shí)間。在另一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(b)進(jìn)行約1分鐘到約10分鐘的時(shí)間。
可如上所述分離和純化式(Ib)的化合物。
5.4.5使用硼酸制備式(II)的化合物的方法在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備式(II)的化合物的方法
該方法包括在有機(jī)溶劑、堿和Ni或Pd催化劑的存在下使式(ii)的化合物或式(iia)的化合物 與式(iii)的化合物，
在足夠形成式(II)的化合物的溫度下接觸足夠形成式(II)的化合物的時(shí)間，其中Q1、Q4、R6-R8和R10-R13如以上對(duì)式(II)的化合物的定義，并且其中R15獨(dú)立地為C1-C8烷基、環(huán)烷基或苯基。
可通過(guò)常規(guī)的分析技術(shù)監(jiān)控式(II)的三雜環(huán)化合物的形成，其包括但不限于TLC、HPLC、GC和NMR如1H或13C NMR。
式(ii)或(iia)的濃度通常為每升溶劑為約0.01摩爾到約3摩爾。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(ii)或(iia)的濃度為每升溶劑為約0.05摩爾到約1摩爾。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(ii)或(iia)的濃度為每升溶劑為約0.1摩爾到約0.5摩爾。
式(iii)的化合物的量通常為每當(dāng)量式(ii)或(iia)的化合物為約1摩爾當(dāng)量到約3倍摩爾過(guò)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(iii)的化合物的量為每當(dāng)量式(ii)或(iia)的化合物為約1摩爾當(dāng)量到約2倍摩爾過(guò)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式(iii)的化合物的量為每當(dāng)量式(ii)或(iia)的化合物為約1.5倍摩爾過(guò)量。
適合用于該方法的堿包括但不限于堿金屬碳酸鹽如Na2CO3和K2CO3；堿金屬和堿土金屬的氫氧化物如LiOH、NaOH、KOH、RbOH、CsOH、FrOH、Be(OH)2、Mg(OH)2、Ca(OH)2、Sr(OH)2、Ba(OH)2和Ra(OH)2；和堿金屬和堿土金屬的醇鹽、如LiOR、NaOR、KOR、RbOR、CsOR、FrOR、Be(OR)2、Mg(OR)2、Ca(OR)2、Sr(OR)2、Ba(OR)2和Ra(OR)2、其中R為烷基，如其包括但不限于甲基、乙基、正丁基、叔丁基、或異丙基。適合用于該方法的另外的堿包括乙酸鈉、乙酸鉀、K3PO4、TlOH和受阻胺如三乙胺和二異丙基乙基胺。在一個(gè)實(shí)施方案中、堿為Ba(OH)2。
堿的量通常為每當(dāng)量式(ii)或(iia)的化合物為約1摩爾當(dāng)量到約3倍摩爾過(guò)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，堿的量為每當(dāng)量式(ii)或(iia)的化合物為約1摩爾當(dāng)量到約2倍摩爾過(guò)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，堿的量為每當(dāng)量式(ii)或(iia)的化合物為約1.5倍摩爾過(guò)量。在選擇性的實(shí)施方案中，堿的量和式(ii)或(iia)的化合物的量為等摩爾的。
用于本發(fā)明中的適當(dāng)?shù)腘i和Pd催化劑包括但不限于Pd(dpPf)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(dba)2(PPh3)2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3/P(OMe)3、Pd2(dba)3/P(叔丁基)3、NiCl2[P(OMe)3]2、Ni(dppf)2Cl2、Ni(NEt2)2Cl2和Ni(PPh3)4。在一個(gè)實(shí)施方案中催化劑為Pd(dppf)2Cl2。
Ni或Pd催化劑的量通常為每當(dāng)量式(ii)或(iia)的化合物為約0.001摩爾當(dāng)量到約等摩爾的量。在一個(gè)實(shí)施方案中，催化劑的量地為每當(dāng)量式(ii)或(iia)的化合物為約0.01摩爾當(dāng)量到約0.5摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，催化劑的量地為每當(dāng)量式(ii)或(iia)的化合物為約0.05摩爾當(dāng)量到約0.2摩爾當(dāng)量。
有機(jī)溶劑的量通常為每當(dāng)量式(ii)或(iia)的化合物為至少約10摩爾當(dāng)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，存在的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(ii)或(iia)的化合物為至少約20摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，存在的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(ii)或(iia)的化合物為至少約30摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，存在的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(ii)或(iia)的化合物為至少約40摩爾當(dāng)量。在一個(gè)實(shí)施方案中，存在的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(ii)或(iia)的化合物為約10摩爾當(dāng)量到約1,000摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，存在的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(ii)或(iia)的化合物為約20摩爾當(dāng)量到約1,000摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，存在的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(ii)或(iia)的化合物為約30摩爾當(dāng)量到約1,000摩爾當(dāng)量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，存在的有機(jī)溶劑的量為每當(dāng)量式(ii)或(iia)的化合物為約40摩爾當(dāng)量到約1,000摩爾當(dāng)量。
通常，時(shí)間為約1小時(shí)到約20小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，時(shí)間為約1小時(shí)到約10小時(shí)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，時(shí)間為約2小時(shí)到6小時(shí)。
通常，溫度為約25℃到約150℃。在另一個(gè)實(shí)施方案中，溫度為約40℃到約120℃。在另一個(gè)實(shí)施方案中，溫度為約50℃到約100℃。
適當(dāng)?shù)娜軇┌ǖ幌抻诿眩缫颐押投惐?；THF、二氧雜環(huán)己烷、DMF、DMF/水、DMSO、苯和甲苯。
在一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑為DMF/水混合物。
在具體的實(shí)施方案中，溶劑為4∶1的DMF/水混合物。
可如以上所述對(duì)式(Ib)的三雜環(huán)化合物進(jìn)行式(II)的化合物的分離和純化。
5.5治療/預(yù)防性給藥和組合物由于三雜環(huán)化合物的活性，它們可有利地用于獸醫(yī)學(xué)和人用藥物。例如，三雜環(huán)化合物可用于治療或預(yù)防癌癥或腫瘤疾病、或抑制癌細(xì)胞或贅生性細(xì)胞的生長(zhǎng)。三雜環(huán)化合物還可用于治療或預(yù)防病毒感染或抑制病毒的復(fù)制或傳染性。
本發(fā)明提供通過(guò)對(duì)患者給用有效量的三雜環(huán)化合物進(jìn)行治療和預(yù)防的方法?；颊邽閯?dòng)物，包括但不限于人、哺乳動(dòng)物、或非人動(dòng)物如牛、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔、小鼠或豚鼠、并且更優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，并且最優(yōu)選為人。
可通過(guò)任何方便的方法給藥包括有效量的三雜環(huán)化合物的本發(fā)明的組合物，例如通過(guò)輸注或彈丸(bolus)注射給藥、通過(guò)經(jīng)由上皮或粘膜與皮膚的內(nèi)層(如口腔粘膜、直腸和腸粘膜等)的吸收給藥，并且可與另一種生物活性劑一起給藥。給藥可為系統(tǒng)的或局部的。多種給藥系統(tǒng)如包封在脂質(zhì)體、微粒、微膠囊、膠囊中等為已知的，并可用于給用三雜環(huán)化合物。在某些實(shí)施方案中，將超過(guò)一種三雜環(huán)化合物對(duì)患者給藥。給藥的方法包括但不限于皮內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、皮下給藥、鼻內(nèi)給藥、硬膜外給藥、口給藥、舌下給藥、鼻內(nèi)給藥、腦內(nèi)給藥、葉鞘內(nèi)給藥、透皮給藥、直腸給藥、吸入給藥、或局部給藥到耳、鼻、眼或皮膚。優(yōu)選的給藥方式由職業(yè)醫(yī)生的判斷決定，并且可部分取決于治療狀況的部位(如癌癥或病毒感染部位)。
在具體的實(shí)施方案中，期望將一種或多種三雜環(huán)化合物局部給藥到需要治療的區(qū)域。這可以通過(guò)例如但不限于以下方式實(shí)現(xiàn)在手術(shù)過(guò)程中局部輸注、局部施用如手術(shù)之后與創(chuàng)傷敷料一起施用、通過(guò)注射、使用導(dǎo)管、使用栓劑、或使用植入物(implant)，所述植入物為多孔的、無(wú)孔的、或凝膠狀的材料，包括膜如sialastic膜、或纖維。在一個(gè)實(shí)施方案中，給藥可為在癌癥(cancer)、癌(tumor)、或腫瘤、或腫瘤前組織的部位(或以前的部位)直接注射。在另一個(gè)實(shí)施方案中，給藥可為在病毒感染、組織或器官移植、或自身免疫應(yīng)答的部位(或從前的部位)直接注射。
在某些實(shí)施方案中，期望通過(guò)任何適當(dāng)?shù)姆椒▽⒁环N或多種三雜環(huán)化合物引入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括心室內(nèi)和鞘內(nèi)注射。心室內(nèi)注射可通過(guò)使用例如連接于貯存器如Ommaya貯存器的心室內(nèi)導(dǎo)管而容易進(jìn)行。
還可以使用經(jīng)肺給藥，例如通過(guò)使用吸入器或噴霧器并使用霧化劑配制，或通過(guò)在氟碳化合物或合成肺表面活性物質(zhì)中灌注。在某些實(shí)施方案中，可使用常規(guī)的粘合劑和載體如甘油三酯將三雜環(huán)化合物配制為栓劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，三雜環(huán)化合物可在小囊中給藥，特別是以脂質(zhì)體形式(參見(jiàn)Langer，Science 2491527-1533(1990)；Treat等人，在Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein and Fidler(eds.)，Liss，New York，第353-365頁(yè)(1989)；Lopez-Berestein，同上，第317-327頁(yè)；通常參見(jiàn)同上)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，三雜環(huán)化合物可在控制釋放系統(tǒng)中給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，可使用泵(參見(jiàn)Langer，同前；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987)；Buchwald等人，Surgery，88507(1980)；Saudek等人，N.Engl.J.Med.，321574(1989))。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可使用聚合物材料(參見(jiàn)Medical Applications of Controlled Release，Langer和Wise(eds.)，CRC Pres.，Boca Raton，F(xiàn)lorida(1974)；ControlledDrug Bioavailability，Drug Product Design and Performance，Smolen andBall(eds.)，Wiley，New York(1984)；Ranger and Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.，2361(1983)；還參見(jiàn)Levy等人，Science，228190(1985)；During等人，Ann.Neurol.，25351(1989)；Howard等人，J.Neurosurg.，71105(1989))。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可將控制釋放系統(tǒng)置于三雜環(huán)化合物的目標(biāo)如腦的附近，因此只需要一小部分的系統(tǒng)劑量(參見(jiàn)例如，Goodson在Medical Applications of ControlledRelease，同前，第2卷，第115-138頁(yè)(1984))?？墒褂糜蒐anger(Science，2491527-1533(1990))綜述中討論的其它控制釋放系統(tǒng)。
本發(fā)明的組合物包括有效量的三雜環(huán)化合物和可藥用載體。
在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“可藥用”是指由聯(lián)邦或州政府或美國(guó)藥典或其它通常公認(rèn)的藥典中列舉的管理機(jī)構(gòu)核準(zhǔn)用于動(dòng)物、更具體地用于人。術(shù)語(yǔ)“載體”是指稀釋劑、添加劑、賦形劑、或與三雜環(huán)化合物一起給藥的介質(zhì)。這種藥學(xué)載體可為液體，如水和油類，包括石油、動(dòng)物、植物或合成來(lái)源的油類如花生油、豆油、礦物油、芝麻油等。藥學(xué)載體可為鹽水、阿拉伯樹(shù)膠、凝膠、淀粉糊、滑石、角蛋白、膠態(tài)二氧化硅、尿素等。另外，可使用助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑和著色劑。當(dāng)對(duì)患者給藥時(shí)，三雜環(huán)化合物和可藥用載體可為無(wú)菌的。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)三雜環(huán)化合物靜脈內(nèi)給藥時(shí)，水作為載體。還可以使用鹽水溶液和含水的葡萄糖和甘油溶液作為液體載體，特別用于可注射溶液。適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)載體還包括賦形劑如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、凝膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、聚乙二醇300、水、乙醇、聚山梨酸酯20等。如果期望，本發(fā)明的組合物還可以包含少量的潤(rùn)濕劑或乳化劑、或pH緩沖劑。
本發(fā)明的組合物可為溶液、懸浮液、乳液、片劑、丸劑、小球(pellet)、膠囊、含液體的膠囊、粉末、持續(xù)釋放制劑、栓劑、乳劑、氣霧劑、噴霧劑、懸浮液、或任何其它的適合應(yīng)用的形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，可藥用載體為膠囊(參見(jiàn)例如美國(guó)專利5,698,155)。適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)載體的其它例子在E.W.Martin的“Remington′s PharmaceuticalSciences”中描述。
如本文中使用的，短語(yǔ)“可藥用鹽”包括但不限于用于本發(fā)明的組合物中的化合物中存在的酸性基團(tuán)或堿性基團(tuán)的鹽。本發(fā)明的組合物中包括的實(shí)際上為堿性的三雜環(huán)化合物能夠與多種無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸形成多種鹽。可用于制備這種堿性化合物的可藥用酸加成鹽的酸為形成無(wú)毒的酸加成鹽的那些，即形成包含藥理學(xué)可接受陰離子的鹽的那些，其包括但不限于硫酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、醋酸、草酸、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽、蔗糖鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1，1′-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。除了上述酸之外，本發(fā)明的組合物中包括氨基部分的三雜環(huán)化合物可與多種氨基酸形成可藥用鹽。本發(fā)明的組合物中包括的實(shí)際上為酸性的三雜環(huán)化合物能夠與多種藥理學(xué)或美容學(xué)可接受的陽(yáng)離子形成堿加成鹽。這種鹽的例子包括堿金屬鹽或堿土金屬鹽，特別是鈣、鎂、鈉、鋰、鋅、鉀和鐵的鹽。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)常用方法將三雜環(huán)化合物配制為適合于對(duì)人靜脈給藥的藥學(xué)組合物。通常，用于靜脈內(nèi)給藥的三雜環(huán)化合物為在無(wú)菌、等滲、水性緩沖液中的溶液。在必要時(shí)，組合物也可包括增溶劑。用于靜脈內(nèi)給藥的組合物可選擇性地包括局部麻醉劑如利諾卡因，以緩解注射部位的疼痛。通常，將組分單獨(dú)地給藥或在單位劑型中混合在一起給藥，如作為密閉容器如安瓿或指示活性劑的量的小袋(sachette)中的凍干粉末或無(wú)水濃縮物。在將三雜環(huán)化合物通過(guò)輸注給藥時(shí)，可使用例如包含無(wú)菌的藥用級(jí)水或鹽水的輸液瓶將其分配。在通過(guò)注射給用三雜環(huán)化合物時(shí)，可提供無(wú)菌注射水或鹽水的安瓿使得可以在給藥之前將組分混合。
