專利名稱：吡咯衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)一些具有有價值的性質(zhì)的新化合物，特別是那些可用于制備藥物的化合物。
本發(fā)明涉及可以抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)整激酶信號轉(zhuǎn)導，特別是絲氨酸/蘇氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導的化合物及其應用，本發(fā)明還涉及包含這些化合物的藥物組合物和這些化合物用于治療激酶誘導的疾病的應用。
本發(fā)明涉及作為Raf激酶抑制劑的式I的化合物。
蛋白磷酸化作用是調(diào)節(jié)細胞功能的一種基本過程。蛋白激酶和磷酸酶的協(xié)調(diào)作用控制著磷酸化程度，并因此控制著特定目標蛋白的活性。蛋白磷酸化作用的一種主要作用是在信號轉(zhuǎn)導中的作用，其中細胞外信號被蛋白磷酸化和脫磷酸事件(例如在p21ras/Raf途徑中)的級聯(lián)放大和傳播。
發(fā)現(xiàn)p21ras基因是Harvey(H-Ras)和Kirsten(K-Ras)大鼠肉瘤病毒的致癌基因。對人而言，已經(jīng)認為細胞Ras基因(c-Ras)的特異突變與許多不同類型的癌癥有關(guān)。已經(jīng)表明這些提供了Ras組成活性的突變體等位基因可以轉(zhuǎn)化培養(yǎng)物中的細胞，例如，鼠科動物細胞系NIH 3T3。
p21ras致癌基因是人實體癌的形成和發(fā)展的主要貢獻者并且在所有人類癌的30％中產(chǎn)生變異(Bolton等人，(1994)Ann.Rep.Med.Chem.，29，165-74；Bos.(1989)Cancer Res.，49，4682-9)。在其正常未變異形式時，Ras蛋白是幾乎所有組織中由生長因子受體指導的信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)的關(guān)鍵元素(Avruch等人，(1994)Trends Biochem.Sci.，19，279-83)。
Ras在生物化學上是一種鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白，并且GTP-結(jié)合活化和GDP-結(jié)合休眠形式之間的循環(huán)被Ras內(nèi)源性GTP酶活性和其它調(diào)節(jié)蛋白嚴格控制。Ras基因產(chǎn)物與三磷酸鳥嘌呤(GTP)和二磷酸鳥嘌呤(GDP)結(jié)合并將GTP水解成GDP。Ras在GTP-結(jié)合狀態(tài)下有活性。對癌細胞中的Ras突變型而言，內(nèi)源性GTP酶活性降低并且該蛋白隨后將組成型生長信號傳送給下游效應器，例如，酶Raf激酶。其使得攜帶這些突變型的細胞癌性生長(Magnuson等人，(1994)Semin.Cancer Biol.，5，247-53)。該Ras原致癌基因需要功能完整的C-Raf-1原致癌基因以轉(zhuǎn)換高級真核生物體內(nèi)由受體-和非受體型酪氨酸激酶開始的生長和分化信號。
活化Ras是C-Raf-1原致癌基因的活化所必需的，但是現(xiàn)在對Ras通過其活化Raf-1蛋白(Ser/Thr)激酶的生物化學步驟進行了充分描述。已經(jīng)表明通過使Raf激酶的抗體滅活或通過顯性失活Raf激酶或顯性失活MEK(MAPKK)(Raf激酶的底物)的共同表達來抑制Raf激酶信號途徑從而抑制活性Ras的作用使得被轉(zhuǎn)化的細胞復原為正常的生長表型，見Daum等人，(1994)Trends Biochem.Sci.，19，474-80；Fridman等人，(1994)J Biol.Chem.，269，30105-8.Kolch等人，(1991)Nature，349，426-28)，其綜述見Weinstein-Oppenheimer等人，Pharm.& Therap.(2000)，88，229-279。
同樣，Raf激酶的抑制(被反義寡核苷酸抑制)與體外和體內(nèi)各種類型人腫瘤的生長抑制相關(guān)(Monia等人，Nat.Med.1996，2，668-75；Geiger等人(1997)，Clin.Cancer Res.3(7)1179-85；Lau等人(2002)，Antisense Nucl.Acid.Drug Dev.12(1)11-20；Mc Phillips等人(2001)，Br.J.Cancer 85(11)1754-8)。
Raf絲氨酸-和蘇氨酸-特異性蛋白激酶是刺激各種細胞系統(tǒng)中的細胞生長的細胞溶質(zhì)酶(Rapp，U.R.，等人，(1988)，The Oncogene Handbook；T.Curran，E.P.Reddy和A.Skalka(編輯)Elsevier Science Publishers；TheNetherlands，第213-253頁；Rapp，U.R.，等人，(1988)Cold Spring HarborSym.Quant.Biol.53173-184；Rapp，U.R.，等人，(1990)Inv Curr.Top.Microbiol.Immunol.Potter和Melchers(eds.)，Berlin，Springer-Verlag166129-139)。
已經(jīng)定性了三種同工酶C-Raf(Raf-1)(Bonner，T.I.，等人，(1986)Nucleic Acids Res.141009-1015)、A-Raf(Beck，T.W.，等人，(1987)Nucleic Acids Res.15595-609)和B-Raf(Qkawa，S.，等人，(1998)Mol.Cell.Biol.82651-2654；Sithanandam，G.等人，(1990)Oncogene1775)。這些酶在各種組織中的表達不同。Raf-1在已經(jīng)檢查的所有器官和所有細胞系中表達，而A-和B-Raf分別在泌尿生殖器和腦組織中進行表達(Storm，S.M.(1990)Oncogene5345-351)。
Raf基因是原致癌基因當以特定改變的形式被表達時，其可以開始細胞的惡變。導致致癌活化的遺傳改變通過除去或干擾該蛋白的N-末端陰性調(diào)節(jié)區(qū)域產(chǎn)生了一種組成活性蛋白激酶(Heidecker，G.，等人，(1990)Mol.Cell.Biol.102503-2512；Rapp，U.R.，等人，(1987)Oncogenes and Cancer；S.A.Aaronson，J.Bishop，T.Sugimura，M.Terada，K.Toyoshima和P.K.Vogt(編輯)Japan Scientific Press，Tokyo)。微量注射到致癌活性而非野生型NIH 3T3細胞(用大腸桿菌表達載體制備的Raf蛋白)產(chǎn)生了形態(tài)變化并刺激了DNA合成(Rapp，U.R.，等人，(1987)Oncogenes and Cancer；S.A.Aaronson，J.Bishop，T.Sugimura，M.Terada，K.Toyoshima，P.K.Vogt(編輯.)Japan Scientific Press，Tokyo；Smith，M.R.，等人，(1990)Mol.Cell.Biol.103828-3833)。
已經(jīng)在各種類型的人類癌癥，例如腸癌、卵巢癌、黑素瘤和肉瘤中確定了B-Raf的活性突變體(Davies，H.等人(2002)，Nature 417，949-945；于2002年6月9日在網(wǎng)上發(fā)表，10.1038/nature00766)。顯性突變是激酶活化結(jié)構(gòu)域(V599E)中的單擬磷酸(phosphomimetic)取代，其導致了NIH3T3細胞的組成激酶活性和轉(zhuǎn)化。
血管生成過程是指從先前存在的脈管系統(tǒng)中長出新的血管，尤其是毛細血管。血管生成被定義為涉及(i)內(nèi)皮細胞的活化；(ii)血管滲透性增加；(iii)隨后的導致暫時的纖維蛋白凝膠細胞外基質(zhì)形成的基底膜溶解和血漿組分的外滲；(iv)內(nèi)皮細胞的增生和松動；(v)松動內(nèi)皮細胞改組形成功能性毛細血管；(vi)毛細血管血袢形成；和(vii)基底膜的沉積和血管周圍細胞募集成新形成的血管。
正常的血管生成在組織生長、從胚胎發(fā)育直至成熟的過程中被激活，然后在成年期進入相對靜止期。
在傷口愈合期間和在雌性動物生殖周期的某些階段，正常血管生成也被激活。已經(jīng)表明，不適當?shù)幕虿±硇匝苌膳c包括各種視網(wǎng)膜??；局部缺血性疾病；動脈粥樣硬化；慢性炎性病癥；類風濕性關(guān)節(jié)炎和癌癥在內(nèi)的一些情況有關(guān)。例如，F(xiàn)an等人，Trends in Pharmacol Sci.1654 66；Shawver等人，DOT第2卷，第2期，1997年2月；Folkmann，1995，NatureMedicine 127-31對血管生成在一些情況中的作用進行了討論。
在癌癥中，已經(jīng)表明實體瘤的生長依賴于血管生成。(見Folkmann，J.，J.Nat′l.Cancer Inst.，1990，82，4-6)。因此，靶向于促血管生成途徑是一種被廣泛采用的策略，用于在大量未被滿足需要的醫(yī)學領(lǐng)域中提供新的治療。
在血管生成過程中涉及Raf。內(nèi)皮生長因子(例如血管內(nèi)皮生長因子VEGF或堿性成纖維細胞生長因子bFGF)激活受體酪氨酸激酶(例如VEGFR-2)，通過Ras/Raf/Mek/Erk激酶級聯(lián)傳導信號并阻止內(nèi)皮細胞發(fā)生細胞凋亡(Alavi等人(2003)，Science 301，94-96；Hood，J.D.等人(2002)Science 296，2404；Mikula，M.等人(2001)EMBO J.20，1952；Hauser，M.等人(2001)EMBO J.20，1940；Wojnowski等人(1997)Nature Genet.16，293)。VEGF對VEGFR-2的活化是開始腫瘤血管生成的信號轉(zhuǎn)導途徑中的關(guān)鍵步驟。VEGF表達可能是腫瘤細胞的組成因素并且還可以被某些刺激上調(diào)。一種該類刺激是低氧癥，其中在腫瘤和相關(guān)的宿主組織中VEGF的表達都被上調(diào)。VEGF配體通過與其細胞外VEGF結(jié)合部位結(jié)合而活化VEGFR-2。其導致VEGFR的受體二聚化并導致了VEGFR-2細胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域中酪氨酸殘基的自磷酸化作用。該激酶結(jié)構(gòu)域使得磷酸根從ATP轉(zhuǎn)移到酪氨酸殘基上，從而為VEGFR-2發(fā)信號蛋白下游提供了結(jié)合部位，最后導致開始血管生成(McMahon，G.，The Oncologist，第5卷，第90001期，3-10，2000年4月)。
具有目標B-Raf基因崩潰的小鼠在發(fā)育期間死于血管缺陷(Wojnowski，L.等人，1997，Nature Genetics 16，第293-296頁)。這些小鼠在脈管系統(tǒng)形成和血管生成例如血管擴大方面表現(xiàn)出缺陷并且表現(xiàn)出分化的內(nèi)皮細胞的細胞凋亡性死亡增加。
所以，活化Raf-1是一種細胞生長的細胞內(nèi)活化劑。Raf-1蛋白絲氨酸激酶是促細胞分裂劑信號轉(zhuǎn)導下游效應器的候選者，這是因為Raf致癌基因戰(zhàn)勝了由阻斷細胞Ras活性(由于細胞突變(Ras反祖細胞)或抗-Ras抗體的微量注射而被阻斷)所產(chǎn)生的生長抑制(Rapp，U.R.，等人，(1988)TheOncogene Handbook，T.Curran，E.P.Reddy和A.Skalka(編輯)，ElsevierScience Publishers；The Netherlands，第213-253頁；Smith，M.R.，等人，(1986)Nature(倫敦)320540-543)。
C-Raf功能是各種細胞膜結(jié)合的致癌基因轉(zhuǎn)化和血清中所包含的促細胞分裂劑的生長刺激所需要的(Smith，M.R.，等人，(1986)Nature(倫敦)320540-543)。Raf-1蛋白絲氨酸激酶活性通過磷酸化作用受促細胞分裂劑調(diào)控(Morrison，D.K.，等人，(1989)Cell 58648-657)，其也影響了亞細胞分布(Olah，Z.，等人，(1991)Exp.Brain Res.84403；Rapp，U.R.，等人，(1988)Cold Spring Harbor Sym.Quant.Biol.53173-184)。Raf-1所活化的生長因子包括血小板衍生的生長因子(PDGF)(Morrison，D.K.，等人，(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 858855-8859)、集落刺激因子(Baccarini，M.，等人，(1990)EMBO J.93649-3657)、胰島素(Blackshear，P.J.，等人，(1990)J.Biol.Chem.26512115-12118)、表皮生長因子(EGF)(Morrison，R.K.，等人，(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 858855-8859)、白介素-2(Turner，B.C.，等人，(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 881227)和白介素-3以及粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(Carroll，M.P.，等人，(1990)J.Biol.Chem.26519812-19817)。
在對細胞進行促細胞分裂劑處理后，短暫活化的Raf-1蛋白絲氨酸激酶轉(zhuǎn)移到核周區(qū)域和核中(Olah，Z.，等人，(1991)Exp.Brain Res.84403；Rapp，U.R.，等人，(1988)Cold Spring Harbor Sym.Quant.Biol.53173-184)。包含活化Raf的細胞的基因表達方式發(fā)生了改變(Heidecker，G.，等人，(1989)“多階段致癌中的基因和信號轉(zhuǎn)導”，N.Colburn(ed.)，Marcel Dekker，Inc.，New York，第339-374頁)，Raf致癌基因在瞬時轉(zhuǎn)染試驗中激活了得自Ap-I/PEA3-依賴性啟動子的轉(zhuǎn)錄(Jamal，S.，等人，(1990)Science 344463-466；Kaibuchi，K.，等人，(1989)J.Biol.Chem.26420855-20858；Wasylyk，C.，等人，(1989)Mol.Cell.Biol.92247-2250)。
細胞的促細胞分裂劑對Raf-1的活化有至少兩種獨立的途徑一種涉及蛋白激酶C(KC)，第二種是由蛋白酪氨酸激酶開始的(Blackshear，P.J.，等人，(1990)J.Biol.Chem.26512131-12134；Kovacina，K.S.，等人，(1990)J.Biol.Chem.26512115-12118；Morrison，D.K.，等人，(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 858855-8859；Siegel，J.N.，等人，(1990)J.Biol.Chem.26518472-18480；Turner，B.C.，等人，(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA881227)。在各種情況中，活化都涉及Raf-1蛋白磷酸化。與由二酰基甘油進行的PKC活化類似，Raf-1磷酸化可能是被自磷酸化放大的激酶級聯(lián)的結(jié)果或者可能是完全由通過推定的活化配體與Raf-1調(diào)節(jié)區(qū)結(jié)合開始的自磷酸化造成的(Nishizuka，Y.(1986)Science 233305-312)。
