專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種多取代色原酮并吡咯類(lèi)化合物及其合成方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及化合物制備領(lǐng)域，具體涉及一種多取代色原酮并吡咯類(lèi)化合物及其合成方法和應(yīng)用。傳統(tǒng)的在分子中引入氮雜環(huán)的合成方法都比較繁瑣復(fù)雜。色原酮結(jié)構(gòu)與吡咯環(huán)結(jié)構(gòu)是多種藥物分子的重要官能團(tuán)。色原酮衍生物是多種中草藥如防風(fēng)，龍膽草，白茅的有效成分之一；吡咯環(huán)則是多種合成藥物(特別是一些酶抑制劑，拮抗劑和激激動(dòng)劑)的重要藥效團(tuán)。吡咯環(huán)類(lèi)CCR5(化學(xué)趨化因子受體5)拮抗劑可通過(guò)抑制人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV-1)包膜蛋白與CCR5的相互作用而阻斷病毒進(jìn)入。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種多取代色原酮并吡咯類(lèi)化合物。本發(fā)明另一目的在于提供上述多取代色原酮并吡咯類(lèi)化合物的合成方法。本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供上述多取代色原酮并吡咯類(lèi)化合物的應(yīng)用。本發(fā)明上述目的通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)—種多取代色原酮并吡咯類(lèi)化合物，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示式(I)。其中，&選自如下取代基5-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2-呋喃基、5-(3，4-二氯苯基)_2_呋喃基、5-(3氯-2-甲基苯基)-2-呋喃基、5-(4-氟苯基)-2-呋喃基；5-(2-氟苯基)-2-呋喃基、5-(2-氯-4-硝基苯基)-2-呋喃基、5-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2-呋喃基、2-氯-6-甲氧基-4-吡啶基、5-(3-氯-4-硝基苯基)-2-呋喃基；5-(2，4-二氯苯基)-2_呋喃基、5-苯基-2-呋喃基、5-(3-氯苯基)-2-呋喃基、4-妣啶基、5-(2，3-氯苯基)-2_呋喃基、5_(2-硝基苯基)-2-呋喃基、5-(3-硝基苯基)-2-呋喃基、5-(4-硝基苯基)_2_呋喃基、3-甲基-2-噻吩基、5-(2，5-二氯苯基)-2-呋喃基、2-噻吩基、3，4，5-三氯-2-噻吩基、N-甲基-2-妣咯基、3-妣啶基；6-烷基-3-妣啶基、2-甲硫基-3-妣啶基；2-乙硫基-3-妣啶基、2_氯-6-甲基-3-吡啶基、5-溴-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、6_氯-3-吡啶基或式(II);其中，式(II)中的R/選自氫、氟、氯、溴，碘、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙氧基或乙酰氧；IV選自氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙氧基、硝基、N，N-二甲基、三氟
背景技術(shù)：
：4氧基、氯甲基或芐氧基；IV選自氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲基、甲氧基、氰基、硝基、正丁氧基、N，N-二甲基、三氟氧基、氯甲基、節(jié)氧基、三氟硫基、甲磺酰胺基、異丙基或N，N-二丙基-甲磺酰胺基；R/選自氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲基、甲氧基或硝基；IV選自氫、氟、氯、異丙基、三氟甲基、甲基、甲氧基或硝基；&選自氫、甲基、羥甲基、異丙基、蘇氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、賴(lài)氨酸、精氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、組氨酸或色氨酸的側(cè)鏈；HRs和Re選自如下取代基中的一種或幾種氫、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙氧基或羥基，式(n)。式(II)中，"*"表示取代基與其它部分相連的部位。本發(fā)明多取代色原酮并吡咯類(lèi)化合物的合成路線如式(III)和(III)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(IV)其合成步驟為(1)以鄰乙?；椒宇?lèi)化合物(a)與?；噭?b)為原料，溶于有機(jī)溶劑1中，在有機(jī)堿的催化下，050°C反應(yīng)廣5h，生成鄰乙?；椒吁ヮ?lèi)化合物(c)，溶于有機(jī)溶劑2中，加入無(wú)機(jī)堿催化，在5(TlO(TC反應(yīng)312h生成口-二羰基類(lèi)化合物(d);(2)以口-二羰基類(lèi)化合物(d)和口-NH-Fmoc保護(hù)的氨基酸(e)為原料，溶于有機(jī)溶劑3中，加入縮合劑，(T5(TC反應(yīng)15h，蒸干，加入有機(jī)溶劑4，再加入堿進(jìn)行催化，在5010(TC反應(yīng)312h生成色原酮并吡咯類(lèi)化合物(f)。上述步驟中，所述鄰乙?；椒宇?lèi)原料中的取代基13，R4，R5，Re為氫原子、甲基、甲氧基、硝基、氟、溴或氯；所述酰化試劑中的取代基為溴、氯、酯基或烷氧基；所述□-NH-Fmoc保護(hù)的氨基酸中R3的取代基為各種氨基酸側(cè)鏈。上述步驟中，所述有機(jī)堿優(yōu)選為三乙胺、二異丙基乙二胺、4-甲胺基吡啶或吡啶；所述無(wú)機(jī)堿優(yōu)選為碳酸鉀、氧化鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鈉或氫化鈉。上述步驟中，所述縮合劑優(yōu)選為氰基磷酸二乙酯、N，N-二異丙基碳二亞胺、N，N□-環(huán)己基碳酰亞胺U-羥基苯并三唑或N-羥基琥珀酰亞胺。上述步驟中，所述有機(jī)溶劑1、2和4優(yōu)選吡啶、N，N-二甲基甲酰胺或1，4_二氧六環(huán)；所述有機(jī)溶劑3優(yōu)選二氯甲烷、四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。本發(fā)明多取代色原酮并吡咯類(lèi)化合物可用于制備治療血脂異常的藥物。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果本發(fā)明多取代色原酮并吡咯類(lèi)化合物的合成方法通過(guò)將氨基酸引入，可方便進(jìn)一步改變氨基酸取代其鏈的特性，從而調(diào)節(jié)分子的各種化學(xué)或生物學(xué)特性，使用本發(fā)明化合物制備治療血脂異常的藥物時(shí)，可以調(diào)節(jié)血脂平衡。具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但實(shí)施例并不對(duì)本發(fā)明做任何形式的限<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>制備口-二羰基類(lèi)化合物(d)的具體實(shí)施方案反應(yīng)路線<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>0:,R4承5承,;R1d1;R3-R4-R^R6;H:R1-c3:R3=R4=R6=H:R5=OCH3;R1d3:R3=R4-R6=iH;R5=OCH3;R1=c4:R3=R4=R5=R6=H:R1-c5:R3=R4=R6=H;R5=OCH3;R1=c6:R3-ft5-R6-H;F^-CH3;Rl=d4:R3=R4-A5=R6=H:R1=<I6:R3-R5-R6#I;R4=CH3;R1-式(V)實(shí)施例1(l)lOmmol鄰羥基苯乙酮和12mmol苯甲酸酐溶于25ml吡啶中，室溫下反應(yīng)至TLC檢測(cè)鄰羥基苯乙酮消失。加適量水產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，水洗并收集濾餅。得到鄰乙?；椒颖郊子现?cl)，產(chǎn)率90X。(2)9mmol鄰乙?；椒颖郊柞?cl)用18ml吡啶溶解，加入10.8mmo1碳酸氫鈉，75t:反應(yīng)過(guò)夜完成由鄰乙?；椒颖郊柞?cl)到Beta-二羰基類(lèi)化合物(dl)的重排反應(yīng)，加水使沉淀產(chǎn)物，過(guò)濾，水洗并收集濾餅得到1-(2-羥基苯基)-3-苯基-1，3-二酮(dl)粗品，乙醇重結(jié)晶得到純品。產(chǎn)率80%。力NMR數(shù)據(jù)如下化合物dl:力NMR(400MHz，CDC13):□6.85(s，1H，HAr).6.93(m，1H，HAr)，7.01(dd，J=8.4，0.9Hz，1H，HAr)，7.47(dt，J=8.7，1.6Hz，1H，HAr)，7.50(m，2H，HAr)，7.56(m，1H，HAr)，7.79(dd，J=8.1，1.5Hz，1H，HAr)，7.94(dd，J=5.3，3.3Hz，2H，HAr)，12.09(s，1H，OH)，15.54(s，1H，OH)。實(shí)施例2(1)10mmol鄰羥基苯乙酮和12mmol苯甲酸乙酯溶于25ml四氫呋喃中，冰浴下加入15mmol氫化鈉(60%)，繼續(xù)攪拌10分鐘，將溫度升至室溫繼續(xù)反應(yīng)至TLC檢測(cè)鄰羥基苯乙酮消失。蒸干THF，加水，用10%的HC1調(diào)ra=5-6，產(chǎn)物沉淀，過(guò)濾，水洗并收集濾餅。得到與實(shí)例1一致的化合物(cl)。產(chǎn)率70%。(2)9mmol鄰乙?；椒颖郊柞?cl)用18ml吡啶溶解，加入10.8mmo1氫氧化鈉，75t:反應(yīng)過(guò)夜完成由鄰乙?；椒颖郊柞?cl)到Beta-二羰基類(lèi)化合物(dl)的重排反應(yīng)，加水使沉淀產(chǎn)物，過(guò)濾，水洗并收集濾餅得到與實(shí)例1一致的化合物l-(2-羥基苯基)-3-苯基-l，3-二酮(dl)粗品，乙醇重結(jié)晶得到純品。產(chǎn)率80%。實(shí)施例3(1)10mmol鄰羥基苯乙酮和12mmol苯甲酰氯溶于25ml吡啶中，室溫下反應(yīng)至TLC檢測(cè)鄰羥基苯乙酮消失。加適量水產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，水洗并收集濾餅。得到鄰乙?；椒颖郊子现?cl)，產(chǎn)率90X。(2)9mmol鄰乙?；椒颖郊柞?cl)用18ml吡啶溶解，加入10.8mmo1碳酸鉀，75t:反應(yīng)過(guò)夜完成由鄰乙酰基苯酚苯甲酯(cl)到Beta-二羰基類(lèi)化合物(dl)的重排反應(yīng)，加水使沉淀產(chǎn)物，過(guò)濾，水洗并收集濾餅得到與實(shí)例1和2—致的化合物l-(2-羥基苯基)-3-苯基-l，3-二酮(dl)粗品，乙醇重結(jié)晶得到純品。產(chǎn)率80%。實(shí)施例4(l)lOmmol鄰羥基苯乙酮和12mmol呋喃甲酸酐溶于25ml吡啶中，室溫下反應(yīng)至TLC檢測(cè)鄰羥基苯乙酮消失。加適量水產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，水洗并收集濾餅。得到鄰乙?；椒舆秽柞?c2)產(chǎn)率90%。(2)9mmol鄰乙?