專(zhuān)利名稱：多取代的β－單氟代吡咯類(lèi)化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類(lèi)多取代的β-單氟代吡咯類(lèi)化合物，以及該類(lèi)化合物的一種新型、簡(jiǎn)便、高效的制備方法。該方法是在金屬催化下，由易得原料出發(fā)，三步反應(yīng)合成具有各種取代基團(tuán)β-單氟代吡咯類(lèi)化合物的方法。本發(fā)明的化合物具有一些潛在的生理活性，為藥物前體的篩選提供了一種極為有效的合成方法。
背景技術(shù)：
吡咯環(huán)是有機(jī)分子最重要的的基本結(jié)構(gòu)單元之一(Johes，R.A.；Bean，G.P.The Chemistry of Pyrroles Academic Press，London，1977.Schofield，K.Hetero-Aromatic Nitrogen Compounds，Pyrrole and Pyridines.Butterworths，London，1967)。吡咯環(huán)不僅可以參與多種化學(xué)反應(yīng)，其結(jié)構(gòu)還廣泛存在于各種天然產(chǎn)物(Sundberg，R.J.In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II；Katritzky，A.R.，Rees，C.W.，Scriven，E.F.V.，Eds.；Pergamon PressOxford，New York，Toronto，Sydney，Peris，F(xiàn)rankfurt，1996；Vol.2，pp119.Fürstner，A.Synlett 1999，1523)、合成藥物(Gribble，G.W.In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II；Katritzky，A.R.，Rees，C.W.，Scriven，E.F.V.，Eds.；Pergamon PressOxford，New York，Toronto，Sydney，Peris，F(xiàn)rankfurt，1996；Vol.2，pp207)、生理活性分子，如抗生素和生物堿中(Katritzky，A.R.；Rees，C.In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II；Bird，C.W.；Cheeseman，G.W.H.，Eds.；Pergamon PressOxford；1996；Vol.2，pp370)。聚吡咯還可用作導(dǎo)電材料(MacDiarmid，A.G.Synth.Met.1997，84，27-34)。其中1，2，4，5-四取代吡咯由于表現(xiàn)出突出的生理活性，如抗菌性，抗病毒性，抗炎性，抗氧化性等多種生理活性而倍受矚目(Braun，R.U.；Zeitier，K.；Müller，T.J.J.Org.Lett.2001，3(21)，3297-3300)。
近來(lái)研究表明在具有生理活性的分子的關(guān)鍵部位引入氟原子，往往可以改變并顯著增強(qiáng)其生理活性，特別可以增強(qiáng)藥物的治療效果和藥理活性(Kirk，K.L.InBiochemistry of the Elements Series；Frieden，E.，Ed.；Plenum PressNew York，1991；Vol.9B.)。所以氟代吡咯引起了化學(xué)家和藥物學(xué)家的廣泛興趣。氟代吡咯還常被用于合成聚吡咯，和在農(nóng)業(yè)和醫(yī)藥方面有潛在用途的化合物(HandbookofConducting Polymers，Skotheim，T.A.，Ed.；Mercel Dekker，New York，1986.Audebert，P.；Bidan，G.Synth.Met.1986，15，89-22.Ofer，D.；Crooks，R.M.；Wrighton.，M.S.J.Am.Chem.Soc.1990，112，7869-7879.Ho-Hoang，A.；Favche，F(xiàn).；Lemaire，M.New J.Chem.1992，16，1017-1018)。例如由氟代吡咯衍生的卟啉被設(shè)計(jì)用作對(duì)癌癥的診斷和光療試劑(Ando，A.；Shinada，T.；Kinishita，S.；Arimura，N.；Koyama，M.；Nagai，T.；Miki，T.；Kumadaski，I.；Sato，H.Chem.Pharm.Bull.1990，38，2175-2178)。