完成細胞調(diào)節(jié)的一種主要機理是跨越膜的細胞外信號轉(zhuǎn)導，其反過來又調(diào)控著細胞內(nèi)的生物化學途徑。蛋白磷酸化代表了一種細胞內(nèi)信號從分子向分子蔓延的過程，并且最終導致了細胞應答。這些信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)高度受控并且常常重疊，其跡象為存在許多蛋白激酶以及磷酸酶。蛋白的磷酸化主要發(fā)生在絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基上，并且因此，已經(jīng)通過其磷酸化部位的特異性對蛋白激酶進行了分類，即絲氨酸/蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶。因為磷酸化是細胞內(nèi)一類如此獨特的過程并且細胞表型受到這些途徑活性的極大影響，所以目前認為許多病況和/或疾病是由于激酶級聯(lián)中分子組分的異?；罨蚬δ芡蛔兯斐傻?。所以，已經(jīng)投入了相當?shù)木韺@些蛋白和能調(diào)節(jié)其活性的化合物進行定性(綜述文章見Weinstein-Oppenheimer等人，Pharma.&.Therap.，2000，88，229-279)。
因此，人們需要合成可特異性抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)整Raf激酶的信號轉(zhuǎn)導的小分子化合物并且其也是本發(fā)明的目標。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物以及其鹽具有十分有價值得藥理學性質(zhì)，同時可以被很好地耐受。
具體地講，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出抑制酪氨酸激酶的活性。
還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是Raf激酶的抑制劑。因為該酶是p21ras的下游效應器，所以證明這些抑制劑可用作其中Raf激酶途徑的抑制具有作用的人或獸類疾病的藥物組分，例如可用于治療Raf激酶介導的腫瘤和/或癌性細胞生長。這些化合物特別是適用于治療人和動物的實體瘤，例如鼠科動物癌癥，這是因為這些癌癥的進展依賴于Ras蛋白信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)并且因此可通過干擾該級聯(lián)進行治療，例如通過抑制Raf激酶進行治療。因此，可以用本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽來治療Raf激酶途徑介導的疾病，尤其是癌癥，包括實體癌，例如，癌(例如肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌或結(jié)腸癌)、骨髓疾病(例如骨髓性白血病)或腺瘤(例如絨毛狀結(jié)腸腺瘤)、病理性血管生成和轉(zhuǎn)移性血管遷移。此外，該化合物還適用于治療補體激活依賴性慢性炎癥(Niculescu等人，(2002)Immunol.Res.，24191-199)和HIV-1(1型人免疫缺陷性病毒)誘導的免疫缺陷(Popik等人，(1998)J Virol，726406-6413)、感染、A型流感病毒(Pleschka，S.等人(2001)，Nat.Cell.Biol.，3(3)301-5)和幽門螺旋桿菌感染(Wessler，S.等人(2002)，F(xiàn)ASEB J.，16(3)417-9)。
已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物能與信號途徑、尤其是這里所述的信號途徑并且優(yōu)選Raf激酶信號途徑相互作用。本發(fā)明的化合物優(yōu)選地表現(xiàn)出有利的生物學活性，可以容易地在以酶為基礎的試驗，例如這里所述的試驗中證明這種生物學活性。在該類以酶為基礎的試驗中，本發(fā)明的化合物優(yōu)選地表現(xiàn)出并造成一種抑制作用，這種抑制作用通常是由適宜范圍內(nèi)的IC50值證明的，其IC50值范圍優(yōu)選地為微摩爾范圍并且更優(yōu)選地為毫微摩爾范圍。
這里所討論的這些發(fā)信號途徑與各種疾病相關(guān)。因此，本發(fā)明的化合物適用于通過與一種或多種所述信號途徑相互作用來預防和/或治療依賴于所說信號途徑的疾病。
因此，本發(fā)明涉及作為這里所述的信號途徑的啟動子或抑制劑、優(yōu)選作為其抑制劑的本發(fā)明的化合物。因此，本發(fā)明優(yōu)選地涉及作為Raf激酶途徑的啟動子或抑制劑、優(yōu)選作為其抑制劑的本發(fā)明的化合物。因此，本發(fā)明優(yōu)選地涉及作為Raf激酶的啟動子或抑制劑，優(yōu)選作為其抑制劑的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明還更優(yōu)選地涉及作為一種或多種選自A-Raf、B-Raf和C-Raf-1的Raf激酶的啟動子或抑制劑、優(yōu)選作為其抑制劑的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明特別優(yōu)選地涉及作為C-Raf-1的啟動子或抑制劑、優(yōu)選作為其抑制劑的本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明還涉及一種或多種本發(fā)明的化合物在治療和/或預防由Raf激酶造成、介導和/或傳播的疾病、優(yōu)選本文所述的疾病并且特別是由選自A-Raf、B-Raf和C-Raf-1的Raf激酶造成、介導和/或傳播的疾病中的應用。通常將本文所討論的疾病分成兩組，過度增殖性疾病和非過度增殖性疾病。在本文中，牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、炎癥、子宮內(nèi)膜異位、瘢痕形成、良性前列腺增生、免疫性疾病、自身免疫性疾病和免疫缺陷病被認為是非癌性疾病，其中關(guān)節(jié)炎、炎癥、免疫性疾病、自身免疫性疾病和免疫缺陷病通常被認為是非過度增殖性疾病。在本文中，腦癌、肺癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、結(jié)腸直腸癌、乳癌、頭癌、頸癌、食管癌、婦科癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病被認為是癌性疾病，其通常都被認為是過度增殖性疾病。本發(fā)明所針對的目標尤其是癌性細胞生長并且尤其是Raf激酶介導的癌性細胞生長。因此，本發(fā)明涉及作為治療和/或預防所說疾病的藥物和/或藥物活性成分的本發(fā)明的化合物和本發(fā)明的化合物用于制備治療或預防所說疾病的藥物的應用以及用于治療所說疾病的方法，所述方法包括給需要該類給藥的患者施用一種或多種本發(fā)明的化合物。
可以用體內(nèi)異種移植物腫瘤模型表明本發(fā)明化合物具有抗增殖作用。本發(fā)明的化合物被給藥于患有過度增殖性疾病的患者，例如可用于抑制腫瘤生長、降低與淋巴增殖疾病有關(guān)的炎癥、抑制移植排斥或由于組織修復導致的神經(jīng)學損傷等。本發(fā)明的化合物適用于預防或治療目的。這里所用的術(shù)語“治療”指的是對疾病的預防和現(xiàn)存病況的治療?？梢酝ㄟ^在形成明顯的疾病前給予本發(fā)明的化合物來預防增殖，例如用于預防腫瘤的生長、預防轉(zhuǎn)移性生長、減少與心血管手術(shù)有關(guān)的再狹窄等?；蛘?，可以通過穩(wěn)定或改善患者的臨床癥狀而用這些化合物來治療進行中的疾病。
所述主體或患者可以屬于任何哺乳動物種屬，例如靈長目動物，特別是人；嚙齒類動物，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔；馬、牛、狗、貓等。動物模型是試驗研究所感興趣的，其為人類疾病的治療提供了一種模型。
可以用體外試驗來確定特定細胞對使用本發(fā)明的化合物進行的治療的敏感性。通常將細胞培養(yǎng)物與各種濃度的本發(fā)明化合物接觸足夠的使該活性劑可誘導細胞死亡或抑制遷移的時間，通常為約1小時至1周?？梢杂玫米曰罱M織檢查樣品的培養(yǎng)細胞來進行體外試驗。然后，對處理后存活的細胞進行計數(shù)。
劑量根據(jù)所用的特定化合物、特定疾病、患者狀態(tài)等來進行變化。治療劑量通?？沙浞纸档湍繕私M織中不希望的細胞數(shù)量并同時維持患者的活力。一般持續(xù)治療至造成細胞負荷大量降低，例如降低至少約50％，并且可以持續(xù)治療至在體內(nèi)基本再也探測不到不希望的細胞。
對于鑒定信號轉(zhuǎn)導途徑和檢測各種信號轉(zhuǎn)導途徑之間的相互作用而言，各方面的科學家已經(jīng)建立了一些適宜的模型或模型系統(tǒng)，例如細胞培養(yǎng)模型(例如Khwaja等人，EMBO，1997，16，2783-93)和轉(zhuǎn)基因動物模型(例如White等人，Oncogene，2001，20，7064-7072)。對于信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)中某些階段的測定而言，可以用相互制約的化合物來調(diào)控該信號(例如Stephens等人，Biochemical J.，2000，351，95-105)。本發(fā)明的化合物還可用作對動物體內(nèi)和/或細胞培養(yǎng)物模型或本申請所述臨床疾病中的激酶依賴性信號轉(zhuǎn)導途徑進行測試的試劑。
激酶活性的測量是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的技術(shù)。在文獻中對用底物例如組蛋白(例如Alessi等人，F(xiàn)EBS Lett.1996，399，3，333-338頁)或堿性髓磷脂蛋白(例如Campos-González，R.和Glenney，Jr.，J.R.1992，J.Biol.Chem.267，14535頁)來測定激酶活性的一般試驗系統(tǒng)進行了描述。
對于激酶抑制劑的鑒定而言，可以使用各種分析系統(tǒng)。在閃爍親近分析法(Sorg等人，J.of.Biomolecular Screening，2002，7，11-19)和快速板(flashplate)分析法中，測量γATP對作為底物的蛋白或肽的放射性磷酸化作用。在存在抑制性化合物的情況下，可檢測到放射性信號降低或者根本沒有放射性信號。此外，均勻的時間分辯熒光共振能量轉(zhuǎn)移(HTR-FRET)和熒光偏振(FP)技術(shù)也是適宜的分析方法(Sills等人，J.of BiomolecularScreening，2002，191-214)。
其它非放射性ELISA分析方法使用特異性磷酸-抗體(磷酸-AB)。該磷酸-AB僅與磷酸化的底物結(jié)合?？梢允褂玫诙^氧化物酶-軛合的抗-綿羊抗體通過化學發(fā)光來探測這種結(jié)合(Ross等人，2002，Biochem.J.，366，977-981)。
許多疾病都與細胞增殖和細胞死亡(細胞凋亡)的失控有關(guān)。令人感興趣的情況非限制性地包括下面的情況。本發(fā)明的化合物適用于治療多種其中平滑肌細胞和/或炎性細胞增殖和/或遷移到血管的內(nèi)膜層中從而限制了通過血管的血流的情況(例如在新內(nèi)膜閉合損害的情況中)。令人感興趣的閉合性移植血管疾病包括動脈粥樣硬化、移植后移植的冠狀血管疾病、靜脈移植物狹窄、吻合術(shù)修復術(shù)周圍再狹窄、血管成形術(shù)或支架放置后的再狹窄等。
現(xiàn)有技術(shù)本發(fā)明的概述本發(fā)明涉及式I的化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，
其中Ar表示苯基、萘基、聯(lián)苯基或Het，它們均是未取代的或者被R1單-、二-、三-、四-或五-取代，X表示-O-、-S-、-(CH2)n-、-C(＝O)-、-CH(OH)-、-(CH2)nO-、-O(CH2)n-、-(CH2)nS-、-S(CH2)n-、-(CH2)nNH-、-NH(CH2)n-、-(CH2)nNA-、-NA(CH2)n-、-CHHal-或-C(Hal)2-，Y表示O、S、CH-NO2、C(CN)2或N-R4，Z表示-Ar、-Ar-X-Ar、-CH2-Ar或-CH2-Ar-X-Ar，Het表示具有1至4個N、O和/或S原子的單-或二環(huán)芳族雜環(huán)，R1表示A、Ar′、OR3、SR3、OAr′、SAr′、N(R3)2、NHAr′、Hal、NO2、CN、(CH2)mCOOR3、(CH2)mCON(R3)2、COR3、S(O)mA、S(O)mAr′、NHCOA、NHCOAr′、NHSO2A、NHSO2Ar′、SO2N(R3)2、-O-(CH2)p-NH2、-O-(CH2)p-NHA、-O-(CH2)p-NA2、-NH-(CH2)p-NH2、-NH-(CH2)p-NHA 、-NH-(CH2)p-NA2、-NA-(CH2)p-NH2、-NA-(CH2)p-NHA、-NA-(CH2)p-NA2、-O-(CH2)n-Het1或Het1，R3表示H、A或-(CH2)nAr′，R4表示H、CN、OH、A、(CH2)mAr′、COR3、COAr′、S(O)mA或S(O)mAr′，Ar′表示未被取代或者被A、Ph、OH、OA、SH、SA、OPh、SPh、NH2、NHA、NA2、NHPb、Hal、NO2、CN、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOA、(CH2)mCONH2、(CH2)mCONHA、CHO、COA、S(O)mA、S(O)mPh、NHCOA、NHCOPh、NHSO2A、NHSO2Ph或SO2NH2所單-、二-、三-、四-或五取代的苯基，Ph表示未被取代或者被A、Hal、CN、COOR、COOH、NH2、NO2、OH或OA單-、二-或三取代的苯基，Het1表示具有1至4個N、O和/或S原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，其可以是未取代的或者被Hal、A、OA、CN、(CH2)nOH、(CH2)nHal、NH2、＝NH、＝N-OH、＝N-OA和/或羰基氧(＝O)單-、二-或三取代，
A表示具有1至10個C原子的烷基，其中，1-7個H原子可以被F和/或氯代替，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2或3，m表示0、1或2，p表示1、2、3或4。
本發(fā)明還涉及這些化合物的光學活性形式(立體異構(gòu)體)、對映異構(gòu)體、外消旋體、非對映異構(gòu)體和水合物以及溶劑化物。術(shù)語所說化合物的溶劑化物指的是由于惰性溶劑分子與該化合物之間的相互吸引力而形成的溶劑分子與該化合物的加合物。溶劑化物有例如單水合物或二水合物或醇化物。
術(shù)語可藥用的衍生物指的是例如本發(fā)明化合物的鹽并且還包括所謂的前藥化合物。
術(shù)語前藥衍生物指的是通過例如烷基或?；?、糖或寡肽進行了修飾并且可以在生物體內(nèi)迅速裂解從而形成有效的本發(fā)明化合物的式I化合物。
此外，還包括本發(fā)明化合物的生物學可降解的聚合物衍生物，例如在Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述的物質(zhì)。
“有效量”是指使組織、系統(tǒng)、動物或人產(chǎn)生研究人員或主治醫(yī)師所尋求或希望的生物學或醫(yī)學響應的藥物或藥學活性成分的量。
此外，“治療有效量”表示與沒有接受該數(shù)量的相應個體相比，具有下述結(jié)果的藥物量疾病、癥狀、病況、抱怨、病癥或副作用的治療得到改善、治愈、被預防或者消除，或者還包括疾病、病況或病癥的進展被減慢。