；椒舆秽柞ヮ?lèi)化合物c2用18ml吡啶溶解，加入10.8mmol碳酸氫鈉，75t:反應(yīng)過(guò)夜完成由鄰乙?；椒舆秽柞ヮ?lèi)化合物c2到Beta-二羰基類(lèi)化合物d2的重排反應(yīng)，加水使沉淀產(chǎn)物，過(guò)濾，水洗并收集濾餅得到l-(2-羥基苯基)-3-呋喃基-l，3-二酮(d2)粗品，乙醇重結(jié)晶得到純品。產(chǎn)率80%。化合物d2:力NMR(400MHz，CDC13):□6.60(dd，J=3.5，1.7Hz，1H，HAr)，6.78(s，1H，CH)，6.92(m，1H，HAr)，6.99(dd，J=8.4，0.8Hz，1H，HAr)，7.18(d，J=3.OHz，1H，HAr)，7.46(m，lH，HAr)，7.61(d，J=1.OHz，lH，HAr)，7.78(dd，J=8.1，1.5Hz，lH，HAr)，12.07(s，1H，0H)，15.08(s，1H，OH)。實(shí)施例5(1)lOmmol鄰羥基苯乙酮和12mmo1呋喃甲酸乙酯溶于25ml四氫呋喃中，冰浴下加入15rnrno1氫化鈉(60%)，繼續(xù)攪拌10分鐘，將溫度升至室溫繼續(xù)反應(yīng)至TLC檢測(cè)鄰羥基苯乙酮消失。蒸干THF，加水，用10%的HC1調(diào)ra=5-6，產(chǎn)物沉淀，過(guò)濾，水洗并收集濾餅。得到與實(shí)例4一致的鄰乙?；椒舆秽柞?c2)產(chǎn)率70%。(2)9mmo1鄰乙酰基苯酚呋喃甲酯(c2)用18ml吡啶溶解，加入10.8mmo1氫氧化鈉，75t:反應(yīng)過(guò)夜完成由鄰乙?；椒颖郊柞ヮ?lèi)化合物c2到Beta-二羰基類(lèi)化合物d2的重排反應(yīng)，加水使沉淀產(chǎn)物，過(guò)濾，水洗并收集濾餅得到與實(shí)例4一致的化合物l-(2-羥基苯基)-3-呋喃基-l，3-二酮(d2)粗品，乙醇重結(jié)晶得到純品。產(chǎn)率80%。實(shí)施例6(1)lOmmol鄰羥基苯乙酮和12mmo1呋喃甲酰氯溶于25ml吡啶中，室溫下反應(yīng)至TLC檢測(cè)鄰羥基苯乙酮消失。加適量水產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，水洗并收集濾餅。得到鄰乙酰基苯酚呋喃甲酯類(lèi)化合物c2，產(chǎn)率90%。(2)9mmo1鄰乙?；椒舆秽柞ヮ?lèi)化合物c2用18ml吡啶溶解，加入10.8mmo1碳酸鉀，75°C反應(yīng)過(guò)夜完成由鄰乙?；椒舆秽柞ヮ?lèi)化合物c2到Beta-二羰基類(lèi)化合物d2的重排反應(yīng)，加水使沉淀產(chǎn)物，過(guò)濾，水洗并收集濾餅得到與實(shí)例4和5—致的1-(2-羥基苯基)-3-呋喃基-l，3-二酮(d2)粗品，乙醇重結(jié)晶得到純品。產(chǎn)率80%。實(shí)施例7(1)lOmmol2_羥基_4_甲氧基苯乙酮和12mmol呋喃甲酸酐溶于25ml妣啶中，室溫下反應(yīng)至1(:檢測(cè)2-羥基-4-甲氧基苯乙酮消失。加適量水產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，水洗并收集濾餅。得到2-乙?；鵢4-甲氧基苯酚呋喃甲酯(c3)，產(chǎn)率90X。(2)9mmol鄰乙?；椒舆秽柞ヮ?lèi)化合物c3用18ml吡啶溶解，加入10.8mmo1碳酸氫鈉，75t:反應(yīng)過(guò)夜完成由鄰乙?；椒舆秽柞ヮ?lèi)化合物c3到Beta-二羰基類(lèi)化合物d3的重排反應(yīng)，加水使沉淀產(chǎn)物，過(guò)濾，水洗并收集濾餅得到1_(2-羥基-4-甲氧基苯基)-3-呋喃基-l，3-二酮(d3)粗品，乙醇重結(jié)晶得到純品。產(chǎn)率80%?；衔飀3:力NMR(400MHz，CDC13):□3.85(s，3H，0CH3)，6.45(d，J=2.5Hz，lH，HAr)，6.48(dd，J=8.9，2.5Hz，1H，HAr)，6.58(dd，J=3.5，1.7Hz，1H，HAr)，6.66(s，1H，CH)，7.12(d，J=3.5Hz，1H，HAr)，7.59(d，J=1.OHz，1H，HAr)，7.68(d，J=8.9Hz，1H，HAr)，12.55(s，1H，OH)，14.91(s，1H，OH)。實(shí)施例8(1)lOmmol2-羥基-4_甲氧基苯乙酮和12mmo1呋喃甲酸乙酯溶于25ml四氫呋喃中，冰浴下加入15mmo1氫化鈉(60%)，繼續(xù)攪拌10分鐘，將溫度升至室溫繼續(xù)反應(yīng)至TLC檢測(cè)2-羥基-4-甲氧基苯乙酮消失。蒸干THF，加水，用10X的HCl調(diào)ra二5-6，產(chǎn)物沉淀，過(guò)濾，水洗并收集濾餅。得到與實(shí)例7—致的鄰乙酰基苯酚呋喃甲酯(c3)產(chǎn)率70%。(2)9mmo1鄰乙?；椒舆秽柞?c3)用18ml吡啶溶解，加入10.8mmo1氫氧化鈉，75t:反應(yīng)過(guò)夜完成由鄰乙酰基苯酚苯甲酯類(lèi)化合物c3到Beta-二羰基類(lèi)化合物d3的重排反應(yīng)，加水使沉淀產(chǎn)物，過(guò)濾，水洗并收集濾餅得到與實(shí)例7—致的化合物1_(2-羥基-4-甲氧基苯基)-3-呋喃基-l，3-二酮(d3)粗品，乙醇重結(jié)晶得到純品。產(chǎn)率80%。實(shí)施例9(1)lOmmol2_羥基_4_甲氧基苯乙酮和12mmo1呋喃甲酰氯溶于25ml吡啶中，室溫下反應(yīng)至1(:檢測(cè)2-羥基-4-甲氧基苯乙酮消失。加適量水產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，水洗并收集濾餅。得到鄰乙酰基苯酚呋喃甲酯類(lèi)化合物c3，產(chǎn)率90X。(2)9mmo1鄰乙酰基苯酚呋喃甲酯類(lèi)化合物c3用18ml吡啶溶解，加入10.8mmo1碳酸鉀，75t:反應(yīng)過(guò)夜完成由鄰乙?；椒舆秽柞ヮ?lèi)化合物c3到Beta-二羰基類(lèi)化合物d3的重排反應(yīng)，加水使沉淀產(chǎn)物，過(guò)濾，水洗并收集濾餅得到與實(shí)例7和8—致的l-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-3-呋喃基-l，3-二酮(d3)粗品，乙醇重結(jié)晶得到純品。產(chǎn)率80%。實(shí)施例10(1)lOmmol鄰羥基苯乙酮和12mmo1噻吩甲酸酐溶于25ml吡啶中，室溫下反應(yīng)至TLC檢測(cè)鄰羥基苯乙酮消失。加適量水產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，水洗并收集濾餅。得到鄰乙?；椒舆秽柞ヮ?lèi)化合物(c4，c5，c6)，產(chǎn)率90X。(2)9mmo1鄰乙?；椒余绶约柞ヮ?lèi)化合物c4用18ml吡啶溶解，加入10.8mmo1碳酸氫鈉，75°C反應(yīng)過(guò)夜完成由鄰乙?；椒余绶约柞ヮ?lèi)化合物c4到Beta-二羰基類(lèi)化合物d4的重排反應(yīng)，加水使沉淀產(chǎn)物，過(guò)濾，水洗并收集濾餅得到l-(2-羥基苯基)-3-噻吩基-l，3-二酮(d4)粗品，乙醇重結(jié)晶得到純品。產(chǎn)率80%。^NMR數(shù)據(jù)如下化合物d4:力NMR(400MHz，CDC13):□6.7(s，lH，CH)，6.92(m，1H，HAr)，7.0(dd，J=8.4，0.8Hz，1H，HAr)，7.18(dd，J=4.9，3.9Hz，1H，HAr)，7.46(m，1H，HAr)，7.61(dd，J=5.0，1.0Hz，1H，HAr)，7.73(dd，J=8.1，1.5Hz，1H，HAr)，7.79(dd，J=3.8，1.1Hz，1H，HAr)，11.96(s，1H，OH)，15.66(s，1H，OH)實(shí)施例11(1)lOmmol鄰羥基苯乙酮和12mmo1噻吩甲酸乙酯溶于25ml四氫呋喃中，冰浴下加入15rnrno1氫化鈉(60%)，繼續(xù)攪拌10分鐘，將溫度升至室溫繼續(xù)反應(yīng)至TLC檢測(cè)鄰羥基苯乙酮消失。蒸干THF，加水，用10%的1調(diào)^=56，產(chǎn)物沉淀，過(guò)濾，水洗并收集濾餅。得到與實(shí)例10—致的化合物c4。產(chǎn)率70%。(2)9mmo1鄰乙?；椒余绶约柞?c4)用18ml吡啶溶解，加入10.8mmo1氫氧化鈉，75t:反應(yīng)過(guò)夜完成由鄰乙?；椒颖郊柞ヮ?lèi)化合物c4到Beta-二羰基類(lèi)化合物d4的重排反應(yīng)，加水使沉淀產(chǎn)物，過(guò)濾，水洗并收集濾餅得到與實(shí)例10—致的化合物1-(2-羥基苯基)-3-噻吩基-l，3-二酮(d4)粗品，乙醇重結(jié)晶得到純品。產(chǎn)率80%。實(shí)施例12(1)lOmmol鄰羥基苯乙酮和12mmo1噻吩甲酰氯溶于25ml吡啶中，室溫下反應(yīng)至TLC檢測(cè)鄰羥基苯乙酮消失。加適量水產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，水洗并收集濾餅。得到鄰乙?；椒余绶约柞4，產(chǎn)率90X。(2)9mmo1鄰乙?；椒余绶约柞ヮ?lèi)化合物c4用18ml吡啶溶解，加入10.8mmo1碳酸鉀，75°C反應(yīng)過(guò)夜完成由鄰乙?；椒余绶约柞ヮ?lèi)化合物c4到Beta-二羰基類(lèi)化合物d4的重排反應(yīng)，加水使沉淀產(chǎn)物，過(guò)濾，水洗并收集濾餅得到與實(shí)例10和11一致的l-(2-羥基苯基)-3-噻吩基-l，3-二酮(d4)粗品，乙醇重結(jié)晶得到純品。產(chǎn)率80%。實(shí)施例13(1)lOmmol2_羥基_4_甲氧基苯乙酮和12mmo1噻吩甲酸酐溶于25ml妣啶中，室溫下反應(yīng)至1(:檢測(cè)2-羥基-4-甲氧基苯乙酮消失。加適量水產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，水洗并收集濾餅。得到鄰乙酰基苯酚呋喃甲酯類(lèi)化合物c5，產(chǎn)率90X。(2)9mmo1鄰乙?；椒余绶约柞ヮ?lèi)化合物c5，用18ml吡啶溶解，加入10.8mmo1碳酸氫鈉，75°C反應(yīng)過(guò)夜完成由鄰乙?；椒余绶约柞ヮ?lèi)化合物c5到Beta-二羰基類(lèi)化合物d5的重排反應(yīng)，加水使沉淀產(chǎn)物，過(guò)濾，水洗并收集濾餅得到1_(2-羥基-4-甲氧基苯基)-3-噻吩基-l，3-二酮(d5)粗品，乙醇重結(jié)晶得到純品。產(chǎn)率80%。^NMR數(shù)據(jù)如下化合物d5:力NMR(400MHz，CDC13):□3.85(s，3H，0CH3)，6.45(d，J=2.5Hz，lH，HAr)，6.48(dd，J=8.9，2.5Hz，1H，HAr)，6.57(s，1H，CH)，7.16(dd，J=5.0，3.8Hz，1H，HAr)，7.57(dd，J=5.0，1.1Hz，1H，HAr)，7.64(d，J=8.9Hz，1H，HAr)，7.75(dd，J=3.81.1Hz，1H，HAr)，12.47(s，1H，0H)，15.45(s，1H，0H)實(shí)施例14(1)10mmol2-羥基_4_甲氧基苯乙酮和12mmo1噻吩甲酸乙酯溶于25ml四氫呋喃中，冰浴下加入15mmo1氫化鈉(60%)，繼續(xù)攪拌10分鐘，將溫度升至室溫繼續(xù)反應(yīng)至TLC檢測(cè)2-羥基-4-甲氧基苯乙酮消失。蒸干THF，加水，用10X的HCl調(diào)ra二56，產(chǎn)物沉淀，過(guò)濾，水洗并收集濾餅。得到與實(shí)例13—致的化合物c5。產(chǎn)率70%。(2)9mmo1鄰乙?；椒余绶约柞?c5)用18ml吡啶溶解，加入10.8mmo1氫氧化鈉，75t:反應(yīng)過(guò)夜完成由鄰乙?