用于口服給藥的組合物可為例如片劑、錠劑、水性或油性的懸浮液、顆粒、粉末、乳劑、膠囊、糖漿、或酏劑的形式?？诜o藥的組合物可包含一種或多種選擇性的試劑，例如甜味劑如果糖、天冬酰苯丙氨酸甲酯或糖精；調(diào)味劑如薄荷油、冬青油、或櫻桃(cherry)；著色劑；和防腐劑，以提供藥學(xué)美味的制劑。此外，其中在片劑或丸劑形式中，可將組合物保衣以延緩其在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供延長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)作用。選擇性的滲透膜包圍的滲透活性驅(qū)動(dòng)化合物也適合于口頭給藥的三雜環(huán)化合物。在這些后述平臺(tái)中，來(lái)自包圍膠囊的環(huán)境中的液體被驅(qū)動(dòng)化合物吸收，其膨脹以通過(guò)孔轉(zhuǎn)移藥物或藥物組合物。與立即釋放制劑的峰形曲線相反。這些遞送平臺(tái)可提供基本上零級(jí)的遞送曲線。可使用延時(shí)材料如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯?？诜M合物可包括標(biāo)準(zhǔn)的載體如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、或碳酸鎂。這種載體可為藥學(xué)級(jí)的。
有效治療特定病癥或狀況的三雜環(huán)化合物的量取決于病癥或狀況的性質(zhì)，并且可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的臨床技術(shù)測(cè)定。另外，可選擇性地利用體外或體內(nèi)試驗(yàn)以幫助確定最佳劑量范圍。用于組合物中的精確劑量還取決于給藥途徑和疾病或病癥的嚴(yán)重程度，并且將應(yīng)根據(jù)職業(yè)醫(yī)生的判斷和每個(gè)患者的情況判斷。然而，靜脈內(nèi)給藥的適當(dāng)?shù)挠行┝糠秶ǔ槊壳Э梭w重約0.1到約5mg，優(yōu)選為約0.5到約3mg三雜環(huán)化合物。在具體的實(shí)施方案中，i.v.劑量為約0.1到約0.5mg/kg，約0.3到約0.8mg/kg，約0.8到約1.2mg/kg，約1.2到約2.0mg/kg，或約2.0到約3.0mg/kg(或表示為每平方米體表面積的等價(jià)劑量)。選擇性地，可使用約8到約500mg的劑量而不根據(jù)患者的體重或體表面積進(jìn)行調(diào)整得到i.v.給藥的適當(dāng)劑量范圍。鼻內(nèi)給藥的適當(dāng)劑量范圍通常為約0.01pg/kg體重到1mg/kg體重。栓劑通常包含0.5重量％到10重量％的一種或多種單獨(dú)的三雜環(huán)化合物或與其它治療劑組合的三雜環(huán)化合物?？诜M合物可含有約10重量％到約95重量％的一種或多種單獨(dú)的三雜環(huán)化合物或與其它治療劑組合的三雜環(huán)化合物。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，口服給藥的適當(dāng)劑量范圍通常為相對(duì)于每千克體重約0.1到約20mg，優(yōu)選約0.5到約10mg，更優(yōu)選為約1到約5mg的三雜環(huán)化合物，或表示為每平方米體表面積的等價(jià)劑量。在具體的實(shí)施方案中，口服劑量為約1到約7.5mg/kg、約7.5到約10mg/kg、約10到約12.5mg/kg、約12.5到約15mg/kg、或約15到約20mg/kg(或表示為每平方米體表面積的等價(jià)劑量)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，口服給藥的適當(dāng)劑量范圍為約20到約2000mg，而不根據(jù)患者的體重或體表面積調(diào)整。其它有效的劑量可從得自體外或動(dòng)物模型試驗(yàn)系統(tǒng)的劑量反應(yīng)曲線外推得到。這種動(dòng)物模型和系統(tǒng)為本領(lǐng)域中公知的。
本發(fā)明還提供包括含一種或多種三雜環(huán)化合物的一個(gè)或多個(gè)容器的包裝或藥包。選擇性地與這種容器聯(lián)系在一起的可為由管理藥品或生物制品的生產(chǎn)、使用或銷(xiāo)售的政府機(jī)構(gòu)規(guī)定的標(biāo)簽，該標(biāo)簽反映通過(guò)用于對(duì)人給藥的生產(chǎn)、使用或銷(xiāo)售的機(jī)構(gòu)的審核。在某些實(shí)施方案中，如當(dāng)用于治療或預(yù)防癌癥進(jìn)行給藥時(shí)，藥包還可包含用于與三雜環(huán)化合物組合給藥的一種或多種用于治療癌癥或腫瘤疾病的化療劑。
優(yōu)選對(duì)三雜環(huán)化合物進(jìn)行體外試驗(yàn)，然后進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)，用于在人用之前得到所需的治療或預(yù)防活性。例如，體外試驗(yàn)可用于決定特定的三雜環(huán)化合物或三雜環(huán)化合物的組合的給藥是否是優(yōu)選的。
在一個(gè)實(shí)施方案中，使患者組織樣品在培養(yǎng)物中生長(zhǎng)，并接觸或?qū)ζ浣o用三雜環(huán)化合物，觀察這種三雜環(huán)化合物對(duì)組織樣品的作用并與未接觸的組織相比。在其它的實(shí)施方案中，使用的細(xì)胞培養(yǎng)模型為其中使細(xì)胞培養(yǎng)物細(xì)胞接觸三雜環(huán)化合物或?qū)υ摷?xì)胞給用三雜環(huán)化合物，觀察這種三雜環(huán)化合物對(duì)組織樣品的作用并與未接觸的組織相比。通常，與未接觸的細(xì)胞相比，接觸的細(xì)胞的增殖或存活率的更低水平表示三雜環(huán)化合物有效治療患者。也可使用動(dòng)物模型體系證明這種三雜環(huán)化合物是有效的和安全的。
其它方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的并在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
5.6癌癥和腫瘤疾病的抑制可使用本領(lǐng)域中已知的或本文中描述的多種試驗(yàn)證明三雜環(huán)化合物在體外和體內(nèi)抑制腫瘤細(xì)胞增殖、細(xì)胞轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生。這種試驗(yàn)可利用癌細(xì)胞系的細(xì)胞或得自患者的細(xì)胞。本領(lǐng)域中已知的多種試驗(yàn)可用于評(píng)價(jià)這種存活率和/或生長(zhǎng)，例如可通過(guò)測(cè)量(3H)-胸苷結(jié)合、通過(guò)直接的細(xì)胞計(jì)數(shù)、通過(guò)檢測(cè)已知基因如原癌基因(如fos、myc)或細(xì)胞周期標(biāo)識(shí)物(Rb、cdc2、細(xì)胞周期蛋白A、D1、D2、D3、E等)的轉(zhuǎn)錄、翻譯或活性的改變分析細(xì)胞增殖。這些蛋白質(zhì)和mRNA和活性水平可通過(guò)本領(lǐng)域中公知的任何方法測(cè)定。例如，蛋白質(zhì)可使用市售的抗體(例如得自Santa Cruz Inc.的多種細(xì)胞周期標(biāo)識(shí)物抗體)通過(guò)免疫診斷方法如蛋白質(zhì)印跡法或免疫沉淀反應(yīng)進(jìn)行定量。mRNA可通過(guò)本領(lǐng)域中公知的和常規(guī)的方法定量，例如通過(guò)Northern試驗(yàn)、核糖核酸酶保護(hù)、與逆轉(zhuǎn)錄有關(guān)的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)等?？赏ㄟ^(guò)使用錐蟲(chóng)藍(lán)染色或本領(lǐng)域中已知的其它細(xì)胞死亡或生存能力標(biāo)識(shí)物評(píng)價(jià)細(xì)胞生存能力?？筛鶕?jù)表面形態(tài)的變化等視覺(jué)上評(píng)價(jià)分化。
本發(fā)明提供通過(guò)本領(lǐng)域中多種技術(shù)進(jìn)行的細(xì)胞周期和細(xì)胞增殖試驗(yàn)，其包括但不限于以下。
作為一個(gè)例子，可使用溴脫氧尿核苷(BRDU)結(jié)合作為識(shí)別增殖細(xì)胞的試驗(yàn)。BRDU試驗(yàn)通過(guò)將BRDU結(jié)合到新合成的DNA中識(shí)別經(jīng)歷DNA合成的細(xì)胞群。可使用抗BRDU抗體檢測(cè)新合成的DNA(參見(jiàn)Hoshino等人，1986Int.J.Cancer，38，369；Campana等人，1988，J.Immunol.Meth.，107，79)。
也可使用(3H)-胸苷結(jié)合檢查細(xì)胞增殖(參見(jiàn)例如，Chen，J.，1996，Oncogene，131395-403；Jeoung，J.，1995，J.Biol.Chem.，27018367-73)。這一試驗(yàn)允許定量表征S-期的DNA合成。在這種試驗(yàn)中，細(xì)胞合成DNA會(huì)將(3H)-胸苷結(jié)合到新合成的DNA中。然后可通過(guò)本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)測(cè)量結(jié)合，如通過(guò)閃爍計(jì)數(shù)器(如Beckman LS 3800Liquid Scintillation Counter)中的放射性同位素計(jì)數(shù)。
增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)的檢測(cè)也可用于測(cè)量細(xì)胞增殖。PCNA為36千道爾頓蛋白質(zhì)，在增殖細(xì)胞中其表達(dá)升高，特別是在細(xì)胞周期的G1和S期，因此可作為增殖細(xì)胞的標(biāo)識(shí)物。通過(guò)使用抗PCNA抗體的免疫染色識(shí)別陽(yáng)性細(xì)胞(參見(jiàn)Li等人，1996，Curr.Biol.，6189-199；Vassilev等人，1995，J.Cell.Sci.，1081205-15)。
可通過(guò)細(xì)胞群樣本隨時(shí)間的變化(如每天的細(xì)胞計(jì)數(shù))測(cè)量細(xì)胞增殖。細(xì)胞可使用血球計(jì)和光學(xué)顯微鏡檢查(如HyLite血球計(jì)，HausserScientific)計(jì)數(shù)。將細(xì)胞數(shù)對(duì)時(shí)間繪圖以得到在研細(xì)胞群的生長(zhǎng)曲線。在具體的實(shí)施方案中，首先將通過(guò)這種方法計(jì)數(shù)的細(xì)胞與染料錐蟲(chóng)藍(lán)(Trypan-blue，Sigma)混合，因此活細(xì)胞排斥染料，并將其計(jì)數(shù)作為細(xì)胞群的活細(xì)胞數(shù)。
可基于例如細(xì)胞的DNA倍性值測(cè)量細(xì)胞的DNA含量和/或有絲分裂指數(shù)。例如，處于細(xì)胞周期的G1期的細(xì)胞通常包含2N的DNA倍性值。其中DNA已經(jīng)復(fù)制但沒(méi)有進(jìn)行有絲分裂的細(xì)胞(如S期的細(xì)胞)將表現(xiàn)出比2N更高的并且最多為4N DNA含量的倍性值?？墒褂玫饣?propidum iodide)分析進(jìn)一步測(cè)量倍性值和細(xì)胞周期動(dòng)力學(xué)(參見(jiàn)例如，Turner，T.，等人，1998，Prostate，34175-81)。選擇性地，可通過(guò)在計(jì)算機(jī)化的顯微密度染色系統(tǒng)上進(jìn)行DNA福爾根染色(其以化學(xué)計(jì)量的方式結(jié)合于DNA)定量而測(cè)定DNA倍性(參見(jiàn)例如Bacus，S.，1989，Am.J.Pathol.，135783-92)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可通過(guò)染色體分布制劑分析DNA含量(Zabalou，S.，1994，Hereditas.，120127-40；Pardue，1994，Meth.Cell Biol.，44333-351)。
細(xì)胞周期蛋白(如CycA、CycB、CycE、CycD、cdc2、Cdk4/6、Rb、p21、p27等)的表述提供了與細(xì)胞或細(xì)胞群的增殖狀態(tài)有關(guān)的重要信息。例如，可通過(guò)p21cip1的誘導(dǎo)識(shí)別抗增殖信號(hào)傳導(dǎo)路徑。細(xì)胞中增加的p21表述水平引起進(jìn)入細(xì)胞周期的G1期延遲(Harper等人，1993，Cell，75805-816；Li等人，1996，Curr.Biol.，6189-199)?？赏ㄟ^(guò)使用市售(如Santa Cruz)的特異性抗p21抗體的免疫染色識(shí)別p21誘導(dǎo)。類似地，可使用市售抗體通過(guò)蛋白質(zhì)印跡試驗(yàn)檢查細(xì)胞周期蛋白。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在細(xì)胞周期蛋白檢測(cè)之前將細(xì)胞群同步化。也可使用抗在研蛋白質(zhì)的抗體通過(guò)FACS(熒光激活細(xì)胞分選儀)分析檢測(cè)細(xì)胞周期蛋白。
對(duì)細(xì)胞周期持續(xù)時(shí)間或細(xì)胞周期速度的改變的檢測(cè)也可用于測(cè)量本發(fā)明的三雜環(huán)化合物對(duì)細(xì)胞增殖的抑制。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)細(xì)胞群的倍增時(shí)間測(cè)定細(xì)胞周期持續(xù)時(shí)間(如使用接觸或未接觸一種或多種三雜環(huán)化合物的細(xì)胞)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，F(xiàn)ACS分析用于試驗(yàn)細(xì)胞周期進(jìn)展的階段，或純化G1、S和G2/M級(jí)分(參見(jiàn)例如，Delia，D.等人，1997，Oncogene，142137-47)。
可通過(guò)本文中所述的方法、或本領(lǐng)域中已知的任何方法檢查細(xì)胞周期關(guān)卡(checkpoint)的失效(lapse)和/或細(xì)胞周期關(guān)卡的誘導(dǎo)。非限制性地，細(xì)胞周期關(guān)卡為保證某些細(xì)胞事件以特定順序發(fā)生的機(jī)制。關(guān)卡基因由定義允許晚事件發(fā)生而沒(méi)有優(yōu)先完成早期事件的突變定義(Weinert，T.和Hartwell，L.，1993，Genetics，13463-80)。細(xì)胞周期關(guān)卡基因的誘導(dǎo)或抑制可通過(guò)例如蛋白質(zhì)印跡試驗(yàn)、或通過(guò)免疫染色等進(jìn)行試驗(yàn)?？赏ㄟ^(guò)細(xì)胞通過(guò)關(guān)卡而沒(méi)有優(yōu)先發(fā)生特定事件的進(jìn)程(如沒(méi)有完成基因組DNA的復(fù)制就進(jìn)行有絲分裂)而另外評(píng)價(jià)細(xì)胞周期關(guān)卡的失效。
除特定的細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)的作用之外，細(xì)胞周期中所涉及到的蛋白質(zhì)的活性和翻譯后的修飾可在細(xì)胞的管理和增殖狀態(tài)中起到整合作用。本發(fā)明提供通過(guò)涉及本領(lǐng)域已知的任何方法檢測(cè)翻譯后修飾(如磷酸化作用)的試驗(yàn)。例如，檢測(cè)磷酸化的酪氨酸殘基的抗體為市售的，并且可用于蛋白質(zhì)印跡試驗(yàn)來(lái)檢測(cè)具有這種修飾的蛋白質(zhì)。在另一個(gè)例子中，可在薄層色譜或反相h.p.l.c上檢測(cè)修飾如十四烷基化(參見(jiàn)例如Glover，C.，1988，Biochem.J.，250485-91；Paige，L.，1988，Biochem J.，250485-91)。
信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞周期蛋白和/或蛋白質(zhì)絡(luò)合物的活化經(jīng)常通過(guò)激酶活化介導(dǎo)。本發(fā)明提供通過(guò)試驗(yàn)如組蛋白H1試驗(yàn)而進(jìn)行激酶活化試驗(yàn)(參見(jiàn)例如，Delia，D.等人，1997，Oncogene，142137-47)。
三雜環(huán)化合物還可以表現(xiàn)出改變那些使用本領(lǐng)域中公知的方法體外培養(yǎng)的細(xì)胞的細(xì)胞增殖。具體的細(xì)胞培養(yǎng)模型的例子包括但不限于用于肺癌的、原發(fā)性大鼠肺癌細(xì)胞(Swafford等人，1997，Mol.Cell.Biol.，171366-1374)和大細(xì)胞未分化癌細(xì)胞系(Mabry等人，1991，CancerCells，353-58)；用于結(jié)腸癌的結(jié)腸直腸細(xì)胞系(Park和Gazdar，1996，J.Cell Biochem.Suppl.，24131-141)；用于乳腺癌的多種確立的細(xì)胞系(Hambly等人，1997，Breast Cancer Res.Treat.，43247-258；Gierthy等人，1997，Chemosphere，341495-1505；Prasad和Church，1997，Biochem.Biophys.Res.Commun.，23214-19)；用于前列腺癌的多種明確表征的細(xì)胞模型(Webber等人，1996，Prostate，Part 1，29386-394；部分2，3058-64；和Part 3，30136-142；Boulikas，1997，Anticancer Res.，171471-1505)；用于泌尿生殖器癌的連續(xù)性人膀胱癌細(xì)胞系(ribeiro等人，1997，Int.J.Radiat.Biol.，7211-20)；轉(zhuǎn)移細(xì)胞癌的器官培養(yǎng)物(Booth等人，1997，Lab Invest.，76843-857)和大鼠進(jìn)行模型(Vet等人，1997，Biochim.Biophys Acta，136039-44)；和用于白血病和淋巴瘤的確立的細(xì)胞系(Drexler，1994，Leuk.Res.，18919-927；Tohyama，1997，Int.J.Hematol.，65309-317)。
三雜環(huán)化合物還可以表現(xiàn)出體外抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)化(或到惡性顯型的進(jìn)展)。在這種實(shí)施方案中，使具有轉(zhuǎn)化細(xì)胞顯型的細(xì)胞接觸一種或多種三雜環(huán)化合物并檢查與轉(zhuǎn)化顯型相關(guān)的特性的改變(與體內(nèi)致瘤能力有關(guān)的一組體外特征)，例如，但不限于在軟瓊脂中的集落形成、更圓的細(xì)胞形態(tài)、更松的基質(zhì)附著、接觸抑制的喪失、錨地依賴性的喪失、蛋白酶如纖溶酶原激活物的釋放、增加的糖轉(zhuǎn)運(yùn)、降低的血清需要、或胚胎性抗原的表述，等等(參見(jiàn)Luria等人，1978，General Virology，第三版，John Wiley & Sons，New York，的436-446頁(yè))。
在一個(gè)實(shí)施方案中，三雜環(huán)化合物為細(xì)胞毒性的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，三雜環(huán)化合物在癌細(xì)胞中的細(xì)胞毒性比在非癌細(xì)胞中的細(xì)胞毒性更高。