“治療有效量”還包括可有效增加正常生理學功能的藥物的數(shù)量。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的式I化合物的混合物，例如兩種非對映異構(gòu)體的混合物，例如比例為1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的混合物的用途。特別優(yōu)選立體異構(gòu)體化合物的混合物。
本發(fā)明涉及式I的化合物以及其鹽和制備如權(quán)利要求1-10所述的式I化合物以及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于a)對于其中Y表示O的式I化合物的制備而言，將式II的化合物 其中X和Ar具有權(quán)利要求1中所示的含義，L表示Cl、Br、I或游離或反應性功能基修飾的OH基團，與式III的化合物進行反應，Z-NH2III其中Z具有權(quán)利要求1中所示的含義，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化成一種鹽。
在上下文中，除非特別說明，否則基團X、Y、Z和Ar具有式I所示的含義。
A表示無分支(直鏈)或支鏈的并具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個C原子的烷基。其優(yōu)選表示甲基，以及乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基或叔-丁基，還可以表示戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基-丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，還優(yōu)選例如三氟甲基。
A特別優(yōu)選表示具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。A還可以表示環(huán)烷基。
環(huán)烷基優(yōu)選表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
亞烷基優(yōu)選是無分支的，并且優(yōu)選表示亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基或亞戊基。
R1優(yōu)選表示例如A，如，例如甲基或乙基；Ar′，如，例如苯基、F-、Cl-或溴苯基或甲苯基；OR3，如，例如羥基、甲氧基或乙氧基；SR3，如，例如SCH3；OAr′，如，例如苯氧基；SAr′，如，例如S-苯基；N(R3)2，如，例如氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基或二乙基氨基；NHAr′，如，例如苯氨基；Hal、NO2、CN、(CH2)mCOOR3，如，例如羧基、甲氧基羰基、甲氧基羰基甲基或乙氧基羰基乙基；(CH2)mCON(R3)2，如，例如氨基羰基、N-甲基氨基羰基、氨基羰基甲基或二甲基-氨基乙基；COR3，如，例如甲?；⒁阴；虮；籗(O)mA，如，例如甲基磺酰基；S(O)mAr′，如，例如苯基磺酰基；NHCOA，如，例如乙酰氨基；NHCOAr′，例如苯基羰基氨基；NHSO2A，如，例如甲基磺?；被?；NHSO2Ar′，如，例如苯基磺?；被?；SO2N(R3)2，如，例如二甲基氨基磺?；?；-O-(CH2)p-NH2，如，例如2-氨基-乙氧基；-O-(CH2)p-NHA，如，例如2-甲基氨基乙氧基；-O-(CH2)p-NA2，如，例如2-二甲基氨基乙氧基；-NH-(CH2)p-NH2，如，例如2-氨基乙基氨基；-NH-(CH2)p-NHA，如，例如2-甲基氨基乙基氨基；-NH-(CH2)p-NA2，如，例如2-二甲基氨基乙基氨基；-NA-(CH2)p-NH2，如，例如(2-氨基乙基)甲基氨基；-NA-(CH2)p-NHA，如，例如(2-甲基氨基乙基)甲基氨基；-NA-(CH2)p-NA2，如，例如(2-二甲基氨基乙基)甲基氨基；-O-(CH2)n-Het1，如，例如2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(1-哌啶-1-基)乙氧基、2-(嗎啉-4-基)乙氧基、2-(哌嗪-1-基)乙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基、2-(4-羥基乙基哌嗪-1-基)乙氧基或2-(4-羥基哌啶-1-基)乙氧基；或者表示Het1，如，例如1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、1-哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基、4-哌啶基、1-甲基哌啶-4-基、4-羥基乙基哌嗪-1-基、4-羥基哌啶-1-基。
Ar優(yōu)選表示未被取代的苯基，以及被A、Ph、OH、OA、SH、SA、OPh、SPh、NH2、NHA、NA2、NHPh、Hal、NO2、CN、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOA、(CH2)mCONH2、(CH2)mCONHA、CHO、COA、S(O)mA、S(O)mPh、NHCOA、NHCOPh、NHSO2A、NHSO2Ph或SO2NH2所單-、二-、三-、四-或五取代的苯基，如，例如鄰-、間-或?qū)?甲苯基、聯(lián)苯基、鄰-、間-或?qū)?羥基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?巰基苯基、鄰-、間-或?qū)?苯氧基-苯基、鄰-、間-或?qū)?苯氨基、鄰-、間-或?qū)?甲基氨基苯基、鄰-、間-或?qū)?苯基氨基苯基、鄰-、間-或?qū)?氟苯基、鄰-、間-或?qū)?氯苯基、鄰-、間-或?qū)?溴苯基、鄰-、間-或?qū)?硝基苯基、鄰-、間-或?qū)?氰基苯基、鄰-、間-或?qū)?羧基苯基、鄰-、間-或?qū)?羧基甲基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲氧基羰基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲氧基羰基甲基苯基、鄰-、間-或?qū)?氨基羰基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲基氨基羰基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲?；交⑧?、間-或?qū)?乙?；交?、鄰-、間-或?qū)?甲基磺?；交?、鄰-、間-或?qū)?甲基羰基氨基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲基磺?；被交?、鄰-、間-或?qū)?氨基磺?；交€優(yōu)選表示2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羥基-3，5-二氯苯基、對-碘苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或3-氟-4-甲氧基苯基；此外，不考慮其它的取代基，還優(yōu)選例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-唑基、3-、4-或5-異唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，還優(yōu)選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-二唑-4-或-5-基、1，2，4-二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-異吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-嗪基，還優(yōu)選1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、1，4-苯并二烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并二唑-5-基。
Ar′優(yōu)選表示例如未被取代的苯基，以及被A、Ph、OH、OA、SH、SA、OPh、SPh、NH2、NHA、NA2、NHPh、Hal、NO2、CN、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOA、(CH2)mCONH2、(CH2)mCONHA、CHO、COA、S(O)mA、S(O)mPh、NHCOA、NHCOPh、NHSO2A、NHSO2Ph或SO2NH2所單-、二-、三-、四-或五取代的苯基，如，例如鄰-、間-或?qū)?甲苯基、聯(lián)苯基、鄰-、間-或?qū)?羥基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?巰基苯基、鄰-、間-或?qū)?苯氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?苯氨基、鄰-、間-或?qū)?甲基氨基苯基、鄰-、間-或?qū)?苯基氨基苯基、鄰-、間-或?qū)?氟苯基、鄰-、間-或?qū)?氯苯基、鄰-、間-或?qū)?溴苯基、鄰-、間-或?qū)?硝基苯基、鄰-、間-或?qū)?氰基苯基、鄰-、間-或?qū)?羧基苯基、鄰-、間-或?qū)?羧基甲基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲氧基羰基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲氧基羰基甲基苯基、鄰-、間-或?qū)?氨基羰基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲基氨基羰基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲酰基苯基、鄰-、間-或?qū)?乙酰基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲基磺?；交⑧?、間-或?qū)?甲基羰基氨基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲基磺?；被交?、鄰-、間-或?qū)?氨基磺?；交€優(yōu)選2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、3-硝基-4-氯苯基、2-氨基-3-氯-、2-氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基、2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基-苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2-羥基-3，5-二氯苯基、對-碘苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰氨基苯基或3-氟-4-甲氧基苯基。
Het優(yōu)選表示例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-唑基、3-、4-或5-異唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，還優(yōu)選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-二唑-4-或-5-基、1，2，4-二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-異吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-嗪基，還更優(yōu)選1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、1，4-苯并二烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并二唑-5-基。
對Het而言，取代基R1特別優(yōu)選地是甲基氨基羰基。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，Het表示具有1至3個N、O和/或S原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，特別優(yōu)選地是吡啶基。
未被取代的Het1優(yōu)選地表示例如四氫-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊環(huán)-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、四氫-1-、-2-或-4-咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基。
Het1特別優(yōu)選地表示具有1至2個N原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，其可以是未取代的或者被A或(CH2)nOH單取代。
Het1特別優(yōu)選地表示1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、1-哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基、4-哌啶基、1-甲基-哌啶-4-基、4-羥基乙基-哌嗪-1-基、4-羥基-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、5，5-二甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基或3-氧代-嗎啉-4-基。
Y特別優(yōu)選地表示O。
Z優(yōu)選表示Ar，特別優(yōu)選表示未被取代或者被A、OH、OA、NH2、NHA、NA2、-O-(CH2)p-NH2、-O-(CH2)p-NHA、-O-(CH2)p-NA2、-NH-(CH2)p-NH2、-NH-(CH2)p-NHA、-NH-(CH2)p-NA2、-NA-(CH2)p-NH2、-NA-(CH2)p-NHA、-NA-(CH2)p-NA2、-O-(CH2)n-Het1、Het1或Hal所單-、二-、三-、四-或五取代的苯基。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，Z表示未被取代或者被R1單-、二-、三-、四-或五取代的苯基；-亞苯基-X-Ar，例如亞苯基-O-Het；-CH2-Ar或-CH2-亞苯基-X-Ar，其中Het表示例如未被取代或者被R1單取代的吡啶基。
Hal優(yōu)選表示F、Cl或Br，也可以是I，特別優(yōu)選地表示F或Cl。
在本發(fā)明中，出現(xiàn)一次以上的所有基團如例如R1都可以相同或不同，即是彼此獨立的。
式I的化合物可以具有一個或多個手性中心并且因此可以以各種立體異構(gòu)體形式存在。式I包括所有這些形式。