；椒颖郊柞ヮ?lèi)化合物c5到Beta-二羰基類(lèi)化合物d5的重排反應(yīng)，加水使沉淀產(chǎn)物，過(guò)濾，水洗并收集濾餅得到與實(shí)例13—致的化合物l-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-3-噻吩基-l，3-二酮(d5)粗品，乙醇重結(jié)晶得到純品。產(chǎn)率80%。實(shí)施例15(1)10咖012-羥基-4_甲氧基苯乙酮和12mmo1噻吩甲酰氯溶于25ml吡啶中，室溫下反應(yīng)至1(:檢測(cè)2-羥基-4-甲氧基苯乙酮消失。加適量水產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，水洗并收集濾餅。得到鄰乙?；椒余绶约柞5，產(chǎn)率90X。(2)9mmol鄰乙酰基苯酚噻吩甲酯類(lèi)化合物c5用18ml吡啶溶解，加入10.8mmo1碳酸鉀，75°C反應(yīng)過(guò)夜完成由鄰乙?；椒余绶约柞ヮ?lèi)化合物c5到Beta-二羰基類(lèi)化合物d5的重排反應(yīng)，加水使沉淀產(chǎn)物，過(guò)濾，水洗并收集濾餅得到與實(shí)例13和14一致的l-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-3-噻吩基-l，3-二酮(d5)粗品，乙醇重結(jié)晶得到純品。產(chǎn)率80%。實(shí)施例16(1)lOmmol2_羥基_5_甲基苯乙酮和12mmo1噻吩甲酸酐溶于25ml妣啶中，室溫下反應(yīng)至1(:檢測(cè)2-羥基-5-甲基苯乙酮消失。加適量水產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，水洗并收集濾餅。得到鄰乙?；椒舆秽柞ヮ?lèi)化合物c6，產(chǎn)率90X。(2)9mmo1鄰乙?；椒余绶约柞ヮ?lèi)化合物c6，用18ml吡啶溶解，加入10.8mmo1碳酸氫鈉，75t:反應(yīng)過(guò)夜完成由鄰乙?；椒余绶约柞ヮ?lèi)化合物c6到Beta-二羰基類(lèi)化合物d6的重排反應(yīng)，加水使沉淀產(chǎn)物，過(guò)濾，水洗并收集濾餅得到1_(2-羥基-5-甲基苯基)-3-噻吩基-l，3-二酮(d6)粗品，乙醇重結(jié)晶得到純品。產(chǎn)率80%。^NMR數(shù)據(jù)如下化合物d6:力NMR(400MHz，CDC13):□2.33(s，3H，CH3)，6.68(s，1H，CH)，6.90(d，J=8.5Hz，1H，HAr)，7.18(dd，J=4.9，3.9Hz，1H，HAr)，7.27(dd，J=8.1，1.5Hz，1H，HAr)，7.48(s，1H，HAr)，7.61(dd，J=5.0，1.0Hz，1H，HAr)，7.80(dd，J=3.8，1.1Hz，1H，HAr)，11.75(s，1H，0H)，15.74(s，1H，0H)實(shí)施例17(1)lOmmol2_羥基_5_甲基苯乙酮和12mmo1噻吩甲酸乙酯溶于25ml四氫呋喃中，冰浴下加入15mmo1氫化鈉(60%)，繼續(xù)攪拌10分鐘，將溫度升至室溫繼續(xù)反應(yīng)至TLC檢測(cè)2-羥基-5-甲基苯乙酮消失。蒸干THF，加水，用10%的HC1調(diào)ffl=56，產(chǎn)物沉淀，過(guò)濾，水洗并收集濾餅。得到與實(shí)例13—致的化合物c6。產(chǎn)率70%。(2)9mmo1鄰乙?；椒余绶约柞?c6)用18ml吡啶溶解，加入10.8mmo1氫氧化鈉，75t:反應(yīng)過(guò)夜完成由鄰乙?；椒颖郊柞ヮ?lèi)化合物c6到Beta-二羰基類(lèi)化合物d6的重排反應(yīng)，加水使沉淀產(chǎn)物，過(guò)濾，水洗并收集濾餅得到與實(shí)例16—致的化合物l-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-噻吩基-l，3-二酮(d6)粗品，乙醇重結(jié)晶得到純品。產(chǎn)率80%。實(shí)施例18(1)lOmmol2_羥基_5_甲基苯乙酮和12mmo1噻吩甲酰氯溶于25ml吡啶中，室溫下反應(yīng)至1(:檢測(cè)2-羥基-5-甲基苯乙酮消失。加適量水產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，水洗并收集濾餅。得到鄰乙?；椒余绶约柞6，產(chǎn)率90%。(2)9mmol鄰乙酰基苯酚噻吩甲酯類(lèi)化合物c6用18ml吡啶溶解，加入10.8mmo1碳酸鉀，75°C反應(yīng)過(guò)夜完成由鄰乙?；椒余绶约柞ヮ?lèi)化合物c6到Beta-二羰基類(lèi)化合物d611的重排反應(yīng)，加水使沉淀產(chǎn)物，過(guò)濾，水洗并收集濾餅得到與實(shí)例16和17—致的l-(2-羥基-5_甲基苯基)-3-噻吩基-l，3-二酮(d6)粗品，乙醇重結(jié)晶得到純品。產(chǎn)率80%。制備色原酮并吡咯衍生物實(shí)施例192mmolBeta-二羰基類(lèi)化合物(dl)，6mmo1□-NH-Fmoc保護(hù)的賴(lài)氨酸溶于25mlDMF中，冰浴下加入2.4mmo1氰基磷酸二乙酯，升至室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后溶于DMF(10ml/mmo1)中，加入leqDMAP，75。C反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到色原酮并吡咯環(huán)類(lèi)終產(chǎn)物F-Lys-(Boc)。結(jié)構(gòu)和光譜數(shù)據(jù)如下F-LyS"(Boc)MS:EE-SI:M+1=433，M+23=455;M—1=431力NMR(400MHz，CDC13):□1.34(s，9H，CH3)，1.59(m，2H，CH2)，1.74(m，2H，CH2)，2.94(t，J=7.lHz，2H，CH》，3.24(dd，J=13.0，6.5Hz，2H，CH2)，4.75(s，1H，NH)，7.23(d，J=7.9Hz，1H，HAr)，7.30(t，J=7.4Hz，1H，HAr)，7.36(d，J=8.3Hz，1H，HAr)，7.42(t，J=7.7Hz，2H，HAr)，7.58(m，1H，HAr)，8.04(d，J=7.6Hz，2H，HAr)，8.32(dd，J=7.9，1.6Hz，2H，HAr)，9.98(s，1H，HAr).實(shí)施例202mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物(dl)，6mmo1的□-NH-Fmoc保護(hù)的賴(lài)氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N-二異丙基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失。蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，升溫至75°C，反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用10%HC1洗至中性，乙酸乙酯層無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸干得到與實(shí)施例19一致的產(chǎn)物F-Lys-(Boc)的粗產(chǎn)品，柱層析純化得到純品。產(chǎn)率43%67%。實(shí)施例212mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物(dl)，6mmo1的□-NH-Fmoc保護(hù)的賴(lài)氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N-二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20mlDMF，2.4mmo14-甲胺基吡啶，75°C反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到與實(shí)例19和20—致的終產(chǎn)物F-Lys-(Boc)。12實(shí)施例222mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物(dl)，6mmo1的□-NH-Fmoc保護(hù)的賴(lài)氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，2.4mmo14-甲胺基吡啶，室溫反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到與實(shí)例19，20，21—致的終產(chǎn)物F-Lys-(Boc)。實(shí)施例232mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物(dl)，6mmo1的□-NH-Fmoc保護(hù)的賴(lài)氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，75t:反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用10%HC1洗至中性，乙酸乙酯層無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸干得到與實(shí)例19，20，21，22—致的化合物F-Lys-(Boc)的粗產(chǎn)品，柱層析純化得到純品。實(shí)施例242mmolBeta-二羰基類(lèi)化合物(dl)，6mmo1□-NH-Fmoc保護(hù)的甲硫氨酸溶于25mlDMF中，冰浴下加入2.4mmo1氰基磷酸二乙酯，升至室溫條件下反應(yīng)至甲硫氨酸消失。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后溶于DMF(10ml/mmo1)中，加入leqDMAP，75°C反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到色原酮并吡咯環(huán)類(lèi)終產(chǎn)物F-Met。其結(jié)構(gòu)和光譜數(shù)據(jù)如下F-MetF-Met:MS:EE-SI:M+1=336;M—1=334'HNMR(400MHz，Me0D):□2.05(s，3H，CH3)，2.78(t，J=7.5Hz，2H，CH2)，3.05(t，J=7.5Hz，2H，CH2)7.19(m，1H，HAr)，7.25(m，1H，HAr)，7.34(t，J=7.6Hz，3H，HAr)，7.57(ddd，J=8.6，7.1，1.7Hz，1H，HAr)，7.87(s，1H，HAr)，7.89(d，J=1.3Hz，1H，HAr)，8.ll(dd，J=8.0，1.6Hz1H，HAr).實(shí)施例252mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物(dl)，6mmo1的口-NH-Fmoc保護(hù)的甲硫氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N-二異丙基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至甲硫氨酸消失。蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，升溫至75°C，反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用10%HC1洗至中性，乙酸乙酯層無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸干得到與實(shí)施例24—致的終產(chǎn)物F-Met的粗產(chǎn)品，柱層析純化得到純品。