專利名稱：化合物鹽酸布替萘芬及其制備方法以及用作抑制和殺滅真菌的藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物及其制備方法，以及將這種化合物用于制備能抑制和殺滅真菌的藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
我國是真菌感染的皮膚病高發(fā)區(qū)，各類患者有5億之眾，社會需要更多療效顯著、使用安全的抗真菌皮膚外用藥物。目前皮膚外用藥基本為咪唑類抗真菌藥物，該類產(chǎn)品的作用機(jī)制單一，只通過干擾麥角甾醇合成而影響膜通透性以抑制真菌生長，而且多數(shù)產(chǎn)品上市時(shí)間過長，交叉耐藥現(xiàn)象普遍，癥狀復(fù)發(fā)率高，治療效果下降。目前，急需新一代抗真菌藥物服務(wù)于患者。

發(fā)明內(nèi)容
為了彌補(bǔ)現(xiàn)有抗真菌藥物上市時(shí)間過長，交叉耐藥現(xiàn)象普遍，癥狀復(fù)發(fā)率高，治療效果下降的不足，本發(fā)明提供一種新合成的化合物以及這種化合物的制備方法，并用這種新型化合物制備能有效抑制和殺滅真菌的藥品。
本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是化合物鹽酸布替萘芬，該化合物分子式為C23H27N·HCL，結(jié)構(gòu)式通式為 該化合物用作抑制和殺滅真菌的藥物。
一種制備化合物鹽酸布替萘芬的方法①、將N-甲基-1-萘甲胺、等摩爾數(shù)的對-叔丁基芐基氯、等摩爾數(shù)的無水碳酸鈉和適量DMF(二甲基甲酰胺)依次投入反應(yīng)瓶中，于40-80℃攪拌反應(yīng)10-20小時(shí)，冷卻；②、將反應(yīng)混合物倒入冰水中，加酸使其呈酸性，析出固體，冷卻；③、濾集固體，重結(jié)晶，得白色固體產(chǎn)品，即為目標(biāo)化合物。
化合物鹽酸布替萘芬作為抑制和殺滅真菌的藥物的應(yīng)用，采用如下處方每1g鹽酸布替萘芬配10～30ml丙二醇、10～30ml乙醇、40～80ml蒸餾水；將鹽酸布替萘芬加入到乙醇和丙二醇的混合溶液中，攪拌或稍加熱使藥物溶解，然后邊攪拌邊加水至足量，分裝于瓶中，即得含鹽酸布替萘芬的搽劑。
化合物鹽酸布替萘芬用作抑制和殺滅真菌的藥物的另一應(yīng)用，采用如下處方(重量百分比)鹽酸布替萘芬0.08～0.1％、硬脂酸9～12％、白凡士林7～10％、單硬脂酸甘油酯4.5～7％、聚山梨醇酯65～75％、丙二醇4～8％、甲基纖維素0.04～0.07％、羥苯乙酯0.01～0.02％、蒸餾水適量；將硬脂酸、白凡士林和單硬脂酸甘油酯盛于容器內(nèi)，在70～80℃加熱熔化，作為油相；再將聚山梨酯-80、丙二醇、羥苯乙酯及鹽酸布替萘芬加入溶有甲基纖維素的蒸餾水中，加熱至70～80℃，作為水相；將水相在攪拌下加入到油相中，不斷攪拌直至變涼，形成乳劑基質(zhì)型軟膏，分裝于管內(nèi)即得含1鹽酸布替萘芬的乳膏。
本發(fā)明的化合物鹽酸布替萘芬的化學(xué)名為N-4-叔丁基芐基-N-甲基-萘甲基胺鹽酸鹽。它能發(fā)揮雙重作用，不僅使麥角甾醇合成不足，且致真菌體內(nèi)角鯊烯積聚，對真菌細(xì)胞膜有直接破壞作用，引起真菌細(xì)胞膜的破裂，表現(xiàn)出強(qiáng)大的殺真菌活性。
利用本發(fā)明化合物鹽酸布替萘芬制備的藥物具有如下優(yōu)點(diǎn)①、在較低濃度時(shí)即能抑制真菌角鯊烯環(huán)氧化酶活性，致真菌體內(nèi)角鯊烯積聚。角鯊烯對真菌細(xì)胞有直接的毒性作用，可致真菌快速死亡。
②、在較低濃度時(shí)抑制真菌角鯊烯環(huán)氧化酶活性，致真菌體內(nèi)麥角甾醇合成不足。而麥角甾醇是真菌細(xì)胞膜形成的必需成分，麥角甾醇合成不足使真菌生長受到抑制。
③、在較高濃度時(shí)對真菌細(xì)胞膜還有直接破壞作用。