因此，本發(fā)明特別涉及其中至少一個所說的基團具有上面所示的優(yōu)選含義的式I的化合物。這些化合物的一些優(yōu)選的組可以用下面的子結(jié)構(gòu)式(sub-formulae)Ia至Ij來表示，其與式I一致并且其中沒有更詳細指明的基團具有式I中所示的含義，但是其中在Ia中X表示O或-(CH2)n-；在Ib中Ar表示Het或苯基，它們均是未取代的或者被R1單-、二-、三-、四-或五取代；在Ic中R1表示A、OH、OA、NH2、NHA、NA2、Hal、(CH2)mCONH2、(CH2)mCONHA、(CH2)mCONA2、-O-(CH2)p-NH2、-O-(CH2)p-NHA、-O-(CH2)p-NA2、-NH-(CH2)p-NH2、-NH-(CH2)p-NHA、-NH-(CH2)p-NA2、-NA-(CH2)p-NH2、-NA-(CH2)p-NHA、-NA-(CH2)p-NA2、-O-(CH2)n-Het1或Het1；在Id中Het表示具有1至3個N、O和/或S原子的單環(huán)芳族雜環(huán)；在Ie中Y表示O；在If中Z表示-Ar；在Ig中Z表示未被取代或者被A、OH、OA、NH2、NHA、NA2、-O-(CH2)p-NH2、-O-(CH2)p-NHA、-O-(CH2)p-NA2、-NH-(CH2)p-NH2、-NH-(CH2)p-NHA、-NH-(CH2)p-NA2、-NA-(CH2)p-NH2、-NA-(CH2)p-NHA、-NA-(CH2)p-NA2、-O-(CH2)n-Het1、Het1或Hal單-、二-、三-、四-或五取代的苯基；在Ih中X表示O，Ar表示Het或苯基，它們均是未取代的或者被R1單-、二-、三-、四-或五取代，R1表示A、OH、OA、NH2、NHA、NA2、Hal、-O-(CH2)p-NH2、-O-(CH2)p-NHA、-O-(CH2)p-NA2、-NH-(CH2)p-NH2、-NH-(CH2)p-NHA、-NH-(CH2)p-NA2、-NA-(CH2)p-NH2、-NA-(CH2)p-NHA、-NA-(CH2)p-NA2、(CH2)mCONH2、(CH2)mCONHA、(CH2)mCONA2、-O-(CH2)n-Het1或Het1，Het表示具有1至3個N、O和/或S原子的單環(huán)芳族雜環(huán)，Het1表示具有1至2個N和/或O原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，其可以是未取代的或者被A或(CH2)nOH所單取代，Y表示O，Z表示-Ar，A表示具有1至10個C原子的烷基，其中1-7個H原子可以被F和/或氯代替，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、1或2，
p表示1、2、3或4；在Ii中X表示O，Ar表示未被取代或者被R1單-、二-或三取代的Het，R1表示(CH2)mCONH2、(CH2)mCONHA或(CH2)mCONA2，Het表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基，Het1表示具有1至2個N和/或O原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，其可以是未取代的或者被A或(CH2)nOH單取代，Y表示O，Z表示未被取代或者被A、OH、OA、NH2、NHA、NA2、-O-(CH2)p-NH2、-O-(CH2)p-NHA、-O-(CH2)p-NA2、-NH-(CH2)p-NH2、-NH-(CH2)p-NHA、-NH-(CH2)p-NA2、-NA-(CH2)p-NH2、-NA-(CH2)p-NHA、-NA-(CH2)p-NA2、-O-(CH2)n-Het1、Het1或Hal單-、二-、三-、四-或五取代的苯基，A表示具有1至10個C原子的烷基，其中1-7個H原子可以被F和/或氯代替，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、1或2，p表示1、2、3或4；在Ij中Ar表示苯基、萘基、聯(lián)苯基或Het，它們均是未取代的或者被R1單-、二-、三-、四-或五取代，X表示-O-或-(CH2)n-，Y表示O，Z表示未被取代或者被R1單-、二-、三-、四-或五取代的苯基；亞苯基-X-Ar-；-CH2-Ar或-CH2-亞苯基-X-Ar，Het表示具有1至3個N、O和/或S原子的單環(huán)芳族雜環(huán)，Het1表示具有1至2個N和/或O原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，其可以是未取代的或者被A或(CH2)nOH所單取代，R1表示A、OH、OA、NH2、NHA、NA2、Hal、(CH2)mCONH2、(CH2)mCONHA、(CH2)mCONA2、S(O)mA、-O-(CH2)p-NH2、-O-(CH2)p-NHA、-O-(CH2)p-NA2、-NH-(CH2)p-NH2、-NH-(CH2)p-NHA、-NH-(CH2)p-NA2、-NA-(CH2)p-NH2、-NA-(CH2)p-NHA、-NA-(CH2)p-NA2、-O-(CH2)n-Het1或Het1，A表示具有1至10個C原子的烷基，其中1-7個H原子可以被F和/或氯代替，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2或3，m表示0、1或2，p表示1、2、3或4；以及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
式I的化合物以及用于制備該化合物的起始材料還可以用本身已知的方法，如在文獻(例如在標準著作，如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie[有機化學方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的方法來進行制備，確切地講，可通過在已知和適于所說反應的反應條件下進行反應來進行制備。還可以使用本身已知但是在這里沒有進行更詳細描述的變型。
如果需要的話，還可以就地形成所說的起始材料，從而可以不將其從反應混合物中分離出來而是立即將其進一步轉(zhuǎn)化成式I的化合物。
式I的化合物優(yōu)選是通過將式II的化合物與式III的化合物進行反應來獲得的。
式II的化合物是新的，式III的化合物通常是已知的。
在式II的化合物中，L優(yōu)選表示Cl、Br、I或游離或反應性功能基修飾的OH基團，如，例如活性酯、如咪唑酰胺或具有1-6個C原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或具有6-10個C原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基-或?qū)?甲苯基磺酰氧基)。
在文獻(例如在標準著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[有機化學方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中對用于在典型?；磻谢罨然脑擃愋突鶊F進行了描述。
優(yōu)選在原位形成活性酯，例如通過加入HOBt或N-羥基琥珀酰亞胺來形成。
優(yōu)選使用其中L表示OH的式II的化合物。
該反應通常在惰性溶劑中，在存在酸結(jié)合劑，優(yōu)選有機堿，如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，或過量的式II的羧基組分的情況下進行。
還可以有利地加入堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或者其它堿金屬或堿土金屬弱酸鹽，優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫鹽。
根據(jù)所用的條件，反應時間為幾分鐘至14天，反應溫度為約0℃至150℃，通常為15℃至90℃，特別優(yōu)選地為15℃至30℃。
適宜的惰性溶劑有例如烴，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴類，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚類如乙醚、異丙醚、四氫呋喃(THF)或二烷；二醇醚類，如乙二醇單甲醚或單乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類，如丙酮或丁酮；酰胺類物質(zhì)，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類，如乙腈；亞砜類，如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸類，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯類，如乙酸乙酯，或所說溶劑的混合物。
藥用的鹽和其它形式所說的本發(fā)明的化合物可以以其最終的非鹽形式使用。另一方面，本發(fā)明還涉及這些化合物以其可藥用鹽的形式進行的應用，所說的可藥用鹽可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法由各種無機和有機酸和堿制得。式I化合物可藥用鹽的形式大部分是用常規(guī)方法制得的。如果式I的化合物包含羧基，則其一種適宜的鹽可以通過將所說的化合物與適宜的堿進行反應從而形成相應的堿加成鹽來形成。適宜的堿有例如堿金屬氫氧化物，包括氫氧化鉀、氫氧化鈉和氫氧化鋰；堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇和氫氧化鈣；堿土金屬醇化物，例如乙醇鉀和丙醇鈉；和各種有機堿，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷酰胺。同樣包括式I化合物的鋁鹽。在某些式I化合物的情況中，可以通過用可藥用的有機酸和無機酸(如鹵化氫，例如氯化氫、溴化氫和碘化氫)、其它礦物酸以及其相應的鹽(如硫酸鹽、硝酸鹽或磷酸鹽等)和烷基-以及單芳基磺酸鹽(如乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽)、和其它有機酸以及其相應的鹽(如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等)對這些化合物進行處理來形成酸加成鹽。因此，式I化合物可藥用的酸加成鹽非限制性地包括下面的鹽乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、精氨酸鹽(arginate)、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、辛酸鹽、氯化物、氯苯甲酸鹽、枸櫞酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖二酸鹽(galacterate)(得自粘酸)、半乳糖醛酸鹽、葡庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、半琥珀酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲基苯磺酸鹽、磷酸一氫鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、撲酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯乙酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、膦酸鹽、鄰苯二甲酸鹽。
此外，本發(fā)明化合物的堿鹽非限制性地包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵(III)鹽、亞鐵(II)鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳(III)鹽、二價錳(II)鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽。在上述的鹽中，優(yōu)選銨鹽；堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽；以及堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽。得自可藥用無毒有機堿的式I化合物的鹽非限制性地包括伯、仲和叔胺鹽、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)的鹽、環(huán)狀胺的鹽以及堿性離子交換樹脂的鹽，例如與精氨酸、甜菜堿、咖啡因、氯普魯卡因、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺(芐星青霉素)、二環(huán)己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、哈胺、異丙胺、利多卡因、賴氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羥基甲基)甲胺(氨基三丁醇)形成的鹽。
可以用諸如(C1-C4)烷基鹵化物，例如甲基、乙基、異丙基和叔-丁基氯、溴和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C10-C18)烷基鹵化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基鹵化物，例如芐基氯和苯乙基溴之類的試劑將包含堿性含氮基團的本發(fā)明的化合物季銨化。
優(yōu)選的上述藥用鹽非限制性地包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、枸櫞酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、半琥珀酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、羥乙基磺酸鹽、杏仁酸鹽、葡甲胺鹽、硝酸鹽、油酸鹽、膦酸鹽、新戊酸鹽、磷酸鈉、硬脂酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、硫代蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽和氨基三丁醇鹽。
堿性式I化合物的酸加成鹽是通過以常規(guī)方式將該游離堿形式與足夠量的所需酸接觸從而形成鹽來進行制備的。可以通過使其鹽形式與堿接觸并以常規(guī)方式分離出游離堿來再生該游離堿。該游離堿形式在某些物理性質(zhì)如在極性溶劑中的溶解度方面與其相應的鹽形式不同；但是，對于本發(fā)明的目的而言，該鹽與其各自的游離堿形式相當。
如所述的那樣，式I化合物可藥用的堿加成鹽是與金屬或胺，如堿金屬和堿土金屬或有機胺形成的。優(yōu)選的金屬有鈉、鉀、鎂和鈣。優(yōu)選的有機胺有N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普魯卡因。
本發(fā)明酸性化合物的堿加成鹽是通過以常規(guī)方式將其游離酸形式與足夠量的所需堿接觸從而形成鹽來進行制備的?？梢酝ㄟ^將該鹽形式與酸接觸并以常規(guī)方式將該游離酸分離出來來再生該游離酸。該游離酸形式在某些物理性質(zhì)如在極性溶劑中的溶解度方面與其相應的鹽形式不同；但是，對于本發(fā)明的目的而言，該鹽與其各自的游離酸形式相當。
如果本發(fā)明的化合物包含一個以上能形成該類型可藥用鹽的基團，則本發(fā)明還包括復合鹽。典型的復合鹽形式非限制性地包括例如二酒石酸鹽、二乙酸鹽、二富馬酸鹽、二葡甲胺鹽、二磷酸鹽、二鈉鹽和三鹽酸鹽。
就上述情況而言，本文中的術(shù)語“可藥用的鹽”指的是包含其一種鹽形式的式I化合物的活性成分，所說的鹽特別是指與活性成分的游離形式或者以前所用的該活性成分的任何其它鹽形式相比，賦予了活性成分改善的藥動學性質(zhì)的鹽形式。所說活性成分的可藥用的鹽還可以首次賦予該活性成分所需的、之前所不具備的藥動學性質(zhì)，并且甚至可能對其在體內(nèi)的療效而言，對該活性成分的藥效學產(chǎn)生積極的影響。
本發(fā)明還涉及式I-1的化合物以及其溶劑化物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物 其中Ar表示苯基、萘基、聯(lián)苯基或Het，它們均是未取代的或者被R1單-、二-、三-、四-或五取代，