侵染力喪失或附著力降低也可用于顯示三雜環(huán)化合物的抗癌作用。例如，轉(zhuǎn)移性癌癥形成的關(guān)鍵方面為癌癥前期細(xì)胞或癌細(xì)胞從疾病的原發(fā)部位離開(kāi)并在第二部位建立新的生長(zhǎng)集落的能力。細(xì)胞侵入周?chē)课坏哪芰κ前┌Y狀態(tài)的潛力的反映?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域中已知的多種技術(shù)測(cè)量侵染力的喪失，其包括例如E-鈣粘著蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞-細(xì)胞粘著的誘導(dǎo)。這種E-鈣粘著蛋白介導(dǎo)的粘著可以引起表型反轉(zhuǎn)和侵染力喪失(Hordijk等人，1997，Science，2781464-66)。
可另外通過(guò)細(xì)胞遷移的抑制檢查侵染力喪失。多種二維和三維的細(xì)胞基質(zhì)為市售的(Calbiochem-Novabiochem Corp.，San Diego，CA)。穿過(guò)或進(jìn)入基質(zhì)的細(xì)胞遷移可通過(guò)顯微術(shù)、延時(shí)攝影或可視電報(bào)、或本領(lǐng)域中允許測(cè)量細(xì)胞移動(dòng)的任何方法檢查。在相關(guān)的實(shí)施方案中，通過(guò)對(duì)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)的應(yīng)答檢查侵染力的喪失。HGF誘導(dǎo)的細(xì)胞散射與細(xì)胞如Madin-Darby犬腎(MDCK)細(xì)胞的侵染力相關(guān)。這種試驗(yàn)根據(jù)HGF作出的應(yīng)答識(shí)別已喪失細(xì)胞散射活性的細(xì)胞群(Hordijk等人，1997，Science，2781464-66)。
選擇性地，可通過(guò)穿過(guò)趨化性室的細(xì)胞遷移測(cè)量侵染力喪失(Neuroprobe/Precision Biochemicals Inc.，Vancouver，BC)。在這種試驗(yàn)中，在室一側(cè)(如下室)中培養(yǎng)化學(xué)引誘劑并在分離相對(duì)側(cè)(如上室)的過(guò)濾器上將細(xì)胞平板培養(yǎng)。為了使細(xì)胞從上室通過(guò)到下室，細(xì)胞必須主動(dòng)遷移通過(guò)過(guò)濾器中的小孔。對(duì)已經(jīng)遷移的細(xì)胞數(shù)的方格盤(pán)試驗(yàn)可能與侵染力相關(guān)(參見(jiàn)例如，Ohnishi T.，1993，Biochem.Biophys.Res.Commun.，193518-25)。
三雜環(huán)化合物還可以表現(xiàn)出在體內(nèi)抑制腫瘤形成。在本領(lǐng)域中已知多種過(guò)度增生病癥包括腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移性分布的動(dòng)物模型(參見(jiàn)Table 317-1，Chapter 317，“Principals of Neoplasia”Harrison′s Principalsof Internal Medicine，第13版，Isselbacher等人，eds.，McGraw-Hill，New York，1814頁(yè)，和Lovejoy等人，1997，J.Pathol.，181130-135)。具體的例子包括對(duì)于肺癌，將癌瘤移植到大鼠中(Wang等人，1997，Ann.Thorac.Surg.，64216-219)或在除盡NK細(xì)胞的SCID小鼠中肺癌轉(zhuǎn)移性病灶的建立(Yonoh Sone，1997，Gan To Kagaku Ryoho，24489-494)；對(duì)于結(jié)腸癌，人結(jié)腸癌細(xì)胞到裸鼠中的結(jié)腸癌移植(Gutman和Fidler，1995，World J.Surg.，19226-234)、人潰瘍性結(jié)腸炎的絨頂檉柳猴(cottontop tamarin)模型(Warren，1996，Aliment.Pharmacol.Ther.，10增刊，1245-47)和腺瘤息肉病癌抑制劑突變的小鼠模型(Polakis，1997，Biochim.Biophys.Acta，1332F127-F147)；對(duì)于乳腺癌，乳腺癌的轉(zhuǎn)基因模型(Dankort和Muller，1996，Cancer Treat.Res.，8371-88；Amundadittir等人，1996，Breast Cancer Res.Treat.，39119-135)和大鼠腫瘤的化學(xué)誘導(dǎo)(Russo和Russo，1996，Breast Cancer Res.Treat.，397-20)；對(duì)于前列腺癌，化學(xué)誘導(dǎo)的和轉(zhuǎn)基因嚙齒動(dòng)物模型和人異種移植模型(Royai等人，1996，Semin.Oncol.，2335-40)；對(duì)于泌尿生殖器癌，大鼠和小鼠中誘導(dǎo)的膀胱瘤(Oyasu，1995，F(xiàn)ood Chem.Toxicol，33747-755)和人轉(zhuǎn)移細(xì)胞癌到裸鼠中的異種移植(Jarrett等人，1995，J.Endourol.，91-7)；和對(duì)于血細(xì)胞生成癌，在動(dòng)物中移植的異源骨髓(Appelbaum，1997，Leukemia 11(Suppl.4)S15-S17)。另外，已經(jīng)描述了適用于多種癌癥類型的通用動(dòng)物模型，其包括但不限于p53缺乏的小鼠模型(Donehower，1996，Semin.Cancer Biol.，7269-278)、Min小鼠(Shoemaker等人，1997，Biochem.Biophys.Acta，1332F125-F148)和大鼠中對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答(Frey，1997，Methods，12173-188)。
例如，可將三雜環(huán)化合物對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物給藥，優(yōu)選試驗(yàn)動(dòng)物為經(jīng)過(guò)預(yù)先處置形成一種癌類型的試驗(yàn)動(dòng)物，隨后，與沒(méi)有給用三雜環(huán)化合物的對(duì)照相比，檢查試驗(yàn)動(dòng)物中的腫瘤形成發(fā)生的減少。選擇性地，可將三雜環(huán)化合物對(duì)具有腫瘤的試驗(yàn)動(dòng)物(例如已經(jīng)通過(guò)引入惡性腫瘤或轉(zhuǎn)化細(xì)胞、或通過(guò)給藥致癌物質(zhì)誘導(dǎo)腫瘤的動(dòng)物)給藥，并隨后檢查試驗(yàn)動(dòng)物中腫瘤與沒(méi)有給用三雜環(huán)化合物的對(duì)照相比的腫瘤消退。
5.7另外包括給予化療或放療的癌癥或腫瘤疾病的治療或預(yù)防可通過(guò)給用有效量的三雜環(huán)化合物治療或預(yù)防癌癥或腫瘤疾病，其包括但不限于贅生物、腫瘤、轉(zhuǎn)移性病灶、或以不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)為特征的任何疾病或病癥。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的用于治療或預(yù)防癌癥或腫瘤疾病的方法另外包括給用抗癌癥化療劑，其包括但不限于氨甲喋呤、紫杉酚、巰基嘌呤、2-氨基嘌呤-6-硫醇、羥基脲、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝脲、順鉑、卡鉑、絲裂霉素、氮烯唑胺、procarbizine、依托泊苷、campathecins、爭(zhēng)光霉素、阿霉素、伊達(dá)比星、柔毛霉素、放線菌素、光輝霉素、米托蒽醌、門(mén)冬酰胺酶、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花、太平洋紫杉醇和多烯紫衫醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗癌癥劑為以下表1中的一種或多種。
表1放射 γ-放射烷化劑氮芥類 環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺曲磷胺苯丁酸氮芥亞硝脲 卡莫司汀(BCNU)洛莫司汀(CCNU)烷基磺酸酯 白消安(Busulfan)曲奧舒凡(Treosulfan)三嗪類 達(dá)卡巴嗪(Dacarbazine)含鉑化合物 順鉑卡鉑植物生物堿長(zhǎng)春花生物堿 長(zhǎng)春新堿長(zhǎng)春花堿長(zhǎng)春地辛長(zhǎng)春瑞賓紫杉醇紫杉醇多烯紫杉醇拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑Epipodophyllins 依托泊苷替尼泊苷托泊替康9-氨基喜樹(shù)堿依立替康crisnatol絲裂霉素絲裂霉素C 絲裂霉素C抗代謝藥葉酸拮抗劑DHFR抑制劑甲氨蝶呤三甲曲沙IMP脫氫酶抑制劑 霉酚酸噻唑呋啉利巴韋林EICARRibonuclotide還原酶抑 羥基脲制劑 去鐵胺嘧啶類似物尿嘧啶類似物5-氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶脫氧核苷雷替曲塞胞嘧啶類似物阿糖胞苷(araC)阿糖胞苷氟達(dá)拉濱嘌呤類似物 巰嘌呤硫鳥(niǎo)嘌呤激素治療受體拮抗劑
抗雌激素三苯氧胺雷洛昔芬醋酸甲地孕酮LHRH激動(dòng)劑戈舍瑞林醋酸亮丙瑞林抗雄激素劑氟他胺必卡他胺類視色素/Deltoids維生素D3類似物EB1089CB1093KH1060光動(dòng)力治療維替泊(BPD-MA)酞菁光敏劑Pc4脫甲氧基-竹紅菌甲素(2BA-2-DMHA)細(xì)胞因子干擾素-α干擾素-γ腫瘤壞死因子其它異戊二烯化抑制劑 洛伐他汀多巴胺能神經(jīng)毒素 1-甲基-4-苯基嘧啶翁離子激酶抑制劑斯托斯普林甲磺酸伊馬替尼放線菌素 放線菌素D更生霉素平陽(yáng)霉素 平陽(yáng)霉素A2平陽(yáng)霉素B2博萊霉素蔥環(huán)類抗生素 柔紅霉素多柔比星(阿霉素)伊達(dá)比星表阿霉吡柔比星佐柔吡星米托蒽醌MDR抑制劑維拉帕米Ca2+ATP酶抑制劑 毒胡蘿卜素在其它實(shí)施方案中，治療或預(yù)防癌癥或腫瘤疾病的方法另外包括給予放療和/或一種或多種化療劑，在其中還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)癌癥為難治療的一個(gè)實(shí)施方案中?？蓪?duì)已經(jīng)進(jìn)行手術(shù)作為癌癥治療的患者給用三雜環(huán)化合物。
在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防已經(jīng)表現(xiàn)出通過(guò)化療和/或放療的治療為難治療的癌癥的方法。
在具體的實(shí)施方案中，在給用有效量的三雜環(huán)化合物的同時(shí)進(jìn)行化療或放療。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，化療或放療在給用三雜環(huán)化合物之前或之后進(jìn)行，例如在給用三雜環(huán)化合物之后或之前至少一小時(shí)、五小時(shí)、12小時(shí)、一天或一周。
如果在進(jìn)行化療或放療之前給用三雜環(huán)化合物，則在三雜環(huán)化合物發(fā)揮其治療或預(yù)防作用時(shí)進(jìn)行化療或放療。如果在給用三雜環(huán)化合物之前進(jìn)行化療或放療，則在化療或放療發(fā)揮其治療作用的同時(shí)給用三雜環(huán)化合物。
化療劑可以在一系列間隔期間內(nèi)給藥，并且可以給藥上列的任一種化療劑或化療劑的組合。對(duì)于放療，取決于要治療的癌癥類型可使用任何放療方案。例如，但非限制性地，可給予X射線放射，特別是，可使用高能的兆伏(大于1MeV能量的射線)用于深度腫瘤，和電子束和中電壓X射線放射可用于皮膚癌。也可給予γ射線發(fā)射放射性同位素如鐳、鈷和其它元素的放射性同位素，使組織暴露于射線下。
另外，本發(fā)明提供使用三雜環(huán)化合物作為化療或放療代替物的治療癌癥或腫瘤疾病的方法，其中化療或放療已經(jīng)證明或可能證明為對(duì)治療的患者的毒性太大如引起不可接受的或無(wú)法忍受的副作用。使用本發(fā)明組合物治療的患者可選擇性地用其它癌癥治療方法進(jìn)行治療，如手術(shù)、放療或化療，取決于哪種治療為可接受的或可忍受的。
5.8可治療或可預(yù)防的癌癥和腫瘤疾病可通過(guò)給用三雜環(huán)化合物治療或預(yù)防的癌癥或腫瘤疾病和相關(guān)的病癥包括但不限于在表2中列出的那些(對(duì)于這種病癥的綜述，參見(jiàn)Fishman等人，1985，Medicine，第二版，J.B.Lippincott Co.Philadelphia)表2癌癥和腫瘤疾病癥白血病急性白血病急性的T細(xì)胞白血病急性淋巴細(xì)胞性白血病急性髓細(xì)胞性白血病成粒細(xì)胞的早幼粒細(xì)胞的骨髓單核細(xì)胞的單核細(xì)胞的紅白血病慢性白血病慢性髓細(xì)胞(粒細(xì)胞)白血病慢性淋巴細(xì)胞性白血病真性紅細(xì)胞增多癥淋巴瘤何杰金病非何杰金病多發(fā)性骨髓瘤Waldenstrom′s巨球蛋白血癥重鏈病實(shí)體瘤肉瘤和癌腫纖維肉瘤粘液肉瘤脂肉瘤軟骨肉瘤骨原性肉瘤脊索瘤血管肉瘤內(nèi)皮肉瘤淋巴管肉瘤淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞肉瘤滑膜瘤間皮瘤尤因氏瘤平滑肌肉瘤橫紋肌肉瘤結(jié)腸癌胰腺癌乳腺癌卵巢癌前列腺癌鱗狀細(xì)胞癌皮膚基底細(xì)胞癌腺癌汗腺癌皮脂腺癌乳頭狀癌乳頭狀腺癌囊腺癌髓樣癌支氣管癌腎細(xì)胞癌肝細(xì)胞瘤膽管癌絨毛膜癌精原細(xì)胞瘤胚胎性癌維耳姆斯瘤宮頸癌子宮癌睪丸癌肺癌小細(xì)胞肺癌膀胱癌上皮癌神經(jīng)膠質(zhì)瘤星形細(xì)胞瘤成神經(jīng)管細(xì)胞瘤顱咽管瘤室管膜瘤松果體瘤成血管細(xì)胞瘤聽(tīng)神經(jīng)瘤寡枝神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤腦膜瘤黑素瘤成神經(jīng)細(xì)胞瘤成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤在具體的實(shí)施方案中，治療或預(yù)防卵巢、乳房、結(jié)腸、肺、皮膚、胰腺、前列腺、膀胱、或子宮中的癌癥、惡性腫瘤或異常增生變化(如組織轉(zhuǎn)化和發(fā)育異常)、或過(guò)度增生病癥。在其它具體實(shí)施方案中，治療或預(yù)防肉瘤、黑素瘤、或白血病。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，三雜環(huán)化合物用于治療或預(yù)防癌癥，包括前列腺的(更優(yōu)選激素不敏感的)、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、淋巴瘤(優(yōu)選毛囊或彌漫大B-細(xì)胞)、乳房(優(yōu)選雌激素受體陽(yáng)性的)、結(jié)腸直腸的、子宮內(nèi)膜的、卵巢的、淋巴瘤(優(yōu)選非何杰金病)、肺(優(yōu)選小細(xì)胞)、或睪丸(優(yōu)選生殖細(xì)胞)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，三雜環(huán)化合物用于抑制來(lái)自癌癥或贅生物的細(xì)胞的生長(zhǎng)，如前列腺的(更優(yōu)選激素不敏感的)、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、淋巴瘤(優(yōu)選毛囊或彌漫大B-細(xì)胞)、乳房(優(yōu)選雌激素受體陽(yáng)性的)、結(jié)腸直腸的、子宮內(nèi)膜的、卵巢的、淋巴瘤(優(yōu)選非何杰金病)、肺(優(yōu)選小細(xì)胞)、或睪丸(優(yōu)選生殖細(xì)胞)。
在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，三雜環(huán)化合物用于抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)，所述細(xì)胞來(lái)自表2中或本文中的癌癥或贅生物。
5.10抑制病毒和病毒感染的證明可使用本領(lǐng)域中已知的或本文中描述的多種試驗(yàn)證明三雜環(huán)化合物可在體外或體內(nèi)抑制病毒或受病毒感染的細(xì)胞的復(fù)制或傳染性。在某些實(shí)施方案中，這種試驗(yàn)可使用細(xì)胞系的細(xì)胞、或來(lái)自患者的細(xì)胞。在具體的實(shí)施方案中，可在試驗(yàn)之前或試驗(yàn)過(guò)程中使細(xì)胞感染病毒?？墒辜?xì)胞與病毒接觸。在某些其它實(shí)施方案中，試驗(yàn)可使用無(wú)細(xì)胞的病毒培養(yǎng)物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，可通過(guò)使體外表現(xiàn)為病毒反應(yīng)指示物(如包合體形成)的經(jīng)培養(yǎng)細(xì)胞與三雜環(huán)化合物接觸，并比較接觸三雜環(huán)化合物的細(xì)胞中指示物的水平與未接觸細(xì)胞中指示物的水平證明三雜環(huán)化合物具有治療或預(yù)防病毒病的活性，其中接觸細(xì)胞中的低水平表明三雜環(huán)化合物具有治療或預(yù)防病毒病的活性?？捎糜谶@種試驗(yàn)的細(xì)胞模型包括但不限于T淋巴細(xì)胞的病毒感染(Selin等人，1996，J.Exp.Med.，1832489-2499)；去分化肝細(xì)胞瘤細(xì)胞的乙型肝炎感染(Raney等人，1997，J.Virol.，711058-1071)；培養(yǎng)的唾液腺上皮細(xì)胞的病毒感染(Clark等人，1994，Autoimmunity，187-14)；CD4+淋巴細(xì)胞細(xì)胞系的同步HIV-1感染(Wainberg等人，1997，Virology，233364-373)；呼吸上皮細(xì)胞的病毒感染(Stark等人，1996，Human Gene Ther.，71669-1681)；和NIH-3T3細(xì)胞的雙嗜性逆轉(zhuǎn)錄酶病毒感染(Morgan等人，1995，J.Virol.，696994-7000)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可通過(guò)將三雜環(huán)化合物對(duì)具有病毒感染癥狀如動(dòng)物模型中的特征性呼吸癥狀的試驗(yàn)動(dòng)物、或沒(méi)有表現(xiàn)出病毒反應(yīng)的試驗(yàn)動(dòng)物給藥并隨后用引起病毒反應(yīng)的藥物處理，并測(cè)量給用三雜環(huán)化合物之后病毒反應(yīng)的改變而證明三雜環(huán)化合物具有治療或預(yù)防病毒病的活性，其中病毒反應(yīng)減少或病毒反應(yīng)的預(yù)防表明三雜環(huán)化合物具有治療或預(yù)防病毒病的活性?？捎糜谶@種試驗(yàn)的動(dòng)物模型包括但不限于用于呼吸病毒感染的豚鼠(Kudlacz和Knippenberg，1995，Inflamm.Res.，44105-110)；用于流感病毒感染的小鼠(Dobbs等人，1996，J.Immunol.，1571870-1877)；用于呼吸道合胞病毒感染的羔羊(Masot等人，1996，Zentralbl.Veterinarmed.，43233-243)；用于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性病毒感染的小鼠(Barna等人，1996，Virology，223331-343)；用于麻疹感染的倉(cāng)鼠(Fukuda等人，1994，Acta Otolaryngol.Suppl(Stockh.)514111-116)；用于腦心肌炎感染的小鼠(Hirasawa等人，1997，J.Virol.，714024-4031)；和用于巨細(xì)胞病毒感染的小鼠(Orange和Biron，1996，J.Immunol.，1561138-1142)。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，對(duì)動(dòng)物、病毒、或受病毒感染的細(xì)胞給藥一種或多種三雜環(huán)化合物。