β-氟代吡咯類(lèi)化合物的合成有三種常用的方法。第一種是Schiemann反應(yīng)，即在光照作用下四氟化硼吡咯β-重氮鹽的反應(yīng)以17％的產(chǎn)率得到β-氟代吡咯(Onda，H.；Toi，H.；Aoyama，Y.；Ogoshi，H.Tetrahedron Lett.1985，26，4221-4224)。反應(yīng)式如下 第二種是由α，α-二氟-γ-(拉電子基團(tuán))-取代酮類(lèi)化合物在氨水作用下首先環(huán)化得到二氫吡咯化合物，然后用氫氧化鉀水溶液處理得到β-單氟代吡咯化合物。(Qiu，Z.M.；Burton，D.J.Tetrahedron Lett.1994，35(25)，4319-4322)。反應(yīng)式如下 第三種是通過(guò)N-叔丁基-2-烷氧羰基氮雜環(huán)丙烷與氯三氟乙烯在加熱條件下得到[2+3]環(huán)加成產(chǎn)物。用堿甲醇鈉處理環(huán)加成產(chǎn)物得到3，4-二氟代吡咯化合物。(Leroy，J.；Wakselman，C.Tetrahedron Lett.1994，35，8605-8608)。反應(yīng)式如下 非常明顯以上三種方法各有其不足和局限性。1.第一種方法產(chǎn)率很低，只有17％；2.第二種方法中環(huán)化前體難于制備，且用到強(qiáng)堿氫氧化鉀水溶液，對(duì)取代基有較大的限制；3.第三種方法需在密閉反應(yīng)器中200℃加熱，操作危險(xiǎn)性高，且氮雜環(huán)丙烷的制備難度較高。從上述方法來(lái)看，直接氟化一般條件苛刻，產(chǎn)率低，且對(duì)環(huán)上取代基有較大限制，而合適的含氟前體制備方法又比較少。所以對(duì)于多取代β-氟代吡咯的合成仍缺少有效的方法。因此非常有必要發(fā)展一種高效的、中性的、溫和的合成多取代β-氟代吡咯的方法。
金屬卡賓的分子內(nèi)N-H鍵插入反應(yīng)，是構(gòu)建含氮雜環(huán)的有效方法(ModernCatalytic Methods for Organic Synthesis with Diazo Compounds Doyle，M.P.；McKervey，M.A.；Ye，T.Eds.John Wiley & Sons，Inc.New York，1997.pp436)?？梢苑奖愕睾铣晌逶s環(huán)，六元氮雜環(huán)，氮雜環(huán)丁酮，以及與β-內(nèi)酰胺相連的稠環(huán)體系。由于此類(lèi)反應(yīng)選擇性好，產(chǎn)率高，現(xiàn)已被應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。如Merck公司在抗生素(+)-Thienamycin的工業(yè)合成中，就以Rh2(OAc)4催化的α-重氮-β-酮酸酯所產(chǎn)生的金屬卡賓對(duì)分子內(nèi)的酰胺N-H鍵的插入反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟(Heck，J.V.；Christensen，B.G.Tetrahedron Lett.1981，22，5027-5030)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一類(lèi)多取代的β-單氟代吡咯類(lèi)化合物。
本發(fā)明另一目的是提供該類(lèi)吡咯類(lèi)化合物的合成方法。在本發(fā)明中實(shí)現(xiàn)了由Rh(II)催化的γ，γ-二氟代-α-重氮-β-酮酸酯選擇性地分子內(nèi)N-H鍵插入反應(yīng)為關(guān)鍵步驟高產(chǎn)率地制備了一系列多取代的β-氟代吡咯類(lèi)化合物。
本發(fā)明提供一類(lèi)具有以下結(jié)構(gòu)式的多取代的β-單氟代吡咯類(lèi)化合物 其中R1或R2＝C1-5的烷基，α-或β-萘基，2-呋喃基，芐基(-CH2Ph)，取代或未取代的苯基ZAr-，Z＝H、C1-4的烷基、X或W。Y＝OR，NRR′。
以上所述的取代基中，X是鹵素，如F、Cl、Br、I；W是OR、NH2、NHCOR、NHR、NRR′或NO2。R或R′是C1-4的烷基，R和R′可以是相同或不相同的。
本發(fā)明另一目的是提供該類(lèi)吡咯類(lèi)化合物的合成方法。
本發(fā)明的方法中典型的反應(yīng)式如下 本發(fā)明的上述多取代的β-單氟代吡咯類(lèi)化合物可以通過(guò)下述方法制備在有機(jī)溶劑中和0℃-30℃下，亞胺R2CH＝NHR1、XCF2COCH2COY、鋅粉和CuX，其摩爾比分別為1～1.1∶1～1.1∶2.0-3.0∶0.3-1.0，推薦比例為1.1∶1.0∶2.0∶0.3，反應(yīng)2-48小時(shí)。反應(yīng)后用飽和氯化銨水溶液酸化，過(guò)濾除去過(guò)量的金屬及金屬鹽，經(jīng)乙酸乙酯萃取，水洗、干燥、蒸發(fā)后，再經(jīng)重結(jié)晶或柱層析純化得到α，α-二氟代酮類(lèi)化合物R2CH(NHR1)CF2COCH2COY。反應(yīng)時(shí)可加入一定量的分子篩，以提高產(chǎn)率，如4分子篩。XCF2COCH2COY和分子篩的比例為1毫摩爾比0-1克，推薦比例為1毫摩爾比0.1-1克。其中R1、R2、Y如前所述；X是鹵素。