X表示-O-、-S-、-(CH2)n-、-C(＝O)-、-CH(OH)-、-(CH2)nO-、-O(CH2)n-、-(CH2)nS-、-S(CH2)n-、-(CH2)nNH-、-NH(CH2)n-、-(CH2)nNA-、-NA(CH2)n-、-CHHal-或-C(Hal)2-，R表示H或A，Het表示具有1至4個N、O和/或S原子的單-或二環(huán)芳族雜環(huán)，R1表示A、Ar′、OR3、SR3、OAr′、SAr′、N(R3)2、NHAr′、Hal、NO2、CN、(CH2)mCOOR3、(CH2)mCON(R3)2、COR3、S(O)mA、S(O)mAr′、NHCOA、NHCOAr′、NHSO2A、NHSO2Ar′或SO2N(R3)2，R3表示H、A或-(CH2)n-Ar′-，Ar′表示未被取代或者被A、Ph、OH、OA、SH、SA、OPh、SPh、NH2、NHA、NA2、NHPh、Hal、NO2、CN、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOA、(CH2)mCONH2、(CH2)mCONHA、CHO、COA、S(O)mA、S(O)mPh、NHCOA、NHCOPh、NHSO2A、NHSO2Ph或SO2NH2所單-、二-、三-、四-或五取代的苯基，Ph表示未被取代或者被A、Hal、CN、COOR、COOH、NH2、NO2、OH或OA單-、二-或三取代的苯基，A表示具有1至10個C原子的烷基，其中1-7個H原子可以被F和/或氯代替，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2或3，m表示0、1或2。
優(yōu)選其中沒有更詳細指定的基團具有式I-1所示的含義，但是其中X表示O，Ar表示未被取代或者被R1單-、二-或三取代的Het，R表示H或A，R1表示(CH2)mCONH2、(CH2)mCONHA或(CH2)mCONA2，Het表示具有1至3個N、O和/或S原子的單環(huán)芳族雜環(huán)，的式I-1a的化合物以及其鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
本發(fā)明還涉及包含至少一種式I的化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物并任選地包含賦形劑和/或助劑的藥物。
可以以每劑量單位包含預定量活性成分的劑量單位形式將藥物制劑進行給藥。根據(jù)被治療的病況、給藥方法和患者的年齡、體重和狀況，該類單位可包含例如0.5mg至1g、優(yōu)選1mg至700mg、特別優(yōu)選5mg至100mg本發(fā)明的化合物，或者可以以每劑量單位包含預定量活性成分的劑量單位的形式將這些藥物制劑給藥。優(yōu)選的劑量單位制劑是那些包含活性成分的上述日劑量或部分劑量、或其相應分數(shù)的制劑。此外，這種類型的藥物制劑可以用藥學現(xiàn)有技術(shù)中一般已知的方法來進行制備。
這些藥物制劑可適于通過任何所需的適宜方法來進行給藥，例如可以通過口服(包括頰或舌下)、直腸、鼻、局部(包括頰、舌下或經(jīng)皮)、陰道或胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或真皮內(nèi))方法來進行給藥。該類制劑可以用藥學現(xiàn)有技術(shù)中已知的所有方法來進行制備，例如可以通過將活性成分與賦形劑或助劑結(jié)合到一起來進行制備。
適于口服給藥的藥物制劑可以以獨立單位的形式被給藥，所述獨立單位形式為例如膠囊或片劑；散劑或顆粒劑；位于水性或非水性液體中的溶液或混懸液；可食用泡沫或泡沫狀食物；或水包油液體乳劑或油包水液體乳劑。
因此，例如，在以片劑或膠囊的形式口服給藥的情況中，可以將活性成分組分與可口服的、無毒的可藥用惰性賦形劑例如乙醇、甘油、水等混合。散劑是通過將所述化合物粉碎成適宜的大小并將其與以同樣方式粉碎的藥用賦形劑，例如可食用的碳水化合物，例如淀粉或甘露醇進行混合來進行制備的。同樣可以加入矯味劑、防腐劑、分散劑和染料。
膠囊可以通過如上所述那樣制備粉末混合物并將其填充到成形的明膠殼中來進行制備。在進行填充操作前，可以向該粉末混合物中加入助流劑和潤滑劑，例如高分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體形式的聚乙二醇。同樣可以向其中加入崩解劑或增溶劑，例如，瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉以改善膠囊被服用后藥物的利用度。
此外，如果需要的話，同樣可以向該混合物中混入適宜的粘合劑、潤滑劑和崩解劑以及染料。適宜的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖，如例如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味劑、天然和合成橡膠，例如，阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等。在這些劑型中所用的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。崩解劑非限制性地包括淀粉、甲基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。片劑例如可以通過制備一種粉末混合物，將該粉末混合物制?；蚋蓧嚎s，向其中加入潤滑劑和崩解劑并將整個混合物壓縮成片劑來進行制備。粉末混合物可以通過將以適宜方式粉碎成粉末的化合物與上述稀釋劑或基質(zhì)，可以使用或者不使用的粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滯劑，例如石蠟、吸收促進劑，例如季鹽、和/或吸收劑，例如皂土、高嶺土和磷酸二鈣混合來進行制備?？梢酝ㄟ^用粘合劑，例如糖漿、淀粉糊、阿拉伯膠膠漿或纖維素或聚合物材料的溶液將該粉末混合物潤濕并壓縮其通過一種篩子來將所述粉末混合物制粒。作為另一種制粒方法，可以用壓片機對該粉末混合物處理，得到一些形狀不均勻的塊，將其破碎，從而形成顆粒。可以通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油來對這些顆粒進行潤滑以防止其粘附到壓片機的模具上。然后，可以將該進行了潤滑的混合物壓成片劑。還可以將本發(fā)明的化合物與自由流動的惰性賦形劑相結(jié)合，然后將其在不進行制?；蚋蓧嚎s步驟的情況下直接壓制成片劑?？梢源嬖谟上x膠密封層、糖或聚合物材料層以及蠟的光澤層組成的透明或不透明的保護層?？梢韵蜻@些包衣中加入染料以便能區(qū)分不同的劑量單位。
口服液體，例如，溶液、糖漿和酏劑可以被制備為劑量單位形式，從而使得給定的數(shù)量可以包含預定數(shù)量的化合物。糖漿可以通過將所述化合物溶解于具有適宜矯味劑的水溶液中來進行制備，而酏劑可以用無毒的醇基質(zhì)來制備?；鞈乙嚎梢酝ㄟ^將所述化合物分散于無毒基質(zhì)中來進行制備。同樣可以加入增溶劑和乳化劑，例如，乙氧基化異硬脂醇和聚氧化乙烯山梨醇醚類物質(zhì)、防腐劑、矯味劑，例如薄荷油或天然甜味劑或糖精、或其它人工甜味劑。
如果需要的話，可以將口服給藥的劑量單位制劑包封到微囊中。該制劑還可以被制備成釋放被延長或阻滯的形式，例如可以通過將微粒材料包衣或包埋到聚合物、蠟等中來延長或阻滯其釋放。
式I化合物以及其鹽、溶劑化物和生理學功能衍生物還可以以脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)，例如，小單層囊、大單層囊和多層囊的形式來進行給藥?？梢杂筛鞣N磷脂，例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿來形成脂質(zhì)體。
式I化合物以及其鹽、溶劑化物和生理學功能衍生物還可以用單克隆抗體作為獨立載體通過將化合物分子偶聯(lián)到該抗體上來進行傳遞。還可以將所述化合物與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物相偶聯(lián)。該類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羥基乙基天冬氨?；?aspartamido)苯酚或聚氧化乙烯聚賴氨酸(被棕櫚酰基取代)。還可以將該化合物與一類適于獲得藥物的控釋的可生物降解的聚合物偶聯(lián)，所述聚合物為例如聚乳酸、聚-ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩性分子嵌段共聚物。
適于經(jīng)皮給藥的藥物制劑可以以用于長期與領(lǐng)受者的表皮緊密接觸的獨立硬膏劑的形式被給藥。因此，例如，活性成分可以通過離子電滲療法(如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)的一般項中所述)由該硬膏劑來傳遞。
適于局部給藥的藥物化合物可以被制備成軟膏、乳膏、混懸液、洗劑、粉末、溶液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣霧劑或油的形式。
對于眼睛或其它外部組織，例如嘴和皮膚的治療而言，所述制劑優(yōu)選地是以局部軟膏或乳膏的形式被應用的。在軟膏制劑的情況中，活性成分可以與石蠟或水可混溶的乳膏基質(zhì)一起使用?；蛘?，可以將活性成分制備成具有水包油乳膏基質(zhì)或油包水基質(zhì)的乳膏。
適于局部應用于眼睛的藥物制劑包括滴眼劑，其中活性成分被溶解或混懸于適宜的載體，特別是水性溶劑中。
適于局部應用于嘴里的藥物制劑包括錠劑、軟錠劑和漱口劑。
適于直腸給藥的藥物制劑可以以栓劑或灌腸劑的形式被給藥。
其中的載體物質(zhì)為固體的適于鼻給藥的藥物制劑是一種包含粒度為例如20-500微米的粗粉末的固體，其以服用嗅劑的方式給藥，即通過經(jīng)由鼻道從被舉到鼻子附近的包含所說粉末的容器中快速吸入來進行給藥。用于以具有作為載體物質(zhì)的液體的鼻噴霧或滴鼻劑形式進行給藥的適宜制劑包含位于水或油中的活性成分溶液。
適于通過吸入進行給藥的藥物制劑包含細顆粒粉塵或霧，其可以通過各種類型的具有氣霧劑的加壓分散器、噴霧器或吸入器來產(chǎn)生。
適于陰道給藥的藥物制劑可以以陰道栓、塞子、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧制劑形式進行給藥。
適于胃腸外給藥的藥物制劑包括包含抗氧劑、緩沖劑、制菌劑和使所說制劑與被治療的領(lǐng)受者的血液等滲的溶質(zhì)的水性或非水性無菌注射溶液；和可包含混懸介質(zhì)和增稠劑的水性和非水性無菌混懸液。該制劑可以位于單劑量或多劑量容器，例如密封的安瓿和小瓶中，并且以冷凍干燥的狀態(tài)被儲存，從而在臨用前僅需加入無菌的液體載體，例如注射用水。
根據(jù)處方制備的注射溶液和混懸液可以由無菌的粉末、顆粒和片劑來進行制備。
不言而喻地是，除上面特定提及的組分外，對特定類型的制劑而言，所說制劑還可包含現(xiàn)有技術(shù)中常用的其它物質(zhì)；因此，例如適于口服給藥的制劑可包含矯味劑。
式I化合物的治療有效量取決于許多因素，包括例如動物的年齡和體重、需要治療的具體病癥以及其嚴重程度、制劑的性質(zhì)和給藥方法，并且最終是由進行治療的醫(yī)生或獸醫(yī)來確定的。但是，用于治療腫瘤生長例如結(jié)腸癌或乳癌的本發(fā)明化合物的有效量通常為每天0.1至100mg/kg領(lǐng)受者(哺乳動物)體重，并且特別典型地為每天1至10mg/kg體重。因此，對體重為70kg的成年哺乳動物而言，每天的實際數(shù)量通常為70至700mg，其中這些數(shù)量每天可以以單劑量形式被給藥或者可以每天以一系列部分劑量(例如兩個、三個、四個、五個或六個)的形式被給藥，從而使得總的日劑量相同?？梢砸员景l(fā)明化合物本身的有效量的分數(shù)的形式來確定鹽或溶劑化物或其生理學功能衍生物的有效量?？梢酝贫ㄏ嗨频膭┝恳策m用于治療上述其它病況。
本發(fā)明還涉及包含至少一種式I化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物以及立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物和至少一種另外的藥物活性成分的藥物。
本發(fā)明還涉及由下面的獨立包裝組成的裝置(藥盒)(a)有效量的式I化合物和/或其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，和(b)有效量的另外的藥物活性成分。
該裝置包含適宜的容器，如盒子、獨立的小瓶、藥袋或安瓿。該裝置例如可以包含獨立的分別包含溶解或冷凍干燥形式的有效量的式l化合物和/或其可藥用衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物以及有效量的另外的藥物活性成分的安瓿。
應用如所解釋的那樣，發(fā)信號途徑與許多疾病有關(guān)。因此，所說的吡唑衍生物通過與一種或多種所說的發(fā)信號途徑相互作用而可用于預防和/或治療依賴于所說發(fā)信號途徑的病癥。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選地是激酶調(diào)節(jié)劑并且更優(yōu)選地是激酶抑制劑。根據(jù)本發(fā)明，激酶非限制性地包括一種或多種Raf激酶、一種或多種Tie激酶、一種或多種VEGFR激酶、一種或多種PDGFR激酶、p38激酶和/或SAPK2α。
本發(fā)明涉及式I的化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物用于制備治療其中激酶信號轉(zhuǎn)導的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)整起作用的疾病的藥物的應用。
優(yōu)選Raf激酶。
式I的化合物適用于制備治療由Raf激酶造成、介導和/或傳播的疾病，其中所說的Raf激酶選自A-Raf、B-Raf和Raf-1。
優(yōu)選其用于治療選自過度增殖和非-過度增殖性疾病的疾病的應用。
這些疾病是癌性疾病或非癌性疾病。
所說的非癌性疾病選自牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、炎癥、子宮內(nèi)膜異位、瘢痕形成、良性前列腺增生、免疫性疾病、自身免疫性疾病和免疫缺陷病。
所說的癌性疾病選自皮膚腫瘤、血液腫瘤、肉瘤、鱗狀上皮細胞癌、胃癌、頭癌、頸癌、食管癌、淋巴瘤、卵巢癌、宮頸癌和/或前列腺癌。Raf激酶途徑的調(diào)控在表現(xiàn)出Raf激酶依賴性信號途徑組成活化的各種類型的癌癥中起著更重要的作用，所說的癌癥為例如黑素瘤、結(jié)腸直腸癌、肺癌、腦癌、胰腺癌、乳癌、婦科癌癥、卵巢癌、甲狀腺癌、慢性白血病和急性白血病、膀胱癌、肝癌和/或腎癌。Raf激酶途徑的調(diào)控也在感染性疾病中起著重要作用，所說的感染性疾病優(yōu)選地為上下文所述的感染性疾病并且尤其是幽門螺旋桿菌感染，如消化性潰瘍期間的幽門螺旋桿菌感染。
上下文所述的一種或多種信號途徑并且尤其是VEGFR激酶途徑在血管生成中起著重要作用。因此，由于本發(fā)明化合物的激酶調(diào)節(jié)或抑制性質(zhì)，本發(fā)明的化合物適用于預防和/或治療由血管生成造成、介導和/或傳播的病理學過程或病癥，例如通過誘導抗血管生成作用來預防和/或治療所說過程或病癥。由血管生成造成、介導和/或傳播的病理學過程或病癥非限制性地包括腫瘤(尤其是實體瘤)、關(guān)節(jié)炎(尤其是風濕性關(guān)節(jié)炎或類風濕性關(guān)節(jié)炎)、糖尿病性視網(wǎng)膜病、牛皮癬、再狹窄；纖維變性病癥；腎小球膜細胞增殖性病癥、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、血栓形成性微血管病綜合征、器官移植排斥、腎小球病、代謝病癥、炎癥和神經(jīng)變性疾病，并且尤其是實體瘤、風濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病和牛皮癬。