產(chǎn)率43%67%。實(shí)施例262mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物(dl)，6mmo1的口-NH-Fmoc保護(hù)的甲硫氨酸溶于1350ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至甲硫氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20mlDMF，2.4mmo14-甲胺基吡啶，75"反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到與實(shí)例24和25—致的終產(chǎn)物F-Met。實(shí)施例272mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物(dl)，6mmo1的口-NH-Fmoc保護(hù)的甲硫氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至甲硫氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，2.4mmo14-甲胺基吡啶，室溫反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到與實(shí)例24，25，26—致的終產(chǎn)物F-Met。實(shí)施例282mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物(dl)，6mmo1的口-NH-Fmoc保護(hù)的甲硫氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至甲硫氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，75t:反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用10%HC1洗至中性，乙酸乙酯層無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸干得到與實(shí)例24，25，26，27—致的終產(chǎn)物F-Met。實(shí)施例292mmolBeta-二羰基類(lèi)化合物(dl)，6mmo1□-NH-Fmoc保護(hù)的天冬氨酸溶于25mlDMF中，冰浴下加入2.4mmo1氰基磷酸二乙酯，升至室溫條件下反應(yīng)至天冬氨酸消失。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后溶于DMF(10ml/mmo1)中，加入leqDMAP，75°C反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到色原酮并吡咯環(huán)類(lèi)終產(chǎn)物F-Asp-(tBu)。其結(jié)構(gòu)和光譜數(shù)據(jù)如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>F-Asp-(tBu)MS:EE-SI:M+1=376，M+23=398;M—1=374^NMR(400MHz，Me0D):□1.39(s，9H，CH3)，3.74(s，3H，CH3)，7.21(m，1H，HAr)，7.26(t，J=7.4Hz1H，HAr)，7.34(s，1H，HAr)，7.37(m，2H，HAr)，7.58(ddd，J=8.6，7.1，1.7Hz，lH，HAr)，7.91(dd，J=5.2，3.4Hz，2H，HAr)，8.13(dd，J=8.0，1.6HZ1H，HAr).實(shí)施例302mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物(dl)，6mmo1的口-NH-Fmoc保護(hù)的天冬氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N-二異丙基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至天冬氨酸消失。蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，升溫至75°C，反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用10%HC1洗至中性，乙酸乙酯層無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸干得到與實(shí)施例29—致的終產(chǎn)物F-Asp-(tBu)的粗產(chǎn)品，柱層析純化得到純品。產(chǎn)率43%67%。實(shí)施例312mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物(dl)，6mmo1的口-NH-Fmoc保護(hù)的天冬氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至天冬氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20mlDMF，2.4mmo14-甲胺基吡啶，75"反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到與實(shí)例29和30—致的終產(chǎn)物F-Asp-(tBu)。實(shí)施例322mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物(dl)，6mmo1的口-NH-Fmoc保護(hù)的天冬氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至天冬氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，2.4mmo14-甲胺基吡啶，室溫反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到與實(shí)例29，30，31—致的終產(chǎn)物F-Asp-(tBu)。實(shí)施例332mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物(dl)，6mmo1的口-NH-Fmoc保護(hù)的甲硫氨酸或者天冬氨酸或者苯丙氨酸或者酪氨酸或者亮氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至天冬氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，75t:反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用10XHC1洗至中性，乙酸乙酯層無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸干得到與實(shí)例29，30，31，32—致終產(chǎn)物F-Asp-(tBu)的粗產(chǎn)品，柱層析純化得到純品。實(shí)施例342mmolBeta-二羰基類(lèi)化合物(dl)，6mmo1□-NH-Fmoc保護(hù)的苯丙氨酸溶于25mlDMF中，冰浴下加入2.4mmo1氰基磷酸二乙酯，升至室溫條件下反應(yīng)至苯丙氨消失。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后溶于匿F(10ml/mmo1)中，加入leqDMAP，75。C反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到色原酮并吡咯環(huán)類(lèi)終產(chǎn)物F-Phe。其結(jié)構(gòu)和光譜數(shù)據(jù)如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>F-PheMS:EE-SI:M+1=352;M—1=350丄HNMR(400MHz，MeOD):□4.13(s，2H，CH2)，7.08(m，1H，HAr)，7.18(m，1H，HAr)，7.20(d，J=2.6Hz，3H，HAr)，7.23(dd，J=13.0，4.lHz，2H，HAr)，7.33(dd，J=8.0，6.7Hz，3H，HAr)，7.57(ddd，J=8.6，7.2，1.7Hz，lH，HAr)，7.86(s，lH，HAr)，7.88(d，J=1.3Hz1H，H-Ar)，8.13(dd，J=8.0，1.6HzlH，HAr).實(shí)施例352mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物(dl)，6mmo1的口-NH-Fmoc保護(hù)的苯丙氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二異丙基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至苯丙氨消失。蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，升溫至75°C，反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用10%HC1洗至中性，乙酸乙酯層無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸干得到與實(shí)施例34—致的終產(chǎn)物F-Phe的粗產(chǎn)品，柱層析純化得到純品。產(chǎn)率43%67%。實(shí)施例362mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物(dl)，6mmo1的口-NH-Fmoc苯丙氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20mlDMF，2.4mmo14-甲胺基吡啶，75°C反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到與實(shí)例34和35—致的終產(chǎn)物F-Phe。實(shí)施例372mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物(dl)，6mmo1的口-NH-Fmoc保護(hù)的苯丙氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至苯丙氨消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，2.4mmo14-甲胺基吡啶，室溫反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到與實(shí)例34，35，36—致的終產(chǎn)物F-Phe。實(shí)施例382mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物(dl)，6mmo1的口-NH-Fmoc保護(hù)的苯丙氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至苯丙氨消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，75t:反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用10%HC1洗至中性，乙酸乙酯層無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸干得到與實(shí)例34，35，36，37—致的終產(chǎn)物F-Phe的粗產(chǎn)品，柱層析純化得到純品。