在有機(jī)溶劑中和0℃-30℃下，分子式為R2CH(NHR1)CF2COCH2COY的α，α-二氟代酮類(lèi)化合物、取代或不取代的苯或萘磺酰疊氮Z-ArSO2N3和堿反應(yīng)，其摩爾比分別為1.0∶0.8-1.2∶0.8-3.0，更多的堿對(duì)反應(yīng)也沒(méi)有影響。反應(yīng)1-6小時(shí)。反應(yīng)經(jīng)過(guò)濾、重結(jié)晶或柱層析純化可得到α-重氮羰基化合物R2CH(NHR1)CF2COC(N2)COY。其中R1、R2、Y如前所述；X是鹵素；Z是H、OR、NH2、NHR、NRR′、NO2，、NHCOR、NCOOR；R或R′如前所述，所述的堿是氮原子上含有孤對(duì)電子的有機(jī)胺化合物或一價(jià)金屬無(wú)機(jī)堿。所述的氮原子上含有孤對(duì)電子的有機(jī)胺化合物是芐基十二烷基胺、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、聯(lián)二吡啶、1，8-二氮雜環(huán)[4.3.0]-5-壬烯(DBU)，4-(N，N-二甲基)-吡啶或1，4-二氮雜環(huán)[2.2.2]辛烷等，所述的一價(jià)金屬無(wú)機(jī)堿可以是一價(jià)金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽，如碳酸鉀(K2CO3)、碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸銫(Cs2CO3)、碳酸氫鉀(KHCO3)、碳酸氫鈉(NaHCO3)等。
在有機(jī)溶劑中和80℃-110℃下，分子式為R2CH(NHR1)CF2COC(N2)COY的α-重氮羰基化合物與有機(jī)銠催化劑反應(yīng)8-16小時(shí)生成多取代的β-單氟代吡咯類(lèi)化合物。α-重氮羰基化合物與有機(jī)銠催化劑的摩爾比為1.0∶0.001-0.1，推薦比例為1.0∶0.002-0.005。過(guò)濾除去銠催化劑，蒸發(fā)除去溶劑，重結(jié)晶可以得到多取代的β-單氟代吡咯類(lèi)化合物。其中R1、R2、Y如前所述；所用催化劑是醋酸銠Rh2(OAc)4，正丁酸銠Rh2(OOCC3H7)4，叔丁酸銠Rh2(OOC(CH3)3)4，己酸銠Rh2(OOCC5H11)4，三氟醋酸銠Rh2(OOCCF3)4，全氟丁酸銠Rh2(OOCC3F7)4等。
本發(fā)明中所用的有機(jī)溶劑可以是四氫呋喃、乙醚、石油醚、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、二甲基亞砜、二氯甲烷或氯仿等。α-重氮羰基化合物與催化劑反應(yīng)時(shí)有機(jī)溶劑推薦為甲苯或二甲苯。
上述反應(yīng)視底物的不同而反應(yīng)時(shí)間略有差別，結(jié)果可以較好的產(chǎn)率生成相應(yīng)的多取代的β-單氟代吡咯類(lèi)化合物，三步總產(chǎn)率為67-82％，視底物的不同而反應(yīng)產(chǎn)率略有差別。
本發(fā)明方法反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)率較高。在加成反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)鋅和鹵化亞銅等常用的金屬和催化劑經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的處理也起到很好的效果。并且銠催化劑可以回收，重復(fù)利用，適于工業(yè)化生產(chǎn)。該反應(yīng)原料易得而且具有極為廣泛的可變種類(lèi)，所以該反應(yīng)可以在短時(shí)間內(nèi)合成大量的含有不同取代基團(tuán)的脒類(lèi)化合物。
具體實(shí)施例方式