p38信號途徑的調(diào)節(jié)在許多癌性和非癌性病癥中起著重要作用，所說的癌性和非癌性疾病非限制性地包括纖維變性、動脈粥樣硬化、再狹窄、血管疾病、心血管疾病、炎癥、腎疾病和/或血管生成，并且尤其是非癌性病癥，如類風濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘和/或炎性腸疾病。
PDGF信號途徑的調(diào)節(jié)在各種癌性和非癌性病癥中起著重要作用，所說的癌性和非癌性病癥為例如類風濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘和/或炎性腸疾病，并且尤其是非癌性病癥，如纖維變性、動脈粥樣硬化、再狹窄、血管疾病、心血管疾病、炎癥、腎疾病和/或血管生成。
本發(fā)明的化合物還適于與已知的抗癌藥聯(lián)用。這些已知的抗癌藥包括下面的藥物雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視色素受體調(diào)節(jié)劑、細胞毒性劑、抗增殖劑、異戊二烯基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和其它血管生成抑制劑。本發(fā)明的化合物特別適用于與放療同時使用。
“雌激素受體調(diào)節(jié)劑”指的是可以干擾或抑制雌激素與受體結(jié)合的任何化合物，而不管其作用機理是什么。雌激素受體調(diào)節(jié)劑的實例非限制性地包括他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY 117081、托瑞米芬、氟維斯群、2，2-二甲基丙酸4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]苯酯、4，4′-二羥基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基腙和SH646。
“雄激素受體調(diào)節(jié)劑”指的是可以干擾或抑制雄激素與受體結(jié)合的任何化合物，而不管其作用機理是什么。雄激素受體調(diào)節(jié)劑的實例包括非那雄胺和其它5α-還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑和醋酸阿比特龍。
“類視色素受體調(diào)節(jié)劑”指的是可以干擾或抑制類視色素與受體結(jié)合的任何化合物，而不管其作用機理是什么。該類類視色素受體調(diào)節(jié)劑的實例包括貝沙羅汀、維甲酸、13-順式-視黃酸、9-順式-視黃酸、α-二氟甲基鳥氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4′-羥基苯基)視黃酰胺(retinamide)和N-4-羧基苯基-視黃酰胺。
“細胞毒性劑”指的是主要通過直接作用于細胞功能或者抑制或干擾細胞減數(shù)分裂而導致細胞死亡的化合物，包括烷化劑、腫瘤壞死因子、嵌入劑、微管蛋白抑制劑和拓撲異構(gòu)酶抑制劑。細胞毒性劑的實例非限制性地包括替拉扎明(tirapazimine)、sertenef、惡病質(zhì)素、異環(huán)磷酰胺、他索納明、氯尼達明、卡鉑、六甲蜜胺、潑尼莫司汀、二溴衛(wèi)矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈達鉑、奧沙利鉑、替莫唑胺、heptaplatin、雌莫司汀、甲苯磺酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯銨、嘌嘧替派、洛鉑、沙鉑、甲基絲裂霉素、順鉑、依羅夫文、dexifosfamide、順式-胺二氯(2-甲基吡啶)鉑、芐基鳥嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反，反，反)二-mu-(己烷-1，6-二胺)-mu-[二胺鉑(II)]二[二胺(氯)鉑(II)]四氯化物、二吖丙啶基精胺、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羥基十一烷基)-3，7-二甲基黃嘌呤、佐柔比星、伊達比星、柔紅霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3′-脫氨基-3′-嗎啉子基-13-脫氧-10-羥基洋紅霉素、annamycin、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-脫甲氧基-3-脫氨基-3-吖丙啶基-4-甲基磺酰基柔紅霉素(見WO 00/50032)。
微管蛋白抑制劑的實例包括紫杉醇、硫酸長春地辛、3′，4′-二脫氫-4′-脫氧-8′-去甲長春堿、多西他賽(docetaxol)、根霉素、多拉司他汀、羥乙基磺酸米伏布林、auristatin、西馬多丁、RPR109881、BMS184476、長春氟寧、cryptophycin、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脫水長春堿、N，N-二甲基-L-纈氨酰基-L-纈氨?；?N-甲基-L-纈氨?；?L-脯氨酰基-L-脯氨酸-叔-丁酰胺、TDX258和BMS188797。
拓撲異構(gòu)酶抑制劑的一些實例有托泊替康、hycaptamine、伊立替康、盧比替康、6-乙氧基丙?；?3′，4′-O-外亞芐基教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′b，7]吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-異丙基氨基)乙基]-(20S)喜樹堿、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲基氨基-2′-脫氧依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羥基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羥基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氫呋喃并(3′，4′6，7)萘并(2，3-d)-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-6-酮、2，3-(亞甲二氧基)-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基苯并[c]菲啶、6，9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]異喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羥基-2-(2-羥基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻噸-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羥基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司納。
“抗增殖劑”包括反義RNA和DNA寡核苷酸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001以及抗代謝藥如依諾他濱、卡莫氟、替加氟、噴司他丁、脫氧氟尿苷、曲美沙特、氟達拉濱、卡培他濱、加洛他濱、阿糖胞苷ocfosfate、fosteabine sodium水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他濱、諾拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2′-脫氧-2′-亞甲基胞啶、2′-氟亞甲基-2′-脫氧胞啶、N-[5-(2，3-二氫苯并呋喃基)磺?；鵠-N′-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脫氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯?；鵠甘氨?；被鵠-L-甘油-B-L-吡喃甘露庚糖基]腺嘌呤、aplidine、ecteinascidin、曲沙他濱、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氫-3H-嘧啶并[5，4-b]-1，4-噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩?；?L-谷氨酸、氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉諾新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲?；?6-甲氧基-14-氧雜-1，11-二氮雜四環(huán)(7.4.1.0.0)十四碳-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、苦馬豆堿、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2′-氰基-2′-脫氧-N4-棕櫚?；?1-B-D-阿拉伯呋喃?；奏ず?-氨基吡啶-2-甲醛縮氨基硫脲。“抗增殖劑”還包括除在“血管生成抑制劑”下所列的那些生長因子外的生長因子的單克隆抗體，如曲妥單抗，以及腫瘤抑制基因，如p53，其可以通過重組病毒介導基因的轉(zhuǎn)移被傳遞(例如見US專利6,069,134)。
試驗該試驗是文獻中已知的并且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地進行(參見，例如，Dhanabal等人，Cancer Res.59189-197；Xin等人，J.Biol.Chem.2749116-9121；Sheu等人，Anticancer Res.184435-4441；Ausprunk等人，Dev.Biol.38237-248；Gimbrone等人，J.Natl.Cancer Inst.52413-427；Nicosia等人，In Vitro 18538-549)。
通常，如果對一種或多種激酶，優(yōu)選一種或多種Raf激酶有作用或有活性，則認為本發(fā)明的化合物是適宜的激酶調(diào)節(jié)劑，并且尤其是適宜的激酶抑制劑，其作用或活性優(yōu)選地是以IC50值的形式來測定的，其IC50值范圍為≤100μmol，優(yōu)選為≤10μmol，更優(yōu)選為≤3μmol，更優(yōu)選為≤1μmol并且最優(yōu)選位于毫微摩爾范圍內(nèi)。對于本發(fā)明的應用而言，尤其優(yōu)選上下文所定義的激酶抑制劑，其對一種或多種Raf激酶(優(yōu)選包含A-Raf、B-Raf和C-Raf-1或者由A-Raf、B-Raf和C-Raf-1組成，并且更優(yōu)選地包含C-Raf-1或者由C-Raf-1組成)有活性，其活性是用IC50值來測定的，其IC50值為≤0.5μmol并且尤其為≤0.1μmol。在許多情況中，其IC50值有利地位于給定范圍的下限，并且在一些情況中，十分希望其IC50值盡可能的小，但是，位于以上給定的上限和0.0001μmol、0.001μmol、0.01μmol或甚至高于0.1μmol的下限之間的IC50值通常足以顯示出所需的藥學活性。但是，所測量的活性可以隨著所選擇的試驗系統(tǒng)或試驗而有所不同。
或者，可以容易地在體外試驗，如體外增殖試驗或體外生長試驗中證明本發(fā)明化合物的有利的生物學活性。適宜的體外試驗在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，例如可得自這里所列舉的文獻和該文獻中所引用的參考資料，或者可以如下所述那樣來進行，或者可以用與其相似的方式來改進和/或進行。
作為體外生長試驗的一個實例，在標準的增殖試驗，例如在用于在塑料上進行的錨著依賴性生長和在軟瓊脂上進行的錨著依賴性生長的增殖試驗中，使用包含突變的K-Ras基因的人腫瘤細胞系，例如HCT116、DLD-1或MiaPaCa。人腫瘤細胞系可以通過商業(yè)途徑獲得，例如得自ATCC(Rockville，MD)，并且可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法來進行培養(yǎng)，例如在含有10％熱滅活的胎牛血清和200mM谷酰胺的RPMI中進行培養(yǎng)。細胞培養(yǎng)基、胎牛血清和添加劑可通過商業(yè)途徑獲得，例如可得自Invitrogen/Gibco/BRL(Karlsruhe，德國)和/或QRH Biosciences(Lenexa，KS)。在用于錨著依賴性生長的標準增殖性試驗中，將3×103個細胞接種到96孔組織培養(yǎng)板中并使之在例如37℃下在5％CO2恒溫箱中培養(yǎng)一整夜以使其附著?？梢杂门囵B(yǎng)基將化合物稀釋成一系列稀釋物并將其加入到96孔細胞培養(yǎng)物中。使細胞生長例如1至5天，通常在其生長期約一半的時間時、例如如果使細胞生長5天則在第3天向其中加入包含化合物的新鮮培養(yǎng)基?？梢杂矛F(xiàn)有技術(shù)中已知的方法來對其增殖情況進行監(jiān)測，如可以測量其代謝活性，例如用標準XTT比色測定(Boehringer，Mannheim)來進行測量，該測定用標準ELISA板讀數(shù)器在OD 490/560下進行測量，測量在用1μCu3H-胸腺嘧啶核苷培養(yǎng)8小時后摻入到DNA中的3H-胸腺嘧啶核苷(用細胞收集器將細胞收獲到玻璃纖維墊上并通過液體閃爍計數(shù)測定3H-胸腺嘧啶核苷的摻入量)，或者用染色技術(shù)，如結(jié)晶紫染色來進行測量。其它適宜的細胞測定系統(tǒng)是本領(lǐng)域已知的。
或者，對于錨著依賴性細胞生長而言，將細胞以1×103至3×103個細胞的數(shù)量(位于含有0.4％Seaplaque瓊脂糖的RPMI完全培養(yǎng)基中)涂覆到覆蓋著僅包含0.64％瓊脂的RPMI完全培養(yǎng)基的底層，例如將其涂覆到24-孔組織培養(yǎng)板中。向這些孔中加入完全培養(yǎng)基和化合物的系列稀釋物，并將其在例如37℃下在5％CO2恒溫箱中培養(yǎng)足夠的時間，例如培養(yǎng)10-14天，優(yōu)選重復加入包含藥物的新鮮培養(yǎng)基，一般以3-4天的時間間隔加料。對集落形成和總細胞群進行監(jiān)測，可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，例如用影像捕獲技術(shù)和影像分析軟件來對平均集落大小和集落數(shù)進行定量。影像捕獲技術(shù)和影像分析軟件如Image Pro Plus或者媒體Cybernetics。
上下文中的所有溫度都是以℃來表示的。在下面的實施例中，“常規(guī)后處理”指的是根據(jù)終產(chǎn)物的組成，如果需要的話，加入水，如果需要的話，將其pH調(diào)至2至10，用乙酸乙酯或二氯甲烷對該混合物進行萃取，進行相分離，將有機相用硫酸鈉干燥并對其進行蒸發(fā)，用硅膠柱色譜和/或通過結(jié)晶對該產(chǎn)物進行純化。Rf值是在硅膠上獲得的；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9∶1。
質(zhì)譜(MS)EI(電子轟擊電離)M+FAB(快原子轟擊)(M+H)+ESI(電噴射電離)(M+H)+APCI-MS(常壓化學電離-質(zhì)譜)(M+H)+實施例1N-甲基-4-{4-[5-(4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(6)的制備1.1高氯酸[2-(4-芐氧基苯基)-3-二甲基氨基亞丙烯基]二甲基銨(1)的合成 在保護性氣體氣氛下，將6g(4-芐氧基苯基)乙酸加入到6.7mL位于30mL二甲基甲酰胺中的磷酰氯(73.1mmol)中，并將該混合物在70℃下攪拌4小時。在冷卻后，除去溶劑，向殘余物中加入冰水，并向其中加入3.4g溶解于20mL水中的高氯酸鈉(24.4mmol)。將沉淀出來的固體濾出并用水對其進行洗滌。