本發(fā)明的搽劑及乳膏型藥物經(jīng)臨床驗(yàn)證證明能有效殺滅真菌，活性強(qiáng)、起效快、抗真菌譜廣、真菌清除率高、治療后復(fù)發(fā)率低、不易產(chǎn)生耐藥性、使用安全、作用時(shí)間長。具體體現(xiàn)在①、起效時(shí)間長，是唯一一種可以日用一次的抗真菌藥物。
②、一次使用后在皮膚角質(zhì)層即達(dá)到殺真菌濃度，并維持至少72小時(shí)，故停藥后有后效應(yīng)，藥物持續(xù)聚集在角質(zhì)層，因此治愈率高、復(fù)發(fā)率低。
③、脂溶性高，起效迅速，涂抹于患處數(shù)秒內(nèi)開始發(fā)揮效果。
④、作用機(jī)制獨(dú)特，雙重途徑起效，同現(xiàn)有常規(guī)抗真菌藥物沒有交叉耐藥性，自身耐藥菌株沒有出現(xiàn)，對具有耐藥性的著色霉菌等效果顯著，對皮癬菌病有特效。
⑤、用藥安全，不含有皮質(zhì)類固醇激素，與氮唑類藥物相比，不抑制細(xì)胞色素P450酶，幾無肝毒性，不影響腎上腺及性腺激素合成。
⑥、還具有抗炎、抗纖維活性的作用。
本發(fā)明的藥品是氮唑類抗真菌藥物的換代產(chǎn)品。
下面結(jié)合說明書附圖進(jìn)一步闡述本發(fā)明的內(nèi)容。


圖1是本發(fā)明目標(biāo)化合物制備的化學(xué)反應(yīng)式。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一如圖1所示，從市場上購得N-甲基-1-萘甲胺、對-叔丁基芐基氯、無水碳酸鈉、DMF(二甲基甲酰胺)，將685g(4.0mol)N-甲基-1-萘甲胺、730g(4.0mol)對-叔丁基芐基氯、424g(4.0mol)無水碳酸鈉和3000mlDMF依次投入反應(yīng)瓶中，于50-60℃攪拌反應(yīng)16小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入適量冰水中；再加酸使其呈強(qiáng)酸性，析出固體，冷卻，濾集固體，用乙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色固體產(chǎn)品1100g即為目標(biāo)化合物鹽酸布替萘芬，收率77.7％。所加的酸可以選擇硫酸、硝酸或者鹽酸，本實(shí)施例選用濃硫酸。
用制得的鹽酸布替萘芬按如下處方調(diào)制搽劑每1g鹽酸布替萘芬配10～30ml丙二醇、10～30ml乙醇、40～80ml蒸餾水；稱取計(jì)算量的鹽酸布替萘芬，加入到計(jì)算量的乙醇和丙二醇的混合溶液中，攪拌或稍加熱使藥物溶解。然后邊攪拌邊加蒸餾水至足量。分裝于瓶中，每支10ml，加蓋即得含鹽酸布替萘芬的搽劑。
處方2鹽酸布替萘芬5g、丙二醇50ml、95％乙醇50ml、蒸餾水200ml。
處方3鹽酸布替萘芬15g、丙二醇450ml、95％乙醇450ml、蒸餾水1200ml。
處方4鹽酸布替萘芬10g、丙二醇200ml、95％乙醇200ml、蒸餾水600ml。
處方5鹽酸布替萘芬6g、丙二醇120ml、95％乙醇150ml、蒸餾水500ml。
實(shí)施例二將343g(2.0mol)N-甲基-1-萘甲胺、365g(2.0mol)對-叔丁基芐基氯、212g(2.0mol)無水碳酸鈉和1500mlDMF依次投入反應(yīng)瓶中，于50-60℃攪拌反應(yīng)16小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中；再加硝酸或者鹽酸使其呈強(qiáng)酸性，析出固體。冷卻，濾集固體，用乙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色固體產(chǎn)品550g即為目標(biāo)化合物鹽酸布替萘芬，收率77.7％。
