本發(fā)明涉及一系列可用作丙烯酸酯骨水泥添加劑的可聚合單體，具體涉及含鹵化咪唑鹽結(jié)構(gòu)的抗菌性可聚合單體及其制法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

我國(guó)目前正走向老齡化社會(huì)，與老年人口相關(guān)的骨科退行性疾病不斷增加。而且工傷事故、交通事故、骨科疾病等導(dǎo)致的骨缺損的發(fā)病率長(zhǎng)期維持在較高的水平。因此使用人工材料進(jìn)行骨修復(fù)十分必要。

丙烯酸酯骨水泥是一種臨床應(yīng)用最廣泛的用于骨科手術(shù)的骨修復(fù)材料，其主要成分是聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)，具有生物惰性。丙烯酸酯骨水泥通常由粉劑和液劑兩部分組成，在室溫下將其按一定比例混合，再將其置于需要更換關(guān)節(jié)或填充的部位，在一定時(shí)間內(nèi)發(fā)生聚合反應(yīng)后即可固化，從而實(shí)現(xiàn)人工關(guān)節(jié)固定或骨缺損的修補(bǔ)。

由于手術(shù)消毒不徹底、器械污染或患者存在原有的感染病灶等原因，部分患者在關(guān)節(jié)假體、骨水泥修復(fù)體處以及在周圍骨組織和軟組織中會(huì)發(fā)生細(xì)菌感染。感染容易引發(fā)導(dǎo)致假體松動(dòng)和骨溶解等嚴(yán)重問(wèn)題，感染后需要進(jìn)行翻修手術(shù)，極大增加患者的痛苦和負(fù)擔(dān)。

丙烯酸酯骨水泥缺乏抗菌活性。目前主要向丙烯酸酯骨水泥中加入抗生素來(lái)預(yù)防感染，如專利us4059684公開(kāi)的含慶大霉素的抗菌性骨水泥配方已經(jīng)在臨床上得到廣泛使用。然而，含抗生素的骨水泥存在使骨水泥力學(xué)性能下降、缺乏長(zhǎng)效抗菌性和易產(chǎn)生耐藥性的問(wèn)題。為了尋找抗生素的替代物，有人向骨水泥中引入含銀物質(zhì)或其他有機(jī)抗菌劑來(lái)制備具有抗菌性的骨水泥，如專利cn102380126和專利cn102218158分別公開(kāi)了一種含銀和含殼聚糖季銨鹽的抗菌骨水泥配方。但含銀的植入物已被證實(shí)可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病，殼聚糖季銨鹽等一類可遷移的有機(jī)抗菌劑也無(wú)法賦予骨水泥長(zhǎng)效抗菌性。因此，開(kāi)發(fā)新型的丙烯酸酯骨水泥抗菌添加劑引發(fā)了越來(lái)越多的關(guān)注。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于針對(duì)現(xiàn)有含抗生素骨水泥會(huì)導(dǎo)致骨水泥力學(xué)性能下降、抗菌性不持久及會(huì)使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)，提供一系列能賦予丙烯酸酯骨水泥長(zhǎng)效抗菌性能的抗菌性甲基丙烯酸酯單體的制法及其應(yīng)用。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述抗菌性甲基丙烯酸酯單體在丙烯酸酯骨水泥中的應(yīng)用。

本發(fā)明的上述目的是通過(guò)以下方法實(shí)現(xiàn)的。

含鹵化咪唑鹽結(jié)構(gòu)的抗菌性可聚合單體，其結(jié)構(gòu)式如式(ⅰ)所示；

式(ⅰ)中n取1～5中的任意一個(gè)整數(shù)；式(ⅰ)中r1取式甲基或(ⅱ)中的任意一種；

結(jié)構(gòu)式(ⅱ)中的i為0～26中的任一個(gè)數(shù)值；

式(ⅰ)x取式(ⅲ)中的任意一種；

x＝f，cl，br,i(ⅲ)。

一種含鹵化咪唑鹽結(jié)構(gòu)的抗菌性可聚合單體的制備方法，包括如下步驟：

在反應(yīng)容器中加入n-羥烷基咪唑和溶劑，在攪拌狀態(tài)下加入甲基丙烯酸異氰基乙酯，在5℃～60℃下反應(yīng)0.5～12小時(shí)，使異氰酸酯基團(tuán)完全反應(yīng)，然后調(diào)節(jié)反應(yīng)溫度為50℃～100℃，加入鹵代烷，反應(yīng)5～100小時(shí)，生成產(chǎn)物，然后對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行提純處理，得到含鹵化咪唑鹽結(jié)構(gòu)的抗菌性可聚合單體。

