本發(fā)明涉及一種溶劑參與反應(yīng)合成4-乙酰基-1,2,3-三唑化合物的方法，屬于有機(jī)及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
技術(shù)背景
1,2,3-三唑化合物是一類具有重要生理活性的含氮雜環(huán)化合物，廣泛應(yīng)用于防腐劑、農(nóng)藥、光學(xué)材料、染料、hiv-1抑制劑、抗菌素、選擇性β3-類腎上腺拮抗劑、抗病毒藥物和抗驚厥劑?；钚詸z測表明，4-乙?；?1,2,3-三唑化合物可作為人體雌激素相關(guān)受體α的口服生物可利用轉(zhuǎn)錄功能抑制劑。最近的文獻(xiàn)報(bào)道，一些4-乙?；?1,2,3-三唑化合物還可以作為通道阻滯劑有治療心臟振顫的作用，因此4-乙?；?1,2,3-三唑化合物可以作為治療癌癥，心臟病等多種人類重大疾病，市場前景廣闊。
早期有機(jī)疊氮化合物和端炔的1,3-偶極huisgen環(huán)加成反應(yīng)合成的是1,4-二取代和1,5-二取代三唑的混合物。該反應(yīng)需要在疊氮化合物或者炔基上連有強(qiáng)吸電子基團(tuán)作為活化基團(tuán)，且需要高溫高壓和較長的反應(yīng)時(shí)間。因此，在合成1,4-二取代-1,2,3-三唑化合物的應(yīng)用上受到很大限制。
后來，隨著“click”反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)，4-乙酰基取代的三唑也可以用含有羥基或者羰基的端炔和疊氮化合物制備,再經(jīng)過氧化，得到所需要的產(chǎn)物，但是該方法需要貴金屬催化，反應(yīng)條件苛刻，且選擇性不高，產(chǎn)率也較低。后來，一些小分子催化的烯烴和有機(jī)疊氮反應(yīng)制備4-乙酰基三唑的方法也被發(fā)現(xiàn)出來，但是由于烯烴容易發(fā)生聚合，導(dǎo)致反應(yīng)的產(chǎn)率也不是很高，工業(yè)化受到條件限制。最近，也有很多報(bào)道無疊氮的三組分反應(yīng)合成4-乙?；?,2,3-三唑的方法，但是該反應(yīng)花費(fèi)時(shí)間較長，且反應(yīng)條件苛刻。
綜上所述，以上合成4-乙?；?1,2,3-三唑化合物的方法均生成困難、反應(yīng)時(shí)間長，反應(yīng)溫度高、產(chǎn)率低、可適底物少或合成困難、原料毒性大或安全性差、催化劑昂貴等缺點(diǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)時(shí)間短，條件溫和，安全性好，產(chǎn)率高的4-乙?；?1,2,3-三唑化合物的合成方法。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明是通過以下的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：一種溶劑參與反應(yīng)合成4-乙?；?1,2,3-三唑化合物的方法，其特征在于，采用溶劑參與反應(yīng)提供碳源，所述的溶劑為dma,dmso,tmeda和dmf-dma中的一種，金屬鹽作催化劑，tmeda為配體，氧化劑，采用甲基酮類化合物，有機(jī)疊氮一鍋法反應(yīng)，反應(yīng)式如ⅰ所示：
其中，式ⅰ中r1為苯基，取代苯基，含芳香性的雜環(huán)，取代芳香性的雜環(huán)其中的一種；式ⅰ中r2為芐基、取代芐基、苯基、取代苯基、甲酸乙酯基和烷基中的一種。
按上述方案，所述的金屬鹽為cucl2、cu(no3)2、cu(oac)2、cu(otf)2和fecl3中的一種。
按上述方案，所述的氧化劑為k2s2o8、bpo、tbhp和dtbp中的一種。
按上述方案，所述的甲基酮類化合物與有機(jī)疊氮的摩爾比為1:(1.5-2)，所述的金屬鹽與甲基酮類化合物的摩爾比為(0.2-0.5):1，所述的tmeda與甲基酮類化合物的摩爾比為(0.2-0.5):1，所述的甲基酮類化合物與溶劑的比例為0.33mmol：2ml。
按上述方案，所述的反應(yīng)的反應(yīng)溫度為80-120℃。
具體的反應(yīng)步驟為：所述的式i所示的甲基酮類化合物、有機(jī)疊氮、金屬鹽，氧化劑，tmeda，溶劑，在80-120℃條件下磁力攪拌反應(yīng)3-8小時(shí)，反應(yīng)完成后，將反應(yīng)溶液萃取，有機(jī)層洗滌、干燥、減壓蒸餾除去溶劑得到4-乙酰基-1,2,3-三唑化合物粗產(chǎn)品，在經(jīng)過柱層析分離提純即得產(chǎn)物4-乙?；?1,2,3-三唑化合物。
