專利名稱：一種鹽酸布替萘芬搽劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸布替萘芬搽劑的制備方法。
背景技術(shù)：
淺表皮膚真菌感染性疾病在皮膚病中占有很高的比例，一般容易復(fù)發(fā)，較難治愈，
屬于頑固性皮膚病之一。臨床上常見的皮膚真菌感染性疾病包括手癬、足癬、股癬、體癬、頭
癬等。其癥狀主要表現(xiàn)在局部皮膚潮濕潮紅、糜爛、浸漬發(fā)白或起小水皰，皮膚瘙癢難忍、搔
抓后常因繼發(fā)感染而引起丹毒和淋巴管炎等，干涸后易角化脫屑、皸裂。引起皮膚真菌感染
的主要有紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、石膏樣毛癬菌、紫色毛癬菌、秕糠狀鱗斑癬菌、子囊孢子
菌、絮狀表皮癬菌、白色念珠菌、犬小孢子菌、鐵銹色小孢子菌和疣狀毛癬菌等。 目前臨床上治療皮膚真菌感染的藥物主要包括咪唑類、三唑類、角鯊烯環(huán)氧酶抑
制劑和多烯類。外用抗真菌藥主要涉及克霉唑、咪康唑、酮康唑、特比萘芬、環(huán)吡酮胺和布替
萘芬等的外用乳膏或霜劑。 鹽酸布替萘芬在較低濃度時能抑制真菌角鯊烯環(huán)氧化酶活性，致真菌性內(nèi)角鯊烯 積聚及麥角固醇合成不足。角鯊烯對真菌細(xì)胞有直接的毒性作用，可致真菌快速死亡；而麥 角固醇是真菌細(xì)胞膜形成的必需成分，麥角固醇合成不足使真菌生長受到抑制。鹽酸布替 萘芬的這種雙重作用引起真菌細(xì)胞膜的破裂，表現(xiàn)出強(qiáng)大的殺真菌活性。在較高濃度時此 藥對真菌細(xì)胞膜還有直接破壞作用。與咪唑類藥物不同的是，鹽酸布替萘芬不抑制細(xì)胞色 素P450酶，不影響腎上腺及性腺激素合成。 專利申請公布說明書CN1727325A公開了一種鹽酸布替萘芬的搽劑及其制備工藝 (詳見說明書第2頁第2段)。公開的搽劑的制備工藝為每lg鹽酸布替萘芬配10-30ml丙 二醇、10-30ml乙醇、40-80ml蒸餾水；將鹽酸布替萘芬加入到乙醇和丙二醇的混合溶液中， 攪拌或稍加熱使藥物溶解，然后邊攪拌邊加水至足量，分裝于瓶中，即得含鹽酸布替萘芬的 搽劑。 臨床上現(xiàn)有的鹽酸布替萘芬搽劑存在如下不良反應(yīng)局部剌激、紅斑、灼熱感、剌 痛感、接觸性皮炎等。分析主要的原因在于搽劑中含有較大量的乙醇(重量百分含量一般 為10% -30% )，乙醇本身對皮膚具有較大的剌激性，尤其是當(dāng)對乙醇過敏的患者使用時， 出現(xiàn)上述不良反應(yīng)的幾率更高。此外， 一般使用鹽酸布替萘芬搽劑的治療療程較長，長期使 用含有較大濃度乙醇的外用制劑不利于皮膚過敏患者的康復(fù)。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有鹽酸布替萘芬搽劑的以上缺陷，進(jìn)一步縮短治療療程，降低不良反 應(yīng)，本發(fā)明對鹽酸布替萘芬搽劑的處方工藝進(jìn)行了優(yōu)化，提供了一種鹽酸布替萘芬搽劑的 制備方法。 具體地，該制備方法為，先制備鹽酸布替萘芬羥丙基_ 13 _環(huán)糊精包合物，再將包 合物溶解制備成搽劑。
3
其中包合物的制備過程如下先將羥丙基-13 _環(huán)糊精溶解于水中制備成飽和溶 液；再將鹽酸布替萘芬溶于適量的乙醇中，將其緩慢加入羥丙基-e-環(huán)糊精飽和溶液中， 恒溫攪拌一定時間，所得混懸液冷藏24小時，抽濾分離，將包合物粗品用水洗滌數(shù)次，產(chǎn)物 于60°C真空干燥，稱重即得包合物。 將上述所得的包合物溶解于丙二醇和水中，再將透明質(zhì)酸鈉、尿素分別用適量 水溶解后加入包合物溶液中，充分?jǐn)嚢杈鶆?。其中尿素與鹽酸布替萘芬的質(zhì)量比優(yōu)選為