5.11病毒和病毒感染可通過(guò)給用三雜環(huán)化合物治療或預(yù)防的病毒和病毒感染包括但不限于表3中列舉的那些，其包括但不限于DNA病毒如乙型肝炎和丙型肝炎病毒；細(xì)小病毒如腺病毒相關(guān)病毒和巨細(xì)胞病毒；乳多泡病毒如乳頭狀瘤病毒、多形瘤病毒和SV40；腺病毒；皰疹病毒如單純性皰疹I(lǐng)型(HSV-I)、單純性皰疹I(lǐng)I型(HSV-II)和埃-巴二氏病毒；痘病毒，如天花(天花)和牛痘病毒；和核糖核酸病毒，如人類免疫缺陷性病毒I型(HIV-I)、人類免疫缺陷性病毒II型(HIV-II)、人嗜T淋巴細(xì)胞病毒I型(HTLV-I)、人嗜T淋巴細(xì)胞病毒II型(HTLV-II)、流感病毒、麻疹病毒、狂犬病病毒、仙臺(tái)病毒、細(xì)小核糖核酸病毒如脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒、鼻病毒、呼腸孤病毒、囊膜病毒如風(fēng)疹病毒(風(fēng)疹)和西門(mén)利克森林病毒、蟲(chóng)媒病毒和甲型肝炎病毒。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，三雜環(huán)化合物用于治療或預(yù)防與表3中列舉的病毒相關(guān)的病毒感染。在另一個(gè)實(shí)施方案中，三雜環(huán)化合物用于抑制表3中列舉的病毒的復(fù)制或傳染性。在另一個(gè)實(shí)施方案中，三雜環(huán)化合物用于抑制被表3中列舉的被病毒感染的細(xì)胞的生長(zhǎng)。
表3皰疹病毒EBVHHV-8(KSHV)皰疹病毒saimiri
腺病毒所有病毒株逆轉(zhuǎn)錄病毒HIV-1和2HTLV-1人乳頭瘤病毒_ HPV-所有病毒株雙RNA病毒 傳染性胰臟壞死病病毒其它非洲豬瘟病毒(所有病毒株)5.12前藥本發(fā)明還涉及本發(fā)明的三雜環(huán)化合物的以下前藥 化合物66 化合物67磷酸單-[2-(3-{2-[5-(3，5-二甲基- 磷酸單-(2-{2-[5-(3，5-二甲基-1H-吡咯-1H-吡咯-2-基甲叉基)-4-甲氧基-2-基甲叉基)-4-甲氧基-5H-吡咯-2-基]-5H-吡咯-2-基]-吲哚-1-基}-1，1-二 吲哚-1-甲?；鶀-芐基)酯甲基-3-氧代丙基)-3-甲基-苯基]酯在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的癌癥的方法，其包括對(duì)患者給用有效量的化合物66或化合物67。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的病毒感染的方法，其包括對(duì)患者給用有效量的化合物66或化合物67。分別用于合成化合物66或化合物67的示例性的方法在實(shí)施例4中描述。
本發(fā)明還提供本發(fā)明的三雜環(huán)化合物的前藥。前藥包括可以水解、氧化、或在生物條件(體外或體內(nèi))下的另外反應(yīng)以得到本發(fā)明的活性三雜環(huán)化合物的三雜環(huán)化合物衍生物。前藥的例子包括但不限于本發(fā)明化合物的衍生物和代謝物，其包括可生物水解的部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯和可生物水解的磷酸酯類似物。在某些實(shí)施方案中，具有羧基官能團(tuán)的三雜環(huán)化合物的前藥為羧酸的低級(jí)烷基酯。通過(guò)將存在于分子上的任何羧酸部分酯化方便地形成羧酸酯。前藥可通常使用眾所周知的方法制備，如幼Burger′s Medicinal Chefnistry and DrugDiscovery，第六版(Donald J.Abraham ed.，2001，Wiley)和Design andApplication of Prodrugs(H.Bundgaard ed.，1985，Harwood AcademicPublishers Gmfh)。三雜環(huán)化合物的可生物水解的部分1)不防礙化合物的生物活性但可以賦予化合物有利的體內(nèi)性質(zhì)，如吸收、作用持續(xù)時(shí)間、或作用的開(kāi)始；或2)為生物學(xué)非活性的，但是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為生物活性的化合物?？缮锼獾孽サ睦影ǖ幌抻诘图?jí)烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基?；被榛ズ湍憠A酯?？缮锼獾孽０返睦影ǖ幌抻诘图?jí)烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷基氨基烷基羰基酰胺?？缮锼獾陌被姿狨サ睦影ǖ幌抻诘图?jí)烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羥基烷基胺、雜環(huán)胺和雜芳胺和聚醚胺。
6.實(shí)施例6.1實(shí)施例1如以下圖解2a制備化合物1的鹽酸鹽。
圖解2a 5-溴代-3-甲氧基吡咯-2-甲醛B的制備在2分鐘內(nèi)向磷酰溴(220mol％，5.58g)在干燥的二氯甲烷(20mL)的溶液中滴加DMF(220mol％，1.4mL)。將得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘并真空濃縮，以得到Vilsmeyer絡(luò)合物，為白色固體。在真空干燥1小時(shí)之后，將白色固體懸浮在干燥的二氯甲烷(20mL)中并冷卻到0℃。滴加4-甲氧基-3-吡咯烷-2-酮(A)(1g，8.84mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液并將得到的反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌20小時(shí)。將混合物傾入到冰(75mL)上，用4N NaOH水溶液(50mL)處理，用EtOAc(100mL)稀釋并攪拌15分鐘。分液并用EtOAc萃取水層(3×60mL)。合并的有機(jī)層用鹽水洗(3×200mL)，Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到粗的殘余物，其使用急驟柱色譜在硅膠上純化，使用0-20％EtOAC/正己烷梯度洗脫，得到化合物B，為白色固體。NMR1H(300MHz，CDCl3)δ(ppm)3.95(s，3H)；5.90(s，1H)；9.30(s，1H)，9.92-10.34(bs，1H)。m/z205.1[M+1]5-吲哚基-3-甲氧基吡咯-2-甲醛C的制備向化合物B(120mg，0.60mmol)、N-Boc-吲哚硼酸(150mol％，230mg)，八水氫氧化鋇(150mol％，278mg)和二氯(二苯膦二茂鐵)鈀(II)(10mol％，48mg)的混合物中加入脫氣的4∶1DMF/水(15mL，0.04M)混合物?；旌衔镌?0℃攪拌3小時(shí)，然后用EtOAc(20mL)和水稀釋。得到的溶液通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾并分液。有機(jī)層用鹽水洗(3×50mL)，Na2SO4干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到粗的殘余物，其使用急驟柱色譜在硅膠上純化，用0-75％EtOAC/正己烷梯度洗脫，得到化合物C，為綠色固體。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ(ppm)3.95(s，3H)；6.40(s，1H)；6.95(s，1H)；7.00(t，1H)；7.15(t，1H)；7.35(d，1H)；7.54(d，1H)；9.33(s，1H)。m/z241.17[M+1]化合物1鹽酸鹽的制備向化合物C(2mg，8μmol)和2，4-二甲基吡咯(100mol％，0.8mg)的甲醇(0.4mL)溶液中加入1滴飽和的鹽酸甲醇。得到的暗紅色溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物真空濃縮并將得到的殘余物真空干燥，得到化合物1鹽酸鹽。NMR1H(300MHz，CDCl3)δ(ppm)2.33(s，3H)；2.63(s，3H)；4.04(s，3H)；6.10(s，1H)；6.30(s，1H)；7.07-7.16(m，3H)；7.30(t，1H)；7.60(d，2H)；12.22-12.38(bs，1H)；12.90-13.10(bs，1H)。m/z319.17[M+1]。
化合物1酒石酸鹽的制備將約一克的化合物1鹽酸鹽溶解于100mL乙酸乙酯中并用5％NaOH溶液(2×20mL)洗(直到水層的pH為9到10)。然后分離得到的有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)，得到化合物1(游離堿)。
將約5克的化合物1轉(zhuǎn)移到冷凍干燥的燒瓶中并加入100ml乙腈。將得到的橙色懸浮液攪拌一分鐘。然后加入50ml蒸餾水和2.36g L-酒石酸。將得到的紅-紫色混合物攪拌5分鐘。加入另一50ml蒸餾水，并攪拌稠的棕色懸浮液5分鐘。立即將包含懸浮液的凍干燒瓶冷卻到約-53℃到-78℃的溫度以冷凍懸浮液。然后將燒瓶安裝在冷凍干燥器上并施加真空。將燒瓶保持在低于50mTorr(0.07mbar)的壓力下直到其中的物質(zhì)干燥，得到化合物1酒石酸鹽，為紅色到棕色無(wú)定形粉末。還如以下圖解2b所示制備化合物1鹽酸鹽。
圖解2b 5-溴-3-甲氧基吡咯甲叉基化合物B′(5-bromo-3-methoxypyrromethene)的合成在0℃下向二乙基甲酰胺(3eq，5.8mL)和氯仿(5mL)的混合物中滴加三溴氧化磷(2.5eq，12.6g)的氯仿(15mL)溶液。將得到的懸浮液在0℃攪拌30分鐘，并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，以得到Vilsmeier絡(luò)合物，為白色固體。在真空干燥20分鐘之后，將固體用氯仿(10mL)處理并冷卻到0℃。滴加4-甲氧基-3-吡咯烷-2-酮(A，2g，17.7mmol)的氯仿(20mL)溶液并使混合物升溫到室溫，然后在60℃加熱5小時(shí)。將混合物傾倒在冰(75mL)上并通過(guò)用NaOH 2N處理直到水溶液的pH為pH7-8。向得到的沉淀物中加入EtOAc(40mL)并使混合物通過(guò)Celite_過(guò)濾，以除去包含磷鹽的黑色固體。
分液并用EtOAc(3×100mL)萃取水層。將有機(jī)層合并并用鹽水洗(3×200mL)，Na2SO4干燥，過(guò)濾并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到粗的烯胺中間體B′。
殘余物通過(guò)硅膠(50mL)墊過(guò)濾，使用10％EtOAC/正己烷作為洗脫劑得到烯胺，為油狀物，其在真空中干燥產(chǎn)生淺褐色的固體。
收率3.20g，70％。
M/Z260.1[M+1]
RMN1H(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.24-1.37(m，6H)；3.31-3.46(q，2H)；3.76(s，3H)；4.03-4.18(q，2H)；5.58(s，3H)；6.98(s，3H)。
5-吲哚基-3-甲氧基吡咯-2-甲醛(C)的合成向脫氣的甲苯溶液(1.5mL)中加入Pd(OAc)2(0.1eq，86mg)和PPh3(0.45eq，456mg)?；旌衔锪⒓醋?yōu)榱咙S色，將其在N2下在70℃攪拌20分鐘。
將5-溴-3-甲氧基吡咯甲叉基化合物(B′，1.17g，4.51mmol)和N-Boc-吲哚硼酸(B″，1.1eq，1.29g)的10％水/二氧雜環(huán)己烷(15mL)溶液脫氣并用N2清洗。將該溶液轉(zhuǎn)移到Pd(PPh3)4的甲苯懸浮液中，隨后加入Na2CO3(3.0eq，1.23g)?；旌衔镌?00℃攪拌3小時(shí)，然后用NaOMe(1.0eq，244mg)處理。混合物在100℃攪拌15分鐘，然后用另一部分NaOMe(1.0eq，244mg)處理并在100℃攪拌10分鐘。
將混合物傾倒在水(100mL)上，用2N HCl將溶液的pH降低到pH7并攪拌混合物10分鐘。通過(guò)多孔玻璃圓盤(pán)漏斗過(guò)濾回收褐色沉淀物并用水洗(2×50mL)。將沉淀物溶解于丙酮中并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。得到的固體用5mL的CHCl3和Et2O(10mL)處理并使溶液靜置5分鐘直到得到黃色固體，其通過(guò)多孔玻璃圓盤(pán)漏斗過(guò)濾。黃色固體用10mLCHCl3洗，然后用2×10mL Et2O洗。
如此得到所需的5-吲哚基-3-甲氧基吡咯-2-甲醛(C)，為黃色固體并且不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
收率807mg，75％。
M/Z241.17[M+H+1]RMN1H(300MHz，CD3OD)δ(ppm)3.95(s，3H)；6.40(s，1H)；6.95(s，1H)；7.00(t，1H)；7.15(t，1H)；7.35(d，1H)；7.54(d，1H)；9.33(s，1H)。
5-吲哚基-3-甲氧基吡咯-2-甲醛(C)與2，4-二甲基吡咯的縮合向5-吲哚基-3-甲氧基吡咯-2-甲醛(C，200mg，0.083mmol)和2，4-二甲基吡咯(1.1eq，94μL)的甲醇(8.3mL)懸浮液中加入鹽酸甲醇溶液(200μL)。溶液立即變?yōu)樯罘奂t色，在室溫下攪拌2小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑并將固體溶解于EtOAc(30mL)中。有機(jī)相用NaHCO3水溶液(飽和的，2×60mL)、鹽水(2×60mL)洗，無(wú)水Na2CO3干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。
產(chǎn)物通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化，使用0-30％EtOAc/正己烷進(jìn)行梯度洗脫。
收率237mg，90％。
M/Z319.17[M+1]RMN1H(300MHz，丙酮-d6)δ(ppm)2.13(s，3H)；2.21(s，3H)；4.00(s，3H)；5.81(s，1H)；6.44(s，1H)；6.88-7.22(m，5H)；8.02(d，1H)。
6.2實(shí)施例2化合物1酒石酸鹽體外對(duì)癌細(xì)胞生存能力的影響為了證明化合物1酒石酸鹽對(duì)細(xì)胞生存能力的影響，在用化合物1酒石酸鹽處理所選細(xì)胞系之前和之后測(cè)量細(xì)胞的ATP水平。所選細(xì)胞系包括C33A宮頸癌細(xì)胞、Mrc-5正常肺成纖維細(xì)胞、PC-3人前列腺癌細(xì)胞系、OVCAR-3人卵巢癌細(xì)胞系、H460非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系、A549人肺癌細(xì)胞系、H1299人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞、MCF-7人乳腺癌細(xì)胞系、SW-480人腺癌細(xì)胞系、B16-F1小鼠黑素瘤細(xì)胞系(AmericanType Culture Collection，Manassas，VA USA)、HMEC正常乳房上皮細(xì)胞(Clonetics San Diego，CA，USA)和ADR-RES人乳腺癌細(xì)胞系(NCI，MD，USA)，將其在American Type Culture Collection推薦的培養(yǎng)基中培養(yǎng)。將細(xì)胞系以在4天的生長(zhǎng)之后達(dá)到鋪滿的匯合度(confluency)平板培養(yǎng)在96孔微量滴定板(PerkinElmer Life SciencesInc，Boston，MA，USA)上。在平板培養(yǎng)一天之后，用不同濃度的化合物1酒石酸鹽處理細(xì)胞。在二甲基亞砜(Sigma-Aldrich Inc.，St.Louis，Missouri，USA)中制備化合物1酒石酸鹽的原液，在推薦的培養(yǎng)基中稀釋，然后加入到細(xì)胞中。細(xì)胞上的總二甲基亞砜為1％。在培養(yǎng)3天之后，使用熒光ViaLight檢測(cè)系統(tǒng)(Bio-Whittaker，MD，USA)對(duì)細(xì)胞中的ATP水平進(jìn)行定量。將結(jié)果相對(duì)于設(shè)置值為100的未經(jīng)處理的對(duì)照細(xì)胞繪圖。
如圖1中的柱狀圖所說(shuō)明的，化合物1酒石酸鹽在癌細(xì)胞中具有比在正常細(xì)胞中更大的對(duì)ATP水平的影響。與正常細(xì)胞系HMEC和MRC-5中的ATP水平相比，在用0.5M化合物1酒石酸鹽處理后72小時(shí)的ATP水平測(cè)量表明化合物1酒石酸鹽在癌細(xì)胞系H1299和C33A中更有效降低ATP水平。這些結(jié)果證明化合物1酒石酸鹽對(duì)癌細(xì)胞具有選擇性的細(xì)胞毒性并可用于治療或預(yù)防癌癥，特別是肺癌或?qū)m頸癌。
為了進(jìn)一步證明化合物1酒石酸鹽作為抗癌癥藥的效果，評(píng)價(jià)了不同濃度的化合物1酒石酸鹽在十種不同的癌細(xì)胞系中對(duì)ATP水平的影響。如表1中所述，化合物1酒石酸鹽在癌細(xì)胞系中表現(xiàn)出比HMEC正常乳房上皮細(xì)胞系中更大的降低細(xì)胞ATP水平的效果。這些結(jié)果證明，化合物1酒石酸鹽為選擇性的抗癌藥。
表.化合物1酒石酸鹽的抗癌效果
*50％抑制濃度(IC50)基于，與未經(jīng)處理的細(xì)胞相比，在處理72小時(shí)之后進(jìn)行的ATP水平測(cè)量。
6.3實(shí)施例3化合物1酒石酸鹽在體內(nèi)對(duì)宮頸腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的影響為了證明化合物1酒石酸鹽的體內(nèi)抗癌活性，在注射C33A人宮頸癌細(xì)胞的CB17SCID/SCID小鼠(Charles river，MA，USA)中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。得到的小鼠為用于患有宮頸癌的人的模型。
在5％CO2下在37℃下，將C33A人宮頸癌細(xì)胞保持在補(bǔ)充有10％滅活胎牛血清(Bio-Whittaker，MD，USA)和1％青霉素-鏈霉素-L-谷氨酰胺(Gibco，NY，USA)的RPMI(Hyclone，UT，USA)中并每周傳代兩次。細(xì)胞以低于70％的匯合度生長(zhǎng)并用Trypsin(Bio-Whittaker，MD，USA)收集。然后將細(xì)胞離心并用磷酸鹽緩沖鹽水溶液(PBS)洗滌兩次并以每100μL為2×106個(gè)細(xì)胞再懸浮在PBS中。通過(guò)使用錐蟲(chóng)藍(lán)(Gibco，NY，USA)染色檢查生存能力，并且只將細(xì)胞生存能力大于95％的燒瓶用于體內(nèi)試驗(yàn)。
將C33A細(xì)胞皮下注射到雌性CB17 SCID/SCID小鼠的側(cè)腹中。在第零天為每只小鼠接種每150μl為2×106個(gè)腫瘤細(xì)胞的懸浮液。有三個(gè)試驗(yàn)組，每組10只小鼠(a)陰性對(duì)照組、(b)陽(yáng)性對(duì)照組、(c)化合物1酒石酸鹽治療組。