上述方法中，所述甲基丙烯酸異氰基乙酯的物質(zhì)的量與n-羥烷基咪唑的物質(zhì)的量的比值為1:1.0～1:1.5；鹵代烷的物質(zhì)的量與n-羥烷基咪唑的物質(zhì)的量的比值為1:1.0～1:3.0。

上述方法中，所述步驟中，所述n-羥烷基咪唑包括n-羥甲基咪唑、n-羥乙基咪唑、n-羥丙基咪唑、n-羥丁基咪唑或n-羥戊基咪唑；所述溶劑的類型包括丙酮、丁酮、環(huán)己酮、四氫呋喃、二甲基亞砜、n，n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷或三氯甲烷。

上述方法中，所述步驟中，所述鹵代烷包括：氟甲烷，1-氟乙烷、1-氟丙烷、1-氟丁烷、1-氟戊烷、1-氟己烷、1-氟庚烷、1-氟辛烷、1-氟壬烷、1-氟癸烷、1-氟十一烷、1-氟十二烷、1-氟十三烷、1-氟十四烷、1-氟十五烷、1-氟十六烷、1-氟十七烷、1-氟十八烷、1-氟十九烷、1-氟二十烷，1-氟二十一烷、1-氟二十二烷、1-氟二十三烷、1-氟二十四烷、1-氟二十五烷、1-氟二十六烷、1-氟二十七烷、1-氟二十八烷、氯甲烷，1-氯乙烷、1-氯丙烷、1-氯丁烷、1-氯戊烷、1-氯己烷、1-氯庚烷、1-氯辛烷、1-氯壬烷、1-氯癸烷、1-氯十一烷、1-氯十二烷、1-氯十三烷、1-氯十四烷、1-氯十五烷、1-氯十六烷、1-氯十七烷、1-氯十八烷、1-氯十九烷、1-氯二十烷，1-氯二十一烷、1-氯二十二烷、1-氯二十三烷、1-氯二十四烷、1-氯二十五烷、1-氯二十六烷、1-氯二十七烷、1-氯二十八烷、溴甲烷、1-溴乙烷、1-溴丙烷、1-溴丁烷、1-溴戊烷、1-溴己烷、1-溴庚烷、1-溴辛烷、1-溴壬烷、1-溴癸烷、1-溴十一烷、1-溴十二烷、1-溴十三烷、1-溴十四烷、1-溴十五烷、1-溴十六烷、1-溴十七烷、1-溴十八烷、1-溴十九烷、1-溴二十烷、1-溴二十一烷、1-溴二十二烷、1-溴二十三烷、1-溴二十四烷、1-溴二十五烷、1-溴二十六烷、1-溴二十七烷、1-溴二十八烷、碘甲烷、1-碘乙烷、1-碘丙烷、1-碘丁烷、1-碘戊烷、1-碘己烷、1-碘庚烷、1-碘辛烷、1-碘壬烷、1-碘癸烷、1-碘十一烷、1-碘十二烷、1-碘十三烷、1-碘十四烷、1-碘十五烷、1-碘十六烷、1-碘十七烷、1-碘十八烷、1-碘十九烷、1-碘二十烷、1-碘二十一烷、1-碘二十二烷、1-碘二十三烷、1-碘二十四烷、1-碘二十五烷、1-碘二十六烷、1-碘二十七烷或1-碘二十八烷。