5-io : i。 上述制備方法中水作為溶劑，丙二醇作為增溶劑，羥丙基-e-環(huán)糊精對鹽酸布替 萘芬的包合增加了鹽酸布替萘芬的溶解度和穩(wěn)定性，解決了鹽酸布替萘芬水溶性較差的問 題。羥丙基-e -環(huán)糊精與藥物包合是一種物理過程，不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，使藥物仍保持原有 性質(zhì)和作用，且羥丙基-環(huán)糊精對皮膚無剌激。羥丙基-環(huán)糊精與鹽酸布替萘芬形 成的包合物降低了藥物的臨床用量和毒副作用，并提高了藥物的療效。又因?yàn)橐掖嫉挠昧?僅僅以溶解鹽酸布替萘芬為限，在以后的真空干燥過程絕大部分乙醇被除去，從而大大降 低了乙醇引起的不良反應(yīng)。本發(fā)明提供的鹽酸布替萘芬搽劑制備方法獲得的鹽酸布替萘芬 搽劑幾乎無剌激性。 本發(fā)明對鹽酸布替萘芬與羥丙基-|3-環(huán)糊精的質(zhì)量比、恒溫攪拌時間、攪拌速率
和溫度分別進(jìn)行了優(yōu)選。 優(yōu)選地，鹽酸布替萘芬與羥丙基-e-環(huán)糊精的質(zhì)量比為i : 3-i : 8;進(jìn)一步優(yōu) 選地，鹽酸布替萘芬與羥丙基-e-環(huán)糊精質(zhì)量比為i : 3-i : 4。優(yōu)選地，上述恒溫攪拌速率為200-400r/min，進(jìn)一步優(yōu)選為250-300r/min。 優(yōu)選地，上述恒溫攪拌時間為1-4小時；進(jìn)一步優(yōu)選為3-4小時。 優(yōu)選地，上述恒溫攪拌的溫度為25_75°C ;進(jìn)一步優(yōu)選為40-50°C 。 優(yōu)選地，上述搽劑的制備方法中還包含在加入防腐劑的步驟。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述
的防腐劑為苯扎溴銨或醋酸氯己定。 本發(fā)明通過正交試驗(yàn)得出了鹽酸布替萘芬羥丙基_ 13 _環(huán)糊精包合物的最佳制備 工藝，該制備工藝對設(shè)備能耗條件要求較低，包合物收率和實(shí)際包合率均較高的特點(diǎn)。用羥 丙基-|3 -環(huán)糊精制備的鹽酸布替萘芬包合物可進(jìn)一步制備成搽劑。
總之，本發(fā)明提供的鹽酸布替萘芬搽劑制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)
1).極大的降低乙醇的用量，從而大大降低對皮膚的剌激性，所得產(chǎn)品特別適用于 對乙醇過敏的皮膚患者使用； 2).提高鹽酸布替萘芬的水溶性，降低鹽酸布替萘芬的臨床使用量，降低不良反 應(yīng)。
具體實(shí)施例方式以下通過具體實(shí)施方式
進(jìn)一步描述本發(fā)明。本發(fā)明不僅僅限于如下實(shí)施例。
實(shí)施例1鹽酸布替萘芬羥丙基_ 13 _環(huán)糊精包合物的制備
1、儀器與試劑 DSC204熱分析儀(德國Netzsch公司)；紫外分光光度計(jì)(北京科學(xué)儀器廠)；鹽 酸布替萘芬對照品(上海嘉辰化工有限公司)；鹽酸布替萘芬原料藥(上海嘉辰化工有限