在C33A細(xì)胞移植的第十四天后開(kāi)始治療。每天一次以4.5mg/kg的劑量i.v.給藥化合物1酒石酸鹽連續(xù)五天?；衔?酒石酸鹽為在5％葡萄糖(Dextrose)(Abbot Laboratories，QC，Canada)和2％聚山梨醇酯20(Sigma，St.Louis，Missouri USA)的溶液介質(zhì)中新制備的。陰性對(duì)照組只用介質(zhì)治療?；衔?酒石酸鹽組和陰性對(duì)照組的注射量都是150μl。陽(yáng)性對(duì)照組每3天用4mg/kg劑量的順鉑(Sigma，St.Louis，Missouri，USA)治療一次，共計(jì)5次。順鉑為在注射的當(dāng)天在PBS中配制并以80μl的注射量給藥。
在第13天和治療開(kāi)始后的每2天稱量小鼠體重并測(cè)量腫瘤。在最初的腫瘤植入之后繼續(xù)觀察40天。將體重和計(jì)算的腫瘤體積變化繪圖。
如圖2所示，用化合物1酒石酸鹽處理的小鼠未經(jīng)歷顯著的體重?fù)p失，而順鉑治療的陽(yáng)性對(duì)照組在29天的體重?fù)p失為28％。有兩只小鼠在順鉑組中在第29天和第32天分別損失2.2g和7g體重之后死亡。
如圖3所示，與只用介質(zhì)治療的小鼠相比，每天一次4.5mg/kg劑量的化合物1酒石酸鹽治療5天產(chǎn)生的腫瘤生長(zhǎng)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著(p＜0.001)減少。在第36和第39天，用4.5mg/kg的化合物1酒石酸鹽治療的動(dòng)物比只用介質(zhì)治療的小鼠相比具有顯著(p＜0.001)更小的平均腫瘤大小。在第36和第39天的T/C值分別為14％和22％。平均起來(lái)，體重沒(méi)有顯著的變化。
如圖3所示，化合物1酒石酸鹽顯著減少植入到SCID小鼠中的人宮頸癌(為本領(lǐng)域中接受的人宮頸癌模型)。因此，化合物1酒石酸鹽可用于抑制宮頸癌的生長(zhǎng)和用于治療或預(yù)防患者特別是人患者的宮頸癌。
6.4實(shí)施例4化合物66和化合物67的合成圖解3 參考圖解3，根據(jù)Nicolaou，M.G.等人在J.Org.Chem.，1996，61，8636-8641中所述的方法合成中間體H參考圖解3，將中間體H(1g，1.76mmol)溶解于乙腈(18mL)中，冷卻到0℃并用氟化氫-吡啶(1.76mL)溶液處理5分鐘，以除去甲硅烷基。使用瓊斯試劑(6mL，在30分鐘的時(shí)間內(nèi)加入)將游離的伯醇氧化為羧酸，保持在0℃在強(qiáng)烈攪拌下反應(yīng)1小時(shí)。加入異丙醇(4mL)以猝滅殘余的瓊斯試劑并再攪拌混合物10分鐘。加入飽和的NH4Cl水溶液(40mL)和EtOAc(30mL)并分液。有機(jī)相用飽和NH4Cl水溶液(2×40mL)洗，無(wú)水Na2SO4干燥并通過(guò)燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得到黃綠色油狀物，其通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化，使用0-50％EtOAc/正己烷梯度洗脫。分離羧酸I，為無(wú)色油狀物。
收率570mg，70％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.45(s，6H)；2.19(s，3H)；2.78(s，1H)；5.07-5.16(m，4H)；6.87(m，1H)；7.09-7.22(m，2H)；7.31(s，9H)。
將羧酸I(570mg，1.22mmol)溶解于CH2Cl2(12mL)中并冷卻到0℃。溶液用草酰氯(138μL，1.58mmol)、DMF(50μL)處理并在室溫下攪拌1小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑并將殘留的酰氯J在真空中干燥2小時(shí)，得到白色固體。
將化合物1(309mg，0.98mmol)的THF(5mL)溶液冷卻到0℃并用固體氫化鉀(155mg，2.94mmol，70％的油分散體)處理。將反應(yīng)在0℃攪拌30分鐘。將中間體J溶解于THF(5mL)中并滴加到化合物1的陰離子中?；旌衔镌?℃另外攪拌30分鐘，然后用飽和NaHCO3水溶液(30mL)猝滅。加入EtOAc(15mL)并分液。有機(jī)相用鹽水(3×30mL)洗，無(wú)水Na2SO4干燥，燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化，使用0-20％EtOAc/正己烷梯度洗脫，得到磷酸二芐基酯前藥K，為橙色固體。
收率320mg，42％。M/Z768.35[M+I]。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.38(s，6H)；2.09(s，3H)；2.17(s，3H)；2.39(s，3H)；5.84(s，2H)；3.80(s，3H)；4.87-4.99(m，4H)；5.84(s，1H)；6.01(s，1H)；6.46-6.56(1，2H)；6.79(s，1H)；6.83-6.94(m，3H)；7.05-7.13(m，2H)；7.15-7.23(m，4H)；7.27-7.35(m，5H)；7.36-7.45(m，2H)；9.93-10.31(bs，1H)。
將磷酸二芐基酯前藥K(130mg，0.17mmol)溶解于CH2Cl2(4mL)中并用TMSBr(132μL，1mmol)處理并在回流條件下攪拌45分鐘。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑并將殘余物在真空中干燥過(guò)夜。將殘余物溶解于CH2Cl2(20mL)中并用鹽水(3×40mL)洗。有機(jī)層在無(wú)水Na2SO4上干燥，通過(guò)燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到脫保護(hù)的磷酸酯前藥66，為微紅的橙色固體。
收率100mg，100％。M/Z588.28[M+1]。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.43(s，6H)；1.84(s，3H)；2.38(s，3H)；2.71(s，3H)；3.55-3.71(bs，2H)；4.05(s，3H)；6.34-6.55(m，3H)；6.92-7.06(m，2H)；7.17(s，1H)；7.23(s，1H)；7.26-7。47(m，2H)；7.58-7.73(d，1H)；7.75-7.90(d，1H)。
圖解4 參考圖解4，1，2-苯二甲醇(L，3g，21.7mmol)和TBDMSCl(2.94g，19.5mmol)溶解于CH2Cl2(28mL)中，冷卻到0℃，然后用三乙胺(12.1mL，86.8mmol)的CH2Cl2(11mL)溶液處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶解于EtOAC(30mL)中并用鹽水(3×60mL)洗。有機(jī)層用無(wú)水Na2SO4干燥并通過(guò)燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到甲硅烷基化的芐醇M，為無(wú)色油狀物。收率4.5g，91％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.06(s，6H)；0.80(s，9H)；2.99-3.19(bs，1H)；4.56(s，2H)；4.70(s，2H)；7.14-7.32(m，4H)。
用草酰氯(1.17g，13.5mmol)和DMF(0.5mL)處理磷酸二芐基酯(3.76g，13.5mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑并將殘余物在真空中干燥2小時(shí)以得到氯代磷酸二芐基酯，為淡黃色固體。將殘余物懸浮在CH2Cl2(5mL)中，冷卻到0℃，用芐醇M(1.7g，6.7mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液處理，然后用DBU(2.02mL，13.5mmol，滴加)處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)30分鐘，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化，使用0-10％EtOAc/正己烷的梯度作為洗脫劑。
收率1.3g，40％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)-0.01(s，6H)；0.83(s，9H)；4.65(s，2H)；4.87-4.96(d，4H)；4.96-5.06(d，2H)；7.07-7.41(m，14H)。
將磷酸二芐基酯N(1.3g，2.53mmol)溶解于乙腈(25mL)中，冷卻到0℃并用氟化氫-吡啶(2.5mL)溶液處理5分鐘，以除去甲硅烷基。使用瓊斯試劑(5mL，在30分鐘的時(shí)間內(nèi)加入)將游離的伯醇氧化為羧酸，保持在0℃在強(qiáng)烈攪拌下反應(yīng)1小時(shí)。加入異丙醇(6mL)以猝滅殘余的瓊斯試劑并再攪拌混合物10分鐘。加入飽和的NH4Cl水溶液(40mL)和EtOAc(30mL)并分液。有機(jī)相用飽和NH4Cl水溶液(2×40mL)洗，無(wú)水Na2SO4干燥并通過(guò)燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得到黃色油狀物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。
收率1.0g，98％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)5.04-5.17(d，4H)；5.56-5.67(d，2H)；7.27-7.41(m，11H)；7.48-7.58(m，2H)；7.80-8.12(m，1H)。
將苯甲酸O(1.0g，2.42mmol)溶解于CH2Cl2(24mL)中并冷卻到0℃。溶液用草酰氯(420μL，4.84mmol)、DMF(50μL)處理并在室溫下攪拌1小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑并在真空中干燥殘余的苯甲酰氯P，干燥2小時(shí)，得到白色固體。
將化合物1(384mg，1.21mmol)的THF(12mL)溶液冷卻到0℃并用固體氫化鉀(192mg，3.64mmol，70％的油分散體)處理。將反應(yīng)在0℃攪拌30分鐘。將中間體P溶解于THF(5mL)中并滴加到化合物1的陰離子中?；旌衔镌?℃攪拌另外30分鐘，然后用飽和NaHCO3水溶液(30mL)猝滅。加入EtOAc(15mL)并分液。有機(jī)相用鹽水(3×30mL)洗，無(wú)水Na2SO4干燥，燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。殘余物通過(guò)柱色譜法在硅膠上純化，使用0-20％EtOAc/正己烷梯度作為洗脫劑，得到磷酸二芐基酯前藥Q，為橙色固體。
收率422mg，50％。M/Z712.24[M+1]。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.91(s，3H)；2.12(s，3H)；3.77(s，3H)；4.85-4.96(d，4H)；5.33-5.44(d，2H)；5.71(s，1H)；5.79(s，1H)；6.79(s，1H)；7.06(s，1H)；7.11-7.35(m，15H)；7.41-7.68(m，4H)。
將磷酸二芐基酯前藥Q(100mg，0.14mmol)溶解于濕的CH2Cl2(2mL)中并用TFA(2mL)處理。混合物在回流下攪拌3小時(shí)并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。磷酸酯前藥67通過(guò)RP-HPLC在C18柱上純化，使用梯度de H2O/CH3CN作為流動(dòng)相(pH 9)。
M/Z532.17[M+1]。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.30(s，3H)；2.40(s，3H)；3.98(s，3H)；4.65-4.81(d，2H)；6.24(s，1H)；6.43(s，1H)；6.48-6.60(d，2H)；7.05-7.18(m，2H)；7.19-7.3(m，1H)；7.33(s，1H)；7.39-7.46(d，2H)；7.46-7.54(m，1H)；7.54-7.64(m，1H)；7.64-7.75(m，1H)。
6.5實(shí)施例5化合物1酒石酸鹽、化合物1甲磺酸鹽和化合物66的溶解性為了測(cè)定化合物是否可溶于溶液，將溶液通過(guò)0.2μM聚四氟乙烯過(guò)濾器(Whatman Inc.Clifton，New Jersey，USA)過(guò)濾，通過(guò)LC/MS測(cè)量濾液中化合物濃度并與預(yù)期的濃度相比。如果濾液中化合物的濃度等于預(yù)期濃度的+/-15％，則判定化合物可溶于溶液。
通過(guò)LC/MS檢測(cè)化合物1酒石酸鹽、化合物1甲磺酸鹽、或化合物66，使用包括Waters Alliance四元梯度HPLC泵(Waters，Milford，MA，USA)的HPLC系統(tǒng)和ZQ2000單四極質(zhì)譜儀(single quadruple massspectrometer，Waters，Milord，MA，USA)進(jìn)行。使用的柱為XTerra MSC1850×2.1mm，在20℃為3.5mm柱。注射樣本并在以下條件下分離由5mM甲酸銨、0.1％甲酸水溶液構(gòu)成的流動(dòng)相“A”和由5mM甲酸銨、0.1％甲酸的甲醇溶液構(gòu)成的流動(dòng)相“B”。使用如下的線性梯度洗脫0到1分鐘，94％“A”和6％“B”；1到4分鐘，6％到100％的“B”；4到8分鐘100％“B”；8到9分鐘，100％“B”到6％“B”；9到12分鐘，94％“A”和6％“B”。質(zhì)譜儀系統(tǒng)由裝備有電噴射離子化源(ES)的Waters ZQ2000單一四極質(zhì)譜儀(Waters，Milord，MA，USA)構(gòu)成。質(zhì)量監(jiān)測(cè)器以陽(yáng)離子方式(ES+)和選擇離子記錄方式(SIR)操作?；衔镆缘扔谄湎鄳?yīng)的分子量加1的m/z被檢測(cè)到。
化合物1不充分地溶解于水中。化合物1酒石酸鹽溶解度為0.1mg/mL。化合物1甲磺酸鹽為優(yōu)選的鹽，因?yàn)槠淙芙舛却?倍(0.4mg/mL)。這種溶解度的增加對(duì)配制的化合物1的儲(chǔ)存穩(wěn)定性有積極的影響。包含0.6mg/mL化合物1酒石酸鹽、9.6％聚乙二醇300、0.4％聚山梨醇酯20和5％葡萄糖的制劑傾向于在其制備一小時(shí)之后沉淀，因?yàn)?0％到50％的化合物1酒石酸鹽被0.2μM過(guò)濾器保留。相反地，包含0.6mg/mL化合物1甲磺酸鹽、9.6％聚乙二醇300、0.4％聚山梨醇酯20和5％葡萄糖的制劑在其制備72小時(shí)之后沒(méi)有沉淀。因此，化合物1甲磺酸鹽表現(xiàn)出顯著的改進(jìn)，因?yàn)槠涑浞值卦黾又苿┑姆€(wěn)定性，使得其可用于臨床。
磷酸酯的加入增加不充分溶解的化合物的溶解度。磷酸酯防止化合物進(jìn)入細(xì)胞，但是其可以在血漿中被堿性磷酸酶逐漸除去。因此，加上磷酸酯的化合物為前藥。例如，化合物66為化合物1的磷酸酯前藥，化合物66在水中的溶解度為10mg/mL為化合物1酒石酸鹽的100倍。在體內(nèi)，因?yàn)榱姿狨ゲ槐粔A性磷酸酶立即除去，該前藥有時(shí)間將其本身分散在總血體積中。隨著磷酸酯基被除去，釋放的藥物有時(shí)間將其本身在組織中分布。因此，溶解性差的藥物在血液中不沉淀。前藥的優(yōu)點(diǎn)在于其可以以較小的體積注射，因?yàn)槠淇梢耘渲茷楦邼舛人芤骸?br> 6.6實(shí)施例6通過(guò)堿性磷酸酯酶使磷酸酯前藥化合物66體外轉(zhuǎn)化為其生物活性對(duì)應(yīng)物的轉(zhuǎn)化率使用純化的酶體外測(cè)量磷酸酯前藥被牛小腸堿性磷酸酶和人胎盤(pán)堿性磷酸酶轉(zhuǎn)化為生物活性藥物的轉(zhuǎn)化率。將純化的牛小腸堿性磷酸酶(Roche Diagnostic Inc.Laval，Quebec，Canada)或人胎盤(pán)堿性磷酸酶(Sigma-Aldrich Canada Ltd.，Oakville，Ontario，Canada)以0.02U/100μL的濃度加入到包含15μM化合物66、20mM Tris-HCI(pH 7.4)和0.9％NaCl的溶液中。將溶液培養(yǎng)30、60或120分鐘。使用包含15μM化合物66、20mM Tris-HCl(pH 7.4)和0.9％NaCl的溶液作為參考(時(shí)間＝0分鐘。向每個(gè)溶液中加入等體積(100μL)的冰冷的乙腈，然后將混合物渦流并轉(zhuǎn)移到小玻璃管中。在10mM Tris-HCl(pH 7.4)、0.45％NaCl和50％乙腈中制備前藥和藥物的標(biāo)準(zhǔn)濃度曲線。所有的樣品立即通過(guò)LC/MS試驗(yàn)。
如圖4和5中所示，牛小腸堿性磷酸酶和人胎盤(pán)堿性磷酸酶都可以在兩個(gè)小時(shí)內(nèi)將存在于溶液中的一小部分前藥化合物66轉(zhuǎn)化為藥物化合物1。
6.7實(shí)施例7化合物1甲磺酸鹽和化合物66分別在體內(nèi)對(duì)前列腺腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)的影響人前列腺腺癌PC3細(xì)胞購(gòu)自American Type CultureCollection(ATCC)。這些細(xì)胞證實(shí)沒(méi)有被支原體感染。在5％二氧化碳(CO2)下在37℃下將細(xì)胞保持在補(bǔ)充有的10％滅活胎牛血清和1％青霉素-鏈霉素-L-谷氨酰胺的Roswell Park Memorial Institute(RPMI)中。對(duì)于前列腺腫瘤的誘導(dǎo)，在完全培養(yǎng)基使細(xì)胞以低于70％匯合度生長(zhǎng)，然后用胰島素(Bio Whittaker，Rockland，ME，USA)收集。然后將細(xì)胞離心并在磷酸鹽緩沖液(PBS)中洗滌2次并以1.5×106細(xì)胞/0.1mL再懸浮在PBS中。然后在層流空氣流動(dòng)的通風(fēng)柜中將PC3細(xì)胞作為腫瘤細(xì)胞的懸浮液(在100μl PBS中為1.5×106個(gè)細(xì)胞)皮下移植到SCID小鼠(Charles river Laboratories，Wilmington，MA，USA)的側(cè)腹中。在11天后，測(cè)量每個(gè)腫瘤的大小。在移植十天之后，根據(jù)腫瘤尺寸將小鼠隨機(jī)分為每組10只小鼠的組，使得每個(gè)組中的平均腫瘤大小類似。相對(duì)腫瘤大小和體積計(jì)算如下長(zhǎng)度(cm)×[寬度(cm)]2/2。然后小鼠接受連續(xù)5天的靜脈內(nèi)(尾靜脈)注射200μl的9.6％聚乙二醇300、0.4％聚山梨醇酯20和5％葡萄糖(只是介質(zhì))；配制在9.6％聚乙二醇300、0.4％聚山梨醇酯20和5％葡萄糖中的4.84摩爾/Kg的化合物1甲磺酸鹽；或配制在5％葡萄糖中的4.84μ摩爾/Kg化合物66(前藥)；或配制在5％葡萄糖中的14.51μ摩爾/Kg的化合物66(前藥)。如圖6所示，化合物1甲磺酸鹽和化合物66(前藥)顯著地減少小鼠中前列腺腫瘤的生長(zhǎng)。