實(shí)施例392mmolBeta-二羰基類(lèi)化合物(dl)，6mmo1□-NH-Fmoc保護(hù)的酪氨酸溶于25mlDMF中，冰浴下加入2.4mmo1氰基磷酸二乙酯，升至室溫條件下反應(yīng)至酪氨酸消失。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后溶于DMF(10ml/mmo1)中，加入leqDMAP，75。C反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到色原酮并吡咯環(huán)類(lèi)終產(chǎn)物F-Tyr-(tBu)。其結(jié)構(gòu)和光譜數(shù)據(jù)如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>F-Tyr-(tBu)MS:EE-SI:M+1=424;M—1=422丄HNMR(400MHz，MeOD):□1.2(s，9H，CH3)，4.09(s，2H，CH2)，6.83(d，J=8.4Hz2H，HAr)，7.11(d，J=8.3Hz，2H，HAr)，7.19(t，J=7.5Hz，lH，HAr)，7.24(t，J=7.4Hz，lH，HAr)，7.31(d，J=2.4Hz，1H，HAr)，7.34(d，J=7.6Hz，2H，HAr)，7.56(m，1H，HAr)，7.88(m，2H，H-Ar)，8.12(m，1H，HAr).實(shí)施例402mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物(dl)，6mmo1的□-NH-Fmoc保護(hù)的酪氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二異丙基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至酪氨酸消失。蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，升溫至75°C，反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用10%HC1洗至中性，乙酸乙酯層無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸干得到與實(shí)施例39—致的終產(chǎn)物F-Tyr-(tBu)的粗產(chǎn)品，柱層析純化得到純品。產(chǎn)率43%67%。實(shí)施例412mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物(dl)，6mmo1的□-NH-Fmoc保護(hù)的酪氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至酪氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20mlDMF，2.4mmo14-甲胺基吡啶，75°C反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到與實(shí)例39和40—致的終產(chǎn)物F-Tyr-(tBu)。實(shí)施例422mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物(dl)，6mmo1的□-NH-Fmoc保護(hù)的酪氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至酪氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，2.4mmo14-甲胺基吡啶，室溫反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到與實(shí)例39，40，41一致的終產(chǎn)物F-Tyr-(tBu)。實(shí)施例432mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物(dl)，6mmo1的口-NH-Fmoc酪氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至酪氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，75t:反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用10%HC1洗至中性，乙酸乙酯層無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸干得到與實(shí)例39，40，41，42—致的終產(chǎn)物F-Tyr-(tBu)的粗產(chǎn)品，柱層析純化得到純品。實(shí)施例442mmolBeta-二羰基類(lèi)化合物(dl)，6mmo1□-NH-Fmoc保護(hù)的亮氨酸溶于25mlDMF中，冰浴下加入2.4mmo1氰基磷酸二乙酯，升至室溫條件下反應(yīng)至亮氨酸消失。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后溶于DMF(10ml/mmo1)中，加入leqDMAP，75。C反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到色原酮并吡咯環(huán)類(lèi)終產(chǎn)物F-Leu。其結(jié)構(gòu)和光譜數(shù)據(jù)如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>丄HNMR(400MHz，MeOD):□0.9(d，J=6.6Hz，6H，CH3)1.98(dt，J=13.6，6.8Hz，1H，CH)，2.62(d，J=7.2HZ，2H，CH2)7.18(dd，J=11.1，3.9Hz，1H，HAr)，7.23(t，J=7.4Hz，1H，HAr)，7.32(m，3H，HAr)，7.56(ddd，J=8.6，7.2，1.7HZ，1H，HAr)，7.86(s，1H，HAr)，7.88(d，J=1.3HZ，1H，HAr)，8.ll(dd，J=8.0，1.6Hz1H，HAr).實(shí)施例452mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物(dl)，6mmo1的□-NH-Fmoc保護(hù)的亮氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N-二異丙基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至亮氨酸消失。蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，升溫至75°C，反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用10%HC1洗至中性，乙酸乙酯層無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸干得到與實(shí)施例44一致的終產(chǎn)物F-Leu的粗產(chǎn)品，柱層析純化得到純品。產(chǎn)率43%67%。實(shí)施例462mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物(dl)，6mmo1的□-NH-Fmoc保護(hù)的亮氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至亮氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20mlDMF，2.4mmo14-甲胺基吡啶，75"反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到與實(shí)例44和45—致的終產(chǎn)物F-Leu。實(shí)施例472mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物(dl)，6mmo1的□-NH-Fmoc保護(hù)的亮氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N-二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，2.4mmo14-甲胺基吡啶，室溫反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到與實(shí)例44，45，46—致的終產(chǎn)物F-Leu。實(shí)施例482mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物(dl)，6mmo1的□-NH-Fmoc保護(hù)的亮氨酸溶于1850ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至亮氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，75t:反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用10%HC1洗至中性，乙酸乙酯層無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸干得到與實(shí)例44，45，46，47—致的終產(chǎn)物F-Leu的粗產(chǎn)品，柱層析純化得到純品。實(shí)施例492mmolBeta-二羰基類(lèi)化合物d2，6mmo1□-NH-Fmoc保護(hù)的賴(lài)氨酸溶于25mlDMF中，冰浴下加入2.4mmo1氰基磷酸二乙酯，升至室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后溶于DMF(10ml/mmo1)中，加入leqDMAP，75。C反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到色原酮并吡咯環(huán)類(lèi)終產(chǎn)物F_0_Lys_(Boc)_l。F-0-Lys-(Boc)-lMS:EE-SI:M+1=423，M+23=445;M—1=421力NMR(400MHz，CDC13):□1.46(s，9H，CH3)，1.59(m，2H，CH2)，1.76(m，2H，CH2)，2.9(t，J=7.2Hz，2H，CH2)，3.28(dd，J=12.5，6.0Hz，2H，CH2)，4.67(s，1H，NH)，6.54(dd，J=3.3，1.7Hz，lH，HAr)，7.25(m，1H，HAr)，7.34(d，J=8.3Hz，1H，HAr)，7.41(d，J=0.9HZ，H，HAr)，7.58(m，1H，HAr)，7.85(d，J=3.3Hz，H，lHAr)，8.31(dd，J=7.9，1.5Hz，1H，HAr)，9.57(s，1H，HAr).實(shí)施例502mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物d2，6mmo1的口-NH-Fmoc保護(hù)的賴(lài)氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N-二異丙基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失。蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，升溫至75t:，反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用10%HC1洗至中性，乙酸乙酯層無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸干得到與實(shí)施例49一致的終產(chǎn)物F-O-Lys-(Boc)-l的粗產(chǎn)品，柱層析純化得到純品。