收率9.9g(99％)1，黃色晶體。
1.2 4-(4-芐氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2)的合成 在保護性氣體氣氛下，將4.5g高氯酸[2-(4-芐氧基苯基)-3-二甲基氨基亞丙烯基]二甲基銨1加入到10mL 20％乙醇鈉的乙醇溶液(27.4mmol)和2.3g(16.4mmol)位于130mL乙醇中的甘氨酸乙酯鹽酸鹽的混合物中，并將該混合物在回流下加熱24小時。在冷卻后，除去溶劑，向殘余物中加入水，并用乙酸乙酯對產(chǎn)品進行萃取。將所合并的有機相用硫酸鈉干燥。過濾并通過蒸餾除去溶劑后得到所說的產(chǎn)物。
收率3.4g(91％)2，褐色晶體。
1.3 4-(4-羥基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(3)的合成 向4.5g(13.3mmol)位于90mL乙酸乙酯中的4-(4-芐氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯2中加入1g催化劑(5％披鈀活性碳)并用0.3l H2對該混合物進行氫化。除去溶劑并將該產(chǎn)物在50℃下減壓干燥1小時。
收率2.8g(91％)3，白色晶體。
1.4 4-[4-(2-甲基氨基甲?；?吡啶-4-基氧基)苯基]-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(4)的合成 將1.0g(4.3mmol)4-(4-羥基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯3和1.1g(6.5mmol)N-甲基-4-氯-吡啶-2-甲酰胺A充分混合并將其緩慢加熱至160℃。使其在160℃下加熱48小時后，使該反應混合物冷卻至恰好高于凝固點的溫度上，向其中加入乙酸乙酯，并將該混合物用2N氫氧化鈉溶液和水洗滌兩次。將有機相干燥并通過蒸餾除去溶劑后，得到褐色油狀物形式的粗品。將其用正相柱色譜純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯)。
收率0.7g(40％)4，黃色晶體。
1.5 4-[4-(2-甲基氨基甲?；拎?4-基氧基)苯基]-1H-吡咯-2-甲酸(5)的合成 將0.6g(1.56mmol)4-[4-(2-甲基氨基甲?；拎?4-基氧基)苯基]-1H-吡咯-2-甲酸乙酯4在5mL 2N氫氧化鈉溶液和20mL乙醇中在60℃下攪拌16小時。在通過蒸餾除去乙醇后，用濃鹽酸對該混合物進行中和并用乙酸乙酯對其進行萃取，將所合并的有機相用硫酸鈉干燥。在過濾和蒸發(fā)后，用甲醇對產(chǎn)物進行結(jié)晶。
收率0.46g(85％)5，黃色晶體。
1.6 N-甲基-4-{4-[5-(4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺(6)的合成 將100mg(0.3mmol)4-[4-(2-甲基氨基甲?；拎?4-基氧基)苯基]-1H-吡咯-2-甲酸5溶解于3mL二甲基甲酰胺中并向其中加入61mg(0.3mmol)5-氨基-2-氯三氟甲苯、57mg(0.3mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和45.3mg(0.3mmol)1-羥基苯并三唑水合物。將該混合物在室溫下攪拌48小時。向該反應混合物中加入水，并用乙酸乙酯對產(chǎn)物進行萃取。將所合并的有機相用硫酸鈉干燥。用正相柱色譜對該粗品進行純化(洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯)。
收率25mg(17％)6，黃色晶體HPLC保留時間tr[分鐘]3.64條件梯度3.5分鐘流速1.5mL/分鐘，80∶20至0∶100[H2O/乙腈]H2O或乙腈包含0.01％TFA柱Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6
類似地獲得下面的化合物N-甲基-4-{3-[5-(4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，tr 3.65；EI m/e 515；N-甲基-4-{4-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]-苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，tr 3.48；N-甲基-4-{4-[5-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，tr 3.54；N-甲基-4-{3-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，tr 3.49；EI m/e 461；N-甲基-4-{4-[5-(3-氯-6-甲氧基苯基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，tr 3.46；N-甲基-4-{3-[5-(3-氯-6-甲氧基苯基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，tr 3.47；EI m/e 477；N-甲基-4-{3-[5-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，tr 3.55；EI m/e 510；N-甲基-4-{3-[5-(2，5-二甲氧基-4-氯-苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，tr 3.46；EI m/e 507；N-甲基-4-{3-[5-(4-溴-3-三氟甲基苯基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，tr 3.70；EI m/e 559；N-甲基-4-{3-[5-(3-三氟甲基苯基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，tr 3.50；EI m/e 480；N-甲基-4-{3-[5-(4-叔-丁基-苯基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，tr 3.67；EI m/e 469；N-甲基-4-{3-[5-(3，4-二氯-苯基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，tr 3.63；EI m/e 481；N-甲基-4-{3-[5-(4-氯-3-甲基-6-甲氧基-苯基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，tr 3.63；EI m/e 491；
N-甲基-4-{3-[5-(2，4-二甲氧基-5-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，tr 3.69；EI m/e 540；N-甲基-4-{3-[5-(2-二甲基氨基-5-三氟甲基苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，tr 3.77；EI m/e 524；N-甲基-4-{3-[5-(2-(2-甲基氨基-乙氧基)-5-甲基苯基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，tr 2.65；EI m/e 500；N-甲基-4-{3-[5-(2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-甲基苯基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，tr 2.45；EI m/e 514；N-甲基-4-{3-[5-(2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-5-甲基苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，tr 2.34；EI m/e 527。
實施例2與實施例1類似地獲得下面的化合物N-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺 N-甲基-4-[4-({1-[4-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯-2-基]甲?；鶀氨基)苯氧基]吡啶-2-甲酰胺 N-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，N-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]-4-(4-苯氧基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，
N-甲基-4-[4-({1-[4-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-基]甲?；鶀氨基)苯氧基]吡啶-2-甲酰胺，N-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-4-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，N-(3-三氟甲基苯基)-4-(4-苯氧基-苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，N-(4-氯苯基)-4-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺，N-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-4-(4-甲基磺?；交?-1H-吡咯-2-甲酰胺，N-甲基-4-{4-[({1-[4-(4-甲基磺?；交?-1H-吡咯-2-基]甲?；鶀氨基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，N-3-(吡啶-4-基氧基)芐基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺。
下面的實施例涉及藥物實施例A注射小瓶用2N鹽酸將100g式I的活性成分和5g磷酸氫二鈉在3升雙蒸水中的溶液的pH調(diào)至6.5，將其無菌過濾，轉(zhuǎn)移到注射小瓶中，在無菌條件下冷凍干燥并在無菌條件下密封。每個注射小瓶包含5mg活性成分。
實施例B栓劑將20g式I的活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，傾倒到模具中并使其冷卻。每粒栓劑包含20mg活性成分。
實施例C溶液用1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨在940ml雙蒸水中制備溶液。將其pH調(diào)至6.8，將該溶液的體積調(diào)至1升并對其輻射滅菌。該溶液可以以滴眼劑的形式使用。
實施例D軟膏將500mg式I的活性成分與99.5g凡士林在無菌條件下進行混合。
實施例E片劑以使得各片劑包含10mg活性成分的常規(guī)方式將1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓成片劑。
實施例F包衣片與實施例E相似地壓制片劑，隨后，以常規(guī)方式用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、黃蓍膠和染料的包衣對其進行包衣。
實施例G膠囊以使得各膠囊包含20mg活性成分的常規(guī)方式將2kg式I的活性成分加入到硬明膠膠囊中。
實施例H安瓿劑將1kg式I的活性成分在60升雙蒸水中的溶液無菌過濾，將其轉(zhuǎn)移到安瓿中，在無菌條件下冷凍干燥并將其在無菌條件下密封。各安瓿包含10mg活性成分。
權(quán)利要求
1.式I的化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物， 其中Ar表示苯基、萘基、聯(lián)苯基或Het，它們均是未取代的或者被R1單-、二-、三-、四-或五-取代，X表示-O-、-S-、-(CH2)n-、-C(＝O)-、-CH(OH)-、-(CH2)nO-、-O(CH2)n-、-(CH2)nS-、-S(CH2)n-、-(CH2)nNH-、-NH(CH2)n-、-(CH2)nNA-、-NA(CH2)n-、-CHHal-或-C(Hal)2-，Y表示O、S、CH-NO2、C(CN)2或N-R4，Z表示-Ar、-Ar-X-Ar、-CH2-Ar或-CH2-Ar-X-Ar，Het表示具有1至4個N、O和/或S原子的單-或二環(huán)芳族雜環(huán)，R1表示A、Ar′、OR3、SR3、OAr′、SAr′、N(R3)2、NHAr′、Hal、NO2、CN、(CH2)mCOOR3、(CH2)mCON(R3)2、COR3、S(O)mA、S(O)mAr′、NHCOA、NHCOAr′、NHSO2A、NHSO2Ar′、SO2N(R3)2、-O-(CH2)p-NH2、-O-(CH2)p-NHA、-O-(CH2)p-NA2、-NH-(CH2)p-NH2、-NH-(CH2)p-NHA、-NH-(CH2)p-NA2、-NA-(CH2)p-NH2、-NA-(CH2)p-NHA、-NA-(CH2)p-NA2、-O-(CH2)n-Het1或Het1，R3表示H、A或-(CH2)nAr′，R4表示H、CN、OH、A、(CH2)mAr′、COR3、COAr′、S(O)mA或S(O)mAr′，Ar′表示未被取代或者被A、Ph、OH、OA、SH、SA、OPh、SPh、NH2、NHA、NA2、NHPh、Hal、NO2、CN、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOA、(CH2)mCONH2、(CH2)mCONHA、CHO、COA、S(O)mA、S(O)mPh、NHCOA、NHCOPh、NHSO2A、NHSO2Ph或SO2NH2所單-、二-、三-、四-或五取代的苯基，Ph表示未被取代或者被A、Hal、CN、COOR、COOH、NH2、NO2、OH或OA單-、二-或三取代的苯基，Het1表示具有1至4個N、O和/或S原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，其可以是未取代的或者被Hal、A、OA、CN、(CH2)nOH、(CH2)nHal、NH2、＝NH、＝N-OH、＝N-OA和/或羰基氧(＝O)單-、二-或三取代，A表示具有1至10個C原子的烷基，其中，1-7個H原子可以被F和/或氯代替，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2或3，m表示0、1或2，p表示1、2、3或4。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中X表示O或-(CH2)n-。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Ar表示Het或者苯基，它們均是未取代的或者被R1所單-、二-、三-、四-或五取代。
4.如權(quán)利要求1-3中一項或多項所述的化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中R1表示A、OH、OA、NH2、NHA、NA2、Hal、(CH2)mCONH2、(CH2)mCONHA、(CH2)mCONA2、-O-(CH2)p-NH2、-O-(CH2)p-NHA、-O-(CH2)p-NA2、-NH-(CH2)p-NH2、-NH-(CH2)p-NHA、-NH-(CH2)p-NA2、-NA-(CH2)p-NH2、-NA-(CH2)p-NHA、-NA-(CH2)p-NA2、-O-(CH2)n-Het1或Het1。