通過(guò)下述實(shí)施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例14，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-苯胺基-戊酸乙酯的合成。 將活化鋅粉(0.131g，2.0mmol)和CuCl(0.030g，0.3mmol)在四氫呋喃(2mL)中室溫下攪拌0.5小時(shí)。然后在0℃滴加4-溴-4，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯(0.245g，1.0mmol)和N-苯基苯甲醛亞胺(0.199g，1.1mmol)的四氫呋喃溶液(1mL)，滴加完畢后升至30℃反應(yīng)2.5小時(shí)，TLC和氟譜顯示反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨溶液(5mL)，抽濾除去過(guò)量鋅粉，固體用乙酸乙酯洗兩次(5mL×2)。分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有機(jī)層，依次用水洗(15mL)，飽和食鹽水洗(25mL)，無(wú)水硫酸鈉干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，然后柱層析分離。以石油醚和乙酸乙酯(3∶1/V∶V)為淋洗劑得到加成產(chǎn)物4，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-苯胺基-戊酸乙酯(0.295g，0.85mmol)，產(chǎn)率85.0％。淺黃色固體，熔點(diǎn)74-75℃.1H NMR(CDCl3)δ＝12.20(s，O-H，0.54H)，6.63-7.45(m，10H)，5.48(s，0.54H)，5.08-5.20(m，1H，5-H)，4.50(s，1H，N-H)，4.22(q，2H，J＝7.1Hz)，3.59(s，0.92H)，1.30(t，3H，J＝7.1Hz).19F NMR(CDCl3)δ＝-107.5(dd，2JF-F＝264.0Hz，3JH-F＝7.9Hz，0.46F)，-120.0(dd，2JF-F＝264.0Hz，3JH-F＝19.5Hz，0.46F)，-110.3(dd，2JF-F＝259.0Hz，3JH-F＝9.1Hz，0.54F)，-119.0(dd，2JF-F＝259.0Hz，3JH-F＝15.0Hz，0.54F).IR(neat)cm-1ν＝3383，1765，1707，1663，1372-1118.m/z(EI)347(M+，5)，227(M+-HOEt，14)，182(Ph(PhNH)CH+，100).HRMS計(jì)算值C19H19NF2O3347.13330.實(shí)測(cè)值347.13283.
實(shí)施例24，4-二氟-3-氧代-5-(2-呋喃基)-5-苯胺基-戊酸乙酯的合成.
將活化鋅粉(0.131g，2.0mmol)和CuCl(0.030g，0.3mmol)在四氫呋喃(2mL)中室溫下攪拌0.5小時(shí)。然后在0℃滴加4-溴-4，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯(0.245g，1.0mmol)和N-苯基呋喃醛亞胺(0.188g，1.1mmol)的四氫呋喃溶液(1mL)，滴加完畢后升至30℃反應(yīng)6小時(shí)，TLC和氟譜顯示反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨溶液(5mL)，抽濾除去過(guò)量鋅粉，固體用乙酸乙酯洗兩次(5mL×2)。分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有機(jī)層，依次用水洗(15mL)，飽和食鹽水洗(25mL)，無(wú)水硫酸鈉干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，然后柱層析分離。以石油醚和乙酸乙酯(V∶V，8∶1到3∶1)為淋洗劑得到加成產(chǎn)物4，4-二氟-3-氧代-5-(2-呋喃基)-5-苯胺基-戊酸乙酯(0.253g，0.75mmol)，產(chǎn)率75.0％。淺黃色液體。1H NMR(CDCl3)δ＝12.10(s，O-H，0.52H)，7.40-7.42(m，1H)，7.15-7.25(m，2H)，6.71-6.85(m，3H)，6.33-6.37(m，2H)，5.55(s，0.52)，5.20-5.32(m，1H)，4.14-4.30(m，2H)，3.77(s，0.96H)，1.23 and 1.30(t，3H，J＝7.1Hz).19F NMR(CDCl3)δ＝-108.0(dd，2JF-F＝263.3Hz，3JH-F＝7.8Hz，0.48F)，-119.6(dd，2JF-F＝263.3Hz，3JH-F＝18.5Hz，0.48F)，-112.9(d，2JF-F＝257.2Hz，0.52F)，-127.6(dd，2JF-F＝257.2Hz，3JH-F＝24.4Hz，0.52F).IR(neat)cm-1ν＝3383，1755，1371-1144.m/z(EI)337(M+，4.31)，392(M+-OEt，0.75)，222(M+-COCH2CO2Et，0.64)，172(M+-CF2COCH2CO2Et，100.00).HRMS計(jì)算值C17H17NF2O4337.11223.實(shí)測(cè)值337.11240.