此外，萃取步驟中使用的萃取劑為乙酸乙酯，有機(jī)層洗滌步驟中使用的洗滌劑為飽和食鹽水，干燥步驟中使用的干燥劑為無水硫酸鈉，而在進(jìn)行柱分離提純的步驟中使用的淋洗液為乙酸乙酯和石油醚的混合物，且乙酸乙酯和石油醚的體積比為1:5。
本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明采用廉價(jià)易得的溶劑參與反應(yīng)，利用銅鹽作為催化劑，甲酮類化合物、有機(jī)疊氮一鍋法反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高，原料易得，方便有效的合成了4-乙?；?1,2,3-三唑化合物，與已有的方法相比，本發(fā)明所述的反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時(shí)間短、安全性好、操作簡便、底物范圍廣、反應(yīng)效率高且催化劑低廉，是一種具有潛在應(yīng)用價(jià)值的方法。
具體實(shí)施方式
以下結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作具體的介紹。
實(shí)施例1：
(n-芐基-1,2,3-三唑-4-取代)(苯基)甲酮的合成：
反應(yīng)式為：
具體步驟為：向50ml圓底燒瓶中加入0.33mmol苯乙酮、0.50mmol芐基疊氮、0.09mmolcu(no3)2、1mmolk2s2o8、0.09mmoltmeda、3mldma，在110℃下磁力攪拌反應(yīng)5小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚＝1:5(v/v)為淋洗液進(jìn)行柱分離提純即得所需產(chǎn)品，產(chǎn)品為白色固體，收率為83％。
所得產(chǎn)品的核磁氫譜圖結(jié)果為：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.46–8.39(m,1h),8.17(s,1h),7.61(m,j＝10.8,3.9hz,1h),7.51(t,j＝7.8hz,1h),7.40(d,j＝6.9hz,1h),7.33(d,j＝7.5hz,1h),5.60(s,1h).
實(shí)施例2：
(n-芐基-1,2,3-三唑-4-取代)(4-甲氧基苯基)甲酮的合成，反應(yīng)式為：
具體步驟為：向50ml圓底燒瓶中加入0.33mmol4-甲氧基苯乙酮、0.50mmol芐基疊氮、0.09mmolcu(no3)2、1mmolk2s2o8、0.09mmoltmeda、3mldma，在110℃下磁力攪拌反應(yīng)5小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚＝1:5(v/v)為淋洗液進(jìn)行柱分離提純即得所需產(chǎn)品，產(chǎn)品為白色固體，收率為85％。
所得的產(chǎn)品的核磁氫譜圖結(jié)果為：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.34(d,j＝8.1hz,2h),8.16(s,1h),7.33(m,7h),5.59(s,2h),3.41(s,3h).
實(shí)施例3：
(n-芐基-1,2,3-三唑-4-取代)(4-氟苯基)甲酮的合成，反應(yīng)式為:
具體步驟為：向50ml圓底燒瓶中加入0.33mmol4-氟苯乙酮、0.50mmol芐基疊氮、0.09mmolcu(no3)2、1mmolk2s2o8、0.09mmoltmeda、3mldma，在110℃下磁力攪拌反應(yīng)5小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚＝1:5(v/v)為淋洗液進(jìn)行柱分離提純即得所需產(chǎn)品，產(chǎn)品為白色固體，收率為87％。
所得的產(chǎn)品的核磁氫譜圖結(jié)果為：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.53(m,2h),8.18(s,1h),7.45–7.31(m,5h),7.21–7.14(m,2h),5.61(s,2h).