產(chǎn)率43%——67%。實(shí)施例512mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物d2，6mmo1的□-NH-Fmoc保護(hù)的賴(lài)氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N-二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20mlDMF，2.4mmo14-甲胺基吡啶，75°C反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到與實(shí)例49，50—致的終產(chǎn)物F-O-Lys-(Boc)-l。)-1實(shí)施例522mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物d2，6mmo1的口-NH-Fmoc保護(hù)的賴(lài)氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，2.4mmo14-甲胺基吡啶，室溫反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到與實(shí)例49，50，51—致的終產(chǎn)物F-0-Lys-(Boc)-l。實(shí)施例532mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物d2，6mmo1的口-NH-Fmoc保護(hù)的賴(lài)氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N-二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，75t:反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用10%HC1洗至中性，乙酸乙酯層無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸干得到與實(shí)例49，50，51，52—致的終產(chǎn)物F-O-Lys-(Boc)_1的粗產(chǎn)品，柱層析純化得到純品。實(shí)施例542mmolBeta-二羰基類(lèi)化合物d3，6mmo1□-NH-Fmoc保護(hù)的賴(lài)氨酸溶于25mlDMF中，冰浴下加入2.4mmo1氰基磷酸二乙酯，升至室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后溶于DMF(10ml/mmo1)中，加入leqDMAP，75。C反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到色原酮并吡咯環(huán)類(lèi)終產(chǎn)物F_0_Lys_(Boc)_2。F-O-Lys-(Boc)_2MS:EE-SI:M+1=453，M+23=475;M—1=451力NMR(400MHz，CDCl3):□1.46(s，9H，CH3)，1.59(m，2H，CH2)，1.74(dd，J=14.1，6.5Hz2H，CH2)，2.88(t，J=7.4Hz，2H，CH2)，3.24(dd，J=12.3，6.2Hz，2H，CH2)，3.91(s，3H，0CH3)，4.65(s，1H，NH)，6.54(dd，J=3.4，1.7HZ，lH，HAr)，6.78(d，J=2.3Hz，lH，HAr)，6.83(dd，J=8.8，2.3Hz，1H，HAr)，7.41(d，J=0.9Hz，1H，HAr)，7.83(d，J=3.3HZ，1H，HAr)，8.22(d，J=8.8Hz，1H，HAr)，9.45(s，1H，HAr).實(shí)施例552mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物d3，6mmo1的口-NH-Fmoc保護(hù)的賴(lài)氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二異丙基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失。蒸干F-0-Lys-(Boc)陽(yáng)2二氯甲烷，加入20ml吡啶，升溫至75°C，反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用10%HC1洗至中性，乙酸乙酯層無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸干得到與實(shí)施例54—致的終產(chǎn)物F-0-Lys-(Boc)-2的粗產(chǎn)品，柱層析純化得到純品。產(chǎn)率43%——67%。實(shí)施例562mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物d3，6mmo1的□-NH-Fmoc保護(hù)的賴(lài)氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N-二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20mlDMF，2.4mmo14-甲胺基吡啶，75°C反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到與實(shí)例54，55，一致的終產(chǎn)物F-0-Lys-(Boc)-2。實(shí)施例572mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物d3，6mmo1的口-NH-Fmoc保護(hù)的賴(lài)氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，2.4mmo14-甲胺基吡啶，室溫反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到與實(shí)例54，55，56—致的終產(chǎn)物F-0-Lys-(Boc)-2。實(shí)施例582mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物d3，6mmo1的口-NH-Fmoc保護(hù)的賴(lài)氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N-二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，75t:反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用10%HC1洗至中性，乙酸乙酯層無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸干得到與實(shí)例54，55，56，57—致的終產(chǎn)物F-O-Lys-(Boc)_2的粗產(chǎn)品，柱層析純化得到純品。實(shí)施例592mmolBeta-二羰基類(lèi)化合物d4，6mmo1□-NH-Fmoc保護(hù)的賴(lài)氨酸溶于25mlDMF中，冰浴下加入2.4mmo1氰基磷酸二乙酯，升至室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后溶于DMF(10ml/mmo1)中，加入leqDMAP，75。C反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到色原酮并吡咯環(huán)類(lèi)終產(chǎn)物F-S-Lys-(Boc)_1的粗產(chǎn)品，柱層析純化得到純品。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>F_S_Lys_(Boc)_lMS:EE-SI:M+1=439，M+23=461;M—1=437'HNMR(400MHz，CDC13):□1.41(s，9H，CH3)，1.59(m，2H，CH2)，1.75(m，2H，CH2)，2.9(t，J=7.2Hz，2H，CH2)，3.24(dd，J=12.5，6.0Hz，2H，CH2)，4.73(s，1H，NH)，7.08(m，1H，HAr)，7.24(d，J=7.2Hz，1H，HAr)，7.30(d，J=5.OHz，1H，HAr)，7.34(t，J=8.3Hz，H，HAr)，7.58(m，1H，HAr)，8.O(d，J=3.OHz，1H，HAr)，8.32(dd，J=7.9，1.5Hz，1H，HAr)，9.75(s，1H，HAr).實(shí)施例602mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物d4，6mmo1的口-NH-Fmoc保護(hù)的賴(lài)氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二異丙基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失。蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，升溫至75°C，反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用10%HC1洗至中性，乙酸乙酯層無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸干得到與實(shí)施例59—致的終產(chǎn)物F-S-Lys-(Boc)-l的粗產(chǎn)品，柱層析純化得到純品。產(chǎn)率43%67%。實(shí)施例612mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物d4，6mmo1的□-NH-Fmoc保護(hù)的賴(lài)氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20mlDMF，2.4mmo14-甲胺基吡啶，75°C反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到與實(shí)例59，60—致的終產(chǎn)物F-S-Lys-(Boc)_1的粗產(chǎn)品，柱層析純化得到純品。實(shí)施例622mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物d4，6mmo1的口-NH-Fmoc保護(hù)的賴(lài)氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，2.4mmo14-甲胺基吡啶，室溫反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到與實(shí)例59，60，61—致的終產(chǎn)物F-S-Lys-(Boc)_1的粗產(chǎn)品，柱層析純化得到純品。實(shí)施例632mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物d4，6mmo1的口-NH-Fmoc保護(hù)的賴(lài)氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，75t:反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用10%HC1洗至中性，乙酸乙酯層無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸干得到與實(shí)例59，60，61，62—致的終產(chǎn)物F-S-Lys-(Boc)_1粗產(chǎn)品，柱層析純化得到純品。