實(shí)施例34，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-芐胺基-戊酸乙酯的合成. 將活化鋅粉(0.131g，2.0mmol)和CuCl(0.030g，0.3mmol)在四氫呋喃(2mL)中室溫下攪拌0.5小時(shí)。然后在0℃滴加4-溴-4，4-二氟-3-氧代-丁酸乙酯(0.245g，1.0mmol)和N-芐基-苯甲醛亞胺(0.215g，1.1mmol)的四氫呋喃溶液(1mL)，滴加完畢后升至30℃反應(yīng)6小時(shí)，TLC和氟譜顯示反應(yīng)結(jié)束。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨溶液(5mL)，抽濾除去過(guò)量鋅粉，固體用乙酸乙酯洗兩次(5mL×2)。分出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有機(jī)層，依次用水洗(15mL)，飽和食鹽水洗(25mL)，無(wú)水硫酸鈉干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，然后柱層析分離。以石油醚和乙酸乙酯(V∶V，12∶1到5∶1)為淋洗劑得到加成產(chǎn)物4，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-芐胺基-戊酸乙酯(0.245g，0.68mmol)，產(chǎn)率68.0％。淺黃色液體。1H NMR(CDCl3)δ＝11.95(s，0.37H，O-H)，7.14-7.39(m，10H)，5.37(s，0.37H)，4.13-4.22(m，3H，OCH2CH3and H-5)，3.64(s，1.26H)，3.45-3.71(m，2H)，1.96(br，1H，N-H)，1.23 and 1.25(t，3H，J＝7.2Hz).19F NMR(CDCl3)δ＝-107.0(dd，2JF-F＝257.5Hz，3JH-F＝5.4Hz，0.63F)and δ-124.2(dd，2JF-F＝257.5Hz，3JH-F＝24.3Hz，0.63F)，-111.0(dd，2JF-F＝259.4Hz，3JH-F＝11.8Hz，0.37F)，-119.4(dd，2JF-F＝259.4Hz，3JH-F＝17.8Hz，0.37F).IR(neat)cm-1ν＝3338，1755，1733，1664，1369-1099.m/z(EI)362(M+H，1.21)，316(M+-OEt，2.50)，274(M+-CH2CO2Et，0.50)，196(M+-CF2COCH2CO2Et，100.00).HRMS計(jì)算值C20H21NF2O3316.12193.實(shí)測(cè)值316.11842.
實(shí)施例44，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-苯胺基-2-重氮-戊酸乙酯的合成 4，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-苯胺基-戊酸乙酯(0.240g，0.69mmol)和對(duì)甲苯磺酰疊氮(0.134g，0.69mmol)溶于甲苯(5mL)。然后冰浴條件下慢慢滴加三乙胺(0.1mL，0.69mmol)。滴加完畢，升至室溫反應(yīng)4小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全，加入10毫升30-60℃石油醚，攪拌10分鐘。抽濾除去對(duì)甲苯磺酰胺固體，固體用石油醚和乙酸乙酯(6∶1/V∶V)洗兩次(5mL×2)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，然后柱層析分離。以石油醚和乙酸乙酯(6∶1/V∶V)為淋洗劑得重氮轉(zhuǎn)移產(chǎn)物4，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-苯胺基-2-重氮-戊酸乙酯(0.227g，0.61mmol)，產(chǎn)率88.0％。白色固體，熔點(diǎn)128-130℃1H NMR(CDCl3)δ＝1.31(3H，t，J 7.2Hz)，4.33(2H，q，J 7.2Hz)，4.72(NH，d，J7.8Hz)，5.49(1H，d，d，2JF-H20.4Hz，2JF-H7.8Hz)，6.39-7.67(10H，m).19F NMR(CDCl3)δ＝-103.3(d，2JF-F259.4Hz，1F)，-115.6(d，2JF-F259.4Hz，2JF-H20.4Hz，1F).MS(m/z％)373(M+，3.40)，325(M+H-CO2Et，12.13)，307(M+-HOEt-HF，4.56)，279(M+-1-CO2Et-HF，22.78)，253(M+-C6H5NH+-N2，12.68)，182(M+-CF2COC(N2)CO2Et，100)，77(C6H5+，48.17).IR(KBr)ν＝3342(NH，s)，2162(N≡N，s)，1720(CO2Et，s)，1648(C＝O，s)，1122-1373(vs，C-F).元素分析，計(jì)算值C，61.13；N，11.36；H，4.56％.實(shí)測(cè)值C，61.38；N，11.05；H，4.60％.