實(shí)施例4：
(n-芐基-1,2,3-三唑-4-取代)(噻酚基)甲酮的合成，反應(yīng)式為：
具體步驟為：向50ml圓底燒瓶中加入0.33mmol2-乙?；绶?、0.50mmol芐基疊氮、0.09mmolcu(no3)2、1mmolk2s2o8、0.09mmoltmeda、3mldma，在110℃下磁力攪拌反應(yīng)5小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚＝1:5(v/v)為淋洗液進(jìn)行柱分離提純即得所需產(chǎn)品，產(chǎn)品為白色固體，收率為80％。
所得的產(chǎn)品的核磁氫譜圖結(jié)果為：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.75(d,j＝3.9hz,1h),8.15(s,1h),7.75(d,j＝4.8hz,1h),7.43–7.38(m,3h),7.35–7.30(m,2h),7.23(t,j＝4.5hz,1h),5.61(s,2h).
實(shí)施例5：
(n-苯基-1,2,3-三唑-4-取代)(苯基)甲酮的合成，反應(yīng)式為：
具體步驟為：向50ml圓底燒瓶中加入0.33mmol苯乙酮、0.50mmol苯基疊氮、0.09mmolcu(no3)2、1mmolk2s2o8、0.09mmoltmeda、3mldma，在110℃下磁力攪拌反應(yīng)5小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚＝1:5(v/v)為淋洗液進(jìn)行柱分離提純即得所需產(chǎn)品，產(chǎn)品為白色固體，收率為80％。
所得的產(chǎn)品的核磁氫譜圖結(jié)果為：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.20(s,1h),7.92(d,j＝7.5hz,2h),7.80(d,j＝7.8hz,2h),7.56(t,j＝7.8hz,2h),7.47(m,3h),7.38(t,j＝7.5hz,1h).
實(shí)施例6：
(n-芐基-1,2,3-三唑-4-取代)(苯基)甲酮的合成，反應(yīng)式為：
具體步驟為：向50ml圓底燒瓶中加入0.33mmol苯乙酮、0.50mmol芐基疊氮、0.09mmolcu(no3)2、1mmolk2s2o8、0.09mmoltmeda、3mldmso，在110℃下磁力攪拌反應(yīng)5小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚＝1:5(v/v)為淋洗液進(jìn)行柱分離提純即得所需產(chǎn)品，產(chǎn)品為白色固體，收率為87％。
所得的產(chǎn)品的核磁氫譜圖結(jié)果為：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.46–8.39(m,1h),8.17(s,1h),7.61(m,j＝10.8,3.9hz,1h),7.51(t,j＝7.8hz,1h),7.40(d,j＝6.9hz,1h),7.33(d,j＝7.5hz,1h),5.60(s,1h).
實(shí)施例7：
(n-芐基-1,2,3-三唑-4-取代)(苯基)甲酮的合成，反應(yīng)式為：
具體步驟為：向50ml圓底燒瓶中加入0.33mmol苯乙酮、0.50mmol芐基疊氮、0.09mmolcu(no3)2、1mmolk2s2o8、0.09mmoltmeda、3mldmf-dma，在110℃下磁力攪拌反應(yīng)5小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚＝1:5(v/v)為淋洗液進(jìn)行柱分離提純即得所需產(chǎn)品，產(chǎn)品為白色固體，收率為82％。
所得的產(chǎn)品的核磁氫譜圖結(jié)果為：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.46–8.39(m,1h),8.17(s,1h),7.61(m,j＝10.8,3.9hz,1h),7.51(t,j＝7.8hz,1h),7.40(d,j＝6.9hz,1h),7.33(d,j＝7.5hz,1h),5.60(s,1h).