實(shí)施例642mmolBeta-二羰基類(lèi)化合物d5，6mmo1□-NH-Fmoc保護(hù)的賴(lài)氨酸溶于25mlDMF中，冰浴下加入2.4mmo1氰基磷酸二乙酯，升至室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后溶于DMF(10ml/mmo1)中，加入leqDMAP，75。C反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到色原酮并吡咯環(huán)類(lèi)終產(chǎn)物F-S-Lys-(Boc)_2的粗產(chǎn)品，柱層析純化得到純品。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>F~S"LyS"(Boc)-2MS:EE-SI:M+1=469，M+23=491;M—1=467力NMR(400MHz,CDC13):□1.41(s，9H，CH3)，1.59(m，2H，CH2)，1.74(m，2H，CH2)，2.88(t，J=7.2Hz，2H，CH2)，3.23(dd，J=12.9，6.4Hz，2H，CH2)，3.90(s，3H，0CH3)，4.72(s，1H，NH)，6.77(d，J=2.4HZ，1H，HAr)，6.82(dd，J=8.8，2.4HZ，1H，HAr)，7.07(dd，J=5.0，3.8HZ，1H，HAr)，7.28(dd，J=5.l，O.9Hz，1H，HAr)，7.98(d，J=3.1Hz1H，HAr)，8.22(d，J=8.8Hz，1H，HAr)，9.58(s，1H，HAr).實(shí)施例652mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物d5，6mmo1的口-NH-Fmoc保護(hù)的賴(lài)氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二異丙基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失。蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，升溫至75t:，反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用10%HC1洗至中性，乙酸乙酯層無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸干得到與實(shí)施例64—致的終產(chǎn)物F-S-Lys-(Boc)-2的粗產(chǎn)品，柱層析純化得到純品。產(chǎn)率43%67%。實(shí)施例662mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物d5，6mmo1的□-NH-Fmoc保護(hù)的賴(lài)氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N-二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20mlDMF，2.4mmo14-甲胺基吡啶，75°C反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到與實(shí)例64，65—致的終產(chǎn)物F-S-Lys-(Boc)_2的粗產(chǎn)品，柱層析純化得到純品。實(shí)施例672mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物d5，6mmo1的口-NH-Fmoc保護(hù)的賴(lài)氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，2.4mmo14-甲胺基吡啶，室溫反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到與實(shí)例64，65，66—致的終產(chǎn)物F-S-Lys-(Boc)_2的粗產(chǎn)品，柱層析純化得到純品。實(shí)施例682mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物d5，6mmo1的口-NH-Fmoc保護(hù)的賴(lài)氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，75t:反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用10%HC1洗至中性，乙酸乙酯層無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸干得到與實(shí)例64，65，66，67—致的終產(chǎn)物F-S-Lys-(Boc)_2的粗產(chǎn)品，柱層析純化得到純品。實(shí)施例692mmolBeta-二羰基類(lèi)化合物d6，6mmo1□-NH-Fmoc保護(hù)的賴(lài)氨酸溶于25mlDMF中，冰浴下加入2.4mmo1氰基磷酸二乙酯，升至室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后溶于DMF(10ml/mmo1)中，加入leqDMAP，75。C反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到色原酮并吡咯環(huán)類(lèi)終產(chǎn)物F-S-Lys-(Boc)_3的粗產(chǎn)品，柱層析純化得到純品。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>F-S-Lys-(Boc)_3MS:EE-SI:M+1=453，M+23=475;M—1=451力NMR(400MHz,CDC13):□1.41(s，9H，CH3)，1.58(m，2H，CH2)，1.74(m，2H，CH2)，2.42(s，3H，CH3)2.89(t，J=7.2Hz，2H，CH2)，3.23(dd，J=12.2，5.9Hz，2H，CH2)，，4.72(s，IH，NH)，7.08(m，lH，HAr)，7.24(d，J=8.5Hz，lH，HAr)，7.29(d，J=5.0，lH，HAr)，7.39(dd，J=8.4，1.9Hz，1H，HAr)，8.0(d，J=3.0HzlH，HAr)，8.l(s，1H，HAr)，9.70(s，1H，HAr).實(shí)施例702mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物d6，6mmo1的口-NH-Fmoc保護(hù)的賴(lài)氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二異丙基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失。蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，升溫至75t:，反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用10%HC1洗至中性，乙酸乙酯層無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸干得到與實(shí)施例69—致的終產(chǎn)物F-S-Lys-(Boc)-3的粗產(chǎn)品，柱層析純化得到純品。產(chǎn)率43%67%。實(shí)施例712mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物d6，6mmo1的□-NH-Fmoc保護(hù)的賴(lài)氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20mlDMF，2.4mmo14-甲胺基吡啶，75°C反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到與實(shí)例69，70—致的終產(chǎn)物F-S-Lys-(Boc)_3的粗產(chǎn)品，柱層析純化得到純品。實(shí)施例722mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物d6，6mmo1的口-NH-Fmoc保護(hù)的賴(lài)氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，2.4mmo14-甲胺基吡啶，室溫反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水將產(chǎn)物沉淀出來(lái)，過(guò)濾，濾餅干燥后柱層析純化得到與實(shí)例69，70，71—致的終產(chǎn)物F-S-Lys-(Boc)_3的粗產(chǎn)品，柱層析純化得到純品。實(shí)施例732mmo1的Beta-二羰基類(lèi)化合物d6，6mmo1的口-NH-Fmoc保護(hù)的賴(lài)氨酸溶于50ml二氯甲烷中，加入3.6eqN，N_二環(huán)己基碳二亞胺，室溫條件下反應(yīng)至賴(lài)氨酸消失過(guò)濾出掉DCU，蒸干二氯甲烷，加入20ml吡啶，75t:反應(yīng)過(guò)夜。加入大量水，有乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用10%HC1洗至中性，乙酸乙酯層無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸干得到與實(shí)例69，70，71，72—致的終產(chǎn)物F-S-Lys-(Boc)_3的粗產(chǎn)品，柱層析純化得到純品?；衔镌谀婺懝檀嫁D(zhuǎn)運(yùn)方面的活性評(píng)價(jià)方法實(shí)施例實(shí)施例74篩選模型的建立RAW264.7細(xì)胞接種于96孔板、至細(xì)胞融合達(dá)75_85%時(shí)，按轉(zhuǎn)染說(shuō)明書(shū)步驟將啟動(dòng)子報(bào)告基因的重構(gòu)子pGL3-PAl、對(duì)照質(zhì)粒phRL-TK共轉(zhuǎn)染RAW264.7細(xì)胞1.1換無(wú)血清培養(yǎng)液棄培養(yǎng)液，PBS洗一遍，每孔加入50ul的0pti-MEM;1.2用0pti-MEM稀釋待轉(zhuǎn)染質(zhì)粒，每孑L用25ul的0pti-MEMpGL3-PA1/phRL-TK(O.2ug/0.02ug);1.30pti-MEM(925ul)中加入18.5ul的Lipofectamine2000(InvitrogenCat-No11668-019)，混勻，室溫放置5min;1.4將混合Lipofectamine的0pti-MEM混合液取25ul分別加入到步驟1.2的各管中，混勻室溫放置20min;1.5將步驟1.4得到的DNA與Lipofectamine混合物加入到96孔板中待轉(zhuǎn)染的孔內(nèi)，前后、左右晃動(dòng)96孔板使之與培養(yǎng)液混勻，371:、5%C02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)；藥物的篩選轉(zhuǎn)染細(xì)胞6h后，加入不同濃度藥物作用24小時(shí)，藥物以體積分?jǐn)?shù)為0.1的匿S0作為溶媒對(duì)照。