實(shí)施例54，4-二氟-3-氧代-5-(2-呋喃基)-5-苯胺基-2-重氮-戊酸乙酯. 4，4-二氟-3-氧代-5-(2-呋喃基)-5-苯胺基-戊酸乙酯(0.337g，1.0mmol)和對(duì)甲苯磺酰疊氮(0.197g，1.0mmol)溶于甲苯(6mL)。然后冰浴條件下慢慢滴加三乙胺(0.14mL，1.0mmol)。滴加完畢，升至室溫反應(yīng)5小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全，加入10毫升30-60℃石油醚，攪拌10分鐘。抽濾除去對(duì)甲苯磺酰胺固體，固體用石油醚和乙酸乙酯(6∶1/V∶V)洗兩次(5mL×2)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，然后柱層析分離。以石油醚和乙酸乙酯(7∶1/V∶V)為淋洗劑得重氮轉(zhuǎn)移產(chǎn)物4，4-二氟-3-氧代-5-(2-呋喃基)-5-苯胺基-2-重氮-戊酸乙酯(0.309g，0.85mmol)，產(chǎn)率85.0％。淺黃色固體，熔點(diǎn)96-98℃.1H NMR(CDCl3)δ＝1.35(3H，t，J 7.1Hz)，4.36(2H，q，J 7.1Hz)，4.39(1H，s，br，NH)，5.66(1H，d，d，2JHF19.1 JH-F7.3)，5.70(1H，d，d，2J 3.3Hz，2J 1.4Hz)，6.45(1H，d，J3.3Hz)，6.71-6.83(3H，m)，7.15-7.27(2H)，7.43(1H，d，J 1.4Hz).19F NMR(CDCl3)δ＝-104.4(1F，d，d，2JF-F259.4Hz，2JF-H7.9Hz)，-114.8(1F，d，d，2JF-F29.4Hz，2JF-H16.9Hz)，MS(m/z％)363(M+，2.25)，335(M+-N2，100)，242(M+-HF-CO2Et-N2，5.88)，IR(KBr)ν＝3331(NH，s)，2165(N≡N，s)，1723(CO2Et，s)，1652(C＝O，s)，1082-1330(vs，C-F).元素分析，計(jì)算值C，56.20；N，11.57；H，4.13％.實(shí)測(cè)值C，56.26；N，11.60；H，4.22％.
實(shí)施例6 4，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-芐胺基-2-重氮-戊酸乙酯.
4，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-芐胺基-戊酸乙酯(0.361g，1.0mmol)和對(duì)甲苯磺酰疊氮(0.197g，1.0mmol)溶于甲苯(6mL)。然后冰浴條件下慢慢滴加三乙胺(0.14mL，1.0mmol)。滴加完畢，升至室溫反應(yīng)3小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完全，加入10毫升30-60℃石油醚，攪拌10分鐘。抽濾除去對(duì)甲苯磺酰胺固體，固體用石油醚和乙酸乙酯(6∶1/V∶V)洗兩次(5mL×2)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，然后柱層析分離。以石油醚和乙酸乙酯(9∶1/V∶V)為淋洗劑得重氮轉(zhuǎn)移產(chǎn)物4，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-芐胺基-2-重氮-戊酸乙酯(0.333g，0.86mmol)，產(chǎn)率86.0％。淺黃色固體，熔點(diǎn)100-102℃1H NMR(CDCl3)δ＝1.34(3H，t，J 7.2Hz)，3.54(1H，d，J 13.1Hz)，3.83(1H，d，J13.1Hz)，4.27(2H，q，J 7.2Hz)，4.53(1H，d，d，2JF-H23.2Hz，2JF-H5.6Hz)，7.23-7.46(10H，m).19F NMR(CDCl3)δ＝-103.5(1F，d，d，2JF-F259.4Hz，2JF-H5.64Hz)，-117.2(1F，d，d，2JF-F259.4Hz，2JF-H21.9Hz).MS(m/z％)388(MH+，3.01)，259(M+-N2，2.63)，339(M+-N2-HF，2.76)，286(M+-N2-CO2Et，6.09)，196(M+-CF2COC(N2)CO2Et，59.60)IR(KBr)ν＝3352(NH，s)，2151(N≡N，s)，1725(CO2Et，s)，1668(C＝O，s)，1124-1374(vs，C-F)元素分析，計(jì)算值C，62.02；N，10.85；H，4.91％；實(shí)測(cè)值C，62.30；N，10.80；H，4.98％.