4公司)；羥丙基-e-環(huán)糊精(淄博千匯精細(xì)化工有限公司)；其他試劑均為分析純。 2、方法與結(jié)果 2. 1包合藥物含量的測定方法 2. 1. 1紫外檢測波長的選擇 精密稱取鹽酸布替萘芬對照品10.00mg置于10ml量瓶中，用甲醇溶解，定容后取 lml于10ml量瓶中，用甲醇溶液(甲醇水=5 : 5)定容，以甲醇溶液為空白對照，進(jìn)行 紫外掃描，結(jié)果顯示，該藥物在282nm處有一吸收峰，而羥丙基_ P _環(huán)糊精在此波長則無吸 收，不干擾測定。配置相同藥物濃度的羥丙基-e-環(huán)糊精溶液，吸收光譜與純藥物溶液吸 收光譜一致，吸收強(qiáng)度相同，確定282nm為檢測波長。
2. 1.2標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立 精密稱取鹽酸布替萘芬對照品30. OOmg置于100ml量瓶中，用甲醇溶解并定容，即 得儲備液。量取儲備液1，2，4，8，16ml，置于50ml量瓶中，用甲醇溶液定容，紫外分光光度 計(jì)在282nm波長處測其吸收度，以濃度C為橫坐標(biāo)、吸收度A為縱坐標(biāo)進(jìn)行直線回歸，C = 61.62A+0. 09 (r = 0. 9999)，表明在60. 13-385. 50 y g/ml范圍內(nèi)線形關(guān)系良好。
2. 1. 3回收率實(shí)驗(yàn) 分別精密吸取上述儲備液1，4，16ml于50ml量瓶中，加入適量羥丙基_ P _環(huán)糊
精(按照鹽酸布替萘芬與羥丙基-e-環(huán)糊精的質(zhì)量比為1 : 3)，加甲醇溶液至刻度，超 聲振蕩10min，過濾，取續(xù)濾液按標(biāo)準(zhǔn)曲線項(xiàng)下同法測定，回收率分別為99. 7%， 101.3%， 101. 9%， RSD分別為0. 07%，0. 16%，0. 13% (n = 5)。
2. 1. 4精密度試驗(yàn) 分別精密吸取上述儲備液1，4，16ml于50ml量瓶中，配制低、中、高3個濃度的溶 液，分別測定日內(nèi)及日間精密度，測得日內(nèi)精密度RSD分別為1. 12%，0.98%和0.83% (n =5)，日間精密度RSD分別為1.56%，1. 13%和0. 94% (n = 5)。
2. 1. 5穩(wěn)定性試驗(yàn) 精密吸取上述儲備液4ml于50ml量瓶中，加入適量羥丙基_ P _環(huán)糊精(按照鹽 酸布替萘芬與羥丙基-e-環(huán)糊精的質(zhì)量比為1:3，)加入甲醇溶解，超聲振蕩10min，稀 釋至刻度，分別于24h內(nèi)不同時間點(diǎn)過濾，測定并計(jì)算含量。結(jié)果RSD = 1. 58%，表明本品 溶液在24h內(nèi)測定穩(wěn)定。
2. 1.6樣品測定 精密稱定鹽酸布替萘芬羥丙基-e -環(huán)糊精3011^，加入甲醇溶解，超聲振蕩10min， 稀釋至刻度，用紫外分光光度計(jì)在282nm波長處測其吸收度，代入回歸方程計(jì)算藥物含量。
2. 2鹽酸布替萘芬羥丙基_ 13 _環(huán)糊精包合物的制備 采用溶液-攪拌法。將羥丙基_ 13 _環(huán)糊精置于三頸瓶中，加入一定量的水?dāng)嚢璨?加熱，使之飽和。將鹽酸布替萘芬溶于適量的乙醇中，在將其緩慢加入羥丙基-e-環(huán)糊精 飽和溶液中，恒溫攪拌一定時間，所得混懸液冷藏24h，抽濾分離，將包合物粗品用水洗滌數(shù) 次，產(chǎn)物于6(TC真空干燥，稱重即得包合物。 根據(jù)預(yù)試驗(yàn)，影響包合的主要因素有藥物與羥丙基-|3-環(huán)糊精的質(zhì)量比例、包合 溫度、包合時間和攪拌速率，故采用正交試驗(yàn)表安排試驗(yàn)，并以包封率和回收率為考察指標(biāo) 進(jìn)行優(yōu)選，其因素水平見表1，正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)表及結(jié)果見表2。