從市場上購得硬脂酸、白凡士林、單硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯、丙二醇、甲基纖維素、羥苯乙酯，用制得的鹽酸布替萘芬按如下處方調(diào)制乳膏(重量百分比)鹽酸布替萘芬0.08～0.1％、硬脂酸9～12％、白凡士林7～10％、單硬脂酸甘油酯4.5～7％、聚山梨醇酯65～75％、丙二醇4～8％、甲基纖維素0.04～0.07％、羥苯乙酯0.01～0.02％、蒸餾水適量；按量稱取硬脂酸、白凡士林和單硬脂酸甘油酯，盛于玻璃或搪瓷容器內(nèi)，在70～80℃加熱使熔化，作為油相。再按量稱取聚山梨醇酯、丙二醇、羥苯乙酯及鹽酸布替萘芬加入溶有甲基纖維素的蒸餾水中，加熱至70～80℃，作為水相。將水相在攪拌下加入到油相中，不斷攪拌直至變涼，形成乳劑基質(zhì)型軟膏。經(jīng)含量測定后按量分裝于鋁管內(nèi)，封尾后即得含鹽酸布替萘芬的乳膏。
處方2鹽酸布替萘芬0.08％、硬脂酸12％、白凡士林10％、單硬脂酸甘油酯5％、聚山梨醇酯65％、丙二醇7.83％、甲基纖維素0.07％、羥苯乙酯0.02％、蒸餾水適量；處方3鹽酸布替萘芬0.1％、硬脂酸9％、白凡士林7％、單硬脂酸甘油酯7％、聚山梨醇酯68.85％、丙二醇8％、甲基纖維素0.04％、羥苯乙酯0.01％、蒸餾水適量；處方4鹽酸布替萘芬0.1％、硬脂酸9％、白凡士林7.35％、單硬脂酸甘油酯4.5％、聚山梨醇酯75％、丙二醇4％、甲基纖維素0.04％、羥苯乙酯0.01％、蒸餾水適量；處方5鹽酸布替萘芬0.09％、硬脂酸11％、白凡士林8.84％、單硬脂酸甘油酯5％、聚山梨醇酯69％、丙二醇6％、甲基纖維素0.055％、羥苯乙酯0.015％、蒸餾水適量處方6鹽酸布替萘芬10.0g、硬脂酸135.0g、白凡士林108.0g、單硬脂酸甘油酯70.0g、聚山梨醇酯8090.0g、丙二醇75.0g、甲基纖維素5.0g、羥苯乙酯1.5g、蒸餾水適量。
權(quán)利要求
1.化合物鹽酸布替萘芬，其特征在于，該化合物分子式為C23H27N·HCL，結(jié)構(gòu)式通式為 該化合物用作抑制和殺滅真菌的藥物。
2.一種制備權(quán)利要求所述的化合物鹽酸布替萘芬的方法，其特征在于，制備方法為①、將N-甲基-1-萘甲胺、等摩爾數(shù)的對-叔丁基芐基氯、等摩爾數(shù)的無水碳酸鈉和適量DMF(二甲基甲酰胺)依次投入反應(yīng)瓶中，于40-80℃攪拌反應(yīng)10-20小時(shí)，冷卻；②、將反應(yīng)混合物倒入冰水中，加酸使其呈酸性，析出固體，冷卻；③、濾集固體，重結(jié)晶，得白色固體產(chǎn)品，即為目標(biāo)化合物。
3.化合物鹽酸布替萘芬作為抑制和殺滅真菌的藥物的應(yīng)用，其特征在于，采用如下處方每1g鹽酸布替萘芬配10～30ml丙二醇、10～30ml乙醇、40～80ml蒸餾水；將鹽酸布替萘芬加入到乙醇和丙二醇的混合溶液中，攪拌或稍加熱使藥物溶解，然后邊攪拌邊加蒸餾水至足量，分裝于瓶中，即得含鹽酸布替萘芬的搽劑。
4.化合物鹽酸布替萘芬用作抑制和殺滅真菌的藥物的應(yīng)用，其特征在于，采用如下處方(重量百分比)鹽酸布替萘芬0.08～0.1％、硬脂酸9～12％、白凡士林7～10％、單硬脂酸甘油酯4.5～7％、聚山梨醇酯65～75％、丙二醇4～8％、甲基纖維素0.04～0.07％、羥苯乙酯0.01～0.02％、蒸餾水適量；將硬脂酸、白凡士林和單硬脂酸甘油酯盛于容器內(nèi)，在70～80℃加熱熔化，作為油相；再將聚山梨醇酯、丙二醇、羥苯乙酯及鹽酸布替萘芬加入溶有甲基纖維素的蒸餾水中，加熱至70～80℃，作為水相；將水相在攪拌下加入到油相中，不斷攪拌直至變涼，形成乳劑基質(zhì)型軟膏，分裝于管內(nèi)即得含鹽酸布替萘芬的乳膏。
全文摘要
化合物鹽酸布替萘芬及其制備方法以及用作抑制和殺滅真菌的藥物的應(yīng)用，化合物的分子式為C
文檔編號A61P31/00GK1727325SQ20051001087
公開日2006年2月1日 申請日期2005年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月24日
發(fā)明者焦家良 申請人:焦家良