6.8實(shí)施例8化合物在體外對(duì)癌細(xì)胞生存能力的影響為了進(jìn)一步證明本發(fā)明的三雜環(huán)化合物的抗致癌作用，合成了幾種化合物并通過(guò)本申請(qǐng)實(shí)施例2中所述測(cè)量H1299和C33A癌細(xì)胞系中細(xì)胞ATP水平證明其對(duì)癌細(xì)胞生存能力的影響。如表4中所示，這些化合物有效地降低H1299和C33A癌細(xì)胞系中的細(xì)胞ATP水平。盡管如此，這些化合物被認(rèn)為在本發(fā)明的體內(nèi)方法中有用，即分別用于癌癥和病毒感染的治療和預(yù)防。需要指出的是，雖然這些基于細(xì)胞的試驗(yàn)被認(rèn)為預(yù)示了其體內(nèi)的抗致癌活性，但是其不是唯一可用于評(píng)價(jià)本發(fā)明的抗致癌活性的試驗(yàn)。另外，可在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它試驗(yàn)系統(tǒng)中測(cè)定和評(píng)價(jià)本發(fā)明的抗病毒和其它生物活性。
還需要指出的是，對(duì)于體內(nèi)的藥物使用，效價(jià)不是評(píng)價(jià)化合物作為藥物的適合性的唯一因素。其它因素如毒性和生物利用度也決定了化合物作為藥物的適合性。也可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何試驗(yàn)系統(tǒng)中試驗(yàn)毒性和生物利用度。
表4化合物對(duì)癌細(xì)胞生存能力的影響的IC50(μM)



本發(fā)明不限于實(shí)施例中公開(kāi)的具體實(shí)施方案的范圍，其只是作為本發(fā)明的幾個(gè)方面的說(shuō)明，并且功能等效的任何實(shí)施方案都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實(shí)際上，除了本文中所示和描述的那些之外，本發(fā)明的多種改進(jìn)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，并且其都包括在附加的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
本文中引用了許多參考文獻(xiàn)，其全部公開(kāi)都被并入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.下式的化合物， 或其可藥用鹽其中Q1為-O-、-S-或-N(R1)-；Q2為-C(R3)-或-N-；Q3為-C(R5)-或-N-；Q4為-C(R9)-或-N-；R1為-Ym(Ra)，其中-Ra為-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、C-(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-OS(O)2O-、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、或-NR14C(S)N(R14)2；R2為-H、-C1-C8烷基或-OH；R3、R4和R5獨(dú)立地為-Ym(Rb)，其中Rb為-H、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R3和R4、或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元環(huán)，條件是如果Q3為-C(R5)-和m＝0，則R5不為H；R6為-H、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基)；R7為-Ym-(Rc)，其中-Rc為-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-O-芐基、-OH、-NH2、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C2-C8炔基、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-O(CH2)nC(O)O(CH2)nCH3、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R8為-Ym(Rd)，其中-Rd為-H、-OH、鹵素、氨基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-(C1-C8烷基)-OH、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-OC(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、NR14C(S)N(R14)2；R9、R10、R11、R12和R13獨(dú)立地為-Ym(Re)，其中-Re為-H、鹵素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(＝NH2+)NH2、-CN、-NO2、N3、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R11和R12與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元雜環(huán)；每個(gè)R14獨(dú)立地為-H、-C1-C8烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；每個(gè)Y獨(dú)立地為-C1-C8亞烷基-、-C2-C8亞烯基-或-C2-C8亞炔基-；每個(gè)m獨(dú)立地為0或1；和每個(gè)n獨(dú)立地為0到6的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Q1為-NH-，Q2為-C(R3)-，Q3為-C(R5)-，并且Q4為-C(R9)-。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Q1為-O-，Q2為-C(R3)-，Q3為-C(R5)-，并且Q4為-C(R9)-。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Q1為-S-，Q2為-C(R3)-，Q3為-C(R5)-，并且Q4為-C(R9)-。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Q1為-NH-，Q2為-N-，Q3為-C(R5)-，并且Q4為-C(R9)-。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中Q1為-NH-，Q2為-C(R3)-，Q3為-N-，并且Q4為-C(R9)-。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中Q1為-NH-，Q2為-C(R3)-，Q3為-C(R5)-，Q4為-CH-，并且R2和R6為-H。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中Q1為-NH-，Q2為-C(R3)-，Q3為-C(R5)-，Q4為-CH-，并且R2、R4、R6、R8和R10-R13為-H。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中Q1為-NH-，Q2為-C(C1-C8烷基)-，Q3為-C(C1-C8烷基)-，Q4為-CH-，R7為-O-(C1-C8烷基)-，并且R2，R4，R6，R8和R10-R13為-H。
10.下式所示的權(quán)利要求9的化合物， 或其可藥用鹽。
11.下式的化合物， 或其可藥用鹽，其中Q1為-O-、-S-或-N(R1)-；Q4為-C(R9)-或-N-；R1為-Ym(Ra)，其中-Ra為-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、NHSOR14、-NHS(O)2R14、-OS(O)2O-、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、或-NR14C(S)N(R14)2；R6為-H、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基)；R7和R8獨(dú)立地為-Ym(Rd)，其中Rd為-H、-OH、鹵素、氨基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-O-芐基、C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-C7-C12(苯基)烷基、-C7-C12(萘基)烷基、-C7-C12(苯基)烯基、-C7-C12(萘基)烯基、-C7-C12(苯基)炔基、-C7-C12(萘基)炔基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、O-OC(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R9、R10、R11、R12和R13獨(dú)立地為-Ym(Re)，其中Re為-H、鹵素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(＝NH2+)NH2、-CN、-NO2、N3、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R11和R12與它們連接的碳原子結(jié)合在一起形成5-到9-元雜環(huán)；每個(gè)R14獨(dú)立地為-H、-C1-C8烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；每個(gè)Y獨(dú)立地為-C1-C8亞烷基-、-C2-C8亞烯基-或-C2-C8亞炔基-；每個(gè)m獨(dú)立地為0或1；和每個(gè)n獨(dú)立地為0到6的整數(shù)。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中Q1為-NH-，并且Q4為-C(R9)-。
13.權(quán)利要求11的化合物，其中Q1為-O-，并且Q4為-C(R9)-。
14.權(quán)利要求11的化合物，其中Q1為-S-，并且Q4為-C(R9)-。
15.權(quán)利要求11的化合物，其中Q1為-NH-，并且Q4為-CH-，R6為-H。
16.權(quán)利要求11的化合物，其中Q1為-NH-，Q4為-CH-，并且R6和R10-R13為-H。
17.權(quán)利要求11的化合物，其中Q1為-NH-，Q4為-CH-，R7為-O-(C1-C8烷基)-，并且R6和R10-R13為-H。
18.包括可藥用載體或介質(zhì)和有效量的下式所示化合物或其可藥用鹽的組合物， 其中Q1為-O-、-S-或-N(R1)-；Q2為-C(R3)-或-N-；Q3為-C(R5)-或-N-；Q4為-C(R9)-或-N-；R1為-Ym(Ra)，其中-Ra為-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-OS(O)2O-、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、或-NR14C(S)N(R14)2；R2為-H、-C1-C8烷基或-OH；R3、R4和R5獨(dú)立地為-Ym(Rb)，其中Rb為-H、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R3和R4、或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元環(huán)，條件是如果Q3為-C(R5)-和m＝0，則R5不為H；R6為-H、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基)；R7為-Ym-(Rc)，其中-Rc為-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-O-芐基、-OH、-NH2、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C2-C8炔基、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-O(CH2)nC(O)O(CH2)nCH3、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R8為-Ym(Rd)，其中-Rd為-H、-OH、鹵素、氨基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-(C1-C8烷基)-OH、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-o-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R9、R10、R11、R12和R13獨(dú)立地為-Ym(Re)，其中-Re為-H、鹵素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(＝NH2+)NH2、-CN、-NO2、N3、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R11和R12與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元雜環(huán)；每個(gè)R14獨(dú)立地為-H、-C1-C8烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；每個(gè)Y獨(dú)立地為-C1-C8亞烷基-、-C2-C8亞烯基-或-C2-C8亞炔基-；每個(gè)m獨(dú)立地為0或1；和每個(gè)n獨(dú)立地為0到6的整數(shù)。
19.包括可藥用載體或介質(zhì)和有效量的下式所示化合物或其可藥用鹽的組合物， 其中Q1為-O-、-S-或-N(R1)-；Q2為-C(R3)-或-N-；Q3為-C(R5)-或-N-；Q4為-C(R9)-或-N-；R1為-Ym(Ra)，其中-Ra為-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、NHSOR14、-NHS(O)2R14、-OS(O)2O-、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、或-NR14C(S)N(R14)2；R2為-H、-C1-C8烷基或-OH；R3、R4和R5獨(dú)立地為-Ym(Rb)，其中Rb為-H、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R3和R4，或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元環(huán)，條件是如果Q3為-C(R5)-和m＝0，則R5不為H；R6為-H、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基)；R7和R8獨(dú)立地為-Ym(Rd)，其中Rd為-H、-OH、鹵素、氨基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-O-芐基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-CH2O(CH2)nOR14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-C(O)R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R9、R10、R11、R12和R13獨(dú)立地為-Ym(Re)，其中Re為-H、鹵素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(＝NH2+)NH2、-CN、-NO2、-N3、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-CH2O(CH2)nOR14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-C(O)R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R11和R12與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元雜環(huán)；每個(gè)R14獨(dú)立地為-H、-C1-C8烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；每個(gè)Y獨(dú)立地為-C1-C8亞烷基-、-C2-C8亞烯基-或-C2-C8亞炔基-；每個(gè)m獨(dú)立地為0或1；和每個(gè)n獨(dú)立地為0到6的整數(shù)。
20.包括有效量的權(quán)利要求10的化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體或介質(zhì)的組合物。
21.包括有效量的權(quán)利要求11的化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體或介質(zhì)的組合物。
22.治療患者的癌癥的方法，包括對(duì)有需要的患者給用有效量的下式所示化合物或其可藥用鹽， 其中Q1為-O-、-S-或-N(R1)-；Q2為-C(R3)-或-N-；Q3為-C(R5)-或-N-；Q4為-C(R9)-或-N-；R1為-Ym(Ra)，其中-Ra為-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-OS(O)2O-、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、或-NR14C(S)N(R14)2；R2為-H、-C1-C8烷基或-OH；R3、R4和R5獨(dú)立地為-Ym(Rb)，其中Rb為-H、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、NR14C(S)N(R14)2，或R3和R4、或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元環(huán)，條件是如果Q3為-C(R5)-和m＝0，則R5不為H；R6為-H、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基)；R7為-Ym-(Rc)，其中-Rc為-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-O-芐基、-OH、-NH2、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C2-C8炔基、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-O(CH2)nC(O)O(CH2)nCH3、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R8為-Ym(Rd)，其中-Rd為-H、-OH、鹵素、氨基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、NR14C(S)N(R14)2；R9、R10、R11、R12和R13獨(dú)立地為-Ym(Re)，其中-Re為-H、鹵素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(＝NH2+)NH2、-CN、-NO2、N3、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R11和R12與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元雜環(huán)；每個(gè)R14獨(dú)立地為-H、-C1-C8烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；每個(gè)Y獨(dú)立地為-C1-C8亞烷基-、-C2-C8亞烯基-或-C2-C8亞炔基-；每個(gè)m獨(dú)立地為0或1；和每個(gè)n獨(dú)立地為0到6的整數(shù)。
23.權(quán)利要求22的方法，其中對(duì)于式Ia的化合物，Q1為-NH-，Q2為-C(R3)-，Q3為-C(R5)-，并且Q4為-C(R9)-。