實(shí)施例71，4-二苯基-3-羥基-4-氟-2-吡咯酸乙酯的合成 油浴90℃條件下，將重氮化合物4，4-二氟-3-氧代-5-苯基-5-苯胺基-2-重氮-戊酸乙酯(0.373g，1.0mmol)的甲苯溶液(1.0mL)，緩慢滴加到含有Rh2(OAc)4(2mg，0.5mol％eq.)的甲苯溶液中(4mL)，20分鐘滴加完畢。加熱0.5小時(shí)后，升溫至回流繼續(xù)反應(yīng)12小時(shí)，19F NMR和TLC顯示反應(yīng)完全。過(guò)濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，然后重結(jié)晶，或柱層析分離，以正己烷和乙酸乙酯(5∶1/V∶V)為淋洗劑得吡咯衍生物1，4-二苯基-3-羥基-4-氟-2-吡咯酸乙酯(0.309g，0.95mmol)，產(chǎn)率95.0％。白色固體，熔點(diǎn)150-152℃.1H NMR(CDCl3)δ＝1.00(3H，t，J7.1Hz)，4.11(2H，q，J7.1Hz)，7.15-7.32(10H，m)，8.37(1H，s).19F NMR(CDCl3)δ＝-174.7(s).MS(m/z％)325(M+，51.9)，279(M+-HOEt，100.00)，252(M+-CO2Et，3.83).IR(KBr)ν＝3335(OH，s)，1660(C＝O，s)，1135-1383(vs，C-F).元素分析，計(jì)算值C，70.15；N，4.31；H，4.92％.實(shí)測(cè)值C，70.26；N，2.20；H，4.91％.
實(shí)施例81-苯基-3-羥基-4-氟-5-(2-呋喃基)-2-吡咯酸乙酯的合成. 油浴90℃條件下，將重氮化合物4，4-二氟-3-氧代-5-呋喃基-5-苯胺基-2-重氮-戊酸乙酯(0.363g，1.0mmol)的甲苯溶液(1.0mL)，緩慢滴加到含有Rh2(OAc)4(2mg，0.5mol％eq.)的甲苯溶液中(4mL)，20分鐘滴加完畢。加熱0.5小時(shí)后，升溫至回流繼續(xù)反應(yīng)12小時(shí)，19F NMR和TLC顯示反應(yīng)完全。過(guò)濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，然后重結(jié)晶，或柱層析分離，以正己烷和乙酸乙酯(7∶1/V∶V)為淋洗劑得吡咯衍生物1-苯基-3-羥基-4-氟-5-(2-呋喃基)-2-吡咯酸乙酯(0.287g，0.91mmol)，產(chǎn)率91.0％。淺黃色固體，熔點(diǎn)84-86℃.1H NMR(CDCl3)δ＝0.94(3H，t，J 7.2Hz)，4.06(2H，q，J 7.2Hz)，5.82(1H，d，J3.5Hz)，6.26(1H，m)，7.19-7.45(6H，m)，8.23(1H，s).19F NMR(CDCl3)δ＝-174.7(s).MS(m/z％)315(M+，100.0)，269(M+-HOEt，100.0)，242(M+-CO2Et，4.35).IR(KBr)ν＝3350(OH，s)，1663(C＝O，s)，1125-1324(vs，C-F).元素分析，計(jì)算值C，64.76；N，4.44；H，4.44％.實(shí)測(cè)值C，64.93；N，4.43；H，4.68％.
實(shí)施例91-芐基-3-羥基-4-氟-5-苯基-2-吡咯酸乙酯的合成. 油浴90℃條件下，將重氮化合物4，4-二氟-3-氧代-5-芐基-5-苯胺基-2-重氮-戊酸乙酯(0.387g，1.0mmol)的甲苯溶液(1.0mL)，緩慢滴加到含有Rh2(OAc)4(2mg，0.5mol％eq.)的甲苯溶液中(4mL)，20分鐘滴加完畢。加熱0.5小時(shí)后，升溫至回流繼續(xù)反應(yīng)8小時(shí)，19F NMR和TLC顯示反應(yīng)完全。過(guò)濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，然后重結(jié)晶，或柱層析分離，以正己烷和乙酸乙酯(7∶1/V∶V)為淋洗劑得吡咯衍生物1-芐基-3-羥基-4-氟-5-苯基-2-吡咯酸乙酯(0.315g，0.93mmol)，產(chǎn)率93.0％。白色固體，熔點(diǎn)122-127℃.1H NMR(CDCl3)δ＝1.16(3H，t，J 7.2Hz)，4.24(2H，q，J 7.2Hz)，5.32(2H，s)，6.26(2H，m)，7.20-7.39(8H，m)，8.27(1H，s).19F NMR(CDCl3)δ＝-174.7(s).MS(m/z％)315(M+，100.0)，269(M+-HOEt，100.0)，242(M+-CO2Et，4.35).IR(KBr)ν＝3350(OH，s)，1663(C＝O，s)，1125-1324(vs，C-F).元素分析，計(jì)算值C，64.76；N，4.44；H，4.44％.實(shí)測(cè)值C，64.93；N，4.43；H，4.68％.