以原料為n-羥乙基咪唑、甲基丙烯酸異氰基乙酯和溴十六烷為例，上述反應(yīng)的化學(xué)方程式如下所示：

本發(fā)明的可聚合單體的聚合產(chǎn)物具有廣譜高效抗菌性，具體應(yīng)用時(shí)可以部分取代丙烯酸酯骨水泥中的甲基丙烯酸甲酯用于制備抗菌性丙烯酸酯骨水泥。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：

本發(fā)明制備的含鹵化咪唑鹽結(jié)構(gòu)的抗菌性可聚合單體的顯著優(yōu)點(diǎn)是具有廣譜高效的抗菌性，能夠參與丙烯酸酯骨水泥的固化過(guò)程，賦予骨水泥長(zhǎng)效預(yù)防感染的功能。因此，本發(fā)明制備的含鹵化咪唑鹽結(jié)構(gòu)的抗菌性可聚合單體具有被開(kāi)發(fā)成丙烯酸酯骨水泥抗菌性添加劑的潛能。

附圖說(shuō)明

圖1為實(shí)例a2bnf以5％的質(zhì)量分?jǐn)?shù)部分取代丙烯酸酯骨水泥中的甲基丙烯酸甲酯所制備的骨水泥的抗菌性能對(duì)比圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步地描述,但具體實(shí)施例并不對(duì)本發(fā)明做任何限定。

本發(fā)明含鹵化咪唑鹽結(jié)構(gòu)的抗菌性可聚合單體，其結(jié)構(gòu)式如式(ⅰ)所示；

式(ⅰ)中n取1～5中的任意一個(gè)整數(shù)；式(ⅰ)中r1取式甲基或(ⅱ)中的任意一種；

結(jié)構(gòu)式(ⅱ)中的i為0～26中的任一個(gè)數(shù)值；

式(ⅰ)x取式(ⅲ)中的任意一種；

實(shí)施例1

本實(shí)施例制備a2b12f單體，主要步驟如下：

在反應(yīng)容器中加入1.12g的n-羥乙基咪唑和50ml四氫呋喃，在攪拌狀態(tài)下以20滴每分鐘的速度滴加1.55g的甲基丙烯酸異氰基乙酯，在45℃下反應(yīng)12小時(shí)，使異氰酸酯基團(tuán)完全反應(yīng)，然后調(diào)節(jié)反應(yīng)溫度為65℃，加入2.49g溴十二烷，反應(yīng)72小時(shí)，生成產(chǎn)物，然后進(jìn)行提純處理，得到a2b12f型單體，產(chǎn)物用核磁共振氫譜進(jìn)行表征：

1h-nmr(dmso-d6，600mhz)：δ0.85[3h，t]，1.24[18h，s]，1.79[2h，m]，1.87[3h，s]，3.24[2h，q]，4.07[2h，t]，4.20[2h，t]，4.32[2h，t]，4.45[2h，t]，5.68[1h，s]，6.05[1h，s]，7.52[1h，t]，7.80[1h，s]，7.85[1h，s]，9.29[1h，s]

實(shí)施例2

本實(shí)施例制備a2b16f單體，主要步驟如下：

在反應(yīng)容器中加入1.12g的n-羥乙基咪唑和50ml四氫呋喃，在攪拌狀態(tài)下以20滴每分鐘的速度滴加1.55g的甲基丙烯酸異氰基乙酯，在45℃下反應(yīng)12小時(shí)，使異氰酸酯基團(tuán)完全反應(yīng)，然后調(diào)節(jié)反應(yīng)溫度為65℃，加入3.05g溴十六烷，反應(yīng)72小時(shí)，生成產(chǎn)物，然后進(jìn)行提純處理，得到a2b16f型單體，產(chǎn)物用核磁共振氫譜進(jìn)行表征：

1h-nmr(dmso-d6，600mhz)：δ0.85[3h，t]，1.23[26h，s]，1.77[2h，m]，1.87[3h，s]，3.24[2h，q]，4.07[2h，t]，4.19[2h，t]，4.32[2h，t]，4.44[2h，t]，5.68[1h，s]，6.04[1h，s]，7.49[1h，t]，7.79[1h，s]，7.84[1h，s]，9.26[1h，s]