24.權(quán)利要求23的方法，其中對(duì)于式Ia的化合物，Q1為-O-，Q2為-C(R3)-，Q3為-C(R5)-，并且Q4為-C(R9)-。
25.權(quán)利要求22的方法，其中對(duì)于式Ia的化合物，Q1為-S-，Q2為-C(R3)-，Q3為-C(R5)-，并且Q4為-C(R9)-。
26.權(quán)利要求22的方法，其中對(duì)于式Ia的化合物，Q1為-NH-，Q2為-N-，Q3為-C(R5)-，并且Q4為-C(R9)-。
27.權(quán)利要求22的方法，其中對(duì)于式Ia的化合物，Q1為-NH-，Q2為-C(R3)-，Q3為-N-，并且Q4為-C(R9)-。
28.權(quán)利要求22的方法，其中對(duì)于式Ia的化合物，Q1為-NH-，Q2為-C(R3)-，Q3為-C(R5)-，Q4為-CH-，并且R2和R6為-H。
29.權(quán)利要求22的方法，其中對(duì)于式Ia的化合物，Q1為-NH-，Q2為-C(R3)-，Q3為-C(R5)-，Q4為-CH-，并且R2、R4、R6、R8和R10-R13為-H。
30.權(quán)利要求22的方法，其中對(duì)于式Ia的化合物，Q1為-NH-，Q2為-C(C1-C8烷基)-，Q3為-C(C1-C8烷基)-，Q4為-CH-，R7為-O-(C1-C8烷基)-，并且R2，R4，R6，R8和R10-R13為-H。
31.權(quán)利要求22的方法，進(jìn)一步包括給用另一種化療劑。
32.治療患者的癌癥的方法，包括對(duì)有需要的患者給用有效量的下式所示化合物或其可藥用鹽， 其中Q1為-O-、-S-或-N(R1)-；Q2為-C(R3)-或-N-；Q3為-C(R5)-或-N-；Q4為-C(R9)-或-N-；R1為-Ym(Ra)，其中Ra為-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、NHSOR14、-NHS(O)2R14、-OS(O)2O-、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、或-NR14C(S)N(R14)2；R2為-H、-C1-C8烷基或-OH；R3、R4和R5獨(dú)立地為-Ym-(Rb)，其中Rb為-H、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-CH2O(CH2)nOR14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-C(O)R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R3和R4，或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元環(huán)，條件是如果Q3為-C(R5)-和m＝0，則R5不為H；R6為-H、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基)；R7和R8獨(dú)立地為-Ym(Rd)，其中Rd為-H、-OH、鹵素、氨基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-O-芐基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-CH2O(CH2)nOR14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-C(O)R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R9、R10、R11、R12和R13獨(dú)立地為-Ym(Re)，其中Re為-H、鹵素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(＝NH2+)NH2、-CN、-NO2、-N3、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-CH2O(CH2)nOR14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-C(O)R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R11和R12與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元雜環(huán)；和每個(gè)R14獨(dú)立地為-H、-C1-C8烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；每個(gè)Y獨(dú)立地為-C1-C8亞烷基-、-C2-C8亞烯基-或-C2-C8亞炔基-；每個(gè)m獨(dú)立地為0或1；和每個(gè)n獨(dú)立地為0到6的整數(shù)。
33.權(quán)利要求32的方法，其中對(duì)于式Ib的化合物，Q1為-NH-，Q2為-C(R3)-，Q3為-C(R5)-，并且Q4為-C(R9)-。
34.權(quán)利要求32的方法，其中對(duì)于式Ib的化合物，Q1為-O-，Q2為-C(R3)-，Q3為-C(R5)-，并且Q4為-C(R9)-。
35.權(quán)利要求32的方法，其中對(duì)于式Ib的化合物，Q1為-S-，Q2為-C(R3)-，Q3為-C(R5)-，并且Q4為-C(R9)-。
36.權(quán)利要求32的方法，其中對(duì)于式Ib的化合物，Q1為-NH-，Q2為-N-，Q3為-C(R5)-，并且Q4為-C(R9)-。
37.權(quán)利要求32的方法，其中對(duì)于式Ib的化合物，Q1為-NH-，Q2為-C(R3)-，Q3為-N-，并且Q4為-C(R9)-。
38.權(quán)利要求32的方法，其中對(duì)于式Ib的化合物，Q1為-NH-，Q2為-C(R3)-，Q3為-C(R5)-，Q4為-CH-，并且R2和R6為-H。
39.權(quán)利要求32的方法，其中對(duì)于式Ib的化合物，Q1為-NH-，Q2為-C(R3)-，Q3為-C(R5)-，Q4為-CH-，并且R2、R4、R6、R8和R10-R13為-H。
40.權(quán)利要求32的方法，其中對(duì)于式Ib的化合物，Q1為-NH-，Q2為-C(C1-C8烷基)-，Q3為-C(C1-C8烷基)-，Q4為-CH-，R7為-O-(C1-C8烷基)-，并且R2、R4、R6、R8和R10-R13為-H。
41.權(quán)利要求32的方法，進(jìn)一步包括給用另一種治療劑。
42.治療患者的癌癥的方法，包括對(duì)有需要的患者給用有效量的權(quán)利要求10的化合物或其可藥用鹽。
43.權(quán)利要求42的方法，進(jìn)一步包括給用另一種治療劑。
44.治療患者的癌癥的方法，包括對(duì)有需要的患者給用有效量的權(quán)利要求11的化合物或其可藥用鹽。
45.權(quán)利要求44的方法，進(jìn)一步包括給用另一種治療劑。
46.治療患者的病毒或病毒感染的方法，包括對(duì)有需要的患者給用有效量的下式所示化合物或其可藥用鹽， 其中Q1為-O-、-S-或-N(R1)-；Q2為-C(R3)-或-N-；Q3為-C(R5)-或-N-；Q4為-C(R9)-或-N-；R1為-Ym(Ra)，其中-Ra為-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-OS(O)2O-、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、或-NR14C(S)N(R14)2；R2為-H、-C1-C8基或-OH；R3、R4和R5獨(dú)立地為-Ym(Rb)，其中Rb為-H、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R3和R4，或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元環(huán)，條件是如果Q3為-C(R5)-和m＝0，則R5不為H；R6為-H、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基)；R7為-Ym-(Rc)，其中-Rc為-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-O-芐基、-OH、-NH2、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C2-C8炔基、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-O(CH2)nC(O)O(CH2)nCH3、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R8為-Ym(Rd)，其中-Rd為-H、-OH、鹵素、氨基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R9、R10、R11、R12和R13獨(dú)立地為-Ym(Re)，其中-Re為-H、鹵素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(＝NH2+)NH2、-CN、-NO2、-N3、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R11和R12與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元雜環(huán)；每個(gè)R14獨(dú)立地為-H、-C1-C8烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；每個(gè)Y獨(dú)立地為-C1-C8亞烷基-、-C2-C8亞烯基-或-C2-C8亞炔基-；每個(gè)m獨(dú)立地為0或1；和每個(gè)n獨(dú)立地為0到6的整數(shù)。
47.權(quán)利要求46的方法，其中對(duì)于式Ia的化合物，Q1為-NH-，Q2為-C(R3)-，Q3為-C(R5)-，并且Q4為-C(R9)-。
48.權(quán)利要求46的方法，其中對(duì)于式Ia的化合物，Q1為-O-，Q2為-C(R3)-，Q3為-C(R5)-，并且Q4為-C(R9)-。
49.權(quán)利要求46的方法，其中對(duì)于式Ia的化合物，Q1為-S-，Q2為-C(R3)-，Q3為-C(R5)-，并且Q4為-C(R9)-。
50.權(quán)利要求46的方法，其中對(duì)于式Ia的化合物，Q1為-NH-，Q2為-N-，Q3為-C(R5)-，并且Q4為-C(R9)-。
51.權(quán)利要求46的方法，其中對(duì)于式Ia的化合物，Q1為-NH-，Q2為-C(R3)-，Q3為-N-，并且Q4為-C(R9)-。
52.權(quán)利要求46的方法，其中對(duì)于式Ia的化合物，Q1為-NH-，Q2為-C(R3)-，Q3為-C(R5)-，Q4為-CH-，并且R2和R6為-H。
53.權(quán)利要求46的方法，其中對(duì)于式Ia的化合物，Q1為-NH-，Q2為-C(R3)-，Q3為-C(R5)-，Q4為-CH-，并且R2、R4、R6、R8和R10-R13為-H。
54.權(quán)利要求46的方法，其中對(duì)于式Ia的化合物，Q1為-NH-，Q2為-C(C1-C8烷基)-，Q3為-C(C1-C8烷基)-，Q4為-CH-，R7為-O-(C1-C8烷基)-，并且R2、R4、R6、R8和R10-R13為-H。
55.治療患者的病毒或病毒感染的方法，包括對(duì)有需要的患者給用有效量的下式所示化合物或其可藥用鹽， 其中Q1為-O-、-S-或-N(R1)-；Q2為-C(R3)-或-N-；Q3為-C(R5)-或-N-；Q4為-C(R9)-或-N-；R1為-Ym(Ra)，其中Ra為-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-OS(O)2O-、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、或-NR14C(S)N(R14)2；R2為-H、-C1-C8烷基或-OH；R3、R4和R5獨(dú)立地為-Ym-(Rb)，其中Rb為-H、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-CH2O(CH2)nOR14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-C(O)R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R3和R4、或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元環(huán)，條件是如果Q3為-C(R5)-和m＝0，則R5不為H；R6為-H、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基)；R7和R8獨(dú)立地為-Ym(Rd)，其中Rd為-H、-OH、鹵素、氨基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-O-芐基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-CH2O(CH2)nOR14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-C(O)R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R9、R10、R11、R12和R13獨(dú)立地為-Ym(Re)，其中Re為-H、鹵素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(＝NH2+)NH2、-CN、-NO2、N3、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-CH2O(CH2)nOR14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-C(O)R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R11和R12與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元雜環(huán)；和每個(gè)R14獨(dú)立地為-H、-C1-C8烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；每個(gè)Y獨(dú)立地為-C1-C8亞烷基-、-C2-C8亞烯基-或-C2-C8亞炔基-；每個(gè)m獨(dú)立地為0或1；和每個(gè)n獨(dú)立地為0到6的整數(shù)。
56.權(quán)利要求55的方法，其中對(duì)于式Ib的化合物，Q1為-NH-，Q2為-C(R3)-，Q3為-C(R5)-，并且Q4為-C(R9)-。
57.權(quán)利要求55的方法，其中對(duì)于式Ib的化合物，Q1為-O-，Q2為-C(R3)-，Q3為-C(R5)-，并且Q4為-C(R9)-。
58.權(quán)利要求55的方法，其中對(duì)于式Ib的化合物，Q1為-S-，Q2為-C(R3)-，Q3為-C(R5)-，并且Q4為-C(R9)-。
59.權(quán)利要求55的方法，其中對(duì)于式Ib的化合物，Q1為-NH-，Q2為-N-，Q3為-C(R5)-，并且Q4為-C(R9)-。
60.權(quán)利要求55的方法，其中對(duì)于式Ib的化合物，Q1為-NH-，Q2為-C(R3)-，Q3為-N-，并且Q4為-C(R9)-。
61.權(quán)利要求55的方法，其中對(duì)于式Ib的化合物，Q1為-NH-，Q2為-C(R3)-，Q3為-C(R5)-，Q4為-CH-，并且R2和R6為-H。
62.權(quán)利要求55的方法，其中對(duì)于式Ib的化合物，Q1為-NH-，Q2為-C(R3)-，Q3為-C(R5)-，Q4為-CH-，并且R2、R4、R6、R8和R10-R13為-H。
63.權(quán)利要求55的方法，其中對(duì)于式Ib的化合物，Q1為-NH-，Q2為-C(C1-C8烷基)-，Q3為-C(C1-C8烷基)-，Q4為-CH-，R7為-O-(C1-C8烷基)-，并且R2、R4、R6、R8和R10-R13為-H。
64.治療患者的病毒或病毒感染的方法，包括對(duì)有需要的患者給用有效量的權(quán)利要求10的化合物或其可藥用鹽。
65.治療患者的病毒或病毒感染的方法，包括對(duì)有需要的患者給用有效量的權(quán)利要求11的化合物或其可藥用鹽。
66.制備下式(Ia)所示化合物的方法， 包括在有機(jī)溶劑和質(zhì)子酸的存在下使式II的化合物 與式(iv)的化合物 在足夠產(chǎn)生式(Ia)化合物的溫度下接觸足夠產(chǎn)生式(Ia)化合物的時(shí)間其中Q1為-O-、-S-或-N(R1)-；Q2為-C(R3)-或-N-；Q3為-C(R5)-或-N-；Q4為-C(R9)-或-N-；R1為-Ym(Ra)，其中-Ra為-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-OS(O)2O-、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、--NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、或-NR14C(S)N(R14)2；R2為-H、-C1-C8烷基或-OH；R3、R4和R5獨(dú)立地為-Ym(Rb)，其中Rb為-H、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、NR14C(S)N(R14)2，或R3和R4，或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元環(huán)，條件是如果Q3為-C(R5)-和m＝0，則R5不為H；R6為-H、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基)；R7為-Ym-(Rc)，其中-Rc為-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-O-芐基、-OH、-NH2、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C2-C8炔基、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-O(CH2)nC(O)O(CH2)nCH3、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R8為-Ym(Rd)，其中-Rd為-H、-OH、鹵素、氨基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R9、R10、R11、R12和R13獨(dú)立地為-Ym(Re)，其中-Re為-H、鹵素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(＝NH2+)NH2、-CN、-NO2、-N3、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R11和R12與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元雜環(huán)；每個(gè)R14獨(dú)立地為-H、-C1-C8烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；每個(gè)Y獨(dú)立地為-C1-C8亞烷基-、-C2-C8亞烯基-或-C2-C8亞炔基-；每個(gè)m獨(dú)立地為0或1；和每個(gè)n獨(dú)立地為0到6的整數(shù)。
67.權(quán)利要求66的方法，其中有機(jī)溶劑為醇。