表1 因素水平表
ABCD
包合比例(g/g)包合溫度/'c包合時間/h攪拌速率(r/min)
11:3251200
21:4402250
31:6503300
41:8754400
表2正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)表及結(jié)果
試驗(yàn)號ABCD包合率/%產(chǎn)率/%
1111168. 7279. 15
2122275.1558.81
3133373.2882.06
4144470.1976. 06
5212387. 3764. 76
6221484. 6487.68
7234165. 1359.32
8243277. 9268.13
9313492.3659. 32
10324388. 1361.31
11331250. 8564. 85
12342177. 2565.88
13414258.6588.10
14423156. 8256. 77
15432468. 2254. 52
16441349. 6680.12 注藥物包封率(％ )=測定的包合物中藥物的量/實(shí)際投入的藥物的量X 100%;
6產(chǎn)率(％ )=干包合物重量/ (投入的羥丙基_ P _環(huán)糊精的量+投入的藥物量)X 100% 。由此可見最佳試驗(yàn)條件為，鹽酸布替萘芬與羥丙基-e-環(huán)糊精的配比為i : 4，包
合溫度為4(TC，包合時間為3h，攪拌速率為300r/min。
2. 3包合物的差示掃描量熱法DSC分析 取鹽酸布替萘芬、羥丙基_ 13 _環(huán)糊精、羥丙基_ 13 _環(huán)糊精與鹽酸布替萘芬的物理
混合物(3 : i)及冷凍干燥的鹽酸布替萘芬羥丙基-e-環(huán)糊精包合物進(jìn)行DSC分析，分析
條件以空鋁坩堝為參比物，另一坩堝放入樣品，升溫速率l(TC /min，測定氣體為氮?dú)猓瑨?描范圍為20-400°C。 DSC圖譜表明鹽酸布替萘芬原料藥在2irC出現(xiàn)一吸收峰，該峰為鹽酸布替萘 芬的熔點(diǎn)；羥丙基-e-環(huán)糊精在327.6t:出現(xiàn)吸熱峰，物理混合物圖譜為兩組DSC圖形的 疊加，表明混合物為機(jī)械混合；而鹽酸布替萘芬羥丙基-P _環(huán)糊精包合物的DSC圖譜上 僅有形成1個325. 3°C的吸收峰，該峰與羥丙基_ 13 _環(huán)糊精吸收峰位置基本相同，但是強(qiáng) 度大大增加，而峰形變寬，而鹽酸布替萘芬的特征峰則消失，這表明鹽酸布替萘芬與羥丙 基-P _環(huán)糊精已形成包合物。
2. 4包合物溶解度的測定 在確定最優(yōu)處方后重復(fù)制備5批包合物。取包合物溶解于水中，磁力攪拌4h后 過濾，取濾液適當(dāng)稀釋，測A值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算藥物濃度。選用該最佳條件制備的包合 物測得飽和溶液中藥物濃度為0. 0845mg/ml，鹽酸布替萘芬經(jīng)包合后溶解度增大了 13倍 (2(TC條件下，測得鹽酸布替萘芬的飽和溶液濃度為0. 0065mg/ml)，大幅度提高了鹽酸布替 萘芬的溶解度。 實(shí)施例2 —種鹽酸布替萘芬搽劑的制備方法
鹽酸布替萘芬羥丙基-l3-環(huán)糊精包合物3.5g 透明質(zhì)酸鈉 0. 2g 尿素 10g 丙二醇 10g 水 加至100g 制備方法 將處方量的包合物溶解于丙二醇和水中，再將透明質(zhì)酸鈉、尿素分別用適量水溶
解后加入包合物溶液中，加水至足量，充分?jǐn)嚢杈鶆蚣吹谩?