作用完畢，嚴(yán)格按照熒光報(bào)告基因檢測(cè)試劑盒說(shuō)明操作，具體步驟為Dual-GloLuciferaseAssayAyatem檢測(cè)熒光素酶活性，儀器為T(mén)ECAN多功能酶標(biāo)儀(1nfinitel000)，用化學(xué)發(fā)光模塊檢測(cè)，細(xì)胞處理及后續(xù)檢測(cè)嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)執(zhí)行，棄培養(yǎng)液50ul，每孔加50ulDual-GloLuciferaseBuffer(含Substrate)檢領(lǐng)ljRLUfirefly、檢測(cè)RLUrenilla時(shí)每孔加入50ulDual-GloStop&GloBiffer(含Substrate)。分析各待選藥物對(duì)啟動(dòng)子的活性(RLUfiMfly/RLU，illa)、按陽(yáng)性對(duì)照藥LXR激動(dòng)藥為參照初步確認(rèn)入選活性藥物。部分化合物對(duì)與膽固醇外排有關(guān)的ABCB1的表達(dá)基因啟動(dòng)子pGL3-PAl的上調(diào)作用見(jiàn)表一所示表1化合物對(duì)pGL3-PAl的上調(diào)作用<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>實(shí)施例75篩選模型的建立RAW264.7細(xì)胞接種于96孔板、至細(xì)胞融合達(dá)75_85%時(shí)，按轉(zhuǎn)染說(shuō)明書(shū)步驟將啟動(dòng)子報(bào)告基因的重構(gòu)子pGL3-PAl、對(duì)照質(zhì)粒phRL-TK共轉(zhuǎn)染RAW264.7細(xì)胞1.1換無(wú)血清培養(yǎng)液棄培養(yǎng)液，PBS洗一遍，每孔加入lOOul的Opti-MEM;1.2用Opti-MEM稀釋待轉(zhuǎn)染質(zhì)粒，每孑L用50ul的Opti-MEMpGL3-PA1/phRL-TK(O.2ug/0.02ug);1.30pti-MEM(925ul)中加入18.5ul的Lipofectamine2000(InvitrogenCat.No11668-019)，混勻，室溫放置5min;1.4將混合Lipofectamine的Opti-MEM混合液取25ul分別加入到步驟1.2的各管中，混勻室溫放置20min;1.5將步驟1.4得到的DNA與Lipofectamine混合物加入到96孔板中待轉(zhuǎn)染的孔內(nèi)，前后、左右晃動(dòng)96孔板使之與培養(yǎng)液混勻，371:、5%C02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。藥物的篩選轉(zhuǎn)染細(xì)胞6h后，加入不同濃度藥物作用24小時(shí)，藥物以體積分?jǐn)?shù)為0.1的匿SO作為溶媒對(duì)照。作用完畢，嚴(yán)格按照熒光報(bào)告基因檢測(cè)試劑盒說(shuō)明操作，具體步驟為Dual-GloLuciferaseAssayAyatem檢測(cè)熒光素酶活性，儀器為T(mén)ECAN多功能酶標(biāo)儀(InfinitelOOO)，用化學(xué)發(fā)光模塊檢測(cè)，細(xì)胞處理及后續(xù)檢測(cè)嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)執(zhí)行，棄培養(yǎng)液50ul，每孔加50ulDual-GloLuciferaseBuffer(含Substrate)檢領(lǐng)ljRLUfirefly、檢測(cè)RLUrenilla時(shí)每孔加入50ulDual-GloStop&GloBiffer(含Substrate)。分析各待選藥物對(duì)啟動(dòng)子的活性(RLUfiMfly/RLU，illa)、按陽(yáng)性對(duì)照藥LXR激動(dòng)藥為參照初步確認(rèn)入選活性藥物。部分化合物對(duì)與膽固醇外排有關(guān)的ABCB1的表達(dá)基因啟動(dòng)子pGL3-PAl的上調(diào)作用見(jiàn)表二所示表2化合物對(duì)pGL3-PAl的上調(diào)作用<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>由實(shí)施例74中的表一和實(shí)施例75中的表二中的數(shù)據(jù)可以看出化合物F-Met，F(xiàn)-Leu，F(xiàn)-0-Lys-(Boc)-l有較好的上調(diào)啟動(dòng)子pGL3-PAl的作用，從而上調(diào)指導(dǎo)ABCB1蛋白表達(dá)的mRNA的轉(zhuǎn)錄。通過(guò)ABCB1蛋白外排膽固醇達(dá)到降血脂的目的。權(quán)利要求一種多取代色原酮并吡咯類(lèi)化合物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，其中，R1選自如下取代基5-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2-呋喃基、5-(3，4-二氯苯基)-2-呋喃基、5-(3氯-2-甲基苯基)-2-呋喃基、5-(4-氟苯基)-2-呋喃基；5-(2-氟苯基)-2-呋喃基、5-(2-氯-4-硝基苯基)-2-呋喃基、5-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-2-呋喃基、2-氯-6-甲氧基-4-吡啶基、5-(3-氯-4-硝基苯基)-2-呋喃基；5-(2，4-二氯苯基)-2-呋喃基、5-苯基-2-呋喃基、5-(3-氯苯基)-2-呋喃基、4-吡啶基、5-(2，3-氯苯基)-2-呋喃基、5-(2-硝基苯基)-2-呋喃基、5-(3-硝基苯基)-2-呋喃基、5-(4-硝基苯基)-2-呋喃基、3-甲基-2-噻吩基、5-(2，5-二氯苯基)-2-呋喃基、2-噻吩基、3，4，5-三氯-2-噻吩基、N-甲基-2-吡咯基、3-吡啶基；6-烷基-3-吡啶基、2-甲硫基-3-吡啶基；2-乙硫基-3-吡啶基、2-氯-6-甲基-3-吡啶基、5-溴-3-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基或式(II)；其中，式(II)中的R1′選自氫、氟、氯、溴，碘、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙氧基或乙酰氧；R2′選自氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙氧基、硝基、N，N-二甲基、三氟氧基、氯甲基或芐氧基；R3′選自氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲基、甲氧基、氰基、硝基、正丁氧基、N，N-二甲基、三氟氧基、氯甲基、芐氧基、三氟硫基、甲磺酰胺基、異丙基或N，N-二丙基-甲磺酰胺基；R4′選自氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲基、甲氧基或硝基；R5′選自氫、氟、氯、異丙基、三氟甲基、甲基、甲氧基或硝基；R2選自氫、甲基、羥甲基、異丙基、蘇氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、賴(lài)氨酸、精氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、組氨酸或色氨酸的側(cè)鏈；R3、R4、R5和R6選自如下取代基中的一種或幾種氫、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、甲基、甲氧基、乙氧基或羥基；式(I)，式(II)。F2009102145536C00021.tif,F2009102145536C00022.tif2.權(quán)利要求1所述多取代色原酮并吡咯類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于包括如下步驟(1)以鄰乙酰基苯酚類(lèi)化合物與?；噭樵?，溶于有機(jī)溶劑中，在有機(jī)堿的催化下，(T5(TC反應(yīng)廣5h，生成鄰乙?；椒吁ヮ?lèi)化合物，溶于有機(jī)溶劑中，加入無(wú)機(jī)堿催化，在5010(TC反應(yīng)312h生成口-二羰基類(lèi)化合物；式(1)，式(11)。(2)以口-二羰基類(lèi)化合物和口-NH-Fmoc保護(hù)的氨基酸為原料，溶于有機(jī)溶劑中，加入縮合劑，05(TC反應(yīng)15h，蒸干，加入有機(jī)溶劑，再加入堿進(jìn)行催化，在5010(rC反應(yīng)312h生成色原酮并吡咯類(lèi)化合物。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述多取代色原酮并吡咯類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于所述鄰乙?；椒宇?lèi)原料中的取代基為氫原子、甲基、甲氧基、硝基、氟、溴或氯。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述多取代色原酮并吡咯類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于所述酰化試劑中的取代基為溴、氯、酯基或烷氧基。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述多取代色原酮并吡咯類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于所述□-NH-Fmoc保護(hù)的氨基酸中的取代基為各種氨基酸側(cè)鏈。6.根據(jù)權(quán)利要求2所述多取代色原酮并吡咯類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于所述有機(jī)堿為三乙胺、二異丙基乙二胺、4-甲胺基吡啶或吡啶；所述無(wú)機(jī)堿為碳酸鉀、氧化鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鈉或氫化鈉。7.根據(jù)權(quán)利要求2所述多取代色原酮并吡咯類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于所述縮合劑為氰基磷酸二乙酯、N，N-二異丙基碳二亞胺、N，N□-二環(huán)己基碳酰亞胺U-羥基苯并三唑或N-羥基琥珀酰亞胺。8.根據(jù)權(quán)利要求2所述多取代色原酮并吡咯類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于步驟(1)中所述有機(jī)溶劑及步驟(2)中蒸干后所用的有機(jī)溶劑為吡啶、N，N-二甲基甲酰胺或1，4-二氧六環(huán)；步驟(2)中溶解口-二羰基類(lèi)化合物和口-NH-Fmoc保護(hù)的氨基酸的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。9.權(quán)利要求1所述多取代色原酮并吡咯類(lèi)化合物在制備治療血脂異常的藥物中的應(yīng)全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種多取代色原酮并吡咯類(lèi)化合物及其合成方法和應(yīng)用。本發(fā)明多取代色原酮并吡咯類(lèi)化合物的結(jié)構(gòu)式如式(I)所示。本發(fā)明多取代色原酮并吡咯類(lèi)化合物的合成方法通過(guò)將氨基酸引入，可方便進(jìn)一步改變氨基酸取代其鏈的特性，從而調(diào)節(jié)分子的各種化學(xué)或生物學(xué)特性。文檔編號(hào)A61P3/06GK101775020SQ20091021455公開(kāi)日2010年7月14日申請(qǐng)日期2009年12月31日優(yōu)先權(quán)日2009年12月31日發(fā)明者于艷君,卜憲章,左應(yīng)林,紹偉艷,胡云,黃壯裕申請(qǐng)人:中山大學(xué)