68.權(quán)利要求67的方法，其中醇為甲醇或乙醇。
69.權(quán)利要求66的方法，其中酸為鹽酸水溶液或氫溴酸水溶液。
70.制備下式(Ia)所示化合物的方法 該方法包括步驟(a)在基本上無(wú)水的、非質(zhì)子有機(jī)溶劑的存在下使式(II)的化合物 與式(v)的化合物 其中M為L(zhǎng)i、Na、K、Rb或Cs，在足夠產(chǎn)生式(vi)化合物的溫度下接觸足夠產(chǎn)生式(vi)化合物的時(shí)間， 其中M如上定義；和(b)在足夠產(chǎn)生式(Ia)化合物的溫度下用H+供體對(duì)式(vi)化合物質(zhì)子化足夠產(chǎn)生式(Ia)化合物的時(shí)間，其中Q1為-O-、-S-或-N(R1)-；Q2為-C(R3)-或-N-；Q3為-C(R5)-或-N-；Q4為-C(R9)-或-N-；R1為-Ym(Ra)，其中-Ra為-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-OS(O)2O-、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、或-NR14C(S)N(R14)2；R2為-H、-C1-C8烷基或-OH；R3、R4和R5獨(dú)立地為-Ym(Rb)，其中Rb為-H、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R3和R4，或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元環(huán)，條件是如果Q3為-C(R5)-和m＝0，則R5不為H；R6為-H、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基)；R7為-Ym-(Rc)，其中-Rc為-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-O-芐基、-OH、-NH2、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C2-C8炔基、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-O(CH2)nC(O)O(CH2)nCH3、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R8為-Ym(Rd)，其中-Rd為-H、-OH、鹵素、氨基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R9、R10、R11、R12和R13獨(dú)立地為-Ym(Re)，其中-Re為-H、鹵素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(＝NH2+)NH2、-CN、-NO2、-N3、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R11和R12與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元雜環(huán)；每個(gè)R14獨(dú)立地為-H、-C1-C8烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；每個(gè)Y獨(dú)立地為-C1-C8亞烷基-、-C2-C8亞烯基-或-C2-C8亞炔基-；每個(gè)m獨(dú)立地為0或1；和每個(gè)n獨(dú)立地為0到6的整數(shù)。
71.權(quán)利要求70的方法，其中非質(zhì)子溶劑為四氫呋喃或乙醚。
72.制備下式(Ib)所示化合物的方法， 包括在有機(jī)溶劑和質(zhì)子酸的存在下使式(II)的化合物 與式(iv)的化合物 在足夠產(chǎn)生式(Ib)化合物的溫度下接觸足夠產(chǎn)生式(Ib)化合物的時(shí)間，其中Q1為-O-、-S-或-N(R1)-；Q2為-C(R3)-或-N-；Q3為-C(R5)-或-N-；Q4為-C(R9)-或-N-；R1為-Ym(Ra)，其中-Ra為-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-OS(O)2O-、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、或-NR14C(S)N(R14)2；R2為-H、-C1-C8烷基或-OH；R3、R4和R5獨(dú)立地為-Ym(Rb)，其中Rb為-H、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R3和R4、或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元環(huán)，條件是如果Q3為-C(R5)-和m＝0，則R5不為H；R6為-H、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基)；R7和R8獨(dú)立地為-Ym(Rd)，其中Rd為-H、-OH、鹵素、氨基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-O-芐基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-CH2O(CH2)nOR14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-C(O)R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R9、R10、R11、R12和R13獨(dú)立地為-Ym(Re)，其中Re為-H、鹵素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(＝NH2+)NH2、-CN、-NO2、N3、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-CH2O(CH2)nOR14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-C(O)R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R11和R12與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元雜環(huán)；每個(gè)R14獨(dú)立地為-H、-C1-C8烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；每個(gè)Y獨(dú)立地為-C1-C8亞烷基-、-C2-C8亞烯基-或-C2-C8亞炔基-；每個(gè)m獨(dú)立地為0或1；和每個(gè)n獨(dú)立地為0到6的整數(shù)。
73.權(quán)利要求72的方法，其中有機(jī)溶劑為醇。
74.權(quán)利要求73的方法，其中醇為甲醇或乙醇。
75.權(quán)利要求72的方法，其中酸為鹽酸水溶液或氫溴酸水溶液。
76.制備下式(Ib)所示化合物的方法 該方法包括步驟(a)在基本上無(wú)水的、非質(zhì)子有機(jī)溶劑的存在下使式(II)的化合物 與式(v)的化合物 其中M為L(zhǎng)i、Na、K、Rb或Cs，在足夠產(chǎn)生式(vi)化合物的溫度下接觸足夠產(chǎn)生式(vi)化合物的時(shí)間， 其中M如上定義；和(b)在足夠產(chǎn)生式(Ib)化合物的溫度下用H+供體對(duì)式(vi)化合物質(zhì)子化足夠產(chǎn)生式(Ib)化合物的時(shí)間，其中Q1為-O-、-S-或-N(R1)-；Q2為-C(R3)-或-N-；Q3為-C(R5)-或-N-；Q4為-C(R9)-或-N-；R1為-Ym(Ra)，其中-Ra為-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-OS(O)2O-、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、或-NR14C(S)N(R14)2；R2為-H、-C1-C8烷基或-OH；R3、R4和R5獨(dú)立地為-Ym(Rb)，其中Rb為-H、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R3和R4、或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元環(huán)，條件是如果Q3為-C(R5)-和m＝0，則R5不為H；R6為-H、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基)；R7和R8獨(dú)立地為-Ym(Rd)，其中Rd為-H、-OH、鹵素、氨基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-O-芐基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-CH2O(CH2)nOR14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-C(O)R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R9、R10、R11、R12和R13獨(dú)立地為-Ym(Re)，其中Re為-H、鹵素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(＝NH2+)NH2、-CN、-NO2、N3、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-CH2O(CH2)nOR14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-C(O)R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R11和R12與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元雜環(huán)；每個(gè)R14獨(dú)立地為-H、-C1-C8烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；每個(gè)Y獨(dú)立地為-C1-C8亞烷基-、-C2-C8亞烯基-或-C2-C8亞炔基-；每個(gè)m獨(dú)立地為0或1；和每個(gè)n獨(dú)立地為0到6的整數(shù)。
77.權(quán)利要求76的方法，其中非質(zhì)子溶劑為四氫呋喃或乙醚。
78.制備下式(II)所示化合物的方法 包括在有機(jī)溶劑、堿、和Ni或Pd催化劑的存在下使式(iii)的化合物 與式(ii)的化合物 或與式(iia)的化合物 在足夠形成式(II)化合物的溫度下接觸足夠形成式(II)化合物的時(shí)間，其中R15獨(dú)立地為C1-C8烷基、環(huán)烷基或苯基，并且其中Q1為-O-、-S-或-N(R1)-；Q2為-C(R3)-或-N-；Q3為-C(R5)-或-N-；Q4為-C(R9)-或-N-；R1為-Ym(Ra)，其中-Ra為-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-OS(O)2O-、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、或-NR14C(S)N(R14)2；R6為-H、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基)；R7和R8獨(dú)立地為-Ym(Rd)，其中Rd為-H、-OH、鹵素、氨基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-O-芐基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C13環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-CH2O(CH2)nOR14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-C(O)R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R9、R10、R11、R12和R13獨(dú)立地為-Ym(Re)，其中Re為-H、鹵素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(＝NH2+)NH2、-CN、-NO2、-N3、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-CH2O(CH2)nOR14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-C(O)R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R11和R12與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元雜環(huán)；每個(gè)R14獨(dú)立地為-H、-C1-C8烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；每個(gè)Y獨(dú)立地為-C1-C8亞烷基-、-C2-C8亞烯基-或-C2-C8亞炔基-；每個(gè)m獨(dú)立地為0或1；和每個(gè)n獨(dú)立地為0到6的整數(shù)。
79.權(quán)利要求78方法，其中有機(jī)溶劑為二氧雜環(huán)己烷、甲苯或二甲基甲酰胺/水混合物。
80.權(quán)利要求78的方法，其中堿為堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽。
81.權(quán)利要求78的方法，其中堿為氫氧化鋇或碳酸鉀。
82.權(quán)利要求78的方法，其中Pd催化劑為PdCl2(dppf)。
83.下式所示的化合物， 或其可藥用鹽。
84.下式(Ic)所示的化合物， 及其可藥用鹽，其中Q1為-O-、-S-或-N(R1)-；Q2為-C(R3)-或-N-；Q3為-C(R5)-或-N-；Q4為-C(R9)-或-N-；R1為-Ym(Ra)，其中-Ra為-H、-OH、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-OS(O)2O-、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、或-NR14C(S)N(R14)2；R2為-H、-C1-C8烷基或-OH；R3、R4和R5獨(dú)立地為-Ym(Rb)，其中Rb為-H、鹵素、-NH2、-CN、-NO2、-SH、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R3和R4，或R4和R5與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元環(huán)；R6為-H、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C8烷基、或-O-(C1-C8烷基)；R7為-Ym-(Rc)，其中-Rc為-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-O-芐基、-OH、-NH2、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C2-C8炔基、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、-O(CH2)nC(O)O(CH2)nCH3、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R8為-Ym(Rd)，其中-Rd為-H、-OH、鹵素、氨基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-CN、-NO2、-N3、-C1-C8烷基、-O-(C1-C8烷基)、-(C1-C8烷基)-OH、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2；R9、R10、R11、R12和R13獨(dú)立地為-Ym(Re)，其中-Re為-H、鹵素、-NH2、C1-C8烷基、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(萘基)、-N(萘基)2、-C(O)NH(C1-C5烷基)、-C(O)N(C1-C5烷基)2、-NHC(O)(C1-C5烷基)、-NHC(＝NH2+)NH2、-CN、-NO2、-N3、-3-到9-元雜環(huán)、-OR14、-O(CH2)nOR14、-C(O)R14、-O-C(O)R14、-C(O)(CH2)n-R14、-O-C(O)OR14、-O-C(O)NHR14、-O-C(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)OR14、-C(O)NHR14、-S-R14、-SOR14、-S(O)2R14、-NHC(O)R14、-NHSR14、-NHSOR14、-NHS(O)2R14、O-C(S)R14、`O-C(S)OR14、O-C(S)NHR14、O-C(S)N(R14)2、-C(S)OR14、-C(S)NHR14、-C(S)N(R14)2、-NHC(S)R14、-NR14C(S)R14、-NHC(S)NHR14、-NHC(S)N(R14)2、-NR14C(S)NHR14、-NR14C(S)N(R14)2，或R11和R12與它們連接的碳原子一起形成5-到9-元雜環(huán)；每個(gè)R14獨(dú)立地為-H、-C1-C8烷基、-C3-C12環(huán)烷基、-苯基、-萘基、-3-到9-元雜環(huán)、-C2-C8烯基、或-C2-C8炔基；每個(gè)Y獨(dú)立地為-C1-C8亞烷基-、-C2-C8亞烯基-或-C2-C8亞炔基-；每個(gè)m獨(dú)立地為0或1；和每個(gè)n獨(dú)立地為0到6的整數(shù)。
85.包括可藥用載體或介質(zhì)和有效量的權(quán)利要求84的化合物的組合物。
86.治療患者的癌癥的方法，包括對(duì)有需要的患者給用有效量的權(quán)利要求84的化合物。
87.治療患者的病毒感染的方法，包括對(duì)有需要的患者給用有效量的權(quán)利要求84的化合物。
88.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物， ，或 或其可藥用鹽。
89.包括可藥用載體或介質(zhì)和有效量的權(quán)利要求88的化合物的組合物。
90.治療患者的癌癥的方法，包括對(duì)有需要的患者給用有效量的權(quán)利要求88的化合物。
91.治療患者的病毒感染的方法，包括對(duì)有需要的患者給用有效量的權(quán)利要求88的化合物。
92.具有以下結(jié)構(gòu)的化合物
93.權(quán)利要求10的化合物，其中可藥用鹽為酒石酸鹽或甲磺酸鹽。
94.權(quán)利要求20的組合物，其中可藥用鹽為酒石酸鹽或甲磺酸鹽。
95.權(quán)利要求42的方法，其中可藥用鹽為酒石酸鹽或甲磺酸鹽。
96.權(quán)利要求64的方法，其中可藥用鹽為酒石酸鹽或甲磺酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新型三雜環(huán)化合物及其可藥用鹽，其中Q
文檔編號(hào)C07D403/04GK1832939SQ200480022292
公開(kāi)日2006年9月13日 申請(qǐng)日期2004年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月30日
發(fā)明者喬治·阿塔爾多, 肯扎·達(dá)伊里, 吉恩-弗朗索瓦·拉瓦萊, 埃利斯·里烏, 薩斯米塔·特里帕蒂, 澤維爾·比約, 特倫斯·W·多伊爾 申請(qǐng)人:杰明X生物技術(shù)公司