實(shí)施例8：
(n-芐基-1,2,3-三唑-4-取代)(苯基)甲酮的合成，反應(yīng)式為：
具體步驟為：向50ml圓底燒瓶中加入0.33mmol苯乙酮、0.50mmol芐基疊氮、0.09mmolcu(no3)2、1mmolk2s2o8、3mltmeda，在110℃下磁力攪拌反應(yīng)5小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品以乙酸乙酯/石油醚＝1:5(v/v)為淋洗液進(jìn)行柱分離提純即得所需產(chǎn)品，產(chǎn)品為白色固體，收率為88％。
所得的產(chǎn)品的核磁氫譜圖結(jié)果為：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.46–8.39(m,1h),8.17(s,1h),7.61(m,j＝10.8,3.9hz,1h),7.51(t,j＝7.8hz,1h),7.40(d,j＝6.9hz,1h),7.33(d,j＝7.5hz,1h),5.60(s,1h).
實(shí)施例9：
(n-芐基-1,2,3-三唑-4-取代)(苯基)甲酮的合成，反應(yīng)式為：
具體步驟為：向50ml圓底燒瓶中加入0.33mmol苯乙酮、0.50mmol芐基疊氮、0.39mmol0.09mmolcu(no3)2、1mmoltbhp、0.09mmoltmeda、3mldma，在110℃下磁力攪拌反應(yīng)5小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(v/v)為淋洗液進(jìn)行柱分離提純即得所需產(chǎn)品，產(chǎn)品為白色固體，收率為80％。
所得的產(chǎn)品的核磁氫譜圖結(jié)果為：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.46–8.39(m,1h),8.17(s,1h),7.61(m,j＝10.8,3.9hz,1h),7.51(t,j＝7.8hz,1h),7.40(d,j＝6.9hz,1h),7.33(d,j＝7.5hz,1h),5.60(s,1h).
實(shí)施例10：
(n-芐基-1,2,3-三唑-4-取代)(苯基)甲酮的合成，反應(yīng)式為：
具體步驟為：向50ml圓底燒瓶中加入0.33mmol苯乙酮、0.50mmol芐基疊氮、0.39mmol0.09mmolfecl3、1mmolk2s2o8、0.09mmoltmeda、3mldma，在110℃下磁力攪拌反應(yīng)5小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用乙酸乙酯/石油醚＝1:5(v/v)為淋洗液進(jìn)行柱分離提純即得所需產(chǎn)品，產(chǎn)品為白色固體，收率為83％。
所得的產(chǎn)品的核磁氫譜圖結(jié)果為：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.46–8.39(m,1h),8.17(s,1h),7.61(m,j＝10.8,3.9hz,1h),7.51(t,j＝7.8hz,1h),7.40(d,j＝6.9hz,1h),7.33(d,j＝7.5hz,1h),5.60(s,1h).
實(shí)施例11
(n-乙酸乙酯-1,2,3-三唑-4-取代)(4-溴-苯基)甲酮的合成，反應(yīng)式為：
具體步驟為：向50ml圓底燒瓶中加入0.33mmol對溴苯乙酮、0.50mmol酯基疊氮、0.39mmol0.09mmolcu(no3)2、1mmoltbhp、0.09mmoltmeda、3mldma，在110℃下磁力攪拌反應(yīng)5小時(shí)后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品一乙酸乙酯/石油醚＝1:5(v/v)為淋洗液進(jìn)行柱分離提純即得所需產(chǎn)品，產(chǎn)品為白色固體，收率為76％。
所得的產(chǎn)品的核磁氫譜圖結(jié)果為：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.42(s,1h),8.39–8.31(m,2h),7.72–7.63(m,2h),7.26(s,1h),5.26(s,2h),4.32(q,j＝7.2hz,2h),1.33(t,j＝7.2hz,3h).
本發(fā)明采用價(jià)廉易得的銅鹽作為催化劑，取代甲酮、有機(jī)疊氮一鍋法反應(yīng)，方便有效地合成4-乙?；?1,2,3-三唑化合物，與已有方法相比，本發(fā)明所述的反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時(shí)間短、安全性好、底物范圍廣、原料價(jià)格低廉、原料易得，操作便捷、反應(yīng)效率高且催化劑低廉，是一種具有潛在應(yīng)用價(jià)值的方法。
上述施例不以任何形式限制本發(fā)明，凡采用等同替換或等小變換的方式所獲得的技術(shù)方案，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。