實(shí)施例3

本實(shí)施例制備a2b18f單體，主要步驟如下：

在反應(yīng)容器中加入1.12g的n-羥乙基咪唑和50ml四氫呋喃，在攪拌狀態(tài)下以20滴每分鐘的速度滴加1.55g的甲基丙烯酸異氰基乙酯，在45℃下反應(yīng)12小時(shí)，使異氰酸酯基團(tuán)完全反應(yīng)，然后調(diào)節(jié)反應(yīng)溫度為65℃，加入3.33g溴十二烷，反應(yīng)72小時(shí)，生成產(chǎn)物，然后進(jìn)行提純處理，得到a2b18f型單體，產(chǎn)物用核磁共振氫譜進(jìn)行表征：

1h-nmr(dmso-d6，600mhz)：δ0.85[3h，t]，1.24[30h，s]，1.79[2h，m]，1.87[3h，s]，3.25[2h，q]，4.07[2h，t]，4.20[2h，t]，4.32[2h，t]，4.45[2h，t]，5.68[1h，s]，6.05[1h，s]，7.51[1h，t]，7.80[1h，s]，7.85[1h，s]，9.30[1h，s]

實(shí)施例4

a2b12f、a2b16f和a2b18f的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5％的丙烯酸酯骨水泥的操作、固化特性和力學(xué)性能。

本實(shí)施例用占所制備的丙烯酸酯骨水泥質(zhì)量5％的a2b12f、a2b16f和a2b18f分別部分取代丙烯酸酯骨水泥液劑中的甲基丙烯酸甲酯，研究所制備的骨水泥的操作、固化特性和力學(xué)性能，其配方如下：

骨水泥液劑：甲基丙烯酸甲酯：a2bnf：n,n-二甲基對(duì)甲苯胺：對(duì)苯二酚＝27.58：5：0.67：0.05(n＝12，16，18)；骨水泥粉劑：聚甲基丙烯酸甲酯顆粒：二氧化鋯：過(guò)氧化苯甲酰＝55.37：10：1.33；骨水泥液劑與骨水泥粉劑按1：2的質(zhì)量比混合制備試樣。其操作特性和固化特性結(jié)果如表1所示。力學(xué)性能如表2所示。

由表1和表2可知，含a2bnf的骨水泥面團(tuán)時(shí)間減小，最高溫度下降，凝固時(shí)間符合使用要求，總體上操作性能有所優(yōu)化。從表2可知，含a2bnf的骨水泥力學(xué)性能良好。

表1含質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5％的a2bnf的骨水泥的面團(tuán)時(shí)間、凝固時(shí)間和最高溫度

表2含質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5％的a2bnf的骨水泥的彎曲模量、彎曲強(qiáng)度和抗壓強(qiáng)度

實(shí)施例5a2b12f、a2b16f和a2b18f的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5％的丙烯酸酯骨水泥的抗菌性能

本實(shí)施例用占所制備的丙烯酸酯骨水泥質(zhì)量5％的a2b12f、a2b16f和a2b18f分別部分取代丙烯酸酯骨水泥液劑中的甲基丙烯酸甲酯，研究所制備的骨水泥的抗菌性能，其配方如下：

骨水泥液劑：甲基丙烯酸甲酯：a2bnf：n,n-二甲基對(duì)甲苯胺：對(duì)苯二酚＝27.58：5：0.67：0.05(n＝12，16，18)；骨水泥粉劑：聚甲基丙烯酸甲酯顆粒：二氧化鋯：過(guò)氧化苯甲酰＝55.37：10：1.33；骨水泥液劑與骨水泥粉劑按1：2的質(zhì)量比混合制備試樣。以不含a2bnf的骨水泥為對(duì)照，含質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5％的a2bnf的骨水泥的抗菌率如圖1所示。

由圖1可知，a2bnf的加入提高了骨水泥的抗菌性能。含5％a2b12f的骨水泥對(duì)于大腸埃希氏菌有相對(duì)較好的抗菌效果。對(duì)于金黃色葡萄球菌，含5％a2b12f、a2b16f、a2b18f的骨水泥的都有良好的抗菌性能。