5.如權(quán)利要求1-4中一項或多項所述的化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Het表示具有1至3個N、O和/或S原子的單環(huán)芳族雜環(huán)。
6.如權(quán)利要求1-5中一項或多項所述的化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Y表示O。
7.如權(quán)利要求1-6中一項或多項所述的化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Z表示-Ar。
8.如權(quán)利要求1-7中一項或多項所述的化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Z表示未被取代或者被A、OH、OA、NH2、NHA、NA2、-O-(CH2)p-NH2、-O-(CH2)p-NHA、-O-(CH2)p-NA2、-NH-(CH2)p-NH2、-NH-(CH2)p-NHA、-NH-(CH2)p-NA2、-NA-(CH2)p-NH2、-NA-(CH2)p-NHA、-NA-(CH2)p-NA2、-O-(CH2)n-Het1或Het1或Hal單-、二-、三-、四-或五取代的苯基。
9.如權(quán)利要求1-8中一項或多項所述的化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中X表示O，Ar表示Het或苯基，它們均是未取代的或者被R1單-、二-、三-、四-或五取代，R1表示A、OH、OA、NH2、NHA、NA2、Hal、-O-(CH2)p-NH2、-O-(CH2)p-NHA、-O-(CH2)p-NA2、-NH-(CH2)p-NH2、-NH-(CH2)p-NHA、-NH-(CH2)p-NA2、-NA-(CH2)p-NH2、-NA-(CH2)p-NHA、-NA-(CH2)p-NA2、(CH2)mCONH2、(CH2)mCONHA、(CH2)mCONA2、-O-(CH2)n-Het1或Het1，Het表示具有1至3個N、O和/或S原子的單環(huán)芳族雜環(huán)，Het1表示具有1至2個N和/或O原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，其可以是未取代的或者被A或(CH2)nOH單取代，Y表示O，Z表示-Ar，A表示具有1至10個C原子的烷基，其中1-7個H原子可以被F和/或氯代替，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、1或2，p表示1、2、3或4。
10.如權(quán)利要求1-9中一項或多項所述的化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中X表示O，Ar表示未被取代或者被R1單-、二-或三取代的Het，R1表示(CH2)mCONH2、(CH2)mCONHA或(CH2)mCONA2，Het表示呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基，Het1表示具有1至2個N和/或O原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，其可以是未取代的或者被A或(CH2)nOH所單取代，Y表示O，Z表示未被取代或者被A、OH、OA、NH2、NHA、NA2、-O-(CH2)p-NH2、-O-(CH2)p-NHA、-O-(CH2)p-NA2、-NH-(CH2)p-NH2、-NH-(CH2)p-NHA、-NH-(CH2)p-NA2、-NA-(CH2)p-NH2、-NA-(CH2)p-NHA、-NA-(CH2)p-NA2、-O-(CH2)n-Het1或Het1或Hal單-、二-、三-、四-或五取代的苯基，A表示具有1至10個C原子的烷基，其中1-7個H原子可以被F和/或氯代替，Hal表示F、Cl、Br或I，m表示0、1或2，p表示1、2、3或4。
11.如權(quán)利要求1-10中一項或多項所述的化合物以及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中Ar表示苯基、萘基、聯(lián)苯基或Het，它們均是未取代的或者被R1單-、二-、三-、四-或五取代，X表示-O-或-(CH2)n-，Y表示O，Z表示未被取代或者被R1單-、二-、三-、四-或五取代的苯基；-亞苯基-X-Ar；-CH2-Ar或-CH2-亞苯基-X-Ar，Het表示具有1至3個N、O和/或S原子的單環(huán)芳族雜環(huán)，Het1表示具有1至2個N和/或O原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，其可以是未取代的或者被A或(CH2)nOH所取代，R1表示A、OH、OA、NH2、NHA、NA2、Hal、(CH2)mCONH2、(CH2)mCONHA、(CH2)mCONA2、S(O)mA、-O-(CH2)p-NH2、-O-(CH2)p-NHA、-O-(CH2)p-NA2、-NH-(CH2)p-NH2、-NH-(CH2)p-NHA、-NH-(CH2)p-NA2、-NA-(CH2)p-NH2、-NA-(CH2)p-NHA、-NA-(CH2)p-NA2、-O-(CH2)n-Het1或者Het1，A表示具有1至10個C原子的烷基，其中1-7個H原子可以被F和/或氯代替，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2或3，m表示0、1或2，p表示1、2、3或4。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自N-甲基-4-{4-[5-(4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，N-甲基-4-{3-[5-(4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，N-甲基-4-{4-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，N-甲基-4-{4-[5-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，N-甲基-4-{3-[5-(3-氯-4-甲基苯基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，N-甲基-4-{4-[5-(3-氯-6-甲氧基苯基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，N-甲基-4-{3-[5-(3-氯-6-甲氧基苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-3-基]-苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，N-甲基-4-{3-[5-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，N-甲基-4-{3-[5-(2，5-二甲氧基-4-氯-苯基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，N-甲基-4-{3-[5-(4-溴-3-三氟甲基苯基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，N-甲基-4-{3-[5-(3-三氟甲基苯基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，N-甲基-4-{3-[5-(4-叔-丁基-苯基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，N-甲基-4-{3-[5-(3，4-二氯苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，N-甲基-4-{3-[5-(4-氯-3-甲基-6-甲氧基苯基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，N-甲基-4-{3-[5-(2，4-二甲氧基-5-三氟甲氧基苯基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，N-甲基-4-{3-[5-(2-二甲基氨基-5-三氟甲基苯基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，N-甲基-4-{3-[5-(2-(2-甲基氨基-乙氧基)-5-甲基苯基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，N-甲基-4-{3-[5-(2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-甲基苯基-氨基甲酰基)-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，N-甲基-4-{3-[5-(2-[(2-二甲基氨基乙基)甲基氨基]-5-甲基苯基氨基甲?；?-1H-吡咯-3-基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，以及其可藥用的衍生物、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
13.制備如權(quán)利要求1-10所述的式I的化合物以及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物的方法，其特征在于a)對于其中Y表示O的式I化合物的制備而言，將式II的化合物 其中X和Ar具有權(quán)利要求1中所示的含義，L表示Cl、Br、I或游離或反應性功能基修飾的OH基團，與式III的化合物進行反應，Z-NH2III其中Z具有權(quán)利要求1中所示的含義，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化成一種鹽。
14.包含至少一種如權(quán)利要求1所述的式I的化合物和/或其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物并任選地包含賦形劑和/或助劑的藥物。
15.權(quán)利要求1所述的化合物及其可藥用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物用于制備治療其中激酶信號轉(zhuǎn)導的抑制、調(diào)節(jié)和/或調(diào)控起作用的疾病的藥物的應用。
16.如權(quán)利要求15所述的應用，其涉及Raf激酶。
17.式I的化合物的如權(quán)利要求15或16所述的應用，其用于制備治療由Raf激酶造成、介導和/或傳播的疾病的藥物。
18.如權(quán)利要求17所述的應用，其中所說的Raf激酶選自A-Raf、B-Raf和Raf-1。
19.如權(quán)利要求18所述的應用，其中所說的疾病選自過度增殖和非過度增殖性疾病。
20.如權(quán)利要求17或19所述的應用，其中所說的疾病是癌癥。
21.如權(quán)利要求17或19所述的應用，其中所說的疾病是非癌性的。
22.如權(quán)利要求17、19或21所述的應用，其中所說的非癌性疾病選自牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、炎癥、子宮內(nèi)膜異位、瘢痕形成、幽門螺旋桿菌感染、A型流感、良性前列腺增生、免疫性疾病、自身免疫性疾病和免疫缺陷病。
23.如權(quán)利要求17、19或20所述的應用，其中所說的疾病選自黑素瘤、腦癌、肺癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、結(jié)腸直腸癌、乳癌、頭癌、頸癌、食管癌、婦科癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、慢性白血病和急性白血病。
24.如權(quán)利要求15-18中任一項所述的應用，其中所說的疾病選自關(guān)節(jié)炎、再狹窄；纖維變性病癥；腎小球膜細胞增生性病癥、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、血栓形成性微血管病綜合征、器官移植排斥、腎小球病、代謝病癥、炎癥、實體瘤、風濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病性神經(jīng)病和神經(jīng)變性疾病。
25.如權(quán)利要求15-18中任一項所述的應用，其中所說的疾病選自類風濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、炎性腸疾病、纖維變性、動脈粥樣硬化、再狹窄、血管疾病、心血管疾病、炎癥、腎疾病和血管生成病癥。
26.式I-1的中間體化合物以及其溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物， 其中Ar表示苯基、萘基、聯(lián)苯基或Het，它們均是未取代的或者被R1單-、二-、三-、四-或五取代，X表示-O-、-S-、-(CH2)n-、-C(＝O)-、-CH(OH)-、-(CH2)nO-、-O(CH2)n-、-(CH2)nS-、-S(CH2)n-、-(CH2)nNH-、-NH(CH2)n-、-(CH2)nNA-、-NA(CH2)n-、-CHHal-或-C(Hal)2-，R表示H或A，Het表示具有1至4個N、O和/或S原子的單-或二環(huán)芳族雜環(huán)，R1表示A、Ar′、OR3、SR3、OAr′、SAr′、N(R3)2、NHAr′、Hal、NO2、CN、(CH2)mCOOR3、(CH2)mCON(R3)2、COR3、S(O)mA、S(O)mAr′、NHCOA、NHCOAr′、NHSO2A、NHSO2Ar′或SO2N(R3)2，R3表示H、A或-(CH2)nAr′-，Ar′表示未被取代或者被A、Ph、OH、OA、SH、SA、OPh、SPh、NH2、NHA、NA2、NHPh、Hal、NO2、CN、(CH2)mCOOH、(CH2)mCOOA、(CH2)mCONH2、(CH2)mCONHA、CHO、COA、S(O)mA、S(O)mPh、NHCOA、NHCOPh、NHSO2A、NHSO2Ph或SO2NH2所單-、二-、三-、四-或五取代的苯基，Ph表示未被取代或者被A、Hal、CN、COOR、COOH、NH2、NO2、OH或OA單-、二-或三-取代的苯基，A表示具有1至10個C原子的烷基，其中1-7個H原子可以被F和/或氯代替，Hal表示F、Cl、Br或I，n表示0、1、2或3，m表示0、1或2。
27.如權(quán)利要求26所述的中間體化合物以及其溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，其中X表示O，Ar表示未被取代或者被R1單-、二-或三取代的Het，R表示H或者A，R1表示(CH2)mCONH2、(CH2)mCONHA或者(CH2)mCONA2，Het表示具有1至3個N、O和/或S原子的單環(huán)芳族雜環(huán)。
全文摘要
其中X、Y、Z和Ar具有權(quán)利要求1所示含義的式(I)的化合物是Raf激酶的抑制劑并且可用于治療腫瘤。
文檔編號C07D207/32GK1882571SQ200480034345
公開日2006年12月20日 申請日期2004年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月19日
發(fā)明者D·芬森格, H·P·布赫施塔勒, L·布格多夫, M·韋森爾, C·阿門特, M·格雷爾, C·西倫貝格, F·岑克 申請人:默克專利有限公司