權(quán)利要求
1.一種多取代的β-單氟代吡咯類(lèi)化合物，其特征是具有如下分子式 其中R1或R2＝C1-5的烷基，α-，和β-萘基，2-呋喃基，芐基(-CH2Ph)，取代或未取代的苯基ZAr-，Z＝H、C1-4的烷基、X或W，Y＝OR，NRR′，其中X是鹵素，W是OR、NH2、NHR、NHCOR、NRR′或NO2；R或R′是C1-4的烷基。
2.一種如權(quán)利要求1所述多取代的β-單氟代吡咯類(lèi)化合物的制備方法，其特征是由下述方法制得1)在有機(jī)溶劑中、分子篩存在下和0℃-30℃下，亞胺R2CH＝NHR1、XCF2COCH2COY、鋅粉和CuX反應(yīng)2-48小時(shí)得到分子式為R2CH(NHR1)CF2COCH2COY的α，α-二氟代酮類(lèi)化合物，其中亞胺、XCF2COCH2COY、鋅粉和CuX的摩爾比為1～1.1∶1～1.1∶2.0-3.0∶0.3-1.0，XCF2COCH2COY和分子篩的比例為1毫摩爾比0-1克；2)在有機(jī)溶劑中和0℃-30℃下，分子式為R2CH(NHR1)CF2COCH2COY的α，α-二氟代酮類(lèi)化合物，與取代或不取代的苯或萘磺酰疊氮Z-ArSO2N3和堿的摩爾比分別為1.0∶0.8-1.2∶0.8-3.0，反應(yīng)1-6小時(shí)生成α-重氮羰基化合物R2CHNHR1)CF2COC(N2)COY，所述的堿是氮原子上含有孤對(duì)電子的有機(jī)胺化合物或一價(jià)金屬無(wú)機(jī)堿；3)在有機(jī)溶劑中和80℃-110℃下，分子式為R2CH(NHR1)CF2COC(N2)COY的α-重氮羰基化合物與催化劑的摩爾比為1.0∶0.001-0.1，反應(yīng)8-16小時(shí)生成多取代的β-單氟代吡咯類(lèi)化合物；所用催化劑可以是醋酸銠Rh2(OAc)4，丁酸銠Rh2(OOC3H7)4或三氟醋酸銠Rh2(OOCCF3)4；上述的R1、R2、Y、X和Z如權(quán)利要求1所述。
3.一種如權(quán)利要求2所述多取代的β-單氟代吡咯類(lèi)化合物的制備方法，其特征是所述的反應(yīng)1)中，XCF2COCH2COY和分子篩的比例為1毫摩爾比0.1-1克。
4.一種如權(quán)利要求2所述多取代的β-單氟代吡咯類(lèi)化合物的制備方法，其特征是所述的反應(yīng)2)中，所述的氮原子上含有孤對(duì)電子的有機(jī)胺化合物是芐基十二烷基胺、三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡啶、聯(lián)二吡啶、1，8-二氮雜環(huán)[4.3.0]-5-壬烯，4-(N，N-二甲基)-吡啶或1，4-二氮雜環(huán)[2.2.2]辛烷。
5.一種如權(quán)利要求2所述多取代的β-單氟代吡咯類(lèi)化合物的制備方法，其特征是所述的反應(yīng)2)中，所述的一價(jià)金屬無(wú)機(jī)堿是一價(jià)金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽。
6.一種如權(quán)利要求2所述多取代的β-單氟代吡咯類(lèi)化合物的制備方法，其特征是所述的反應(yīng)3)中，分子式為R2CH(NHR1)CF2COC(N2)COY的α-重氮羰基化合物與催化劑的摩爾比為1.0∶0.002-0.005。
7.一種如權(quán)利要求2所述多取代的β-單氟代吡咯類(lèi)化合物的制備方法，其特征是所述的反應(yīng)3)中，所述的有機(jī)銠催化劑是醋酸銠Rh2(OAc)4，正丁酸銠Rh2(OOCC3H7)4，叔丁酸銠Rh2(OOC(CH3)3)4，己酸銠Rh2(OOCC5H11)4，三氟醋酸銠Rh2(OOCCF3)4，全氟丁酸銠Rh2(OOCC3F7)4。
全文摘要
本發(fā)明是一類(lèi)多取代的β－單氟代吡咯類(lèi)化合物及其該類(lèi)化合物的一種新型、簡(jiǎn)便、高效的制備方法。該化合物具有如右的結(jié)構(gòu)式,其中R
文檔編號(hào)C07D405/04GK1381445SQ0211164
公開(kāi)日2002年11月27日 申請(qǐng)日期2002年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月10日
發(fā)明者朱士正, 王彥利 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所