實(shí)施例3 鹽酸布替萘芬羥丙基-l3-環(huán)糊精包合物3.5g 透明質(zhì)酸鈉 0. 2g 尿素 5g 丙二醇 10g 苯扎溴銨 0. 2 水 加至100g 制備方法 將處方量的包合物溶解于丙二醇和水中，再將透明質(zhì)酸鈉、尿素分別用適量水溶 解后加入包合物溶液中，加水至足量，充分?jǐn)嚢杈鶆蚣吹谩?br>




實(shí)施例4 制備方法 將處方量的包合物溶解于丙二醇和水中，再將透明質(zhì)酸鈉、尿素分別用適量水溶 解后加入包合物溶液中，加水至足量，充分?jǐn)嚢杈鶆蚣吹谩?由于已經(jīng)根據(jù)以上優(yōu)選實(shí)施例描述了本發(fā)明，任何等同替換對于本領(lǐng)域的普通技 術(shù)人員而言都是顯而易見的，且包括在本發(fā)明之中。
權(quán)利要求
一種鹽酸布替萘芬搽劑的制備方法，其特征在于先制備鹽酸布替萘芬羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，再將包合物溶解制備成搽劑，所述的包合物的制備過程如下先將羥丙基-β-環(huán)糊精溶解于水中制備成飽和溶液；將鹽酸布替萘芬溶于適量的乙醇中，再將其緩慢加入羥丙基-β-環(huán)糊精飽和溶液中，恒溫攪拌，所得混懸液冷藏24小時，抽濾分離，將包合物粗品用水洗滌數(shù)次，產(chǎn)物于60℃真空干燥，稱重即得包合物。
2. 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述的包合物中鹽酸布替萘芬與羥丙基-e-環(huán)糊精的重量比為1 : 3-8。
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的包合物中鹽酸布替萘芬與羥丙基-e-環(huán)糊精的重量比為1 : 3-4。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的恒溫攪拌速率為200-400r/min。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述的恒溫攪拌速率為250-300r/min。
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的恒溫攪拌時間為1-4小時。
7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述的恒溫攪拌時間為3-4小時。
8. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的恒溫攪拌的溫度為25-75°C。
9. 如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述的恒溫攪拌的溫度為40-5(TC。
10. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的將包合物溶解制備成搽劑的過程如 下將包合物溶解于丙二醇和水中，再將透明質(zhì)酸鈉、尿素分別用適量水溶解后加入包合物 溶液中，充分?jǐn)嚢杈鶆?，其中尿素與鹽酸布替萘芬的質(zhì)量比為5-10 : 1。
全文摘要
本發(fā)明為一種鹽酸布替萘芬搽劑的制備方法，先制備鹽酸布替萘芬羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，再將包合物溶解制備成搽劑。本發(fā)明包合物的制備過程中分別對鹽酸布替萘芬與羥丙基-β-環(huán)糊精的質(zhì)量比、恒溫攪拌時間、攪拌速率和溫度進(jìn)行了優(yōu)選。羥丙基-β-環(huán)糊精對鹽酸布替萘芬的包合增加了鹽酸布替萘芬的溶解度，解決了鹽酸布替萘芬水溶性較差的問題。同時制備方法極大地降低了乙醇的用量，從而降低對皮膚的刺激性。
文檔編號A61P17/00GK101744762SQ20091021542
公開日2010年6月23日 申請日期2009年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月26日
發(fā)明者趙志全 申請人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司